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CN1642955A - 新的烷氧基吡啶衍生物 - Google Patents

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CN1642955A
CN1642955A CNA038069172A CN03806917A CN1642955A CN 1642955 A CN1642955 A CN 1642955A CN A038069172 A CNA038069172 A CN A038069172A CN 03806917 A CN03806917 A CN 03806917A CN 1642955 A CN1642955 A CN 1642955A
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Abstract

式(I)的化合物是有效的iNOS抑制剂，其中R1是C1－4－烷氧基，A是C1－4－亚烷基，B表示3H－咪唑并[4，5－b]吡啶－2－基、被R2和/或R3取代的3H－咪唑并[4，5－b]吡啶－2－基、9H－嘌呤－8－基或被R4和/或R5取代的9H－嘌呤－8－基。

Description

新的烷氧基吡啶衍生物
本发明的应用领域
本发明涉及新的烷氧基吡啶衍生物，其在制药工业中用于制备药物组合物。
已知的背景技术
在德国专利申请DE 2504252和欧洲专利申请EP 0125756中描述了具有抗溃疡活性的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶衍生物。
本发明的描述
现已发现，烷氧基吡啶衍生物(其将在下面进行更详细地描述)具有令人吃惊的和特别有利的性质。
因此，本发明涉及式I的化合物
Figure A0380691700091
其中
R1是C1-4-烷氧基，
A是C1-4-亚烷基，
B表示3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、被R2和/或R3取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、9H-嘌呤-8-基或被R4和/或R5取代的9H-嘌呤-8-基，其中
R2是卤素、羟基、硝基、氨基、C1-7-烷基、三氟甲基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、全部或大部分被氟取代的C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基羰基、单-或二-C1-4-烷基氨基羰基、单-或二-C1-4-烷基氨基磺酰基、C1-4-烷基羰基氨基、C1-4-烷基磺酰基氨基、苯基、被R21和/或R211取代的苯基、苯基-C1-4-烷基、其中苯基部分被R22取代的苯基-C1-4-烷基、苯基-C1-4-烷氧基、吡啶基、被R23取代的吡啶基、吡啶基-C1-4-烷基、其中吡啶基部分被R24取代的吡啶基-C1-4-烷基，其中
R21是氰基、卤素、羧基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氨基羰基、单-或二-C1-4-烷基氨基羰基、C1-4-烷基羰基氨基、C1-4-烷氧基羰基、氨基磺酰基、单-或二-C1-4-烷基氨基磺酰基、氨基、单-或二-C1-4-烷基氨基、三氟甲基、羟基、苯基磺酰基氨基或苯基-C1-4-烷氧基，
R211是卤素C1-4-烷氧基，
R22是卤素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，
R23是卤素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，
R24是卤素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，
R3是卤素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，
R4是卤素、氨基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或苯基，
R5是卤素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，
以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
C1-4-烷基是直链或支链的具有1-4个碳原子的烷基。其例子是丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
C1-7-烷基是直链或支链的具有1-7个碳原子的烷基。其例子是庚基、异庚基(5-甲基己基)、己基、异己基(4-甲基戊基)、新己基(3，3-二甲基丁基)、戊基、异戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基丙基)、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
C1-4-亚烷基是直链或支链的具有1-4个碳原子的亚烷基。在本文中提及的例子是亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)、1，3-亚丙基(-CH2-CH2-CH2-)和1，4-亚丁基。
C1-4-烷氧基这样一个基团，除氧原子外，它还含有直链或支链的具有1-4个碳原子的烷基。在本文中提及的具有1-4个碳原子的烷氧基的例子是丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、乙氧基和甲氧基。
C3-7-环烷基表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中环丙基、环丁基和环戊基是优选的。
C3-7-环烷基-C1-4-烷基表示上述C1-4-烷基之一，其被上述C3-7-环烷基之一取代。在本文中，C3-7-环烷基-1-2C-烷基，特别是C3-7-环烷基甲基是着重强调的。其可以提及的例子是环丙基甲基、环己基甲基和环己基乙基。
在本发明中，卤素是指碘、溴、氯或氟。
全部或大部分被氟取代的C1-4-烷氧基的例子是2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基，特别是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基，其中二氟甲氧基是优选的。在本文中，“大部分”是指C1-4-烷氧基中超过一半的氢被氟原子代替。
C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基表示上述C1-4-烷氧基之一，其被相同的或另一个上述的C1-4-烷氧基取代。其可以被提及的例子是2-(甲氧基)乙氧基(-O-CH2-CH2-O-CH3)和2-(乙氧基)乙氧基(-O-CH2-CH2-O-CH2-CH3)。
C1-4-烷氧基-C1-4-烷基表示被上述C1-4-烷氧基之一取代的上述C1-4-烷基之一。可提及的例子是2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基。
单-或二-C1-4-烷基氨基除氮原子外，还含有一个或两个上述C1-4-烷基。优选的是二-C1-4-烷基氨基，尤其是二甲基氨基、二乙基氨基和二异丙基氨基。
单-或二-C1-4-烷基氨基羰基除羰基外，还含有上述单-或二-C1-4-烷基氨基之一。可以提及的例子是N-甲基-、N，N-二甲基-、N-乙基-、N-丙基-、N，N-二乙基-和N-异丙基氨基羰基。
单-或二-C1-4-烷基氨基磺酰基表示与上述的单-或二-C1-4-烷基氨基之一相连的磺酰基。可以提及的例子是甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基和乙基氨基磺酰基。
C1-4-烷基羰基氨基例如是丙酰基氨基[C3H7C(O)NH-]和乙酰基氨基[CH3C(O)NH-]。
C1-4-烷基磺酰基氨基例如是丙基磺酰基氨基[C3H7S(O)2NH-]和甲基磺酰基氨基[CH3S(O)2NH-]。
C1-4-烷氧基羰基表示与上述的C1-4-烷氧基之一相连的羰基。其例子是甲氧基羰基[CH3O-C(O)-]和乙氧基羰基[CH3CH2-C(O)-]。
苯基-C1-4-烷氧基表示上述C1-4-烷氧基之一，其被苯基取代。可以提及的例子是苄氧基和苯乙氧基。
苯基-C1-4-烷基表示上述C1-4-烷基之一，其被苯基取代。可以提及的例子是苯乙基和苄基。
吡啶基-C1-4-烷基表示上述C1-4-烷基之一，其被吡啶基取代。可以提及的例子是吡啶基乙基和吡啶基甲基。
N-氧化物表示被R1取代的吡啶上的N-氧化物。
可以提及的被R2和/或R3取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基是7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-羟基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-乙氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(1，1，1-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(苯乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(苯基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(甲苯基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(吡啶-4-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(吡啶-2-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(吡啶-3-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(4-甲氧基吡啶-2-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-正丁基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、、6-三氟甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-氨基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-二甲基氨基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-羟苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-三氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-苯基磺酰基氨基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(3，4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(3，4-二氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(3，5-二氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-苄氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基或6-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基。
可以提及的被R4和/或R5取代的9H-嘌呤-8-基是6-甲氧基-9H-嘌呤-8-基、6-乙氧基-9H-嘌呤-8-基、2-甲基-9H-嘌呤-8-基、2-乙基-9H-嘌呤-8-基、2-氨基-9H-嘌呤-8-基、2-氯-9H-嘌呤-8-基和2-苯基-9H-嘌呤-8-基。
式I化合物的合适的盐—取决于取代—是所有的酸加成盐或所有的与碱形成的盐。特别提及的是通常在制药中使用的药学上可耐受的无机和有机酸以及碱。一方面，与酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、双羟萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸形成的水溶性和水不溶性酸加成盐是合适的，其中所述酸以等摩尔比例或不同摩尔比例用于盐的制备—取决于所涉及的酸是一元酸还是多元酸以及取决于所需的盐。
另一方面，与碱形成的盐—取决于取代—也是合适的。可以提及的与碱形成的盐的例子是锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、钛盐、铵盐、甲葡胺盐或胍盐。这里，在盐的制备中使用的碱可以是等摩尔比例的或者是不同摩尔比例的。
例如可以通过本领域熟练技术人员已知的方法，将在工业规模上制得的本发明的化合物转化为药学上可耐受的盐。
本领域技术人员知道，本发明的化合物和它们的盐，例如当以晶体形式分离时，可以含有不同数量的溶剂。因此，所有溶剂化物也包括在本发明的范围之内，特别是本发明化合物的所有水合物，以及本发明化合物的盐的所有水合物。
本领域熟练技术人员，在他/她的专业知识基础上，可以知道，关于稠合的咪唑并环，本发明的化合物可以以不同的互变异构体形式例如以1-H形式或者优选以3-H形式存在。本发明包括所有可能的纯的或任何混合比例的互变异构体。本发明特别是包括纯的1-H互变异构体，优选包括3-H互变异构体以及它们的任何混合物。
本发明的一种实施方案(实施方案a)是下述的式I的化合物，其中
R1是甲氧基，
A是亚乙基，
B表示3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、被R2和/或R3取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、9H-嘌呤-8-基或被R4和/或R5取代的9H-嘌呤-8-基，其中
R2是卤素、羟基、硝基、C1-7-烷基、三氟甲基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、全部或大部分被氟取代的C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基羰基、苯基、被R21和/或R211取代的苯基、苯基-C1-4-烷基、其中苯基部分被R22取代的苯基-C1-4-烷基、苯基-C1-4-烷氧基、吡啶基、被R23取代的吡啶基、吡啶基-C1-4-烷基、其中吡啶基部分被R24取代的吡啶基-C1-4-烷基，其中
