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CN1503671A - 用于眼部炎病局部眼科治疗的药剂 - Google Patents

用于眼部炎病局部眼科治疗的药剂 Download PDF

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CN1503671A
CN1503671A CNA028082001A CN02808200A CN1503671A CN 1503671 A CN1503671 A CN 1503671A CN A028082001 A CNA028082001 A CN A028082001A CN 02808200 A CN02808200 A CN 02808200A CN 1503671 A CN1503671 A CN 1503671A
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��Ұ¡˾
上野隆司
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Sucampo GmbH
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Abstract

本发明提供一种针对眼部炎病的用于人局部眼科治疗的药物，其包括以0.01％－0.1％浓度作为活性成分的一种由通式(I)表示的三环化合物或它的药用盐。通过对患有眼部炎病的人的眼睛低剂量地局部给药，用于局部眼科治疗的本发明的药剂连续显示优越的眼抗炎效果。本发明的药剂对由眼部炎病导致的症状如发痒、发红、水肿、溃疡等有效。本发明的药剂还对常规抗炎剂(例如，甾体化合物和环孢菌素)不显示改善效果的受治疗者有效。本药剂还对不能使用其它抗炎药剂的受治疗者有效(例如，甾体化合物禁忌症)。特别是由于通过将其对眼局部给药一至四次其即显示充分效果的原因，本发明的药剂极其有用。

Description

用于眼部炎病局部眼科治疗的药剂
                         技术领域
本发明涉及一种用于眼部炎病局部眼科治疗的药剂，它包括作为其活性成分的一种三环化合物。
                         背景技术
根据发炎的位置，眼部炎病具有多种形式的伴随各种疼痛的眼部病症。眼部炎病包括眼色素层炎，结膜炎，睫状体炎，巩膜炎，巩膜外层炎，视觉神经炎，眼球后的视觉神经炎，角膜炎，睑炎，角膜溃疡，结膜溃疡等。另外，各种眼部病症，眼科手术或对眼的物理伤害可能导致眼部炎病。
眼部炎病的症状包括发痒，发红，水肿，溃疡等。
眼部炎病患者占所有眼疾患者一半以上。因此，具有眼部抗炎效果的药剂在医学领域中发挥重要作用。今天，甾体药物和非甾体药物主要用于眼部炎病。
甾体药物对眼部炎病具有极好的效果，在临床上是不可缺少的药物。然而，无论将它们系统地或局部地给药，它们都有带来严重副效应的风险。此副效应包括例如甾体青光眼，传染性眼疾，甾体白内障等。特别地，慢性眼部炎病患者具有此副效应的高风险。对于已经具有增加的眼内压力的特殊患者(例如青光眼患者)，该副效应是不可接受的。在这些情形下，强烈渴望开发一种非甾体眼部抗炎药剂。
目前，已经推出几十种供内服的非甾体抗炎药剂。然而，对于用于治疗眼部炎病的药剂，特别是用于对眼局部给药的制剂的滴眼剂，除了抗炎作用，包含的药剂需具有满足对于滴眼剂独特的必需要求的特征，如水溶性的改进，对眼睛局部刺激的缓和，向眼睛组织的良好转移等。因此，开发满足这些要求并对眼部炎病有效的甾体药剂是困难的。
另外，对于滴眼剂，与内服药剂相比，一次可给药的量较少。因此，在很多情形下，甚至作为内服药剂有效的药剂也在眼滴注法中不显示足够的效果，或者必需频繁地施用药剂(一天至少四次)。所以，理想的是开发小量而具有更大效果的非甾体抗炎滴眼剂。本发明的一个目标是提供一种非甾体眼部抗炎药剂，其具有在小量下高度安全的优越的眼抗炎效果。
已知FK506和环孢菌素对于过敏性疾病如过敏性结膜炎，春季结膜炎，过敏性皮炎等有效(例如WO92/19278)。
然而，还不知道通过对患有眼部炎病的人的眼部低剂量地局部给药，某些种类的三环化合物如FK506显示优越的眼部抗炎效果，其甚至对常规抗炎药剂不显示改善效果的受治疗者也有效，并且其还对不能使用其它抗炎药剂的受治疗者有效(例如，甾体禁忌症)。
                         发明内容
