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CN1585745A - 羟基脂肪磺酸类似物 - Google Patents

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CN1585745A
CN1585745A CNA028226585A CN02822658A CN1585745A CN 1585745 A CN1585745 A CN 1585745A CN A028226585 A CNA028226585 A CN A028226585A CN 02822658 A CN02822658 A CN 02822658A CN 1585745 A CN1585745 A CN 1585745A
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CN
China
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compound
group
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hydrogen atom
δppm
Prior art date
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Pending
Application number
CNA028226585A
Other languages
English (en)
Inventor
J·R·发克
N·米雅塔
N·奥诺
T·乔南
H·希拉诺
Y·托达
T·塔纳米
S·奥库亚马
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
University of Texas System
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
University of Texas System
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

式(I)代表的羟基脂肪磺酸类似物或其可药用盐或水合物，其中X是亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基；Y是亚乙基、亚乙烯基、亚乙炔基、OCH2或S(O) pCH2，其中p是0、1或2；m是1－5并包括1和5的整数；n是0－4并包括0和4的整数；R1是C1－8烷基、C3－8环烷基、被C3－8环烷基取代的C1－4烷基、被芳基取代的C1－4烷基或被芳氧基取代的C1－4烷基；R2是氢原子或甲基；R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3－8环烷基；R3是氢原子或C2－8酰基；R4是OR5或NHR6，其中R5是氢原子、C1－4烷基、碱金属、碱土金属或铵基，且R6是氢原子或C1－4烷基。

Description

羟基脂肪磺酸类似物
本申请要求在2001年9月14日提交的第60/318,874号美国临时申请的优先权，该临时申请全文引入本文以供参考。
                        发明领域
本发明涉及具有弹性蛋白酶释放抑制活性的新的羟基脂肪磺酸类似物、其可药用盐或水合物。
本发明还涉及弹性蛋白酶释放抑制组合物，其中包含羟基脂肪磺酸类似物作为活性组分。
                        发明背景
由中性白细胞—一种淋巴细胞产生的蛋白酶在降解外来微生物例如细菌或损害的细胞中起主要作用，因此在生物防御反应中起重要作用。中性白细胞弹性蛋白酶—一种丝氨酸蛋白酶(在下文中简称为弹性蛋白酶)是从中性白细胞颗粒中大量释放，这样的中性白细胞颗粒可以在感染或炎性病症情况下发展。弹性蛋白酶是这样的酶，它能够分解构成体内结缔组织例如肺、软骨、血管壁、皮肤、韧带等的基质的蛋白，例如弹性蛋白、胶原、蛋白聚糖、纤连蛋白等。此外，已经表明，该酶还可以作用于其它蛋白或细胞。
弹性蛋白酶保持活体的体内平衡，而其作用处于内源性抑制剂蛋白，典型地为α1-蛋白酶抑制剂、2-巨球蛋白、分泌白细胞蛋白酶抑制剂等的控制之下。然而，当由于弹性蛋白酶在炎性位点过度产生或由于抑制剂水平降低而导致抑制剂与内源性抑制剂之间的平衡被打破时，弹性蛋白酶释放活动可变得不能控制，从而引起组织损害。
已知弹性蛋白酶涉及一些疾病的病理学，这些疾病是例如肺气肿、成人呼吸窘迫综合征、特发性肺纤维化、囊性肺纤维化、慢性间质性肺炎、慢性支气管炎、慢性窦肺感染、扩散性全支气管炎、支气管扩张、哮喘、胰腺炎、肾炎、肝机能不全、慢性风湿病、关节硬化、骨关节炎、牛皮癣、牙周炎、动脉粥样硬化、抗器官移植的排斥、早产羊膜破裂、水疱病、休克、脓毒病、全身性红斑狼疮、局限性回肠炎、播散性静脉内凝血、脑梗塞、心脏病、在肾病中观察到的缺血性再灌注病症、角膜组织瘢痕形成、脊椎炎等。
如上所述，弹性蛋白酶释放抑制剂可用作这些疾病的治疗或预防剂。最近进行的广泛研究已经带来了希望，并且已经报道了一些弹性蛋白酶释放抑制剂。然而，他们的活性不十分令人满意。此外，没有发现任何包括羟基脂肪磺酸类似物的、作为弹性蛋白酶释放抑制剂的、在临床上有用的药物。
                        发明公开
本发明的一个目的是提供具有优良的弹性蛋白酶释放抑制活性的新化合物。
本发明的另一个目的是提供弹性蛋白酶释放抑制组合物，其中包含羟基脂肪磺酸类似物或其可药用盐或水合物和可药用载体。
                      附图简述
附图1表示了在大鼠t-MCAo模型中化合物33对梗塞体积的影响。
总梗塞体积(空心柱)、皮层梗塞体积(实心柱)和皮层下梗塞体积(影线柱)是在再灌注71小时后测定的。数据以平均值±SEM表示。*p＜0.05vs载体-治疗组(Dunnett’s检验)。
                        发明详述
本发明者们进行了充分研究，发现下式所代表的新的羟基脂肪磺酸类似物表现出弹性蛋白酶释放抑制活性，由此完成了本发明。
更具体地说，本发明涉及下式(I)代表的羟基脂肪磺酸类似物或其可药用盐或水合物：
其中
X代表亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基；
Y代表亚乙基、亚乙烯基、亚乙炔基、OCH2或S(O)pCH2，其中p是0、
1或2；
m代表1-5并包括1和5的整数；
n代表0-4并包括0和4的整数；
R1代表C1-8烷基、C3-8环烷基、被C3-8环烷基取代的C1-4烷基、被芳基取代的C1-4烷基或被芳氧基取代的C1-4烷基；
R2代表氢原子或甲基；
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-8环烷基；
R3代表氢原子或C2-8酰基；
R4代表OR5或NHR6，其中R5代表氢原子、C1-4烷基、碱金属、碱土金属或铵基，且R6是氢原子或C1-4烷基。尤其优选的化合物是(R)-(4Z，13Z)-15-羟基十九碳-4，13-二烯-1-磺酸钠(R)-(Z)-15-羟基十九碳-13-烯-1-磺酸钠。
本文所用术语“亚乙烯基”是指顺式-亚乙烯基或反式-亚乙烯基。
本文所用术语“C1-4烷基”是指直链或支链烷基，包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基。
本文所用术语“C1-8烷基”是指直链或支链烷基，包括例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、2-甲基己-1-基和2，4-二甲基戊-1-基。
本文所用术语“C3-8环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
符号m代表1-5并包括1和5的整数，符号n代表0-4并包括1-4的整数。
m与n的和优选为4-8的整数。
本文所用术语“被芳基取代的C1-4烷基”包括例如苄基、甲氧基苄基、苯乙基、苯基丙基、2-苯基丙-2-基、3-苯基丁-1-基和甲苯基甲基。
本文所用术语“被C3-8环烷基取代的C1-4烷基”包括例如环戊基甲基、环己基甲基、环己基乙基、环丙基乙基和环庚基丙基。
本文所用术语“被芳氧基取代的C1-4烷基”包括例如苯氧基甲基、苯氧基乙基、苯氧基丙基、2-苯氧基丙-2-基和甲苯氧基甲基。
本文所用术语“C2-8酰基”包括例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、苯甲酰基和甲苯甲酰基。
本文所用术语“碱金属”包括例如锂、钠和钾。
本文所用术语“碱土金属”包括例如钙和镁。
本文所用术语“铵基”包括例如与下列物质形成的盐：氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、环戊基胺、苄基胺、哌啶、一乙醇胺、二乙醇胺、一甲基-一乙醇胺、三乙醇胺、toromethamine、赖氨酸、鸟氨酸、哌嗪、苄星、氨基吡啶、普鲁卡因、胆碱、四-烷基-铵、三(羟基甲基)氨基甲烷和乙二胺。
式(I)化合物可通过例如下列反应方案中显示的方法制得。