R21是氰基、卤素、羧基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氨基羰基、单-或二-C1-4-烷基氨基羰基、C1-4-烷基羰基氨基、C1-4-烷氧基羰基、氨基、单-或二-C1-4-烷基氨基、三氟甲基、羟基、苯基磺酰基氨基或苯基-C1-4-烷氧基，
R211是卤素C1-4-烷氧基，
R22是卤素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，
R23是C1-4-烷基，
R24是卤素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，
R3是卤素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，
R4是卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基，
R5是卤素或C1-4-烷基，
以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
着重要强调的实施方案a的化合物是下述的式I的那些化合物，其中
R1是甲氧基，
A是亚乙基，
B表示3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、被R2和/或R3取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基或9H-嘌呤-8-基，其中
R2是卤素、羟基、硝基、C1-7-烷基、三氟甲基、C3-7-环烷基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、全部或大部分被氟取代的C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基羰基、苯基、被R21和/或R211取代的苯基、苯基-C1-4-烷基、其中苯基部分被R22取代的苯基-C1-4-烷基、苯基-C1-4-烷氧基、吡啶基、吡啶基-C1-4-烷基、其中吡啶基部分被R24取代的吡啶基-C1-4-烷基，其中
R21是氰基、卤素、羧基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷基羰基氨基、C1-4-烷氧基羰基、氨基、单-或二-C1-4-烷基氨基、三氟甲基、羟基、苯基磺酰基氨基或苯基-C1-4-烷氧基，
R211是卤素C1-4-烷氧基，
R22是卤素或C1-4-烷基，
R24是C1-4-烷氧基，
R3是C1-4-烷基，
以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
特别要着重强调的实施方案a的化合物是下述的式I的那些化合物，其中
R1是甲氧基，
A是亚乙基，
B表示3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、被R2和/或R3取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基或9H-嘌呤-8-基，其中
R2是碘、溴、羟基、硝基、甲基、乙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、三氟甲基、环己基甲基、甲氧基、乙氧基、2，2，-三氟乙氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基羰基、苯基、被R21和/或R211取代的苯基、苯乙基、苄基、苯丙基、其中苯基部分被R22取代的苯乙基、其中苯基部分被R22取代的苄基、苯基乙氧基、吡啶基、吡啶基乙基、其中吡啶基部分被R24取代的吡啶基乙基，其中
R21是氰基、氟、氯、溴、羧基、甲基、甲氧基、乙酰基氨基、甲氧基羰基、氨基、二甲基氨基、三氟甲基、羟基、苯基磺酰基氨基或苄氧基，
R211是氯、氟或甲氧基，
R22是溴或甲基，
R24是甲氧基，
R3是甲基，
以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
本发明的另一种实施方案(实施方案b)是下述的式I的化合物，其中
R1是C1-4-烷氧基，
A是C1-4-亚烷基，
B表示3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、被R2和/或R3取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、9H-嘌呤-8-基或被R4和/或R5取代的9H-嘌呤-8-基，其中
R2是氯、溴、氟、羟基、硝基、氨基、C1-7-烷基、三氟甲基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、全部或大部分被氟取代的C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、单-或二-C1-4-烷基氨基羰基、单-或二-C1-4-烷基氨基磺酰基、C1-4-烷基羰基氨基、C1-4-烷基磺酰基氨基、苯基、被R21取代的苯基、苯基-C1-4-烷基、其中苯基部分被R22取代的苯基-C1-4-烷基、苯基-C1-4-烷氧基、吡啶基、被R23取代的吡啶基、吡啶基-C1-4-烷基、其中吡啶基部分被R24取代的吡啶基-C1-4-烷基，其中
R21是氰基、氯、溴、氟、羧基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氨基羰基、单-或二-C1-4-烷基氨基羰基、C1-4-烷基羰基氨基、C1-4-烷氧基羰基、氨基磺酰基、
或单-或二-C1-4-烷基氨基磺酰基，
R22是氯、溴、氟、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，
R23是氯、溴、氟、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，
R24是氯、溴、氟、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，
R3是氯、溴、氟、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，
R4是氯、溴、氟、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或苯基，
R5是氯、溴、氟、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，
以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
着重要强调的实施方案b的化合物是下述的式I的那些化合物，其中
R1是甲氧基，
A是亚乙基，
B表示3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、被R2和/或R3取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、9H-嘌呤-8-基或被R4和/或R5取代的9H-嘌呤-8-基，其中
R2是氯、溴、氟、硝基、C1-7-烷基、三氟甲基、C1-4-烷氧基、全部或大部分被氟取代的C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、苯基、被R21取代的苯基、苯基-C1-4-烷基、其中苯基部分被R22取代的苯基-C1-4-烷基、苯基-C1-4-烷氧基、吡啶基、被R23取代的吡啶基、吡啶基-C1-4-烷基、其中吡啶基部分被R24取代的吡啶基-C1-4-烷基，其中
R21是氰基、氯、溴、氟、羧基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氨基羰基、单-或二-C1-4-烷基氨基羰基、C1-4-烷基羰基氨基或C1-4-烷氧基羰基，
R22是氯、溴、氟、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，
R23是C14-烷基，
R24是氯、溴、氟、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，
R3是C1-4-烷基，
R4是氯、溴、氟、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，
R5是氯、溴、氟或C1-4-烷基，
以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
特别要强调的实施方案b的化合物是下述的式I的化合物，其中
R1是甲氧基，
A是亚乙基，
B是3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基或9H-嘌呤-8-基，
以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
优选的式I化合物是
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
8-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-9H-嘌呤，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-三氟甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(2-甲基丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-环己基甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(2-苯基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(3，4-二氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-溴苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-溴苄基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
7-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-(2-苯基乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
7-羟基-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-(2-甲苯基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2，7-二-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-(2-吡啶-2-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-对甲苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-氨基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-羟基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-三氟甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(3，4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-苄氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-苄氧基-3-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸甲酯，
N-(4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}苯基)-乙酰胺，
N-(4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}苯基)-苯磺酰胺，
2-[2-(4-甲氧基-1-氧基-吡啶-2-基)乙基])-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
本发明化合物的一个具体实施方案包括其中R1是甲氧基的那些式I的化合物。
本发明化合物的另一个具体实施方案包括其中A是亚乙基的那些式I的化合物。
本发明的再一个具体的实施方案包括其中R1是甲氧基并且A是亚乙基的那些式I的化合物。
本发明的另外一个具体的实施方案包括其中R1是甲氧基，A是亚乙基并且B表示3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基或被R2和/或R3取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基的那些化合物。
本发明化合物的另外一个具体实施方案包括其中R1是甲氧基，A是亚乙基并且B表示9H-嘌呤-8-基或被R4和/或R5取代的9H-嘌呤-8-基的那些式I的化合物。
本发明的式I化合物例如可以通过在本说明书(例如，通过下面的实施例所详细描述的)和/或下面所示的反应方案或其类似的方式进行制备。
在下面的反应流程中，描述了式I化合物的合成，其中R1是C1-4-烷氧基，A是亚乙基，B是未取代的或被R2和/或R3取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基。
在第一步反应中，将商业上可得到的4-硝基-2-甲基吡啶-N-氧化物的硝基换成C1-4-烷氧基。然后，所得的4-(C1-4)-烷氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物(式VIII的化合物)通过重排反应和氧化步骤转化为4-(C1-4)-烷氧基-吡啶-2-醛(式VI的化合物)。
例如，通过缩合反应(与丙二酸衍生物)和随后进行氢化反应，将式VI化合物2-位上的碳链延长。或者，可以使用Wittig反应，接着进行氢化反应可以延长碳链。
在最后一步中，3-(4-(C1-4)-烷氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯(式IV的化合物)或相应的酸(式III的化合物)与2，3-二氨基吡啶衍生物(式II的化合物)反应，转化为式I的化合物。
4-甲氧基-吡啶-2-醛(式VI的化合物)的合成例如描述在Ashimori等人，Chem Pharm Bull 38，2446-2458(1990)中。
3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(式III的化合物)的合成描述在原料段落中。
其中R2和R3具有上述指出的含义的式II的化合物是已知的，或者可以通过已知的方式制备，或者可以通过与本领域已知方法类似的方法制备，或者如下面实施例中所描述。