本发明者已经进行深入研究并且发现，通过将其对患有眼部炎病的人的眼睛低剂量地局部给药，某种类型的三环化合物连续地显示优越的眼部抗炎效果。另外，本发明者已经发现用于局部眼科治疗的本发明的药剂对由眼部炎病导致的症状如发痒，发红，水肿，溃疡等有效。此外，本发明人发现用于局部眼科治疗的本发明的药剂甚至对常规抗炎药剂(例如，甾体和环孢菌素)不显示改善效果的受治疗者有效，并且还对不能使用其它抗炎药剂的受治疗者有效(例如，甾体禁忌症)。由此完成了本发明。
因此本发明提供下列各项。
(1)一种治疗眼部炎病的方法，包括将一种用于局部眼科治疗的试剂药剂对需要治疗眼炎疾病眼部炎病的人的眼部以0.01％-0.1％的浓度局部给药，其包含一种下列通式(I)表示的三环化合物或它的药用盐：
其中相邻的一对R1和R2，R3和R4，以及R5和R6各自独立地
a)组成为两个相邻的氢原子，其中R2任选为烷基，或
b)任选在与所述对的成员相连的碳原子之间形成另一个键；
R7为氢原子，羟基，保护的羟基或烷氧基，或者可以与R1形成氧代；
R8和R9分别独立表示氢原子或羟基；
R10是氢原子，烷基，被一个或多个羟基取代的烷基，链烯基，被一个或多个羟基取代的链烯基或被氧取代的烷基；
X为氧，(氢原子，羟基)，(氢原子，氢原子)，或式-CH2O-的基团；
Y为氧，(氢原子，羟基)，(氢原子，氢原子)，或式N-NR11R12或N-OR13的基团；
R11和R12分别独立为氢原子，烷基，芳基或甲苯磺酰基；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分别独立为氢原子或烷基；
R24为含有一个或多个杂原子的任选取代的环；和
n为1或2；
除了上述定义，Y、R10和R23可以与它们相连的碳原子一起形成含有氮原子、硫原子和/或氧原子的饱和或不饱和5或6-元杂环基，其中杂环基可以被一个或多个选自烷基、羟基、烷氧基、苄基、式-CH2Se(C6H5)的基团和被一个或多个羟基取代的烷基的基团取代，或其药用盐。
(2)如(1)中所描述的方法，其中三环化合物是FK506。
(3)如(1)中所描述的方法，其中对眼的局部给药是一天一至四次。
(4)如(1)中所描述的方法，其中用于局部眼科治疗的药剂是一种滴眼剂或眼膏。
(5)如(1)中所描述的方法，其中眼部炎病选自由眼色素层炎，结膜炎，睫状体炎，巩膜炎，巩膜外层炎，视觉神经炎，眼球后的视觉神经炎，角膜炎，睑炎，角膜溃疡，结膜溃疡以及它们导致的症状；由眼部病症导致的眼部炎病；眼科手术后的眼部炎病；和由物理伤害导致的眼部炎病组成的组。
(6)如(1)中所描述的方法，其中眼部炎病的治疗是针对治疗眼部发痒。
(7)如(1)中所描述的方法，其中眼部炎病的治疗是针对治疗眼部发红。
(8)如(1)中所描述的方法，其中眼部炎病的治疗是针对治疗眼部水肿。
(9)如(1)中所描述的方法，其中眼部炎病的治疗是针对治疗眼部溃疡。
(10)如(1)中所描述的方法，其包括对其它眼部抗炎药剂不显示改善效果的人给药。
(11)如(10)中所描述的方法，其中其它眼部抗炎药剂是环孢菌素和/或甾体药物。
(12)如(1)中所描述的方法，包括对不能使用其它眼部抗炎药剂的人给药。
(13)如(12)中说描述的方法，其中其它抗炎药剂是甾体药物。
(14)一种用于眼部炎病的人局部眼科治疗的药剂，包括以0.01％-0.1％浓度的通式(I)表示的三环化合物或它的药用盐作为活性成分。
(15)如(14)中所描述的药剂，其中三环化合物是FK506。
(16)如(14)中所描述的药剂，其中局部眼科治疗包括对眼一天一至四次地施用药剂。
(17)如(14)中所描述的药剂，其是一种滴眼剂或眼膏。
(18)如(14)中所描述的药剂，其中眼部炎病选自眼色素层炎，结膜炎，睫状体炎，巩膜炎，巩膜外层炎，视觉神经炎，眼球后的视觉神经炎，角膜炎，睑炎，角膜溃疡，结膜溃疡以及它们导致的症状；由眼部病症导致的眼部炎病；眼科手术后的眼部炎病；和由物理伤害导致的眼部炎病。
(19)如(14)中所描述的药剂，其中眼部炎病的治疗是针对治疗眼部发痒。
(20)如(14)中所描述的药剂，其中眼部炎病的治疗是针对治疗眼部发红。
(21)如(14)中所描述的药剂，其中眼部炎病的治疗是针对治疗眼部水肿。
(22)如(14)中所描述的药剂，其中眼部炎病的治疗是针对治疗眼部溃疡。
(23)如(14)中所描述的药剂，包括对其它眼部抗炎药剂不显示改善效果的人给药。
(24)如(23)中所描述的药剂，其中其它眼部抗炎药剂是环孢菌素和/或甾体药物。
(25)如(14)中所描述的药剂，其是用于对不能使用其它眼部抗炎药剂的人给药。