在下列反应方案中，Z和Z2可相同或不同，并分别代表卤素原子或离去基团例如甲磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基；Y2代表OCH2和SCH2基团；Y3代表亚乙基、亚乙烯基、亚乙炔基、OCH2和SCH2基团；Y4代表亚乙基、顺式-亚乙烯基、OCH2和SCH2基团；X2代表亚乙烯基和亚乙炔基；X3代表亚乙基和顺式-亚乙烯基；R7和R8可相同或不同，并分别代表对碱稳定的羟基保护基，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、四氢吡喃基、苄基和对甲氧基苄基；R31与R3相同，但是不是氢原子；R51代表C1-4烷基；p1是1或2的整数；且R1、R2、R3、R4、R6、X、Y、m、n和p如上所定义。
                         反应方案1
(1)在合适的溶剂例如四氢呋喃、六甲基磷酰三胺、N，N’-二甲基亚丙基脲、NH3、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺或其混合物中，在碱例如n-BuLi、LiNH2或NaNH2存在下，于-78℃-室温将式(II)化合物与式(III)化合物反应，以获得式(IV)化合物。
(2)在合适的有机溶剂例如醇类溶剂如MeOH或EtOH，或醚类溶剂例如四氢呋喃或乙醚，或其混合物中，于0℃-60℃，优选室温-40℃温度下，用有机酸例如对甲苯磺酸或乙酸，或其胺盐例如吡啶对甲苯磺酸盐，或无机酸例如盐酸或硫酸处理式(IV)化合物，由此除去羟基保护基，以获得式(IV2)化合物。
(3)按照与上面(1)相同的方法将式(IV2)化合物与式(V)化合物反应，以获得了式(VI)化合物。
(4)使用CCl4-PPh3、PBr3、CBr4-PPh3、I2-PPh3等将式(VI)化合物直接卤化，或者使用甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等转化成离去基团，以获得式(VI2)化合物。
(5)按照与上面(2)相同的方法将(VI)或(VI2)化合物反应，以分别获得式(VI5)或(VI3)化合物。
(6)将式(VI3)化合物还原，例如采用下述方法进行还原：在氢气氛下使用含有Pd的催化剂例如Pd-CaCO3、Pd(OAc)2，或含有Ni的催化剂例如Ni(OAc)2和NaBH4，并且如果适当的话还加入乙二胺、喹啉等，或者在MeOH或AcOH等中使用Zn作为还原剂，以获得式(VI4)化合物。
(7)将式(VI5)化合物还原，例如采用下述方法进行还原：使用氢化物进行还原，例如在乙醚、四氢呋喃、DME(乙二醇二甲醚)或甲苯等中使用LAH(氢化锂铝)、Red-Al(氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠)，或采用溶解金属还原，例如Li-液氨或Na-液氨，以获得式(VI6)化合物。
(8)按照与上面(4)相同的方法将式(VI6)化合物反应，以获得式(VI7)化合物。
                          反应方案2
Figure A0282265800091
(9)按照与上面(1)相同的方法将式(II2)化合物与式(V)化合物反应，以获得式(VII)化合物。
(10)按照与上面(2)相同的方法将式(VII)化合物反应，以获得式(VII2)化合物。
(11)按照与上面(6)相同的方法将式(VII2)化合物还原，以获得式(VII3)化合物。
                            反应方案3
(12)按照与上面(1)相同的方法将式(II3)化合物与式(V)化合物反应，以获得式(VIII)化合物。
(13)按照与上面(6)相同的方法将式(VIII)化合物还原，以获得式(VIII4)化合物。
(14)按照与上面(2)相同的方法将式(VIII)化合物反应，以获得式(VIII7)化合物。
(15)按照与上面(7)相同的方法将式(VIII7)化合物还原，以获得式(VIII8)化合物。
(16)按照与上面(4)相同的方法将式(VIII)、(VIII4)或(VIII8)化合物反应，以分别获得式(VIII2)、(VIII5)或(VIII9)化合物。
(17)按照与上面(2)相同的方法将式(VIII2)或(VIII5)化合物反应，以分别获得式(VIII3)或(VIII6)化合物。
                           反应方案4
(18)按照与上面(1)相同的方法将式(II)化合物与式(V)化合物反应，以获得式(IX)化合物。
(19)按照与上面(2)相同的方法将式(IX)化合物反应，以获得式(XI4)化合物。
(20)按照与上面(6)相同的方法将式(XI4)化合物还原，以获得式(XI5)化合物。
(21)按照与上面(7)相同的方法将式(XI4)化合物还原，以获得式(XI8)化合物。
(22)在合适的有机溶剂例如MeOH、EtOH、叔丁醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈中，在合适的碱例如Et3N、NaH、KH、NaHCO3、K2CO3、NaOH、CaCO3或季铵盐(例如Et4NBr)存在下，如果适当的话还加入NaI等，将式(IX)、(XI5)或(XI8)化合物与式(X)化合物反应，以分别获得式(XI)、(XI6)或(XI9)化合物。
(23)按照与上面(4)相同的方法将式(XI)、(XI6)或(XI9)化合物卤化，以分别获得式(XI2)、(XI7)或(XI10)化合物。
(24)按照与上面(2)相同的方法将式(XI2)化合物反应，以获得式(XI3)化合物。
                           反应方案5
(25)在合适的有机溶剂例如吡啶或二氯甲烷中，并且如果需要的话在添加剂例如4-(二甲基氨基)吡啶等存在下，将式(XII)化合物与酸酐例如乙酸酐、丁酸酐、新戊酸酐、戊酸酐等，或酰氯例如乙酰氯、新戊酰氯、戊酰氯、苯甲酰氯、甲苯甲酰氯等反应，以获得了式(XII2)化合物。
(26)在合适的含有水的混合溶剂，例如水与二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧杂环己烷、MeOH、EtOH或丙酮的混合溶剂中，如果适当的话在添加剂例如NaI存在下，将式(XII)或(XII2)化合物与亚硫酸钠反应，以分别获得式(Ia)或(Ic)化合物。
(27)将式(Ia)或(Ic)化合物还原，例如通过下述方法还原：在氢气下使用含有Pd的催化剂例如Pd-碳、Pd-CaCO3、Pd(OAc)2，以分别获得式(Ib)或(Id)化合物。
(28)在合适的有机溶剂例如MeOH、EtOH、二氧杂环己烷或水或其混合物中，使用常用于水解的碱例如NaOMe、NaOEt或NaOH处理式(Id)化合物，以获得式(Ib)化合物。
                         反应方案6
Figure A0282265800131
(29)在合适的溶剂例如水、MeOH或EtOH中，于-20℃-回流温度下用氧化剂例如NaIO4处理式(Ie)化合物，以获得式(If)化合物。
                         反应方案7
(30)将式(Ig)化合物与SOCl2、PCl3或PCl5在合适的有机溶剂例如二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺中反应，然后与NH2R6，以获得式(Ih)化合物。
(31)按照与上面(28)相同的方法将式(Ih)化合物反应，以获得式(Ii)化合物。
                        反应方案8
(32)将式(Ij)化合物与盐酸或硫酸在合适的溶剂例如MeOH、EtOH或二氧杂环己烷中反应，然后用重氮烷例如重氮甲烷、重氮乙烷、重氮丙烷或(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷处理，以获得式(Ik)化合物。
本发明化合物可经由下列途径全身给药或口服给药：经口或非胃肠道给药途径，例如直肠、皮下、肌内、静脉内、透皮和鼻/肺吸入或经皮途径。它们可以在用常规方法制得的片剂、粉剂、粒剂、细粉剂、胶囊、溶液、乳液、悬浮液等剂型中给药。用于静脉内给药的药物制剂可呈下列形式：水或非水溶液、乳液、悬浮液、临用前在可注射溶剂中溶解的固体制剂等。还可以通过用α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精或取代的环糊精形成化合物的包涵物来将本发明化合物配制成药物制剂。
水或非水溶液、乳液或悬浮液也可通过例如注射来给药。剂量可根据患者的年龄、体重和其它因素来改变，并且给成人施用1ng/kg/天-1000mg/kg/天，每天给药一次或分几次给药。
下面给出代表性的式(I)化合物：
化合物    R1         R2  R3     X            Y          m   n   R4         *
1         nOct        H    H       C≡C         C≡C        5   4   OLi         S
2         nPen        H    Tolu    C≡C         C≡C        5   4   ONa         S
3         nBu         H    H       C≡C         C≡C        4   3   ONa         R
4         nBu         H    H       C≡C         C≡C        3   3   OK          R
5         nBu         Me   H       C≡C         C≡C        3   3   OH·NH3    RS