其中B表示未取代的或被R4和/或R5取代的9H-嘌呤-8-基，而不是未取代的或被R2和/或R3取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基的式I的化合物，可以通过所示的和/或在本说明书中所指出的类似的合成路线，使用5，6-二氨基嘧啶衍生物而不是2，3-二氨基吡啶衍生物进行制备。
反应方案1：
a.)NaR1/R1H
b.)1.Ac2O 2.NaOH
c.)4-甲氧基-TEMPO/NaOCl
d.)丙二酸一乙酯钾盐/哌啶/吡啶
e.)H2/Pd/C(10％)
f.)NaOH
g.)多磷酸
其中R2是被R21取代的苯基的式I的化合物例如可以通过如下面实施例中描述的那样制备，或者根据文献中已知的方法或其类似方法，由其中R2或R3是卤素，优选碘或溴的相应的式I的化合物，例如根据已知的金属催化的CC偶联反应，例如Suzuki反应进行制备。Suzuki反应可以如本领域熟练技术人员已知的或者在下面实施例中描述的那样，使用例如合适的硼酸或硼酸衍生物和合适的金属催化剂，优选过渡金属催化剂(例如，钯催化剂)，任选地在一种无机锂盐，优选氯化锂存在下进行。所述的硼酸或硼酸衍生物可以根据本领域已知的方式，例如在下面实施例中描述的方式，由R21取代的苯基卤化物或三氟甲磺酸酯，使用，例如二-(频哪醇根合)-二硼制备。
其中R2是C1-4-烷氧基羰基的式I的化合物例如可以按照在下面实施例中描述的那样进行制备，或者可以按照本领域熟练技术人员已知的方式，例如，使相应的其中R2或R3是卤素，优选碘或溴的式I的化合物，在一种合适的醇存在下，进行金属催化的(例如过渡金属催化的，优选钯催化的)羰基化反应。
其中R21是C1-4-烷基羰基氨基或苯基磺酰基氨基的式I的化合物，例如可以按照在下面实施例中描述的方法进行制备，或者可以按照文献中已知的方法或其类似方法进行制备，例如由其中R21是氨基的相应的式I化合物，例如通过本领域熟练技术人员已知的酰化反应或磺酰化反应进行制备。
例如在过氧化氢的帮助下在甲醇中，或者在间氯过氧苯甲酸的帮助下在二氯甲烷中(例如以与下面实施例中示范性描述的方式类似的方式)，可以任选地将式I的化合物转化为它们的N-氧化物。本领域熟练技术人员，在他/她的专业知识基础上，对进行N-氧化所必须的那些反应条件是熟悉的。
合适地，该转化以与本领域熟练技术人员熟悉的方法类似或相似的方法进行，例如在下面实施例中描述的那些方法。
本领域熟练技术人员知道，如果在起始化合物或中间化合物中存在许多反应中心，可以通过保护基阻断一个或多个活性中心，以便使反应在所需的反应中心专一地进行。保护基的详细说明例如可以在T.W.Greene，Protective Groups in organic Synthesis，John Wiley& Sons，1991中找到。
本发明的物质可以通过已知的方法进行分离和提纯，例如在真空中蒸馏除去溶剂和用合适的溶剂对残余物进行重结晶或者对其进行常规的提纯，例如使用在合适的载体材料上的柱层析进行处理。
将游离的化合物溶解在一种合适的含有所需酸的溶剂(例如一种酮例如丙酮、甲乙酮或甲基异丁酮，一种醚例如乙醚、四氢呋喃或二噁烷，一种氯化烃例如二氯甲烷或氯仿，或者一种低分子量的脂肪醇例如乙醇、异丙醇)中，或者然后将所需酸加入，以制备盐。所得的盐通过过滤、再沉淀、用加成盐的非溶剂进行沉淀、或者通过蒸发除去溶剂。所得的盐可以通过碱化将其转化为游离的化合物，后者又可以转化为盐。以这种方式，可以将药学上不能忍受的盐转化为药学上可忍受的盐。
而且，本领域熟练技术人员，在本发明公开(例如明显的、暗含的或内在的公开)的基础上(例如在本发明化合物的特点和/或性质基础上)和在他/她的知识的基础上(例如他/她在医学化学、医学药学、体内和/或体外筛选或测试体系和/或确定药物活性化合物的方法-如何进一步确定药物活性和可接受的化合物，例如本发明化合物的衍生物、相似物或类似物)。此外，所有这些有药学活性和可接受的化合物，例如本发明化合物的衍生物、类似物或同系物，也在本发明的范围内。
下面的实施例用于更详细地解释本发明，而不是对本发明构成限制。式I的其它化合物，虽然没有明确描述其制备，但是可以按照类似方法或本领域熟练技术人员已知的方法，使用常规制备方法进行制备。
在实施例中提及的化合物和它们的盐是本发明优选的化合物。
实施例
终产物
1. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
在搅拌下，将0.643g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯(原料A2)、0.359g 2，3-二氨基吡啶和10g多磷酸(PPA)的混合物在160℃下加热1h。冷却后，将混合物倒入约50ml冰水中，然后，用6N的氢氧化钠水溶液中和(pH7-8)。用二氯甲烷/甲醇9∶1萃取混合物三次，将合并后的有机相蒸发至干，将残余物在硅胶柱(二氯甲烷/甲醇15∶1)进行柱层析，浓缩纯的馏分，得到0.36g油，静置结晶。用乙酸乙酯/石油醚对产物进行重结晶，得到0.278g标题化合物，产物是一种淡棕色的粉末，m.p.116-117℃；质谱表明其分子峰MH+和2MNa+在255.3和530.9Da处。
2. 8-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-9H-嘌呤
与实施例1类似，在搅拌下，将0.384g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯(原料A2)、0.216g 4，5-二氨基嘧啶和4g PPA的混合物在140℃下加热2h，得到0.175g标题化合物，m.p.150-152℃(由乙酸乙酯/石油醚重结晶后获得)。质谱表明其分子峰MH+和2MNa+在256.3和532.8Da处。
3. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-甲基3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
与实施例1类似，0.766g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯(原料A2)、0.481g 2，3-二氨基-4-甲基吡啶和8g PPA反应，用冰水稀释和中和后，用乙酸乙酯/石油醚进行结晶，得到一种固体。得到0.495g标题化合物，m.p.143-144℃。质谱表明其分子峰MH+和2MNa+在269.3和558.9Da处。
4. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-5，7-二甲基3H-咪唑并[4，5-b] 吡啶
与实施例3类似，0.35g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯(原料A2)、0.245g 2，3-二氨基-4，6-二甲基吡啶和3.5g PPA反应，用冰水稀释和中和后，用乙酸乙酯/石油醚进行结晶，得到一种固体。得到0.335g标题化合物，m.p.176-178℃。质谱表明其分子峰MH+和2MNa+在283.3和587.0Da处。
5. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡 啶
与实施例1类似，0.316g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯(原料A2)、0.225g 2，3-二氨基-6-甲氧基吡啶和4g PPA在140℃反应2h后，用甲苯/丙酮2∶1进行色谱分离，得到0.103g标题化合物，m.p.93-95℃(由乙酸乙酯/石油醚)。质谱表明其分子峰MH+、MNa+和2MNa+在285.3、307.2和591.0Da处。
6. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
与实施例1类似，3.74g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、3.00g 2，3-二氨基-5-溴吡啶和120g PPA反应(在140℃24h)，用冰-水稀释并中和后，用乙酸乙酯/石油醚进行结晶，得到3.48g标题化合物，m.p.207-209℃。质谱表明其分子峰MH+在335.1Da处。
7. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
与实施例1类似，4.98g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、5.88g 2，3-二氨基-5-碘吡啶(Cugola等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.22，2749-2754(1996))和90g PPA反应(在140℃24h)，得到7.08g标题化合物，m.p.206-208℃。质谱表明其分子峰MH+在381.2Da处。
8. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
与实施例1类似，0.62g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.48g 2，3-二氨基-5-硝基吡啶(Cai等人，J.Med.Chem.40，3679-3686(1997))和12g PPA反应(在140℃24h)，得到0.115g标题化合物，m.p.248-249℃。质谱表明其分子峰MH+和2MNa+在300.2和620.7Da处。
9. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-三氟甲基-3H-咪唑并[4，5-b] 吡啶
与实施例1类似，0.392g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.48g 2，3-二氨基-5-三氟甲基吡啶(原料B1)和12g PPA反应(在125℃24h)，得到0.10g标题化合物，m.p.204-206℃(由乙酸乙酯/石油醚结晶得到)。质谱表明其分子峰MH+在323.1Da处。
10. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡 啶
与实施例1类似，0.572g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.49g 2，3-二氨基-5-苯基吡啶(原料C1)和15g PPA反应(在110℃24h)，使用乙酸乙酯/甲醇10∶1进行色谱分离，得到0.47g标题化合物，m.p.182-183℃(由乙酸乙酯结晶得到)。质谱表明其分子峰MH+在331.2Da处。
11. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡 啶
与实施例1类似，0.428g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.26g 2，3-二氨基-5-甲基吡啶(Lappin等人，J.Amer.Chem.Soc.72，2806(1950))和8g PPA反应(在140℃4h)，得到0.25g标题化合物，m.p.150-152℃(由乙酸乙酯结晶得到)。质谱表明其分子峰MH+和2MNa+在269.3和559.1Da处。
12. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(2-甲基丙基)-3H-咪唑并 [4，5-b]吡啶
与实施例1类似，0.37g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.49g 2，3-二氨基-5-(2-甲基丙基)吡啶(原料D1)和5g PPA反应(在140℃5h)，使用二氯甲烷/甲醇30∶1进行色谱分离，得到0.151g标题化合物，m.p.111-113℃。质谱表明其分子峰MH+在311.3Da处。
13. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-环己基甲基-3H-咪唑并 [4，5-b]吡啶
与实施例1类似，0.275g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.28g 2，3-二氨基-5-环己基甲基吡啶(原料E1)和10g PPA反应(在145℃10h)，使用二氯甲烷/甲醇15∶1进行色谱分离，得到0.183g标题化合物，产物是棕色油。质谱表明其分子峰MH+在351.4Da处。
14. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(2-苯基乙基)-3H-咪唑并 [4，5-b]吡啶
与实施例1类似，0.69g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.74g 2，3-二氨基-5-(2-苯基乙基)吡啶(原料F1)和12g PPA反应(在140℃24h)，使用二氯甲烷/甲醇30∶1进行色谱分离，得到0.91g标题化合物，m.p.86-88℃。质谱表明其分子峰MH+在359.4Da处。
15. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(3，4-二氯苯基)-3H-咪唑并 [4，5-b]吡啶
与实施例1类似，0.16g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.74g 2，3-二氨基-5-(3，4-二氯苯基)吡啶(原料G1)和10g PPA反应(在140℃24h)，使用二氯甲烷/甲醇18∶1进行色谱分离，得到0.12g标题化合物，m.p.217-218℃。质谱表明其分子峰MH+在399.3和401.3Da处。
16. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-溴苯基)-3H-咪唑并 [4，5-b]吡啶
与实施例1类似，0.35g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.425g 2，3-二氨基-5-(4-溴苯基)吡啶(原料H1)和15g PPA反应(在135℃20h)，使用二氯甲烷/甲醇98∶2+1％的三乙胺进行色谱分离，得到0.25g标题化合物，m.p.193-194℃。质谱表明其分子峰MH+在409.3和411.3Da处。
17. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-溴苄基)-3H-咪唑并 [4，5-b]吡啶
与实施例1类似，0.36g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.74g 2，3-二氨基-5-(4-溴苄基)吡啶(原料I1)和14g PPA反应(在115℃24h)，使用二氯甲烷/甲醇18∶2进行色谱分离，得到0.39g标题化合物，m.p.169-170℃。质谱表明其分子峰MH+在423.3Da处。
18. 7-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑 并[4，5-b]吡啶