(26)如(25)中所描述的药剂，其中眼部抗炎药剂是环孢菌素和/或甾体药物。
(27)如通式(I)所示的三环化合物或其药用盐在制备一种用于眼部炎病人局部眼科治疗的药剂的应用，其特征在于用于治疗的所述药剂包含浓度为0.01％-0.1％的所述三环化合物。
                         附图说明
图1是一张显示通过滴注FK506滴眼剂发痒减小的图。
                         发明详述
本发明提供一种针对眼部炎病用于人局部眼科治疗药剂，包括以0.01％-0.1％浓度的一种由通式(I)表示的三环化合物或它的药用盐作为活性成分：
其中相邻的一对R1和R2，R3和R4，以及R5和R6各自独立地
a)组成为两个相邻的氢原子，其中R2任选为烷基，或
b)任选在与所述对的成员相连的碳原子之间形成另一个键；
R7为氢原子，羟基，保护的羟基或烷氧基，或者可以与R1形成氧代；
R8和R9分别独立表示氢原子或羟基；
R10是氢原子，烷基，被一个或多个羟基取代的烷基，链烯基，被一个或多个羟基取代的链烯基或被氧取代的烷基；
X为氧，(氢原子，羟基)，(氢原子，氢原子)，或式-CH2O-的基团；
Y为氧，(氢原子，羟基)，(氢原子，氢原子)，或式N-NR11R12或N-OR13的基团；
R11和R12分别独立为氢原子，烷基，芳基或甲苯磺酰基；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分别独立为氢原子或烷基；
R24为含有一个或多个杂原子的任选取代的环；和
n为1或2；
除了上述定义，Y、R10和R23可以与它们相连的碳原子一起形成含有氮原子、硫原子和/或氧原子的饱和或不饱和5或6-元杂环基，其中杂环基可以被一个或多个选自烷基、羟基、烷氧基、苄基、式-CH2Se(C6H5)的基团和被一个或多个羟基取代的烷基的基团取代，或其药用盐。
此外，本发明涉及一种用于治疗眼部炎病的方法，包括将一种用于局部眼科治疗的药剂对需要治疗眼部炎病的人的眼部以0.01％-0.1％的浓度局部给药，所述药剂包含一种由上述通式(I)表示的三环化合物或它的药用盐。
另外，本发明涉及如上通式所示的三环化合物或其药用盐在制备一种用于治疗眼部炎病的人局部眼科治疗的药剂的应用，其中所述药剂包含浓度为0.01％-0.1％的三环化合物。
在通式(I)中，优选的R24是，例如任选具有适当取代基的环(C5-C7)烷基，如下列各项。
(a)3，4-二氧环己基，
(b)3-R20-4-R21-环己基，
其中R20是羟基，烷氧基或-OCH2OCH2CH2OCH3，并且R21是羟基，-OCN，烷氧基，具有适当取代基的杂芳氧基，-OCH2OCH2CH2OCH3，保护的羟基，氯，溴，碘，氨基草酰氧基，叠氮化物，对甲苯氧基硫基羰基氧基或R25R26CHCOO-(其中R25是任选地在期望处被保护的羟基或保护的氨基，R26是氢原子或甲基，或者R20和R21结合形成环氧化物环的氧原子)；或者
(c)被甲氧基甲基、任选地在期望处被保护的羟基甲基、酰氧基甲基(其中酰基单元为如果需要任选被季铵化的二甲基氨基，或任选酯化了的羧基)、一个或多个任选保护的氨基和/或羟基、或氨基草酰氧甲基取代的环戊基，优选的例子包括2-甲酰-环戊基。
下面详细描述式(I)中使用的每个符号的定义、它们具体的例子和它们的优选实施方案。
除非另有说明，“低级”指1-6个碳原子的基团。
“烷基”和“烷氧基”中烷基部分的优选例子包括直链或支链脂肪族烃基残基，如低级烷基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，新戊基，己基等)。
“烯基”的优选例子包括具有一个双键的直链或支链脂肪族烃基残基，如低级烯基(例如乙烯基，丙烯基(例如烯丙基等)，丁烯基，甲基丙烯基，戊烯基，己烯基等)。
“芳基”的优选例子包括苯基，甲苯基，二甲苯基，异丙苯基，2，4，6-三甲苯基，萘基等。
“保护的羟基”和“保护的氨基”的保护基团的优选例子包括1-(低级烷硫基)(低级)烷基，如低级烷硫基甲基(例如甲硫基甲基，乙硫基甲基，丙硫基甲基，异丙硫基甲基，丁硫基甲基，异丁硫基甲基，己硫基甲基等)，更优选C1-C4烷硫基甲基，最优选甲硫基甲基；