6         nPr         H    H       C≡C         C≡C        3   3   O·1/2·Ca  R
7         nPen        H    H       C≡C         CH2CH2    2   3   ONa         R
8         nPen        Me   H       C≡C         CH2CH2    3   3   ONa         RS
9         nBu         H    H       C≡C         CH2CH2    5   3   ONa         RS
10        nBu         H    H       C≡C         CH2CH2    3   3   ONa         R
11        nBu         H    H       C≡C         CH2CH2    1   0   ONa         R
12        iBu         H    H       C≡C         CH2CH2    3   3   ONa         RS
13        cHex        H    H       C≡C         CH2CH2    3   3   ONa         S
14        cPr         H    H       C≡C         CH2CH2    5   3   NHCH3      R
15        Bn          H    H       C≡C         CH2CH2    3   3   ONa         S
16        Phen        H    H       C≡C         CH2CH2    1   0   ONa         R
17        PhOC2      H    H       C≡C         CH2CH2    3   3   ONa         R
18        -(CH2)4-      H       C≡C         CH2CH2    3   3   ONa
19        nBu         H    H       C≡C         SCH2       2   3   ONa         R
20        nBu         H    H       C≡C         S(O)CH2    2   3   ONa         R
21        nBu         H    H       C≡C         OCH2       2   3   ONa         R
22        nHep        H    H       (Z)CH＝CH    (Z)CH＝CH   1   3   OK          R
23        nBu         H    H       (Z)CH＝CH    (Z)CH＝CH   3   3   ONa         R
24        Et          H    H       (Z)CH＝CH    (Z)CH＝CH   4   1   O·1/2·Mg  S
25        nBu         H    H       (E)CH＝CH    (E)CH＝CH   3   3   ONa         R
26        -(CH2)5-      H       (Z)CH＝CH    (Z)CH＝CH   3   3   ONa
27        nHex        H    H       (Z)CH＝CH    (Z)CH＝CH      3   3   OH·tris    R
28        nPen        Me   H       (Z)CH＝CH    CH2CH2      1   3   ONa         RS
29        nPen        H    H       (Z)CH＝CH    CH2CH2      2   3   ONa         R
30        nBu         H    H       (Z)CH＝CH    CH2CH2      4   3   ONa         R
31        nBu         H    Ac      (Z)CH＝CH    CH2CH2      3   3   ONa         R
32        nBu         H    Bz      (Z)CH＝CH    CH2CH2      3   3   ONa         R
33        nBu         H    H       (Z)CH＝CH    CH2CH2      3   3   ONa         R
34        nBu         H    H       (Z)CH＝CH    CH2CH2      3   3   ONa         S
35        nBu         H    H       (Z)CH＝CH    CH2CH2      3   3   OK          R
36        nBu         H    H       (Z)CH＝CH    CH2CH2      3   3   O·1/2·Ca  R
37        nBu         H    H       (Z)CH＝CH    CH2CH2      3   3   OLi         R
38        nBu         H    H       (Z)CH＝CH    CH2CH2      3   3   OH·NH3    R
39        nBu         H    H       (Z)CH＝CH    CH2CH2      3   3   OH·tris    R
40        nBu         H    H       (Z)CH＝CH    CH2CH2      3   3   OH-(L)Lys   R
41        nBu         H    H       (Z)CH＝CH    CH2CH2      1   3   ONa         R
42        nBu         H    H       (Z)CH＝CH    CH2CH2      2   3   ONa         R
43        nBu         H    H       (E)CH＝CH    CH2CH2      3   3   ONa         R
44        nBu         H    H       (E)CH＝CH    CH2CH2      3   3   ONa         S
45        nBu         H    Ac      (Z)CH＝CH    CH2CH2      3   3   NH2        R
46        nBu         H    H       (Z)CH＝CH    CH2CH2      3   3   NH2        R
47        nBu         H    H       (Z)CH＝CH    SCH2         2   3   ONa         R
48        nBu         H    H       (Z)CH＝CH    OCH2         2   3   ONa         R
49        nBu         H    Piva    (E)CH＝CH    OCH2         2   3   ONa         R
50        -(CH2)3-      H       (E)CH＝CH    CH2CH2      3   3   ONa
51        nOct        H    H       CH2CH2    CH2CH2      3   3   OH·NH3    R
52        nPen        Me   H       CH2CH2    CH2CH2      3   3   OH·NH2Me  RS
53        nBu         H    H       CH2CH2    CH2CH2      3   3   ONa         R
54        nBu         H    Vale    CH2CH2     CH2CH2    3   3   ONa         R
55        nBu         H    Ac      CH2CH2     CH2CH2    3   3   NH-nPr      R
56        nBu         H    H       CH2CH2     CH2CH2    3   3   NH-nPr      R
57        nBu         H    Ac      CH2CH2     CH2CH2    3   3   NH2        R