与实施例1类似，0.56g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.515g 2，3-二氨基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(原料J1)和8g PPA反应(在115℃7h)，使用二氯甲烷/甲醇18∶2进行色谱分离，得到0.21g标题化合物，m.p.129-131℃。质谱表明其分子峰MH+在329.2Da处。
19. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-(2-苯基乙氧基)-3H-咪唑并 [4，5-b]吡啶
与实施例1类似，0.374g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.473g 2，3-二氨基-4-(2-苯基乙氧基)吡啶(原料K1)和8g PPA反应(在100℃24h)，使用二氯甲烷/甲醇18∶2进行色谱分离，得到0.097g标题化合物，产物是一种油，其在静置下结晶。质谱表明其分子峰MH+在375.3Da处。
20. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪 唑并[4，5-b]吡啶
与实施例1类似，0.34g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.36g 2，3-二氨基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(原料L1)和6g PPA反应(在100℃7h)，使用二氯甲烷/甲醇18∶2进行色谱分离，得到0.11g标题化合物，m.p.154-155℃。质谱表明其分子峰MH+在353.3Da处。
21.7-羟基- 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡 啶
与实施例1类似，0.51g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.49g 2，3-二氨基-4-苄氧基吡啶(原料M1)和6.5g PPA反应(在130℃1h)，使用二氯甲烷/甲醇18∶2+1％的三乙胺进行色谱分离，得到0.19g标题化合物，m.p.122-124℃。质谱表明其分子峰MH+在271.1Da处。
22. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-(2-对甲苯基乙基)-3H-咪唑 并[4，5-b]吡啶
与实施例1类似，0.53g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.51g 2，3-二氨基-4-(2-对甲苯基乙基)吡啶(原料N1)和9.0g PPA反应(在120℃24h)，使用二氯甲烷/甲醇25∶1+1％的三乙胺进行色谱分离，得到0.49g标题化合物，m.p.137-138℃(由乙酸乙酯/石油醚结晶得到)。质谱表明其分子峰MH+和2MNa+在373.4和767.1Da处。
23.2，7-二- [2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
与实施例1类似，0.56g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.58g 2，3-二氨基-4-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]吡啶(原料O1)和17.0g PPA反应(在120℃24h)，使用二氯甲烷/甲醇25∶1+1％的三乙胺进行色谱分离，得到0.49g标题化合物，m.p.137-138℃(由乙酸乙酯/石油醚结晶得到)。质谱表明其分子峰MH+和2MNa+在390.4和801.1Da处。
24. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-(2-吡啶-2-基-乙基)-3H-咪 唑并[4，5-b]吡啶
与实施例1类似，0.544g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.495g 2，3-二氨基-4-(2-吡啶-2-基-乙基)吡啶(原料P1)和15.0g PPA反应(在120℃24h)，使用二氯甲烷/甲醇20∶1+1％的三乙胺进行色谱分离，得到0.45g标题化合物，m.p.123-124℃(由乙酸乙酯/石油醚结晶得到)。质谱表明其分子峰MH+和2MNa+在360.3和740.9Da处。
25. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-对甲苯基-3H-咪唑并[4，5-b] 吡啶
与实施例1类似，0.52g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.44g 2，3-二氨基-5-对甲苯基吡啶(原料Q1)和10.0g PPA反应(在115℃24h)，使用二氯甲烷/甲醇18∶2进行色谱分离，得到0.13g标题化合物，m.p.168-170℃(由乙酸乙酯/石油醚结晶得到)。质谱表明其分子峰MH+在345.2Da处。
26. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并 [4，5-b]吡啶
与实施例1类似，0.25g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.2g 2，3-二氨基-5-吡啶-3-基吡啶(原料R1)和8.0g PPA反应(在120℃24h)，使用二氯甲烷/甲醇25∶1+1％的三乙胺进行色谱分离，得到0.05g标题化合物，m.p.107-109℃(由乙酸乙酯/石油醚结晶得到)。质谱表明其分子峰MH+和2MNa+在332.3和684.9Da处。
27. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-氨基苯基)-3H-咪唑并 [4，5-b]吡啶
将0.166g 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例6)、0.13g 4-氨基苯基硼酸溶解在8ml脱气的二噁烷中。然后，加入0.21g碳酸钾和0.042g氯化锂在6.5ml脱气的水中的溶液以及0.058g四(三苯基膦)钯(O)。在N2下加热回流混合物24h，冷却后，加入水，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相在硫酸钠中干燥，浓缩，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇30-15∶1)进行提纯，浓缩纯的馏分，得到0.09g标题化合物，产物是一种黄色固体，m.p.117-119℃。质谱表明其分子峰MH+在346.3Da处。
28. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-羟苯基)-3H-咪唑并 [4，5-b]吡啶
将0.76g 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例7)和0.55g 4-羟基苯基硼酸溶解在30ml脱气的二噁烷中。然后，加入0.55g碳酸钾和0.17g氯化锂在26ml脱气的水中的溶液以及0.23g四(三苯基膦)钯(O)。混合物在N2下加热回流56h，冷却后，加入水，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相在硫酸钠中干燥，浓缩，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇30-10∶1)进行提纯，浓缩纯的馏分，得到0.30g标题化合物，产物是一种固体，m.p.206-208℃。质谱表明其分子峰MH+和2MNa+在347.3和714.9Da处。
29. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-N，N-二甲基氨基苯基)- 3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将0.166g 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例6)和0.25g 4-N，N-二甲基氨基苯基硼酸溶解在8ml脱气的二噁烷中。然后，加入0.138g碳酸钾和0.042g氯化锂在6.5ml脱气的水中的溶液以及0.058g四(三苯基膦)钯(O)。混合物在N2下加热回流24h，冷却后，加入水，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相在硫酸钠中干燥，浓缩，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇30-26∶1)进行提纯，浓缩纯的馏分，得到0.17g标题化合物，产物是一种黄色固体，m.p.176-178℃。质谱表明其分子峰MH+和2MNa+在374.4和769.0Da处。
30. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-三氟甲基苯基)-3H-咪唑 并[4，5-b]吡啶
将0.166g 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例6)和0.285g 4-三氟甲基苯基硼酸溶解在8ml脱气的二噁烷中。然后，加入0.138g碳酸钾和0.042g氯化锂在6.5ml脱气的水中的溶液以及0.058g四(三苯基膦)钯(O)。在N2下加热回流混合物48h，冷却后，加入水，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相在硫酸钠中干燥，浓缩，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇30-26∶1)进行提纯，浓缩纯的馏分，得到0.115g标题化合物，产物是一种无色固体，m.p.191-192℃。质谱表明其分子峰MH+在399.4Da处。
31. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(3，4-二甲氧基苯基)-3H-咪 唑并[4，5-b]吡啶
将0.50g 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例6)和0.41g 3，4-二甲氧基苯基硼酸溶解在25ml脱气的二噁烷中。然后，加入0.415g碳酸钾和0.127g氯化锂在19ml脱气水中的溶液以及0.173g四(三苯基膦)钯(O)。在N2下加热回流混合物48h，冷却后，加入水，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相在硫酸钠中干燥，浓缩，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇30-26∶1)进行提纯，浓缩纯的馏分，得到0.18g标题化合物，产物是一种淡黄色固体，m.p.185-186℃。质谱表明其分子峰MH+和2MNa+在391.3和803.0Da处。
32. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-苄氧基苯基)-3H-咪唑并 [4，5-b]吡啶
将0.38g 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例7)和0.342g 4-苄氧基苯基硼酸溶解在16ml脱气的二噁烷中。然后，加入0.276g碳酸钾和0.85g氯化锂在13ml脱气的水中的溶液以及0.115g四(三苯基膦)钯(O)。在N2下加热回流混合物20h，冷却后，加入水并将pH调节至7，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相在硫酸钠中干燥，浓缩，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇30-10∶1)进行提纯，浓缩纯的馏分，用乙酸乙酯进行结晶，得到0.28g标题化合物，产物是一种无色固体，m.p.161-162℃。质谱表明其分子峰MH+和2MNa+在437.3和894.2Da处。
33. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-苄氧基-3-氟苯基)-3H- 咪唑并[4，5-b]吡啶
将0.38g 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例7)和0.37g 4-苄氧基-3-氟苯基硼酸溶解在16ml脱气的二噁烷中。然后，加入0.276g碳酸钾和0.85g氯化锂在13ml脱气的水中的溶液以及0.115g四(三苯基膦)钯(O)。在N2下加热回流混合物56h，冷却后，加入水并将pH调节至7，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相在硫酸钠中干燥，浓缩，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇28∶1)进行提纯，浓缩纯的馏分，用乙酸乙酯进行结晶，得到0.21g标题化合物，产物是一种淡黄色固体，m.p.168-170℃。质谱表明其分子峰MH+在455.3Da处。
34. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并 [4，5-b]吡啶
将0.364g 4-溴苄腈、0.56g二-(频哪醇根合)-二硼、0.034g1，1′-二-(二苯基膦合)-二茂铁、0.044g[1，1′-二(二苯基膦合)二茂铁]二氯化钯和0.588g碳酸钾在20ml脱气的二噁烷中的混合物在N2下加热回流16小时。在N2下，向所得混合物中加入13ml脱气的二噁烷、0.456g 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例7)、0.139g四(三苯基膦)钯(O)和0.332g碳酸钾和0.102g氯化锂在10ml脱气的水中的溶液。在N2下加热回流混合物30h，冷却后，加入水并将pH调节至7，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相在硫酸钠中干燥，浓缩，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇25-20∶1)进行提纯，浓缩纯的馏分，用乙酸乙酯进行结晶，得到0.2g标题化合物，产物是一种固体，m.p.241-242℃。质谱表明其分子峰MH+在356.4Da处。
35. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧 酸甲酯