三取代的甲硅烷基，如三(低级)烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丁基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三叔丁基甲硅烷基等)，和低级烷基二芳基甲硅烷基(例如，甲基二苯基甲硅烷基，乙基二苯基甲硅烷基，丙基二苯基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基等)，更优选三(C1-C4)烷基甲硅烷基和(C1-C4)烷基二苯基甲硅烷基，最优选叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基；
酰基，如衍生于羧酸、磺酸、和氨基甲酸的脂肪族酰基、芳香族酰基和被芳香族基团取代的脂肪族酰基等。
脂肪族酰基的例子是任选具有一个或多个合适取代基(例如羧基)的低级烷酰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基，羧基乙酰基，羧基丙酰基，羧基丁酰基，羧基己酰基，等等；
任选具有一个或多个适当取代基(例如低级烷基)的环(低级)烷氧基(低级)烷酰基，如环丙氧基乙酰基，环丁氧基丙酰基，环庚氧基丁酰基，mentyl氧基乙酰基，mentyl氧基丙酰基，mentyl氧基丁酰基，mentyl氧基戊酰基，mentyl氧基己酰基等；
樟脑磺酰基；
具有一个或多个适当取代基如羧基或保护的羧基等的烷基氨基甲酰基，如羧基(低级)烷基氨基甲酰基(例如羧基甲基氨基甲酰基，羧基乙基氨基甲酰基，羧基丙基氨基甲酰基，羧基丁基氨基甲酰基，羧基戊基氨基甲酰基，羧基己基氨基甲酰基)和三(低级)烷基甲硅烷基(低级)烷氧基羰基(低级)烷基氨基甲酰基(例如三甲基甲硅烷基甲氧基羰基乙基氨基甲酰，三甲基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基，三乙基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基，叔丁基二甲基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基，三甲基甲硅烷基丙氧基羰基丁基氨基甲酰基)。
芳香族酰基的例子是任选具有一个或多个合适取代基(例如硝基)的芳酰基，如苯甲酰基，甲苯酰基，二甲苯酰基，萘甲酰基，硝基苯甲酰基，二硝基苯甲酰基，硝基萘甲酰基等；和任选具有一个或多个合适取代基(例如卤素)的芳香烃磺酰基，如苯磺酰基，甲苯磺酰基，二甲苯磺酰基，萘磺酰基，氟代苯磺酰基，氯代苯磺酰基，溴代苯磺酰基，碘代苯磺酰基，等等。
被芳香族基团取代的脂肪族酰基例如可以是任选具有一个或多个合适取代基(例如低级烷氧基，或三卤代(低级)烷基等)的芳代(低级)烷酰基，其中具体的例子为苯乙酰基，苯丙酰基，苯丁酰基，2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙酰基，2-乙基-2-三氟甲基-2-苯乙酰基，2-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯乙酰基，等等。
在上述提到的酰基中，更优选的酰基包括任选具有羧基的C1-C4烷酰基，在环烷基部分具有两个(C1-C4)烷基的环(C5-C6)烷氧基(C1-C4)烷酰基，樟脑磺酰基，羧基(C1-C4)烷基氨甲酰基，三(C1-C4)烷基甲硅烷基(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基氨甲酰基，任选具有1或2个硝基基团的苯甲酰基，具有卤素的苯磺酰基，和具有C1-C4烷氧基和三卤素(C1-C4)烷基的苯基(C1-C4)烷酰基。在它们当中，最优选乙酰基，羧基丙酰基，mentyl氧基乙酰基，樟脑磺酰基，苯甲酰基，硝基苯甲酰基，二硝基苯甲酰基，碘代苯磺酰基，2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙酰基，等等。
“组成为含有氮原子、硫原子和/或氧原子的饱和或不饱和5或6-元环的杂环”的优选例子为吡咯基(pyrolyl)，四氢呋喃等。
“任选具有适当取代基的杂芳氧基”的“任选具有适当取代基的杂芳基”部分的例子是EP-A-532,088的式I化合物的R1，优选为1-羟基乙基吲哚-5-基。本文引用该发明公开作为参考。
用于本发明的三环化合物(I)在出版物EP-A-184162，EP-A-323042，EP-A-423714，EP-A-427680，EP-A-465426，EP-A-480623，EP-A-532088，Ep-A-532089，EP-A-569337，EP-A-626385，WO89/05303，WO93/05058，WO96/31514，WO91/13889，WO91/19495，WO93/5059等中描述。在此引用这些公开出版物作为参考。