58        nBu         H    H       CH2CH2     CH2CH2    3   3   NH2        R
59        nBu         H    H       CH2CH2     SCH2       3   3   OH-pri       R
60        nBu         H    H       CH2CH2     S(O)CH2    3   3   OK           R
61        nBu         H    H       CH2CH2     S(O)2CH2  3   3   OK           R
62        -(CH2)4-      H       CH2CH2     SCH2        5   4   ONa
63.       -(CH2)4-      H       CH2CH2     OCH2        5   4   NHEt
64        Me          H    H       CH2CH2     OCH2        5   4   OH-1/2·pra R
65        -(CH2)2-      H       CH2CH2     OCH2        5   4   ONa
66        nBu         H    H       C≡C         C≡C          3   3   OMe         R
67        nBu         H    H       C≡C         C≡C          4   3   OMe         R
68        nBu         H    H       C≡C         CH2CH2     3   3   OMe         R
69        -(CH2)3-      H       C≡C         CH2CH2      3   3   O-nPr
70        nBu         H    H      (Z)CH＝CH     (Z)CH＝CH     4   3   O-nBu       R
71        nBu         H    H      (Z)CH＝CH     (Z)CH＝CH     3   3   OMe         R
72        nBu         H    H      (Z)CH＝CH     CH2CH2     3   3   OMe         R
73        nBu         H    Ac     (Z)CH＝CH     CH2CH2     3   3   OEt         R
74        nBu         H    H       CH2CH2    CH2CH2     3   3   OEt         R
75        cPenCH2    H    H       CH2CH2    CH2CH2     3   3   OEt         S
Ac：乙酰基，Bn：苄基，iBu：异丁基，nBu：正丁基，
Bz：苯甲酰基，Et：乙基，cHex：环己基，nOct：正辛基，
cPen：环戊基，nPen：正戊基，Ph：苯基，
Phen：苯乙基，Piva：新戊酰基，nPr：正丙基，
cPr：环丙基，Tolu：甲苯甲酰基，Vale：戊酰基，
tris：NH2C(CH2OH)3，(L)Lys：L-赖氨酸，pra：哌嗪，
pri：哌啶
*：与R1和R2连接的碳原子的绝对构型
本发明化合物具有有效的弹性蛋白酶释放抑制活性，因此可用于治疗和预防涉及弹性蛋白酶的疾病。
                 实施本发明的最佳方式
实施例
通过下列实施例和测试实施例来具体说明本发明。
实施例1
(R)-(4Z，13Z)-15-羟基十九碳-4，13-二烯-1-磺酸钠(化合物23)
(1)在氩气流下于-10℃，将n-BuLi(13.4mL，2.66M的己烷溶液，35.6mmol)滴加到5-四氢吡喃基氧基-1-戊炔(5.0g，29.7mmol)在THF(四氢呋喃)(30mL)内的溶液中。然后将该反应溶液在室温搅拌30分钟。在0℃将该反应溶液滴加到1，7-二溴庚烷(15.32g，59.41mmol)在THF(100mL)与DMPU(N，N’-二甲基亚丙基脲)(10mL)的混合溶剂内的溶液中。然后将该反应溶液在0℃搅拌1小时，之后在室温搅拌1小时。向所得溶液中加入盐酸(20mL，3.0M)，用AcOEt(150mL×2)萃取该混合物。用盐水(500mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。将所得粗产物通过硅胶柱色谱纯化，获得了2-(12-溴十二碳-4-炔基氧基)四氢吡喃(9.51g)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：1.20-1.63(m，12H)，1.64-1.92(m，6H)，2.09-2.17(m，2H)，2.20-2.30(m，2H)，3.41(t，J＝6.8Hz，2H)，3.44-3.55(m，2H)，3.77-3.92(m，2H)，4.57-4.63(m，1H)
IR(neat)：3400，2934，2857，1440，1384，1354，1200，1260，1138，1120，1034，1063，990，902，869，815，646，563cm-1
(2)在室温将盐酸(0.58mL，3.0M)加到在上面(1)中获得的化合物(7.0g，20.3mmol)在MeOH(29mL)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌过夜。向该反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用AcOEt(100mL)萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。将所得粗产物通过硅胶柱色谱纯化，获得了12-溴十二碳-4-炔-1-醇(4.75g)。在氩气流下于-60℃，向该化合物(3.96g，15mmol)和(R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-庚炔(3.82g，16.9mmol)在THF(169mL)与HMPA(六甲基磷酰三胺)(67.6mL)的混合溶剂内的溶液中滴加n-BuLi(16.8mL，2.66M的己烷溶液，44.6mmol)。然后用约3.5小时让该反应溶液的温度升至0℃。向所得溶液中加入水，用AcOEt(200mL×2)萃取该混合物。将有机层用盐酸(20mL，3.0M)、水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。将所得粗产物通过硅胶柱色谱纯化，获得了(R)-15-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)十九碳-4，13-二炔-1-醇(6.38g)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.10(s，3H)，0.12(s，3H)，0.84-0.97(m，12H)，1.23-1.58(m，14H)，1.59-1.68(m，2H)，1.69-1.80(m，2H)，2.10-2.22(m，4H)，2.25-2.32(m，2H)，3.76(t，J＝6.0Hz，2H)，4.28-4.35(m，1H)
IR(neat)：3368，2931，2858，2360，1712，1463，1385，1361，1337，1251，1152，1078，937，838，778，669，424cm-1
(3)在0℃，将三苯基膦(2.20g，9.73mmol)在CH2Cl2(二氯甲烷)(10mL)中的溶液加到在上面(2)中获得的化合物(2.73g，6.95mmol)和四溴化碳(3.0g，9.0mmol)在CH2Cl2(100mL)内的溶液中。将该混合物在该温度下搅拌1小时，并浓缩。将所得粗产物通过硅胶柱色谱纯化，获得了(R)-(15-溴-1-丁基十五碳-2，11-二炔基氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(2.69g，5.73mmol)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.10(s，3H)，0.12(s，3H)，0.84-0.96(m，12H)，1.23-1.68(m，16H)，1.95-2.05(m，2H)，2.10-2.22(m，4H)，2.30-2.38(m，2H)，3.52(t，J＝6.5Hz，2H)，4.28-4.35(m，1H)
IR(neat)：2931，2857，2214，1709，1676，1595，1463，1433，1350，1249，1082，1005，938，837，778，668，566cm-1