将一个含有200ml甲醇、4.0g 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例7)、9.8ml三乙胺、1.24g三苯基膦和0.378g钯(II)乙酸酯的高压釜用N2冲洗三次，并用一氧化碳加压(5巴)。将高压釜放在一个在100℃加热的油浴中，将整个混合物搅拌18小时。冷却后，过滤高压釜中的物质，在真空中蒸发滤液，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇25-20∶1)进行提纯，浓缩纯的馏分，干燥，得到3.3g标题化合物，产物是一种固体，m.p.174-176℃。质谱表明其分子峰MH+在313.8Da处。
36. N-(4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶 -6-基}苯基)-乙酰胺
将0.025ml乙酸酐加入到在2ml二氯甲烷中的0.086g 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-氨基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例27)中，在环境温度下搅拌混合物3小时。在真空中蒸发溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇18∶1+2％氨水溶液(25％))进行提纯，浓缩纯的馏分，干燥，得到0.085g标题化合物，产物是一种固体，m.p.220-221℃。质谱表明其分子峰MH+和2MNa+在388.4和797.0Da处。
37. N-(4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶 -6-基}苯基)-苯磺酰胺
将0.047ml苯磺酰氯加入到在1ml吡啶中的0.115g 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-氨基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例27)中，在环境温度下搅拌混合物3小时。在真空中蒸发溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇30-20∶1+1％三乙胺)进行提纯，浓缩纯的馏分，干燥，得到0.093g标题化合物，产物是一种固体，m.p.251-253℃。质谱表明其分子峰MH+在486.3Da处。
38. 2-[2-(4-甲氧基-1-氧基-吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡 啶
在0℃下，将0.523g 3-氯过氧苯甲酸加入到溶于12ml二氯甲烷中的0.514g 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例1)中。搅拌1小时后，加入碳酸氢钠溶液，分离有机相。在真空中蒸发溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇10-5∶1+1％三乙胺)进行提纯，浓缩纯的馏分，干燥，得到0.192g标题化合物，产物是一种黄色泡沫。质谱表明其分子峰MH+在271.2Da处。
原料：
A1.3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸
将41.95g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯(原料A2)溶解在700ml四氢呋喃中，加入217ml 1N的氢氧化钠溶液。在室温下搅拌混合物，直到薄层层析检测(TLC)不到原料为止。用217ml 1N的盐酸溶液中和混合物，用旋转蒸发仪在高真空中蒸发至干。将该无色残余物进行研磨，并用二氯甲烷/甲醇(9∶1)萃取四次。将合并的萃取液蒸发至干。得到33.2g标题化合物，是一种无色粉末，m.p.131-132℃。质谱表明其分子峰MH+在182Da处。
A2.3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯
43.1g在600ml甲醇中的3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(原料A3)在3.0g 10％的Pd/C中进行氢化，直到原料消失(TLC)。滤掉催化剂，然后在高真空下对混合物进行浓缩和干燥。得到41.95g标题化合物，产物是一种淡黄色的油。质谱表明其分子峰MH+在196Da处。
A3.3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯
搅拌下，将45g 4-甲氧基吡啶-2-醛(Ashimori等人，Chem.Pharm.Bull.38，2446-2458(1990))、75.80g吡啶盐酸盐、102.45g丙二酸一甲酯钾盐和4.1ml哌啶在700ml吡啶中的混合物缓慢加热至120℃。当开始产生气体时，暂时移去热源，以避免反应过分剧烈。一旦反应平息，在120℃再搅拌混合物2.5h，然后在减压下蒸去吡啶。残余物在乙酸乙酯/水之间进行分配，用水洗涤有机相并干燥。浓缩后，将得到的残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚2∶1)进行提纯，得到43.2g标题化合物，是一种黄色油，其静置后结晶，m.p.是80-82℃。质谱表明其分子峰MH+在194Da处。
B1.2，3-二氨基-5-三氟甲基吡啶
0.44g在50ml甲醇中的2-氨基-3-硝基-5-三氟甲基吡啶(原料B2)在0.05g 10％的Pd/C中进行氢化，直到检测不到原料为止(TLC)。过滤后，蒸发溶剂，让固体残余物在真空中干燥。得到0.366g标题化合物，m.p.是97-99℃。质谱表明其分子峰MH+在178.3Da处。
B2.2-氨基-3-硝基-5-三氟甲基吡啶
将1.7g 2-三氟甲基-1，3-二(二甲氨基)三次甲基鎓六氟磷酸盐(Davies等人，J.Org.Chem.65，4571-4574(2000))和0.53g 2-硝基-1，1-亚乙基二胺(Troschütz等人，Arch.Pharm.(WeinheimGer.)324，73-77(1991))溶解在48ml吡啶中。回流混合物24小时，然后，在真空中除去溶剂，与甲苯共蒸发两次后，残余物在二氯甲烷和水之间进行分配。将有机相在硫酸钠中进行干燥，过滤，浓缩。残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚4∶1+1％三乙胺)进行提纯。浓缩纯的馏分并在真空中干燥，得到0.47g标题化合物，m.p.是110-112℃。质谱表明其分子峰MH+在208.0Da处。
C1.2，3-二氨基-5-苯基吡啶
将0.46g溶于50ml甲醇中的2-氨基-3-硝基-5-苯基吡啶(原料C2)在0.05g 10％的Pd/C中进行氢化，直到检测不到原料为止(TLC)。过滤后，蒸发溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇20∶1+1％三乙胺)进行提纯。浓缩纯的馏分并在真空中干燥，得到0.38g标题化合物，产物是一种棕色的油。质谱表明其分子峰MH+在186.2Da处。
C2.2-氨基-3-硝基-5-苯基吡啶
与实施例B2类似，将4.85g 2-苯基-1，3-二(二甲氨基)三次甲基鎓高氯酸盐(Jutz等人，Chem.Ber.102，2301-2318(1969))和1.65g 2-硝基-1，1-亚乙基二胺溶解在90ml吡啶中，得到0.67g标题化合物，m.p.是186-188℃(用甲苯/丙酮20∶1+1％三乙胺柱层析后)。
D1.2，3-二氨基-5-(2-甲基丙基)吡啶
0.46g溶于20ml甲醇中的2-氨基-3-硝基-5-(2-甲基丙基)吡啶(原料D2)在0.05g 10％的Pd/C中进行氢化，直到检测不到原料为止(TLC)。过滤后，蒸发溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇25∶1)进行提纯。浓缩纯的馏分并在真空中干燥，得到0.34g标题化合物，产物是一种油。质谱表明其分子峰MH+在166.2Da处。
D2.2-氨基-3-硝基-5-(2-甲基丙基)吡啶
在一个小压力罐中，将1.6g溶解在7ml 5M氨的甲醇溶液中的2-氯-3-硝基-5-(2-甲基丙基)吡啶(原料D3)中，在100℃加热10小时。冷却后，蒸发除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚5∶1)进行提纯。浓缩纯的馏分并在真空中干燥，得到0.49g标题化合物，产物是一种油，其静置后结晶(m.p.147-149℃)。质谱表明其分子峰MH+在196.2Da处。
D3.2-氯-3-硝基-5-(2-甲基丙基)吡啶
在120℃下将1.7g 2-羟基-3-硝基-5-(2-甲基丙基)吡啶(原料D4)和15ml磷酰氯的混合物加热回流2小时。冷却后，将混合物小心地加入到冰/水中，然后用碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相蒸发至干，残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚1∶15)进行提纯。浓缩纯的馏分，得到1.17g标题化合物，产物是一种橙色油。
D4.2-羟基-3-硝基-5-(2-甲基丙基)吡啶
将在50ml 1-丙醇中的9.84g 2-(2-甲基丙基)-1，3-二(二甲氨基)三次甲基鎓六氟磷酸盐(根据Davies等人，J.Org.Chem.65，4571-4574(2000)制备)和3.63g 2-硝基乙酰胺铵盐(Saari等人，J.Med.Chem.35，3792-3802(1992))加热回流24小时。冷却后，蒸发除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机相在硫酸钠中干燥，过滤，浓缩。残余物用硅胶柱层析(甲苯/丙酮4∶1)进行提纯。浓缩纯的馏分并在真空中干燥，得到1.80g标题化合物，产物是一种黄色粉末，m.p.是161-163℃。质谱表明其分子峰MH+在197Da处。
E1.2，3-二氨基-5-环己基甲基吡啶
与实施例C1类似，氢化0.365g 2-氨基-3-硝基-5-环己基甲基-吡啶(原料E2)，得到0.29g标题化合物，产物是一种深色粉末(用二氯甲烷/甲醇99∶1柱层析后)。质谱表明其分子峰MH+在205Da处。
E2.2-氨基-3-硝基-5-环己基甲基吡啶
在一个小压力罐中，将0.78g溶解在7ml 5M氨的甲醇溶液中的2-氯-3-硝基-5-环己基吡啶(原料E3)在100℃下加热10小时。在冰浴中冷却，标题化合物结晶，通过抽滤进行分离。质谱表明其分子峰MH+在235.2Da处。
E3.2-氯-3-硝基-5-环己基甲基吡啶
将1.8g 2-羟基-3-硝基-5-环己基甲基吡啶(原料E4)和13ml磷酰氯的混合物在120℃下加热回流2小时。冷却后，将混合物小心地加入到冰/水中，然后用碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相蒸发至干，残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚1∶15)进行提纯。浓缩纯的馏分，得到0.84g标题化合物，产物是一种橙色油。
E4.2-羟基-3-硝基-5-环己基甲基吡啶
将在45ml 1-丙醇中的11.05g 2-环己基甲基-1，3-二(二甲氨基)三次甲基鎓六氟磷酸盐(根据Davies等人，J.Org.Chem.65，4571-4574(2000)制备)和3.63g 2-硝基乙酰胺铵盐(Saari等人，J.Med.Chem.35，3792-3802(1992))加热回流24小时。冷却后，蒸发除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机相在硫酸钠中干燥，过滤，浓缩。残余物用硅胶柱层析(甲苯/丙酮4∶1)进行提纯。浓缩纯的馏分并在真空中干燥，得到2.22g标题化合物，产物是一种黄色油。质谱表明其分子峰MH+在237.4Da处。
F1.2，3-二氨基-5-(2-苯基乙基)吡啶
与实施例C1类似，氢化0.92g 2-氨基-3-硝基-5-(2-苯基乙基)-吡啶(原料F2)，得到0.76g标题化合物，产物是一种棕褐色粉末(用二氯甲烷/甲醇30∶1柱层析后)，m.p.是87-88℃。质谱表明其分子峰MH+在214.3Da处。
F2.2-氨基-3-硝基-5-(2-苯基乙基)吡啶
在一个小压力罐中，将1.41g溶解在8ml 5M氨的甲醇溶液中的2-氯-3-硝基-5-(2-苯基乙基)吡啶(原料F3)在100℃下加热10小时。在冰浴中冷却，标题化合物结晶，通过抽滤进行分离，m.p.是145-146℃。质谱表明其分子峰MH+在243Da处。
F3.2-氯-3-硝基-5-(2-苯基乙基)吡啶
将3.23g 2-羟基-3-硝基-5-(2-苯基乙基)吡啶(原料F4)和30ml磷酰氯的混合物在120℃下加热回流2.5小时。冷却后，将混合物小心地加入到冰/水中，然后用碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相蒸发至干，残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚1∶15)进行提纯。浓缩纯的馏分，得到1.42g标题化合物，产物是一种黄色晶体，m.p.是76-78℃。质谱表明其分子峰MH+在261.1Da处。
F4.2-羟基-3-硝基-5-(2-苯基乙基)吡啶
将在20ml 1-丙醇中的7.53g 2-(2-苯基乙基)-1，3-二(二甲氨基)三次甲基鎓六氟磷酸盐(根据Davies等人，J.Org.Chem.65，4571-4574(2000)制备)和2.42g 2-硝基乙酰胺铵盐(Saari等人，J.Med.Chem.35，3792-3802(1992))加热回流24小时。冷却后，蒸发除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机相在硫酸钠中干燥，过滤，浓缩。残余物用硅胶柱层析(甲苯/丙酮4∶1)进行提纯。浓缩纯的馏分并在真空中干燥，得到10.8g标题化合物，产物是一种黄色油。质谱表明其分子峰MH+在245.3Da处。
G1.2，3-二氨基-5-(3，4-二氯苯基)吡啶
将0.051g氯化铁和0.085g活性炭加入到0.35g 2-氨基-5-(3，4-二氯苯基)-3-硝基吡啶(原料G2)在10ml甲醇中的悬浮液中，加热回流混合物。缓慢地加入0.270ml水合肼并继续回流12小时。冷却后，过滤混合物，滤液进行蒸发。残余物在EDTA钠溶液(0.25M；pH9-10)和二氯甲烷之间进行分配。蒸发有机相，得到0.20g标题化合物，产物是一种淡黄色固体，m.p.是202-204℃。质谱表明其分子峰MH+在254.2Da处。
G2.2-氨基-5-(3，4-二氯苯基)-3-硝基吡啶
与实施例F2相似，0.865g 2-氯-5-(3，4-二氯苯基)-3-硝基吡啶(原料G3)和5ml 5M氨的甲醇溶液，得到0.63g标题化合物，产物是一种黄色晶体，m.p.256-257℃。质谱表明其分子峰MH+在284.0Da处。
G3.2-氯-5-(3，4-二氯苯基)-3-硝基吡啶