具体地，被称为FR900506(＝FK506)、FR900520(子囊霉素)，FR900523和FR900525的化合物通过链霉菌属制备，如Streptomyces tsukubaensisNo.9993(保藏于国家高等工业科学与技术研究所，国际专利组织储藏所，中心6，1-1，Higashi 1-chome，Tsukuba-shi，Ibaraki-ken，日本(原名国际商业和工业部工业科学与技术代办处发酵研究所)，保藏日：1984年10月5日，保藏号FERM BP-927)或者吸水链霉菌Yakushimaensis亚种，No.7238(保藏于国家高等工业科学和技术研究所，国际专利组织储藏所，中心6，1-1，Higashi 1-chome，Tsukuba-shi，Ibaraki-ken，日本(原名国际商业和工业部工业科学与技术代办处发酵研究所)，保藏日：1985年1月12日，保藏号FERM BP-928(EP-A-0184162))，下式的化合物FK506(通用名藤霉素)是有代表性的化合物。
化学名：17-烯丙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮
在这些三环化合物中，最优选的化合物是其中相邻的一对R3和R4、R5和R6分别独立任选在与所述对的成员相连的碳原子之间形成另一个键；
R8和R23分别独立为氢原子；
R9为羟基；
R10为甲基，乙基，丙基或烯丙基；
X为(氢原子，氢原子)或氧；
Y为氧；
R14、R15、R16、R17、R18、R19、和R22分别独立为甲基；
R24为3-R20-4-R21-环己基，其中R20为羟基，烷氧基，或-OCH2OCH2CH2OCH3，和
R21为羟基，-OCN，烷氧基，具有适当取代基的杂芳氧基，-OCH2OCH2CH2OCH3，保护的羟基，氯，溴，碘，氨基草酰氧基，叠氮化物，对甲苯氧基硫基羰基氧基，或R25R26CHCOO-(其中R25是当需要时任选被保护的羟基，或保护的氨基，R26为氢原子或甲基)，或者R20和R21一起形成环氧化物环的氧原子，和
n为1或2；
特别优选的三环化合物(I)除了FK506还包括子囊霉素衍生物，如EP-A-427,680中实施例66a中描述的33-表-氯-33-脱氧子囊霉素的卤化衍生物等。
三环化合物(I)及其药物可接受的盐是非毒性的药物可接受的常规盐，例如与无机或有机碱形成的盐，如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)，碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)，铵盐和胺盐(例如三乙基胺盐、N-苄基-N-甲胺盐等)。
在本发明的三环化合物中，由于不对称碳原子和双键，会出现构象异构体或一对或多对立体异构体，如光学异构体和几何异构体。本发明还包括这些构象异构体和异构体。另外，三环化合物可以形成溶剂化物，它也包含在本发明中。优选的溶剂化物的例子是水合物和乙醇合物(ethanolate)。
在本发明中，眼部炎病包括与眼色素层炎，结膜炎，睫状体炎，巩膜炎，巩膜外层炎，视觉神经炎，眼球后的视觉神经炎，角膜炎，睑炎，角膜溃疡，结膜溃疡等有关或作为其结果而表现的眼部炎病；由眼部病症而导致的眼部炎病如干眼，眼睛感染，视觉神经失调等；由眼科手术导致的眼部炎病；由对眼睛的物理伤害导致的眼部炎病。在本发明中还包括的炎症疾病是未知原因的眼部炎病，如慢性钱币形角膜炎(chronicnummular keratitis)，Thygeson角膜炎，渐进性莫伦溃疡等。
本发明还包括由包括发痒，发红，水肿，溃疡等的眼部炎病导致的症状的治疗。
通过对患有眼炎疾病眼部炎病的人的眼部低剂量地局部给药，本发明的用于局部眼科治疗的药剂显示极好的眼部抗炎效果。具体地，本发明的用于局部眼科治疗的药剂包含0.01％-0.1％的浓度的通式(I)所示的三环聚合物作为活性成分。
另外，本发明的药剂甚至对常规抗炎药剂(例如甾体，环孢菌素等)不显示改善效果的受治疗者也有效。
此外，不像甾体治疗，本发明的药剂显示眼部抗炎效果而不带来眼内压力的升高，从而减轻由抗炎药剂导致的副作用。因此，本发明的药剂甚至对不能使用其它抗炎药剂的受治疗者也有效(例如，甾体禁忌症)。
这里使用的术语“治疗”包括任何方式的控制如预防，护理，缓和症状，减轻症状，和防止症状恶化等。
本发明用作活性成分的通式(I)的化合物是以滴眼剂，眼膏等形式局部对眼部给药。