(4)在室温将盐酸(0.3mL，3.0M)加到在上面(3)中获得的化合物(2.69g，5.73mmol)在MeOH(50mL)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌2.5小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，然后用AcOEt(100mL×2)萃取该混合物。将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。将所得粗产物通过硅胶柱色谱纯化，获得了(R)-19-溴十九碳-6，15-二炔-5-醇(1.51g)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.92(t，J＝7.1Hz，3H)，1.25-1.72(m，16H)，1.96-2.05(m，2H)，2.09-2.24(m，4H)，2.30-2.38(m，2H)，3.52(t，J＝6.5Hz，2H)，4.28-4.40(m，1H)
IR(neat)：3400，2931，2858，2360，1672，1433，1384，1331，1272，1248，1148，1104，1037cm-1
(5)在氢气氛下，将NaBH4(33mg，0.86mmol)在EtOH(10mL)中的悬浮液滴加到Ni(OAc)2.4H2O(122mg，0.43mmol)在EtOH(10mL)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌30分钟。在室温向该反应混合物中滴加乙二胺(0.28mL，4.25mmol)，然后滴加在上面(4)中获得的化合物(1.51g，4.25mmol)在EtOH(10mL)中的溶液，将该混合物在室温搅拌约3小时直至停止吸收氢气。向该反应溶液加入Et2O(乙醚)(50mL)，将该混合物搅拌10分钟，然后经由硅胶垫过滤，并浓缩。将所得粗产物通过硅胶柱色谱纯化，获得了(R)-(6Z，15Z)-19-溴十九碳-6，15-二烯-5-醇(0.68g)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.91(t，J＝6.8Hz，3H)，1.22-1.68(m，16H)，1.86-1.97(m，2H)，1.98-2.14(m，4H)，2.19(q，J＝7.4Hz，2H)，3.41(t，J＝6.7Hz，2H)，4.38-4.49(m，1H)，5.25-5.54(m，4H)
IR(neat)：3368，3006，2927，2855，2361，1656，1460，1384，1246，1007，727，650，565cm-1
(6)在室温将亚硫酸钠(517mg，4.1mmol)和碘化钠(205mg，1.364mmol)加到在上面(5)中获得的化合物(0.49g，1.364mmol)在EtOH(20mL)与水(20mL)的混合溶剂内的溶液中，将该混合物在回流状态下搅拌4小时。将该反应溶液浓缩，通过硅胶柱色谱和树脂(HP-20，Nippon Rensui)纯化，获得了本标题化合物(400mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：0.85(t，J＝6.5Hz，3H)，1.13-1.67(m，18H)，1.89-2.10(m，6H)，2.33-2.41(m，2H)，4.12-4.28(m，1H)，4.44-4.51(m，1H)，5.20-5.42(m，4H)
IR(KBr)：3423，3009，2927，2855，2385，2281，1672，1562，1468，1226，1183，1072，797，613，427，418cm-1
实施例2
(R)-16-羟基二十碳-5，14-二炔-1-磺酸钠(化合物3)
(1)按照与实施例1(1)基本上相同的方法进行反应，但是使用6-四氢吡喃基氧基-1-己炔代替5-四氢吡喃基氧基-1-戊炔，然后按照与实施例1(2)相同的方法进行反应，获得了(R)-16-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)二十碳-5，14-二炔-1-醇。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.10(s，3H)，0.12(s，3H)，0.84-0.94(m，3H)，0.90(s，3H)，1.22-1.73(m，20H)，2.09-2.24(m，6H)，3.68(t，J＝6.3Hz，2H)，4.27-4.35(m，1H)
IR(neat)：3340，2930，2233，1463，1435，1361，1338，1251，1214，1152，1110，1078，1006，983，938，899，837，777，724，668，551cm-1
(2)使用在上面(1)中获得的化合物，按照与实施例1(3)相同的方法进行反应，获得了(R)-(16-溴-1-丁基十六碳-2，11-二炔基氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.10(s，3H)，0.12(s，3H)，0.87-0.96(m，3H)，0.90(s，9H)，1.24-1.69(m，18H)，1.91-2.03(m，2H)，2.09-2.25(m，6H)，3.44(t，J＝6.8Hz，2H)，4.32(tt，J＝6.5，2.0Hz，1H)
IR(neat)：3119，2931，2858，2234，1463，1433，1402，1361，1336，1251，1152，1110，1083，1005，938，837，778，667，564cm-1
(3)使用在上面(2)中获得的化合物，按照与实施例1(4)相同的方法进行反应，获得了(R)-20-溴二十碳-6，15-二炔-5-醇。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.92(t，J＝7.1Hz，3H)，1.25-1.72(m，18H)，1.92-2.03(m，2H)，2.10-2.24(m，6H)，3.44(t，J＝6.8Hz，2H)，4.30-4.39(m，1H)
IR(neat)：3231，2933，2858，2214，1672，1630，1460，1433，1383，1333，1293，1251，1148，1104，1036，730，630，596，563cm-1
(4)使用在上面(3)中获得的化合物，按照与实施例1(6)相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：0.86(t，J＝7.1Hz，3H)，1.18-1.68(m，20H)，2.04-2.21(m，6H)，2.33-2.43(m，2H)，4.09-4.19(m，1H)，5.08(d，J＝5.6Hz，1H)
IR(KBr)：3534，2935，2857，2232，1630，1466，1282，1246，1201，1180，1080，1060，892，796，728，608，536，482，421cm-1
实施例3
(R)-(Z)-15-羟基十九碳-13-烯-1-磺酸钠(化合物33)
(1)按照与实施例1(1)基本上相同的方法进行反应，但是使用1，12-二溴十二烷和(R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-庚炔来分别代替1，7-二溴庚烷和5-四氢吡喃基氧基-1-戊炔，获得了(R)-(15-溴-1-丁基十五碳-2-炔基氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.10(s，3H)，0.12(s，3H)，0.88-0.92(m，12H)，1.24-1.52(m，22H)，1.58-1.67(m，2H)，1.80-1.93(m，2H)，2.18(dt，J＝2.0，6.9Hz，2H)，3.41(t，J＝6.8Hz，2H)，4.31(ddt，J＝1.9，1.9，6.5Hz，1H)
IR(neat)：2930，2856，1464，1361，1341，1251，1152，1110，1083，1005，938，838，778，667，566cm-1
(2)使用在上面(1)中获得的化合物，按照与实施例1(4)相同的方法进行反应，获得了(R)-19-溴十九碳-6-炔-5-醇。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.91(t，J＝7.1Hz，3H)，1.23-1.58(m，24H)，1.60-1.74(m，2H)，1.79-1.92(m，2H)，2.20(dt，J＝2.0，7.0Hz，2H)，3.41(t，J＝6.8Hz，2H)，4.30-4.39(m，1H)
IR(neat)：3368，2927，2855，2230，1466，1148，1037，722，646，563cm-1
(3)使用在上面(2)中获得的化合物，按照与实施例1(5)相同的方法进行反应，获得了(R)-(Z)-19-溴十九碳-6-烯-5-醇。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.91(t，J＝6.9Hz，3H)，1.20-1.65(m，24H)，1.79-1.92(m，2H)，2.01-2.15(m，2H)，3.41(t，J＝6.8Hz，2H)，4.37-4.47(m，1H)，5.31(m，2H)
IR(neat)：3368，3005，2925，2854，1656，1466，1378，1251，1008，722，647，564cm-1
(4)使用在上面(3)中获得的化合物，按照与实施例1(6)相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：0.90(t，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.61(m，26H)，1.90-2.07(m，2H)，2.31-2.41(m，2H)，4.13-4.25(m，1H)，4.46-4.53(m，1H)，5.21-5.53(m，2H)