将1.6g 5-(3，4-二氯苯基)-2-羟基-3-硝基吡啶(原料G4)和10ml磷酰氯的混合物在120℃下加热回流3小时。冷却后，将混合物小心地加入到冰/水中，然后用碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相蒸发至干，残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚1∶20)进行提纯。浓缩纯的馏分，得到0.88g标题化合物，产物是一种黄色晶体，m.p.是76-78℃。质谱表明其分子峰MH+在302Da处。
G4.5-(3，4-二氯苯基)-2-羟基-3-硝基吡啶
将在50ml 1-丙醇中的12.5g 2-(3，4-二氯苯基)-1，3-二(二甲氨基)三次甲基鎓六氟磷酸盐(根据Davies等人，J.Org.Chem.65，4571-4574(2000)制备)和3.63g 2-硝基乙酰胺铵盐(Saari等人，J.Med.Chem.35，3792-3802(1992))加热回流24小时。冷却后，蒸发除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机相在硫酸钠中干燥，过滤，浓缩。残余物用硅胶柱层析(甲苯/丙酮4∶1)进行提纯。浓缩纯的馏分并在真空中干燥，得到1.7g标题化合物，产物是一种黄橙色固体。质谱表明其分子峰M+在284Da处。
H1.2，3-二氨基-5-(4-溴苯基)吡啶
将0.145g氯化铁和0.12g活性炭加入到0.98g 2-氨基-5-(4-溴苯基)-3-硝基吡啶(原料H2)在30ml甲醇中的悬浮液中，加热回流混合物。缓慢地加入0.725ml水合肼并继续回流24小时。冷却后，过滤混合物，滤液进行蒸发。残余物在EDTA钠溶液(0.25M；pH9-10)和二氯甲烷之间进行分配。蒸发有机相，得到0.45g标题化合物，产物是一种淡黄色固体，m.p.187-188℃。质谱表明其分子峰MH+在264.2Da处。
H2.2-氨基-5-(4-溴苯基)-3-硝基吡啶
与实施例F2相似，1.48g 2-氯-5-(4-溴苯基)-3-硝基吡啶(原料H3)和12ml 5M氨的甲醇溶液，得到1.08g标题化合物，产物是一种橙色晶体，m.p.210-211℃。质谱表明其分子峰M+在293.1Da处。
H3.2-氯-5-(4-溴苯基)-3-硝基吡啶
将10.2g 5-(4-溴苯基)-2-羟基-3-硝基吡啶(原料H4)和40ml磷酰氯的混合物在120℃下加热回流3小时。冷却后，将混合物小心地加入到冰/水中，然后用碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相蒸发至干，残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚1∶12)进行提纯。浓缩纯的馏分，得到1.52g标题化合物，产物是一种黄色晶体，m.p.116-117℃。质谱表明其分子峰M+在314Da处。
H4.5-(4-溴苯基)-2-羟基-3-硝基吡啶
将在60ml 1-丙醇中的25.62g 2-(4-溴苯基)-1，3-二(二甲氨基)三次甲基鎓六氟磷酸盐(根据Davies等人，J.Org.Chem.65，4571-4574(2000)制备)和7.27g 2-硝基乙酰胺铵盐(Saari等人，J.Med.Chem.35，3792-3802(1992))加热回流24小时。冷却后，蒸发除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机相在硫酸钠中干燥，过滤，浓缩。残余物用硅胶柱层析(甲苯/丙酮5∶1)进行提纯。浓缩纯的馏分并在真空中干燥，得到10.3g标题化合物，产物是一种黄橙色固体，m.p.103-105℃。质谱表明其分子峰M+在294Da处。
I1.2，3-二氨基-5-(4-溴苄基)吡啶
将0.012g氯化铁和0.02g活性炭加入到0.86g 2-氨基-5-(4-溴苄基)-3-硝基吡啶(原料I2)在25ml甲醇中的悬浮液中，加热回流混合物。缓慢地加入0.5ml水合肼并继续回流24小时。冷却后，过滤混合物，滤液进行蒸发。残余物在EDTA钠溶液(0.25M；pH9-10)和二氯甲烷之间进行分配。蒸发有机相，得到0.67g标题化合物。质谱表明其分子峰MH+在278.2和280.2Da处。
I2.2-氨基-5-(4-溴苄基)-3-硝基吡啶
与实施例F2相似，1.2g 2-氯-5-(4-溴苄基)-3-硝基吡啶(原料I3)和10ml 5M的氨甲醇溶液，得到0.86g标题化合物，产物是一种橙色晶体。质谱表明其分子峰M+在308Da处。
I3.2-氯-5-(4-溴苄基)-3-硝基吡啶
将9.7g 5-(4-溴苄基)-2-羟基-3-硝基吡啶(原料I4)和30ml磷酰氯的混合物在120℃下加热回流3小时。冷却后，将混合物小心地加入到冰/水中，然后用碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相蒸发至干，残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚1∶10)进行提纯。浓缩纯的馏分，得到1.4g标题化合物，产物是一种黄色晶体，m.p.94-96℃。质谱表明其分子峰M+在327Da处。
I4.5-(4-溴苄基)-2-羟基-3-硝基吡啶
将在80ml 1-丙醇中的20.5g 2-(4-溴苄基)-1，3-二(二甲氨基)三次甲基鎓六氟磷酸盐(根据Davies等人，J.Org.Chem.65，4571-4574(2000)制备)和5.63g 2-硝基乙酰胺铵盐(Saari等人，J.Med.Chem.35，3792-3802(1992))加热回流7小时。冷却后，蒸发除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机相在硫酸钠中干燥，过滤，浓缩。残余物用硅胶柱层析(甲苯/丙酮4∶1)进行提纯。浓缩纯的馏分并在真空中干燥，得到9.8g标题化合物，产物是一种黄橙色固体。质谱表明其分子峰M+在307.1Da处。
J1.2，3-二氨基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶
将1.87g 2-苄基氨基-4-(2-甲氧基乙氧基)-3-硝基吡啶(原料J2)溶解在30ml甲醇和6.16ml 2N的盐酸水溶液的混合物中，并在50℃下，在500mg 10％的Pd/C中氢化5小时。过滤后，加入6.16ml 2N的氢氧化钠水溶液，将混合物蒸发至干，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇25∶1+1％三乙胺)进行提纯。浓缩纯的馏分并在真空中干燥，得到0.89g标题化合物，产物是一种褐色固体。质谱表明其分子峰M+在184.0Da处。
J2.2-苄基氨基-4-(2-甲氧基乙氧基)-3-硝基吡啶
将2.32g 2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)-3-硝基吡啶(原料J3)、4.44g碳酸钾和1.11ml苄胺在25ml N-甲基吡咯烷酮在室温下搅拌5小时。用水稀释混合物，然后用醚萃取两次。合并的醚相用水和盐水洗涤，然后在真空中进行浓缩。残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚1∶2)进行提纯。浓缩纯度馏分并在真空中进行干燥，得到2.0g标题化合物，产物是一种黄色油，其在静置下结晶(m.p.81-83℃)。质谱表明其分子峰M+在304.0Da处。
J3.2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)-3-硝基吡啶
通过将1.00ml 2-甲氧基乙醇加入到0.416g氢化钠(80％)在10ml四氢呋喃(THF)中的悬浮液中，制备2-甲氧基乙醇钠溶液。在0℃下，将此溶液缓慢地加入到2.02g溶解在60ml四氢呋喃中的1，4-二氟-3-硝基吡啶(Sledeski等人，J.Org.Chem，65，8114-8118(2000))中。在相同的温度下继续搅拌0.5h，然后加入水，将混合物在真空中蒸发至干。残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配，在硫酸钠中进行干燥，浓缩有机相，残余物在真空中进行干燥。得到2.32g标题化合物，产物是一种黄色油，其无需进一步纯化就可以在下一步中使用。质谱表明其分子峰MH+在217.0Da处。
K1.2，3-二氨基-4-(2-苯基乙氧基)吡啶
将1.11g 2-氨基-4-(2-苯基乙氧基)-3-硝基吡啶(原料K2)、1.0ml水合肼和0.130g阮内镍在30ml甲醇中的混合物进行加热回流，直到检测不到原料为止(TLC)。过滤，蒸发除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇20∶1+1％三乙胺)进行提纯。浓缩纯的馏分并在真空中干燥，得到0.68g标题化合物，产物是一种油，其在静置下结晶(m.p.86-87℃)。质谱表明其分子峰MH+在230.2Da处。
K2.2-氨基-4-(2-苯基乙氧基)-3-硝基吡啶
将2.02g 2-氟-4-(2-苯基乙氧基)-3-硝基吡啶(原料K3)溶解在10ml 5M氨的甲醇溶液中并在室温下搅拌16小时。蒸发除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚4∶1+1％三乙胺)进行提纯。浓缩纯度馏分并在真空中进行干燥，得到1.16g标题化合物，产物是一种黄色固体，m.p.131-132℃。质谱表明其分子峰MH+在260.0Da处。
K3.2-氟-4-(2-苯基乙氧基)-3-硝基吡啶
与实施例J3类似，1.57g 2，4-二氟-3-硝基吡啶、1.15ml 2-苯基乙醇和0.324g氢化钠(80％)得到2.02g标题化合物，产物是一种黄色油，其无需进一步纯化就可以用于下一步。
L1.2，3-二氨基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶
将2.51g 2-苄基氨基-3-硝基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(原料L2)溶解在50ml甲醇和7.66ml 2N的盐酸水溶液的混合物中，并在50℃下，在500mg 10％的Pd/C中氢化8小时。过滤后，加入7.66ml2N的氢氧化钠水溶液，混合物蒸发至干，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇20∶1+1％三乙胺)进行提纯。浓缩纯的馏分并在真空中干燥，得到0.43g标题化合物，产物是一种褐色晶体，m.p.126-128℃。质谱表明其分子峰M+在208.2Da处。
L2.2-苄基氨基-3-硝基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶
将2.32g 2-氟-3-硝基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(原料L3)、5.52g碳酸钾和1.38ml苄胺在30ml N-甲基吡咯烷酮在室温下搅拌5小时。用水稀释混合物，然后用乙醚萃取两次，合并的醚相用水和盐水洗涤，然后在真空中进行浓缩。残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚1∶5)进行提纯。浓缩纯度馏分并在真空中进行干燥，得到2.65g标题化合物，产物是一种黄色油，其在静置下结晶(m.p.71-73℃)。质谱表明其分子峰MH+在328.0Da处。
L3.2-氟-3-硝基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶
与实施例J3类似，1.57g 2，4-二氟-3-硝基吡啶、1.15ml 2-苯基乙醇和0.324g氢化钠(80％)得到2.02g标题化合物，产物是一种黄色油，其无需进一步纯化就可以用于下一步。质谱表明其分子峰MH+在241.0Da处。
M1.2，3-二氨基-4-苄氧基吡啶
将0.88g 2-氨基-4-苄氧基-3-硝基吡啶(原料M2)、0.81ml水合肼和0.100g阮内镍在25ml甲醇中的混合物进行加热回流，直到检测不到原料为止(TLC)。过滤，蒸发除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇20∶1+1％三乙胺)进行提纯。浓缩纯的馏分并在真空中干燥，得到0.66g标题化合物，产物是一种褐色固体，m.p.135-136℃。质谱表明其分子峰MH+在216.1Da处。
M2.2-氨基-4-苄氧基-3-硝基吡啶
将0.73g 4-苄氧基-2-氟-3-硝基吡啶(原料M3)溶解在10ml 5M的氨甲醇溶液中并在环境温度下搅拌16小时。蒸发除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚4∶1+1％三乙胺)进行提纯。浓缩纯度馏分并在真空中进行干燥，得到0.51g标题化合物，产物是一种黄色固体，m.p.145-147℃。质谱表明其分子峰MH+在246.0Da处。
K3.4-苄氧基-2-氟-3-硝基吡啶
与实施例J3类似，1.5g 2，4-二氟-3-硝基吡啶、0.97ml苄醇和0.309g氢化钠(80％)得到0.69g标题化合物，产物是一种黄色固体(m.p.96-98℃)，其无需进一步纯化就可以用于下一步。质谱表明其分子峰MH+在249.0Da处。
N1.2，3-二氨基-4-(2-对甲苯基-乙基)吡啶
将1.52g 2-氨基-4-(2-对甲苯基-乙烯基)-3-硝基吡啶(原料N2)溶解在30ml甲醇中，加入0.25g 10％的钯/炭，并在45℃下氢化17小时。滤掉催化剂，滤液蒸发至干，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇25∶1+1％三乙胺)进行提纯。浓缩纯度馏分并在真空中进行干燥，得到0.80g标题化合物，产物是一种褐色固体，m.p.119-121℃。质谱表明其分子峰MH+在228.2Da处。
N2.2-氨基-4-(2-对甲苯基-乙基)-3-硝基吡啶
搅拌下，将2.0g 2-氨基-4-甲基-3-硝基吡啶、1.54ml 4-甲基苯甲醛和0.4ml哌啶的混合物在170℃下加热1.5h。冷却至约60-70℃后，向其中加入20ml甲醇，再次冷却后，通过抽滤分离生成的黄色沉淀。得到1.67g标题化合物，m.p.142-146℃。质谱表明其分子峰MH+在256.2Da处。
O1.2，3-二氨基-4-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]吡啶
与实施例N1类似，将2.14g 2-氨基-4-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]-3-硝基吡啶(原料O2)进行氢化，得到1.77g标题化合物，m.p.89-91℃。质谱表明其分子峰MH+在245.3Da处。
O2.2-氨基-4-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]-3-硝基吡啶