在施用药剂时，可以施用按照普通方法制备的制剂。剂型包括在眼科领域使用的用于对眼睛局部给药的所有制剂，如滴眼剂，眼膏等。滴眼剂是通过将活性成分溶解在无菌水溶液如盐溶液，缓冲液等之中制备，或者通过在使用前将准备溶解的粉末组分组合而制备。眼膏是通过将活性成分混合至一种基质之中而制备的。该制剂可以按照普通方法制备。
优选如在EP-A-0406791之中所描述的滴眼剂。如果需要，可以加入在滴眼剂中通常使用的添加剂。此添加剂包括等渗剂(isotonizing agents)(例如氯化钠等)，缓冲剂(例如硼酸钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠等)，防腐剂(例如杀藻胺，苯索氯铵，氯代丁醇等)，增稠剂(例如，糖类如乳糖，甘露醇，麦芽糖等；例如，透明质酸或其盐如透明质酸钠，透明质酸钾等；例如，粘多糖如硫酸软骨素等等；例如聚丙烯酸钠，羧基乙烯基聚合物，交联聚丙烯酸酯等)。上述出版物的发明公开作为参考在本文中引用。
将活性成分混合至通常用于眼膏的基质之中，按照普通方法配制可以无菌制备眼膏。用于眼膏基质的实例包括凡士林，selen 50，Plastibase，macrogol等，但不限于其中。另外，为了增强疏水性，可以添加表面活性剂。关于眼膏，如果需要上述添加剂如防腐剂等可以是组合的。
用于局部眼科治疗的本发明的药剂可以作为一种不包含防腐剂的无菌单剂量类型来配制。
在本发明中使用的给药量和活性成分的给药次数按照人的性别，年龄和体重，待治疗的症状，预期治疗效果，给药方法，治疗时期等而变化。通常，在使用用于成年人的滴眼剂制剂的情形中，每只眼睛一天可以滴注几次包含0.01％-0.1％活性成分的制剂，优选一至六次，更优选一至四次，一次几滴，优选一次四滴。在使用眼膏制剂的情形中，包含0.01％-0.1％活性成分的该制剂可以一天施用几次，优选一至六次，更优选一至四次。本发明的用于局部眼科治疗的药剂极其有用，这特别是由于通过眼睛滴注或施用一至四次其即显示足够好的效果的原因。
在本发明中，制剂可以包括仅仅一种活性成分或者两种或更多种活性成分的组合。在多种活性成分的组合中，考虑到它们的效果、安全性等，将它们各自的含量适当地增加或减小。
另外，只要它们不与本发明的目的相抵触，本制剂可以适当地包括其它药理活性成分。
下面通过参照实施例进一步描述本发明，然而，这些实施例不是意欲限制本发明。
实施例1
方法1
在总共四组每组30人中，将FK506滴眼剂(0.01％，0.06％和0.1％)滴注于各个实验组一次，将空白对照剂滴注于对照组一次。在眼睛滴注之后三小时，对实验组和对照组从眼睛滴注各种杂质(猫发，猫头皮屑和一种树，豚草或草的花粉)，这样导致感染。五分钟后，按照五等级计分(0-4)对眼部发痒打分。计算从只滴注杂质的分数(基线)的减小量。这些结果如图1所示。
如图1所示，在滴注0.01％，0.06％和0.1％FK506滴眼剂的实验组中发痒的减小比在滴注空白对照剂的对照组中更大。这些结果证实以0.01％-0.1％的低剂量滴注FK506滴眼剂显示眼部抗炎效果。
实施例2
受试者一天一次由眼睛滴注FK506，持续一周，对照组由眼睛滴注相同量的空白对照剂。在最后的眼睛滴注16小时后，实验组和对照组从眼睛滴注各种杂质(猫发，猫头皮屑和一种树，豚草或草的花粉)，这样导致感染。十分钟后，按照五等级计分(0-4)对结膜充血和球结膜水肿打分。计算从只滴注杂质的分数(基线)的减小量。这些结果如表1和表2所示。
                             表1结膜充血
    组 受实验者数量   从基线结膜充血分数的改变，平均值±标准误差
对照(空白对照剂)     50     -0.17±0.07
0.1％FK506滴眼剂     53     -0.51±0.07**
**p＜0.01
                          表2球结膜水肿
    组 受实验者数量 从基线球结膜水肿分数的改变，平均值±标准误差
对照(空白对照剂)     50     0.12±0.07
0.1％FK506滴眼剂     53     -0.30±0.07**
**p＜0.01
如表1和表2所示，与滴注空白对照剂的对照组相比较，滴注0.1％FK506滴眼剂不但明显地减小了结膜充血的分数，而且明显地减小了球结膜水肿的分数。这些结果证实低剂量的滴注FK506滴眼剂显示眼部抗炎效果(抗水肿效果和抗发红效果)至少16小时。
下列是在患有眼部炎病的患者中低剂量地滴注FK506滴眼剂的实施例。
实施例3