IR(KBr)：3447，3007，2922，2852，1653，1471，1380，1190，1080，1054，968，898，798，720，611，560，535，497，471，446，418cm-1
实施例4
(R)-15-羟基十九碳-13-炔-1-磺酸钠(化合物10)
使用在上面3(2)中获得的化合物，按照与实施例1(6)相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：0.86(t，J＝7.0Hz，3H)，1.18-1.62(m，26H)，2.16(dt，J＝1.9，6.6Hz，2H)，2.32-2.39(m，2H)，4.09-4.18(m，1H)，5.07(d，J＝5.4Hz，1H)
IR(KBr)：3366，2920，2851，2229，1656，1472，1380，1195，1181，1064，1011，890，799，719，613，550，530，497，432cm-1
实施例5
(R)-(Z)-14-羟基十八碳-12-烯-1-磺酸钠(化合物42)
(1)按照与实施例1(1)基本上相同的方法进行反应，但是使用1，11-二溴十一烷和(R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-庚炔来分别代替1，7-二溴庚烷和5-四氢吡喃基氧基-1-戊炔，获得了(R)-(14-溴-1-丁基十四碳-2-炔基氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.10(s，3H)，0.12(s，3H)，0.84-0.96(m，12H)，1.20-1.68(m，26H)，1.80-1.91(m，2H)，2.18(dt，J＝1.9，6.9Hz，2H)，3.41(t，J＝6.8Hz，2H)，4.27-4.35(m，1H)
IR(neat)：2929，2856，1464，1361，1341，1251，1110，1083，1006，938，837，778，667，565cm-1
(2)使用在上面(1)中获得的化合物，按照与实施例1(4)相同的方法进行反应，获得了(R)-18-溴十八碳-6-炔-5-醇。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.92(t，J＝7.1Hz，3H)，1.21-1.57(m，20H)，1.60-1.74(m，2H)，1.80-1.92(m，2H)，2.20(dt，J＝2.0，7.0Hz，1H)，3.41(t，J＝6.9Hz，2H)，4.30-4.40(m，1H)
IR(neat)：3368，2929，2855，2215，1672，1466，1384，1148，1039，723，646，564cm-1
(3)使用在上面(2)中获得的化合物，按照与实施例1(5)相同的方法进行反应，获得了(R)-(Z)-18-溴十八碳-6-烯-5-醇。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.91(t，J＝6.9Hz，3H)，1.18-1.67(m，22H)，1.70-1.82(m，2H)，1.97-2.18(m，2H)，3.53(t，J＝6.8Hz，2H)，4.37-4.48(m，1H)，5.30-5.41(m，1H)，5.43-5.54(m，1H)
IR(neat)：3368，2927，2855，1466，1379，1311，1007，729，654cm-1
(4)使用在上面(3)中获得的化合物，按照与实施例1(6)相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：0.85(t，J＝6.7Hz，3H)，1.12-1.59(m，24H)，1.92-2.05(m，2H)，2.31-2.39(m，2H)，4.16-4.26(m，1H)，4.46(d，J＝4.7Hz，1H)，5.21-5.53(m，2H)
IR(KBr)：3359，2923，2852，1656，1468，1379，1185，1055，1024，970，898，797，722，610，557，531，420cm-1
实施例6
(R)-14-羟基十九碳-12-炔-1-磺酸钠(化合物7)
(1)按照与实施例1(1)基本上相同的方法进行反应，但是使用1，11-二溴十一烷和(R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-辛炔来分别代替1，7-二溴庚烷和5-四氢吡喃基氧基-1-戊炔，然后按照与实施例1(4)相同的方法进行反应，获得了(R)-19-溴十九碳-7-炔-6-醇。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.90(t，J＝7.0Hz，3H)，1.24-1.56(m，22H)，1.60-1.74(m，2H)，1.80-1.91(m，2H)，2.20(dt，J＝2.0，7.0Hz，2H)，3.41(t，J＝6.9Hz，2H)，4.30-4.39(m，1H)
IR(neat)：3400，2928，2855，2212，1672，1466，1384，1148，1024，723，646，564cm-1
(2)使用在上面(1)中获得的化合物，按照与实施例1(6)相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：0.86(t，J＝6.8Hz，3H)，1.16-1.70(m，26H)，2.11-2.20(m，2H)，2.32-2.40(m，2H)，4.09-4.19(m，1H)，5.07(d，J＝5.4Hz，1H)
IR(KBr)：3509，2919，2850，2229，1659，1466，1412，1304，1277，1228，1212，1161，1085，1062，914，799，723，622，548，535，420cm-1
实施例7
(R)-(Z)-14-羟基十九碳-12-烯-1-磺酸钠(化合物29)
(1)使用在实施例6(1)中获得的化合物，按照与实施例1(5)相同的方法进行反应，获得了(R)-(Z)-19-溴十九碳-7-烯-6-醇。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.89(t，J＝6.7Hz，3H)，1.20-1.67(m，24H)，1.79-1.91(m，2H)，1.98-2.16(m，2H)，3.41(t，J＝6.9Hz，2H)，4.37-4.47(m，1H)，5.32-5.40(m，1H)，5.43-5.53(m，1H)
IR(neat)：3368，3005，2926，2854，1658，1466，1384，1255，1123，1084，1022，724，647，564cm-1
(2)使用在上面(1)中获得的化合物，按照与实施例1(6)相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：0.85(t，J＝6.7Hz，3H)，1.16-1.59(m，26H)，1.92-2.06(m，2H)，2.30-2.39(m，2H)，4.15-4.25(m，1H)，4.46-4.50(m，1H)，5.20-5.39(m，2H)
IR(KBr)：3358，2921，2852，1656，1469，1411，1379，1207，1191，1084，1051，910，796，722，608，542，530，446，420cm-1
实施例8
(R)-Z)-16-羟基二十碳-14-烯-1-磺酸钠(化合物30)
(1)按照与实施例1(1)基本上相同的方法进行反应，但是使用1，13-二溴十三烷和(R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-庚炔来分别代替1，7-二溴庚烷和5-四氢吡喃基氧基-1-戊炔，然按照与实施例1(4)和实施例1(5)相同的方法进行反应，获得了(R)-(Z)-20-溴二十碳-6-烯-5-醇。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.90(t，J＝6.8Hz，3H)，1.19-1.64(m，26H)，1.79-1.92(m，2H)，1.97-2.17(m，2H)，3.41(t，J＝6.8Hz，2H)，4.38-4.47(m，1H)，5.31-5.41(m，1H)，5.42-5.54(m，1H)
IR(neat)：3152，3006，2925，2854，1466，1401，1008，723，647，564cm-1
(2)使用在上面(1)中获得的化合物，按照与实施例1(6)相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：0.85(t，J＝6.6Hz，3H)，1.15-1.59(m，28H)，1.91-2.06(m，2H)，2.30-2.40(m，2H)，4.13-4.25(m，1H)，4.48(d，J＝4.5Hz，1H)，5.20-5.40(m，2H)
IR(KBr)：3508，3360，3008，2919，2850，1660，1468，1410，1221，1161，1060，964，898，799，722，623，547，534，450，418cm-1
实施例9