与实施例N2类似，2.58g 2-氨基-4-甲基-3-硝基吡啶和2.26g 4-甲氧基吡啶-2-醛(Ashimori等人，Chem Pharm Bull 38，2446-2458(1990))进行缩合，得到3.28g标题化合物，m.p.170-172℃。质谱表明其分子峰MH+在273.0Da处。
P1.2，3-二氨基-4-(2-吡啶-2-基-乙基)吡啶
与实施例N1类似，将1.85g 2-氨基-4-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3-硝基吡啶(原料P2)进行氢化，得到1.34g标题化合物，产物是一种褐色油。质谱表明其分子峰MH+在215.2Da处。
P2.2-氨基-4-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3-硝基吡啶
与实施例N2类似，2.58g 2-氨基-4-甲基-3-硝基吡啶和1.8g吡啶-2-醛进行缩合，得到2.03g标题化合物，m.p.161-163℃。质谱表明其分子峰MH+在243.0Da处。
Q1.2，3-二氨基-5-对甲苯基吡啶
与实施例C1类似，氢化0.66g 2-氨基-3-硝基-5-对甲苯基吡啶(原料Q2)，得到0.45g标题化合物(用柱层析二氯甲烷/甲醇24∶1+1％三乙胺进行提纯)。质谱表明其分子峰MH+在200.2Da处。
Q2.2-氨基-3-硝基-5-对甲苯基吡啶
将0.19g二(三环己基膦)二氯化钯、0.754g 4-甲苯基硼酸和12.5ml 2N碳酸钠溶液加入到0.93g 2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶在20ml脱气的二噁烷中的溶液中。混合物在N2下加热回流2.5h，冷却后，加入水，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相在硫酸钠中干燥，浓缩直到开始析出固体。加入石油醚后，通过抽滤分离橙色固体，用石油醚洗涤，在真空中燥。得到0.73g标题化合物，m.p.183-184℃。质谱表明其分子峰MH+在230.1Da处。
R1.2，3-二氨基-5-吡啶-3-基-吡啶
与实施例C1类似，氢化0.51g 2-氨基-3-硝基-5-吡啶-3-基-吡啶(原料R2)，得到0.22g标题化合物(用柱层析二氯甲烷/甲醇24∶1+1％三乙胺进行提纯)，产物是一种褐色油，其在静置下结晶(m.p.122-124℃)。质谱表明其分子峰MH+在187.0Da处。
R2.2-氨基-3-硝基-5-吡啶-3-基-吡啶
将0.21g二(三环己基膦)二氯化钯、0.66g 3-吡啶基硼酸和14ml 2N碳酸钠溶液加入到1.02g 2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶在40ml脱气的二噁烷中的溶液中。在N2下加热回流混合物28h，冷却后，加入水，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相在硫酸钠中干燥，浓缩，残余物用乙酸乙酯进行结晶。得到0.58g标题化合物，m.p.226-228℃。质谱表明其分子峰MH+在217.2Da处。
商业应用
本发明的化合物具有有价值的药理学性质，因此可以在商业上应用。它们是诱导一氧化一氮合酶的选择性抑制剂。一氧化一氮合酶(NO-合酶，NOSs)是从氨基酸精氨酸生成NO和瓜氨酸的酶。已经报道了在某些病理生理情况中，例如精氨酸缺失或四氢生物蝶呤缺失时，由NO合酶产生O2 -而不产生NO或者同时地产生NO。在大多数活的有机体包括哺乳动物和人中，NO很早以前就被知道是一种信号分子。NO的最主要作用是它的平滑肌松弛作用，它是在分子水平上通过活化可溶性鸟苷酸环化酶而引起的。在过去的几年中，已经表明有许多其它酶也受NO或NO反应产物的调节。NO-合酶存在三种异构体，其分为两类，并且它们的生理作用和分子性质不同。第一类，已知作为组成型NO-合酶，包括内皮NO-合酶和神经元NO-合酶。这两种同工酶在各种细胞类型中结构性地表达，但是最主要在血管壁的内皮细胞(因此称为内皮NO-合酶，eNOS或NOS-III)和神经元细胞(因此称为神经元NO-合酶，nNOS或NOS-I)中。这两种酶的活化取决于Ca2+/钙调蛋白，它由细胞内游离Ca2+浓度的临时增加产生的。组成型同工酶的活化引起一氧化一氮的临时爆发，导致纳摩尔的细胞或组织NO浓度。内皮同工酶与血压的生理调节有关。神经元同工酶产生的NO似乎具有神经递质的功能，并且神经元同工酶存在于其它涉及记忆功能的调节过程中(长期潜在)。
与组成型同工酶相反，通过iNOS-启动子的转录激活进行诱导性NO-合酶(iNOS，NOS-II)(第二种类型的唯一一个)的激活。促炎刺激引起诱导性NO-合酶基因的转录，其在不增加细胞内Ca2+浓度的情况下具有催化活性。由于诱导性NO-合酶的长的半衰期和酶的不受调节的活性，在长时间内生成高微摩尔浓度的NO。这些高NO-浓度单独或与其它活性自由基例如O2 -一起是细胞毒性的。因此，在微生物感染的情况下，在非特异性免疫反应早期，iNOS与巨嗜细胞和其它免疫细胞杀死细胞有关。
存在许多病理生理情况，其特征在于诱导性NO-合酶的高度表达以及伴随的高的NO或O2 -浓度。已经表明：这些高的NO浓度单独或与其它自由基物质一起导致组织和器官损伤并在病因上与这些病理生理学有关。由于炎症的特征在于促炎酶包括诱导性NO-合酶的表达，对于诱导性NO-合酶的选择性抑制剂的治疗应用，急性和慢性发炎过程是有希望的疾病。由诱导性NO-合酶产生的带有高NO生产的其它病理生理学是几种类型的休克(败血性、出血性和细胞因子诱导的)。很清楚，由于伴随着对组成型NO-合酶同工酶的抑制，非选择性的NO-合酶将产生心血管和神经元副作用。
已经表明：在败血性休克的活体动物模型中，由NO-清除剂或对诱导性NO-合酶的抑制引起的循环血浆NO水平的降低将恢复全身性血压、减少器官损伤和增加存活率(deAngelo Exp.Opin.Pharmacother.19-29，1999；Redl等人，Shock 8，Suppl.51，1997；Strand等人，Crit.Care Med.26，1490-1499，1998)。还表明：在败血性休克期间增加的NO生成导致心脏抑制和心肌功能障碍(Sun等人，J.Mol.Cell.Cardiol.30，989-997，1998)。另外，还报道：左前冠状动脉阻塞后，在NO-合酶抑制剂存在下，可以减少梗死面积(Wang等人，Am.J.Hyperttens.12，174-182，1999)。在人心肌病和心肌炎患者中发现了相当大的诱导性NO-合酶活性，这支持了这种假说，即在这些病理生理学中，NO至少部分地解释了舒张和损伤性收缩(Belder等人，Br.Heart.J.4，426-430，1995)。
在急性或慢性炎症的动物模型中，通过同工型选择性或非选择性抑制剂阻断诱导性NO-合酶或基因敲除改善了治疗效果。据报道，通过抑制诱导性NO-合酶或在iNOS失效的老鼠中(Kristof等人，Am.J.Crit.Care.Med.158，1883-1889，1998)，降低了实验性关节炎(Conner等人，Eur.J.Pharmacol.273，15-24，1995)和骨关节炎(Pelletier等人，Arthritis & Rheum.41，1275-1286，1998)、胃肠道的实验性炎症(Zingarelli等人，Gut 45，199-209，1999)、实验性血管球性肾炎(Narita等人，Lab.Invest.72，17-24，1995)、实验性糖尿病(Corbett等人，PNAS 90，8992-8995，19993)、LPS-诱导的实验性肺损伤。来源于NO或O2 -的诱导性NO-合酶的病理生理作用也在慢性炎症疾病例如哮喘、支气管炎和COPD中论述。
此外，在CNS的神经变性疾病例如MPTP-诱导的帕金森症、淀粉样肽诱导的阿尔茨海默氏病(Ishii等人，FASEB J.14，1485-1489，2000)、丙二酸诱导的亨廷顿舞蹈病(Connop等人，Neuropharmacol.35，459-465，1996)、实验性脑膜炎(Korytko & BojeNeuropharmacol.35，231-237，1996)和实验性脑炎(Parkinson等人，J.Mol.Med.75，174-186，1997)模型中，已经显示存在NO和诱导性NO-合酶的因果性参与。
现已发现，在AIDS患者的脑中，iNOS的表达增加。在与AIDS有关的痴呆中，有理由设想iNOS的作用(Bagasra等人，J.Neurovirol.3 153-167，1997)。
其它研究暗示，一氧化一氮是小胶质细胞依赖性初级脱髓鞘的潜在中介物，是多发性硬化症的标志(Parkinson等人，J.Mol.Med.75，174-186，1997)。
在脑缺血和再灌注损伤期间，还发生炎症反应同时伴随着诱导性NO-合酶的表达(Iadecola等人，STROKE 27 1373-1380，1996)。由渗透性嗜中性白细胞所产生的NO和O2 -被认为是造成细胞和器官损伤的原因。另外，已经表明在创伤性脑损伤模型中(Mesenge等人，J.Neurotrauma 13，209-214，1996；Wada等人，Neurosurgery 43，1427-1436，1998)，NO-合酶抑制剂具有保护作用。诱导性NO-合酶的调节作用已经在各种肿瘤细胞系中报道(Tozer & Everett Clin Oncol.9.357-264，1997)。
由于它们对诱导性NO-合酶具有抑制性质，本发明的化合物可以在人医和兽医以及治疗上使用，其中涉及由于诱导性NO-合酶活性的增加而产生的过量的NO或O2 -。它们可以用于治疗和预防下面的疾病，没有限制：
急性炎症：败血性休克、脓毒症、SIRS、失血性休克、细胞因子治疗引起的休克状态(IL-2，TNF)、器官移植和移植排斥、头部创伤、急性肺损伤、ARDS、炎性皮肤病例如日晒红斑、炎性眼部疾病例如葡萄膜炎、青光眼和结膜炎。
周边器官和CNS的慢性炎症：胃肠炎症例如节段性回肠炎、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、肺炎症性疾病例如哮喘和COPD、关节疾病例如风湿性关节炎、骨关节炎和痛风湿性关节炎、心脏疾病例如心肌病和心肌炎、动脉硬化病、神经性炎症、皮肤病例如牛皮癣、皮炎和湿疹、糖尿病、肾小球肾炎、痴呆例如阿尔茨海默氏型痴呆、血管性痴呆、由常见医学病症例如AIDS、帕金森氏病造成的痴呆、亨廷顿氏病引起的痴呆、ALS、多硬化病；坏死性血管炎例如多发性结节性动脉炎、血清病、Wegener’s肉芽肿病、Kawasaki’s综合症；头痛例如偏头痛、慢性紧张性头痛、集束性头痛和血管性头痛、外伤后应激性疾病；疼痛例如神经性疼痛；心肌病和脑缺血/再灌注损伤。
本发明的化合物还可以用于治疗那些表达一氧化一氮合酶的癌症。
本发明还涉及治疗遭受上述疾病的哺乳动物包括人的方法。该治疗方法的特征在于：给予患病的哺乳动物有治疗活性和药理学活性的耐受量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还涉及本发明的化合物在治疗和/或预防疾病，尤其是上面提到的那些疾病中的用途。
本发明还涉及本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防上述提到的疾病的药物组合物中的用途。
本发明还涉及用于治疗和/或预防上述提到的疾病的药物组合物，其含有一种或多种本发明的化合物。
药物组合物是根据本领域熟练技术人员已知和熟悉的方法进行制备的。作为药物组合物，本发明的化合物(＝活性化合物)可以原样使用，或者优选与合适的药用辅助剂和/或赋形剂一起使用，例如以片剂、包衣片剂、胶囊剂、锭剂、栓剂、贴剂(例如以TTS形式)、乳剂、悬浮液、凝胶或溶液的形式使用，活性化合物的含量有利地为0.1-95％，并且其中通过合适地选择辅助剂和/或赋形剂，可以获得准确地适合所述活性化合物和/或所需的作用起效的药物给予形式(例如一种缓释形式或肠溶形式)。
本领域熟练技术人员基于他/她的专业知识，知道所需药物制剂的合适的辅助剂或赋形剂。除了溶剂之外，还可以使用胶凝剂、药膏基质和其它活性化合物的赋形剂，例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂、着色剂、络合剂或渗透促进剂。
可以以通常本领域可接受的任何给药方法给予本发明的药物组合物。合适的给药方式的示范性的例子包括静脉内、口、鼻、胃肠外、局部、经皮和直肠给药。经口和静脉内给药是优选的。
为了治疗呼吸道疾病，本发明的化合物还优选以气溶胶的形式通过吸入给药；固体、液体或混合组合物的气溶胶颗粒优选具有0.5-10μm的直径，直径为2-6μm是有利的。
气溶胶例如可以通过压力驱动喷雾器或超声波喷雾器产生，但是有利地通过推进剂驱动有的计量的气溶胶或者从吸入胶囊中无推进剂地给予微粉化的活性化合物。
根据所使用的吸入器系统的不同，除了活性化合物外，给药剂型另外还含有所需的赋形剂，例如推进剂(例如在计量气溶胶中的氟利根)、表面活性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、调味剂、填料(例如粉末吸入器中的乳糖)或者，如果合适的话，其它的活性化合物。
为了便于吸入，可以使用许多装置，其可以生成最佳粒径的气溶胶而被给药，并且使用尽可能对患者合适的吸入技术。除了使用连接器(间隔器、扩张器)和矛型容器(例如Nebulator、Volumatic)和发射吹气喷雾剂的自动装置(Autohaler)，对于计量气溶胶，特别是对于粉末吸入器，可以使用许多专门的溶液(例如Diskhaler、Rotadisk、Tubohaler或在欧洲专利申请EP 0 505 321中描述的吸入器)，其可以达到活性化合物的最佳给药。
对于皮肤病的治疗，本发明的化合物特别是以适合局部应用的药物组合物的形式给药的。对于这种药物组合物的制备，优选使本发明的化合物(＝活性化合物)与合适的药物辅助剂混合，并进一步加工得到合适的药物制剂。合适的药物制剂例如是粉剂、乳剂、悬浮液、喷雾剂、油剂、膏剂、脂肪膏剂、霜剂、糊剂、凝胶或溶液。
本发明的药物组合物优选通过本领域已知的方法制备。活性化合物的剂量是iNOS抑制剂的常规数量级。因此，治疗皮肤病的局部使用剂型(例如膏剂)例如含有0.1-99％的活性化合物。吸入给药的剂量通常为0.1-10mg/天。全身性治疗(p.o.)的常规剂量为0.3-30mg/kg/天，静脉内给药的常规剂量为0.3-30mg/kg/h。
                       生物测试
诱导性NO-合酶活性的测定