对一名患有由类天疱疮导致的渐进性角膜溃疡的患者一天三次地滴注0.06％的FK506滴眼剂。结果，观察到显著的改善效果并且该效果在43周之后保持。
实施例4
对一名患有渐进性莫伦溃疡的患者一天三次地滴注0.06％的FK506滴眼剂。结果，观察到显著的改善效果并且该效果在41周之后保持。
实施例5
对一名患有慢性钱币形角膜炎的患者一天三次地滴注0.06％的FK506滴眼剂。结果，在两周内观察到显著的改善效果并且该效果在43周之后保持。
实施例6
一名患有Thygeson角膜炎的患者，对其没有常规治疗可以提供(皮质甾体的局部给药不显示改善效果，或者皮质甾体不能用于局部或系统给药)，并且眼部滴注环孢菌素A不显示改善效果，对其一天三次地滴注0.06％的FK506滴眼剂。结果，在三周内观察到显著的改善效果并且该效果在41周之后保持。
实施例7
一名实施穿透角膜成形术的患者，尽管眼部滴注环孢素环孢菌素A，其具有甾体青光眼的历史并且还有慢性排斥历史，对其一天三次地滴注0.06％的FK506滴眼剂。结果，控制住了由伤口导致发炎的恶化并且该效果在34周之后保持。另外，没有观察到眼内压力的增大。
实施例8
一名患有眼睑角膜结膜炎的患者，对其没有常规治疗可以提供(皮质甾体的局部给药不显示改善效果，或者皮质甾体不能用于局部或系统给药)，并且眼部滴注环孢素环孢菌素A不显示改善效果，对其一天三次地滴注0.06％的FK506滴眼剂。结果，在两周内观察到显著的改善效果并且该效果在18周之后保持。
实施例9
一名由于圆锥形角膜实施穿透角膜成形术的患者，具有对局部环孢菌素A不反应性的历史，对其没有常规治疗可以提供(皮质甾体的局部给药不显示改善效果，或者皮质甾体不能用于局部或系统给药)，对其一天三次地滴注0.06％的FK506滴眼剂。结果，观察到显著的改善效果并且该效果在25周之后保持。
                    工业实用性
如前述实施例3-9所示，证实了在患有多种眼炎疾病眼部炎病的人的眼部低剂量地滴注FK506滴眼剂显示抗炎效果。
进一步证实了本发明的用于局部眼科治疗的药剂甚至对常规抗炎药剂不显示改善效果(例如，甾体和环孢菌素)的受治疗者有效，并且本药剂对不能使用其它抗炎药剂的受治疗者有效(例如，甾体禁忌症)。
本申请是基于在美国提出的申请No.60/283,169，其内容作为参考结合在本文中。

Claims (27)

1.一种治疗眼部炎病的方法，包括将一种用于局部眼科治疗的试剂药剂对需要治疗眼炎疾病眼部炎病的人的眼部以0.01％-0.1％的浓度局部给药，所述药剂包含一种通过下列通式(I)表示的三环化合物或它的药用盐：
其中相邻的一对R1和R2，R3和R4，以及R5和R6各自独立地
a)组成为两个相邻的氢原子，其中R2任选为烷基，或
b)任选在与所述对的成员相连的碳原子之间形成另一个键；
R7为氢原子，羟基，保护的羟基或烷氧基，或者可以与R1形成氧代；
R8和R9分别独立表示氢原子或羟基；
R10是氢原子，烷基，被一个或多个羟基取代的烷基，链烯基，被一个或多个羟基取代的链烯基或被氧取代的烷基；
X为氧，(氢原子，羟基)，(氢原子，氢原子)，或式-CH2O-的基团；
Y为氧，(氢原子，羟基)，(氢原子，氢原子)，或式N-NR11R12或N-OR13的基团；
R11和R12分别独立为氢原子，烷基，芳基或甲苯磺酰基；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分别独立为氢原子或烷基；
R24为含有一个或多个杂原子的任选取代的环；和
n为1或2，
除了上述定义，Y、R10和R23可以与它们相连的碳原子一起形成含有氮原子、硫原子和/或氧原子的饱和或不饱和5或6-元杂环基，其中杂环基可以被一个或多个选自烷基、羟基、烷氧基、苄基、式-CH2Se(C6H5)的基团和被一个或多个羟基取代的烷基的基团取代，或其药用盐。
2.根据权利要求1中所描述的方法，其中三环化合物是FK506。
3.根据权利要求1中所描述的方法，其中对眼的局部给药是一天一至四次。
4.根据权利要求1中所描述的方法，其中用于局部眼科治疗的药剂是一种滴眼剂或眼膏。
5.根据权利要求1中所描述的方法，其中眼部炎病选自眼色素层炎，结膜炎，睫状体炎，巩膜炎，巩膜外层炎，视觉神经炎，眼球后的视觉神经炎，角膜炎，睑炎，角膜溃疡，结膜溃疡以及它们导致的症状；由眼部病症导致的眼部炎病；眼科手术后的眼部炎病；和由物理伤害导致的眼部炎病。
6.根据权利要求1中所描述的方法，其中眼部炎病的治疗是针对治疗眼部发痒。
7.根据权利要求1中所描述的方法，其中眼部炎病的治疗是针对治疗眼部发红。