(S)-(Z)-15-羟基十九碳-13-烯-1-磺酸钠(化合物34)
(1)按照与实施例1(1)基本上相同的方法进行反应，但是使用1，12-二溴十二烷和(S)-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-庚炔来分别代替1，7-二溴庚烷和5-四氢吡喃基氧基-1-戊炔，然后按照与实施例1(4)相同的方法进行反应，获得了(S)-19-溴十九碳-6-炔-5-醇。
1H-NMR(CDCl3，300MRz)δppm：0.92(t，J＝7.1Hz，3H)，1.20-1.75(m，24H)，1.80-1.92(m，2H)，2.20(dt，J＝1.9，7.0Hz，2H)，3.41(t，J＝6.9Hz，2H)，4.29-4.40(m，1H)
IR(neat)：3229，2927，2854，1630，1461，1404，1384，1294，1148，1036，722，629，596cm-1
(2)使用在上面(1)中获得的化合物，按照与实施例1(5)相同的方法进行反应，获得了(S)-(Z)-19-溴十九碳-6-烯-5-醇。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.91(t，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1-66(m，24H)，1.79-1.91(m，2H)，1.98-2.15(m，2H)，3.41(t，J＝6.8Hz，2H)，4.37-4.47(m，1H)，5.31-5.40(m，1H)，5.43-5.54(m，1H)
IR(neat)：3118，3010，2926，2854，1466，1401，1084，1021，723，648，564，500cm-1
(3)使用在上面(2)中获得的化合物，按照与实施例1(6)相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：0.85(t，J＝6.6Hz，3H)，1.12-1.58(m，26H)，1.92-2.05(m，2H)，2.30-2.38(m，2H)，4.13-4.25(m，1H)，4.47(d，J＝4.5Hz，1H)，5.21-5.35(m，2H)
IR(KBr)：3445，2921，2852，1656，1470，1379，1190，1054，798，720，613，560，535，424，418cm-1
实施例10
(RS)-17-羟基二十一碳-15-炔-1-磺酸钠(化合物9)
(1)按照与实施例1(1)基本上相同的方法进行反应，但是使用1，14-二溴十四烷和(RS)-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-庚炔来分别代替1，7-二溴庚烷和5-四氢吡喃基氧基-1-戊炔，然后按照与实施例1(4)相同的方法进行反应，获得了(RS)-21-溴二十一碳-6-炔-5-醇。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.92(t，J＝7.1Hz，3H)，1.19-1.74(m，28H)，1.79-1.92(m，2H)，2.20(dt，J＝2.0，7.0Hz，2H)，3.41(t，J＝6.8Hz，2H)，4.30-4.40(m，1H)
IR(neat)：3232，2926，2854，2215，1630，1466，1384，1294，1148，1036，723，645，596cm-1
(2)使用在上面(1)中获得的化合物，按照与实施例1(6)相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：0.86(t，J＝7.1Hz，3H)，1.10-1.60(m，30H)，2.12-2.20(m，2H)，2.32-2.40(m，2H)，4.09-4.19(m，1H)，5.07(d，J＝5.6Hz，1H)
IR(KBr)：3508，2920，2850，2226，1661，1470，1410，1380，1300，1254，1234，1220，1160，1060，960，890，799，721，623，548，534，434cm-1
实施例11
(R)-10-羟基十四碳-8-炔-1-磺酸钠(化合物11)
(1)按照与实施例1(1)基本上相同的方法进行反应，但是使用(R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-庚炔代替5-四氢吡喃基氧基-1-戊炔，获得了(R)-(10-溴-1-丁基癸-2-炔基氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.10(s，3H)，0.12(s，3H)，0.84-0.96(m，3H)，0.91(s，9H)，1.24-1.68(m，14H)，1.80-1.92(m，2H)，2.19(dt，J＝1.9，6.9Hz，2H)，3.41(t，J＝6.4Hz，2H)，4.32(tt，J＝6.5，1.9Hz，1H)
IR(neat)：2930，2858，2233，1463，1407，1389，1361，1341，1251，1217，1152，1110，1083，1006，938，837，778，725，667，565cm-1
(2)使用在上面(1)中获得的化合物，按照与实施例1(4)相同的方法进行反应，获得了(R)-14-溴十四碳-6-炔-5-醇。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.92(t，J＝7.1Hz，3H)，1.24-1.75(m，14H)，1.80-1.92(m，2H)，2.21(dt，J＝2.0，6.9Hz，2H)，3.41(t，J＝6.8Hz，2H)，4.31-4.39(m，1H)
IR(neat)：3231，2932，2858，1630，1461，1384，1294，1148，1104，1036，726，630，596，563，418cm-1
(3)使用在上面(2)中获得的化合物，按照与实施例1(6)相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：0.86(t，J＝7.1Hz，3H)，1.18-1.60(m，16H)，2.16(dt，J＝1.9，6.8Hz，2H)，2.32-2.40(m，2H)，4.09-4.19(m，1H)，5.08(d，J＝5.6Hz，1H)
IR(KBr)：3324，2934，2858，2230，1648，1467，1332，1234，1186，1059，1011，890，798，727，612，547，529，418cm-1
实施例12
(RS)-15-羟基-15-甲基二十碳-13-炔-1-磺酸钠(化合物8)
(1)按照与实施例1(1)基本上相同的方法进行反应，但是使用1，12-二溴十二烷和(RS)-3-三乙基甲硅烷基氧基-3-甲基-1-辛炔来分别代替1，7-二溴庚烷和5-四氢吡喃基氧基-1-戊炔，然后按照与实施例1(4)相同的方法进行反应，获得了(RS)-20-溴-6-甲基二十碳-7-炔-6-醇。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.90(d，J＝6.9Hz，3H)，1.20-1.68(m，29H)，1.74-1.91(m，2H)，2.18(t，J＝7.0Hz，2H)，3.41(t，J＝6.8Hz，2H)
IR(neat)：3119，2929，2855，2238，1465，1399，1128，1056，934，772，724，647，563cm-1
(2)使用在上面(1)中获得的化合物，按照与实施例1(6)相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：0.86(t，J＝6.9Hz，3H)，1.15-1.59(m，31H)，2.14(t，J＝6.5Hz，2H)，2.30-2.40(m，2H)，4.96(s，1H)
IR(KBr)：3529，2920，2850，2236，1660，1470，1409，1376，1268，1244，1225，1161，1058，943，895，799，721，623，547，533，490，418cm-1
实施例13
(RS)-15-羟基-17-甲基十八碳-13-炔-1-磺酸钠(化合物12)
(1)按照与实施例1(1)基本上相同的方法进行反应，但是使用1，12-二溴十二烷和(RS)-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-甲基-1-己炔来分别代替1，7-二溴庚烷和5-四氢吡喃基氧基-1-戊炔，然后按照与实施例1(4)相同的方法进行反应，获得了(RS)-18-溴-2-甲基十八碳-5-炔-4-醇。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm： 0.89-0.97(m，6H)，1.20-1.67(m，20H)，1.76-1.92(m，3H)，2.20(dt，J＝2.0，7.0Hz，2H)，3.41(t，J＝6.8Hz，2H)，4.35-4.45(m，1H)
IR(neat)：3228，2927，2854，1630，1466，1404，1385，1367，1294，1153，1036，722，629，596cm-1