分析是在96孔微量滴定F-板(Greiner，Frickenhausen，FRG)中，在总体积为100μl，在100nM钙调蛋白、226μM CaCl2、477μM MgCl2、5μM黄素-腺嘌呤-二核苷酸(FAD)、5μM黄素单核苷酸(FMN)、0.1mMNADPH、7mM谷胱甘肽、10μM BH4和100mM HEPES存在下，在pH7.2下进行的。酶抑制实验的精氨酸浓度是0.1μM。将150000dpm的[3H]精氨酸加入分析混合物中。通过加入4μg含有人诱导性NO-合酶的粗胞质组分，开始进行酶反应，将反应混合物在37℃培养45-60分钟。通过加入10μl pH为5.0的2M MES-缓冲液停止酶反应，将0.5μl培养混合物转移到已经含有50μl AG-50W-X8阴离子交换树脂(Biorad，Mǔnchen，FRG)的MADP N65过滤微量滴定板(Millipore，Eschborn，FRG)中。将Na负载型的树脂用水预平衡，在重力搅拌下用8通道吸液管吸取70μl(相对于50μl干珠)。吸取50μl酶反应混合物到过滤板上后，将该板放在过滤歧管(Porvair Shepperton，UK)上，在皮克闪烁板(Packard Meriden，CT)中收集流过的组分。将在过滤板中的树脂用75μl水(1×50μl以及1×25μl)进行洗涤，其作为样品也收集在相同的板中。将125μl总的流过组分与175μlMicroscint-40闪烁混合物(Packard)混合，将闪烁板用TopSeal P-foil(Packard)进行密封。在闪烁计数器上对闪烁板进行计数。
为了测定化合物对诱导性NO-合酶的抑制能力，将浓度不断增加的抑制剂包括在培养混合物中。在给定浓度下，通过非线性最小平方拟合，由抑制百分比计算IC50值。
将所测定的本发明化合物的抑制值列于表A中，其中化合物号与
实施例号相对应。
表A
对iNOS活性的抑制[以-logIC50(mol/l)测定]
 化合物  -logIC50
 1  7.03
 7  7.49
 9  7.05
 10  7.41
 11  7.16
 14  7.34
 15  7.33
 16  7.36
 25  7.46
 26  7.05
 27  7.21
 28  7.35
 29  7.42
 30  7.55
 31  7.12
 32  7.34
 33  7.29
 34  7.47
 36  7.17
 37  7.20

Claims (12)

1.式I的化合物
Figure A038069170002C1
其中
R1是C1-4-烷氧基，
A是C1-4-亚烷基，
B表示3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、被R2和/或R3取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、9H-嘌呤-8-基或被R4和/或R5取代的9H-嘌呤-8-基，其中
R2是卤素、羟基、硝基、氨基、C1-7-烷基、三氟甲基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、全部或大部分被氟取代的C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基羰基、单-或二-C1-4-烷基氨基羰基、单-或二-C1-4-烷基氨基磺酰基、C1-4-烷基羰基氨基、C1-4-烷基磺酰基氨基、苯基、被R21和/或R211取代的苯基、苯基-C1-4-烷基、其中苯基部分被R22取代的苯基-C1-4-烷基、苯基-C1-4-烷氧基、吡啶基、被R23取代的吡啶基、吡啶基-C1-4-烷基、其中吡啶基部分被R24取代的吡啶基-C1-4-烷基，其中
R21是氰基、卤素、羧基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氨基羰基、单-或二-C1-4-烷基氨基羰基、C1-4-烷基羰基氨基、C1-4-烷氧基羰基、氨基磺酰基、单-或二-C1-4-烷基氨基磺酰基、氨基、单-或二-C1-4-烷基氨基、三氟甲基、羟基、苯基磺酰基氨基或苯基-C1-4-烷氧基，
R211是卤素、C1-4-烷氧基，
R22是卤素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，
R23是卤素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，
R24是卤素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，
R3是卤素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，
R4是卤素、氨基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或苯基，
R5是卤素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
2.权利要求1的式I化合物，其中
R1是C1-4-烷氧基，
A是C1-4-亚烷基，
B表示3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、被R2和/或R3取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、9H-嘌呤-8-基或被R4和/或R5取代的9H-嘌呤-8-基，其中
R2是氯、溴、氟、羟基、硝基、氨基、C1-7-烷基、三氟甲基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、全部或大部分被氟取代的C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、单-或二-C1-4-烷基氨基羰基、单-或二-C1-4-烷基氨基磺酰基、C1-4-烷基羰基氨基、C1-4-烷基磺酰基氨基、苯基、被R21取代的苯基、苯基-C1-4-烷基、其中苯基部分被R22取代的苯基-C1-4-烷基、苯基-C1-4-烷氧基、吡啶基、被R23取代的吡啶基、吡啶基-C1-4-烷基、其中吡啶基部分被R24取代的吡啶基-C1-4-烷基，其中
R21是氰基、氯、溴、氟、羧基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氨基羰基、单-或二-C1-4-烷基氨基羰基、C1-4-烷基羰基氨基、C1-4-烷氧基羰基、氨基磺酰基、或单-或二-C1-4-烷基氨基磺酰基，
R22是氯、溴、氟、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，
R23是氯、溴、氟、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，
R24是氯、溴、氟、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，
R3是氯、溴、氟、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，
R4是氯、溴、氟、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或苯基，
R5是氯、溴、氟、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，
以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
3.权利要求1的式I化合物，其中
R1是甲氧基，
A是亚乙基，
B表示3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、被R2和/或R3取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、9H-嘌呤-8-基或被R4和/或R5取代的9H-嘌呤-8-基，其中
R2是卤素、羟基、硝基、C1-7-烷基、三氟甲基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、全部或大部分被氟取代的C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基羰基、苯基、被R21和/或R211取代的苯基、苯基-C1-4-烷基、其中苯基部分被R22取代的苯基-C1-4-烷基、苯基-C1-4-烷氧基、吡啶基、被R23取代的吡啶基、吡啶基-C1-4-烷基、其中吡啶基部分被R24取代的吡啶基-C1-4-烷基，其中
R21是氰基、卤素、羧基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氨基羰基、单-或二-C1-4-烷基氨基羰基、C1-4-烷基羰基氨基、C1-4-烷氧基羰基、氨基、单-或二-C1-4-烷基氨基、三氟甲基、羟基、苯基磺酰基氨基或苯基-C1-4-烷氧基，
R211是卤素、C1-4-烷氧基，
R22是卤素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，
R23是C1-4-烷基，
R24是卤素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，
R3是卤素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，
R4是卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基，
R5是卤素或C1-4-烷基，
以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
4.权利要求1的式I化合物，其中
R1是甲氧基，
A是亚乙基，
B表示3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、被R2和/或R3取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基或9H-嘌呤-8-基，其中
R2是卤素、羟基、硝基、C1-7-烷基、三氟甲基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、完全或大部分被氟取代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、苯基、被R21和/或R211取代的苯基、苯基-C1-4烷基、其中苯基部分被R22取代的苯基-C1-4烷基、苯基-C1-4烷氧基、吡啶基、吡啶-C1-4烷基、其中吡啶基部分被R24取代的吡啶-C1-4烷基，其中
R21是氰基、卤素、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基、三氟甲基、羟基、苯基磺酰基氨基或苯基-C1-4烷氧基，
R211是卤素或C1-4烷基氧基，
R22是卤素或C1-4烷基，
R24是C1-4烷氧基，
R3是C1-4烷基，
以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
5.权利要求1的式I化合物，其中
R1是甲氧基，
A是亚乙基，
B是3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基或9H-嘌呤-8-基，
以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
6.权利要求1的化合物，选自：
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
8-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-9H-嘌呤，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-三氟甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(2-甲基丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-环己基甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(2-苯基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(3，4-二氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-溴苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-溴苄基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
7-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-(2-苯基乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
7-羟基-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-(2-对甲苯基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2，7-二-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-(2-吡啶-2-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-对甲苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-氨基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-羟基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-三氟甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(3，4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-苄氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-苄氧基-3-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸甲酯，
N-(4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}苯基)-乙酰胺，
N-(4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}苯基)-苯磺酰胺，
2-[2-(4-甲氧基-1-氧基-吡啶-2-基)乙基])-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
7.用于治疗疾病的权利要求1的式I化合物。
8.含有一种或多种权利要求1的式I化合物以及常规的药物辅助剂和/或赋形剂的药物组合物。
9.权利要求1的式I化合物的用途，用于制备治疗急性炎症性疾病的药物组合物。
10.权利要求1的式I化合物的用途，用于制备治疗周边器官和CNS的慢性炎症性疾病的药物组合物。
11.一种治疗患者的急性炎症性疾病的方法，包括向所述的患者给药治疗有效量的权利要求1的式I化合物。
12.一种治疗患者的周边器官和CNS的慢性炎症性疾病的方法，包括向所述的患者给药治疗有效量的权利要求1的式I化合物。
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