8.根据权利要求1中所描述的方法，其中眼部炎病的治疗是针对治疗眼部水肿。
9.根据权利要求1中所描述的方法，其中眼部炎病的治疗是针对治疗眼部溃疡。
10.根据权利要求1中所描述的方法，包括对其它眼部抗炎药剂不显示改善效果的人给药。
11.根据权利要求1中所描述的方法，其中其它眼部抗炎药剂是环孢菌素和/或甾体药物。
12.根据权利要求1中所描述的方法，包括对不能使用其它眼部抗炎药剂的人给药。
13.根据权利要求1中所描述的方法，其中其它抗炎药剂是甾体药物。
14.一种用于眼部炎病的人局部眼科治疗的药剂，包括以0.01％-0.1％浓度的通式(I)所示的三环化合物或其药用盐作为活性成分：
其中相邻的一对R1和R2，R3和R4，以及R5和R6各自独立地
a)组成为两个相邻的氢原子，其中R2任选为烷基，或
b)任选在与所述对的成员相连的碳原子之间形成另一个键；
R7为氢原子，羟基，保护的羟基或烷氧基，或者可以与R1形成氧代；
R8和R9分别独立表示氢原子或羟基；
R10是氢原子，烷基，被一个或多个羟基取代的烷基，链烯基，被一个或多个羟基取代的链烯基或被氧取代的烷基；
X为氧，(氢原子，羟基)，(氢原子，氢原子)，或式-CH2O-的基团；
Y为氧，(氢原子，羟基)，(氢原子，氢原子)，或式N-NR11R12或N-OR13的基团；
R11和R12分别独立为氢原子，烷基，芳基或甲苯磺酰基；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分别独立为氢原子或烷基；
R24为含有一个或多个杂原子的任选取代的环；和
n为1或2，
除了上述定义，Y、R10和R23可以与它们相连的碳原子一起形成含有氮原子、硫原子和/或氧原子的饱和或不饱和5或6-元杂环基，其中杂环基可以被一个或多个选自烷基、羟基、烷氧基、苄基、式-CH2Se(C6H5)的基团和被一个或多个羟基取代的烷基的基团取代，或其药用盐。
15.根据权利要求14中所描述的药剂，其中其中三环化合物是FK506。
16.根据权利要求14中所描述的药剂，其中局部眼科治疗包括对眼一天一至四次地施用药剂。
17.根据权利要求14中所描述的药剂，其是一种滴眼剂或眼膏。
18.根据权利要求14中所描述的药剂，其中眼部炎病选自眼色素层炎，结膜炎，睫状体炎，巩膜炎，巩膜外层炎，视觉神经炎，眼球后的视觉神经炎，角膜炎，睑炎，角膜溃疡，结膜溃疡以及它们导致的症状；由眼部病症导致的眼部炎病；眼科手术后的眼部炎病；和由物理伤害导致的眼部炎病。
19.根据权利要求14中所描述的药剂，其中眼部炎病的治疗是针对治疗眼部发痒。
20.根据权利要求14中所描述的药剂，其中眼部炎病的治疗是针对治疗眼部发红。
21.根据权利要求14中所描述的药剂，其中眼部炎病的治疗是针对治疗眼部水肿。
22.根据权利要求14中所描述的药剂，其中眼部炎病的治疗是针对治疗眼部溃疡。
23.根据权利要求14中所描述的药剂，包括对其它眼部抗炎药剂不显示改善效果的人给药。
24.根据权利要求14中所描述的药剂，其中其它眼部抗炎药剂是环孢菌素和/或甾体药物。
25.根据权利要求14中所描述的药剂，其是用于对不能使用其它眼部抗炎药剂的人给药。
26.根据权利要求14中所描述的药剂，其中眼部抗炎药剂是环孢菌素和/或甾体药物。
27.如下列通式(I)所示的三环化合物或其药用盐在制备用于眼部炎病的人局部眼科治疗的药剂的应用，其特征在于用于治疗的所述药剂包含浓度为0.01％-0.1％的三环化合物：
Figure A0280820000061
其中相邻的一对R1和R2，R3和R4，以及R5和R6各自独立地
a)组成为两个相邻的氢原子，其中R2任选为烷基，或
b)任选在与所述对的成员相连的碳原子之间形成另一个键；
R7为氢原子，羟基，保护的羟基或烷氧基，或者可以与R1形成氧代；
R8和R9分别独立表示氢原子或羟基；
R10是氢原子，烷基，被一个或多个羟基取代的烷基，链烯基，被一个或多个羟基取代的链烯基或被氧取代的烷基；
X为氧，(氢原子，羟基)，(氢原子，氢原子)，或式-CH2O-的基团；
Y为氧，(氢原子，羟基)，(氢原子，氢原子)，或式N-NR11R12或N-OR13的基团；
R11和R12分别独立为氢原子，烷基，芳基或甲苯磺酰基；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分别独立为氢原子或烷基；
R24为含有一个或多个杂原子的任选取代的环；和
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