(2)使用在上面(1)中获得的化合物，按照与实施例1(6)相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：0.85(d，J＝6.5Hz，3H)，0.87(d，J＝6.7Hz，3H)，1.16-1.60(m，22H)，1.66-1.82(m，1H)，2.16(dt，J＝1.9，6.7Hz，2H)，2.32-2.39(m，2H)，4.13-4.23(m，1H)，5.05(d，J＝5.8Hz，1H)
IR(KBr)：3540，2918，2852，2235，1638，1472，1369，1297，1268，1204，1186，1119，1056，966，837，801，719，611，536，481cm-1
实施例14
(S)-15-环己基-15-羟基十五碳-13-炔-1-磺酸钠(化合物13)
(1)按照与实施例1(1)基本上相同的方法进行反应，但是使用1，12-二溴十二烷和(S)-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-3-环己基-1-丙炔来分别代替1，7-二溴庚烷和5-四氢吡喃基氧基-1-戊炔，然后按照与实施例1(4)相同的方法进行反应，获得了(S)-15-溴-1-环己基十五碳-2-炔-1-醇。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.98-1.91(m，31H)，2.21(dt，J＝2.0，7.0Hz，2H)，3.41(t，J＝6.8Hz，2H)，4.10-4.17(m，1H)
IR(neat)：3119，2925，2853，1450，1399，1084，1010，893，722，647，563cm-1
(2)使用在上面(1)中获得的化合物，按照与实施例1(6)相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：0.87-1.82(m，31H)，2.12-2.21(m，2H)，2.31-2.40(m，2H)，3.90-3.97(m，1H)，5.01(d，J＝5.6Hz，1H)
IR(KBr)：3396，2920，2851，2235，1627，1472，1454，1272，1179，1055，1005，890，799，782，752，718，676，609，552，528，497，426cm-1
实施例15
(S)-15-羟基-16-苯基十六碳-13-炔-1-磺酸钠(化合物15)
(1)按照与实施例1(1)基本上相同的方法进行反应，但是使用1，12-二溴十二烷和(S)-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-苯基-1-丁炔来分别代替1，7-二溴庚烷和5-四氢吡喃基氧基-1-戊炔，然后按照与实施例1(4)相同的方法进行反应，获得了(S)-16-溴-1-苯基十六碳-3-炔-2-醇。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：1.21-1.58(m，18H)，1.80-1.91(m，2H)，2.19(dt，J＝2.0，7.0Hz，2H)，2.95(dd，J＝13.4，6.8Hz，1H)，3.01(dd，J＝13.4，6.3Hz，1H)，3.41(t，J＝6.8Hz，2H)，4.52-4.62(m，1H)，7.21-7.35(m，5H)
IR(neat)：3229，3001，2924，2853，1630，1495，1455，1404，1385，1294，1036，739，699，629，596cm-1
(2)使用在上面(1)中获得的化合物，按照与实施例1(6)相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：0.98-1.62(m，20H)，2.12(dt，J＝1.8，6.7Hz，2H)，2.32-2.40(m，2H)，2.76(dd，J＝13.1，6.9Hz，1H)，2.85(dd，J＝13.1，6.8Hz，1H)，4.29-4.39(m，1H)，5.31(d，J＝5.8Hz，1H)，7.41-7.29(m，5H)
IR(KBr)：3384，3030，2919，2850，2227，1659，1497，1471，1455，1426，1224，1160，1057，846，798，742，720，698，621，545，473cm-1
实施例16
(R)-15-羟基-16-苯氧基十六碳-13-炔-1-磺酸钠(化合物17)
(1)按照与实施例1(1)基本上相同的方法进行反应，但是使用1，12-二溴十二烷和(R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-苯氧基-1-丁炔来分别代替1，7-二溴庚烷和5-四氢吡喃基氧基-1-戊炔，然后按照与实施例1(4)相同的方法进行反应，获得了(R)-16-溴-1-苯氧基十六碳-3-炔-2-醇。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：1.23-1.58(m，18H)，1.78-1.91(m，2H)，2.23(dt，J＝2.0，7.1Hz，2H)，2.33-2.42(m，1H)，3.40(t，J＝6.8Hz，2H)，4.02(dd，J＝9.6，7.7Hz，1H)，4.11(dd，J＝9.6，3.6Hz，1H)，4.71-4.80(m，1H)，6.90-7.02(m，3H)，7.25-7.34(m，2H)
IR(neat)：3400，2927，2854，2238，1600，1588，1497，1456，1401，1301，1246，1173，1143，1081，1045，903，754，691，645，562，509cm-1
(2)使用在上面(1)中获得的化合物，按照与实施例1(6)相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：1.14-1.60(m，20H)，2.19(dt，J＝1.8，6.8Hz，2H)，2.31-2.39(m，2H)，3.88-3.99(m，2H)，4.48-4.57(m，1H)，5.59(d，J＝5.9Hz，1H)，6.89-6.97(m，3H)，7.23-7.32(m，2H)
IR(KBr)：3412，2920，2850，1602，1588，1501，1471，1451，1306，1256，1212，1183，1070，1044，896，853，788，753，721，694，620，546cm-1
实施例17
14-(1-羟基环戊基)十四碳-13-炔-1-磺酸钠(化合物18)
(1)按照与实施例1(1)基本上相同的方法进行反应，但是使用1，12-二溴十二烷和1-乙炔基-1-三乙基甲硅烷基氧基环戊烷来分别代替1，7-二溴庚烷和5-四氢吡喃基氧基-1-戊炔，然后按照与实施例1(4)相同的方法进行反应，获得了1-(14-溴十四碳-1-炔基)环戊醇。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：1.19-2.00(m，28H)，2.19(t，J＝7.1Hz，2H)，3.41(t，J＝6.8Hz，2H)
IR(neat)：3228，2927，2854，2360，1630，1461，1404，1385，1294，1219，1063，1036，994，723，629，596，564cm-1
(2)使用在上面(1)中获得的化合物，按照与实施例1(6)相同的方法进行反应，获得了本标题化合物.
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：1.15-1.82(m，28H)，2.15(t，J＝6.8Hz，2H)，2.31-2.39(m，2H)，4.96(s，1H)
IR(KBr)：3530，2920，2850，1656，1627，1471，1356，1224，1165，1082，1057，993，879，800，722，613，554，528，485，426cm-1
实施例18
(R)-15-羟基十九烷-1-磺酸钠(化合物53)
将Pd(5mg，5wt％在活性炭上的钯)与在实施例3中获得的化合物(100mg，0.26mmol)在MeOH(5mL)中的悬浮液于室温搅拌约4小时直至氢气吸收停止。将该混合物经由硅藻土垫过滤，浓缩，获得了本标题化合物(87mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：0.86(t，J＝6.8Hz，3H)，1.15-1.61(m，32H)，2.31-2.39(m，2H)，3.27-3.39(m，1H)，4.19(d，J＝5.3Hz，1H)
IR(KBr)：3330，2919，2851，1708，1469，1418，1379，1346，1183，1133，1069，1058，937，878，857，798，722，622，536，420cm-1
实施例19
(R)-(Z)-15-乙酰氧基十九碳-13-烯-1-磺酸钠(化合物31)
(1)在0℃将乙酸酐(657mg，6.44mmol)加到在实施例3(3)中获得的化合物(1.55g，4.29mmol)、DMAP((4-二甲基氨基)吡啶)(10mg，0.082mmol)和吡啶(678mg，8.58mmol)在THF(45mL)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物倒入水内，然后用AcOEt(100mL×2)萃取该混合物。将有机层用盐酸(5mL，3.0M)和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。将所得粗产物通过硅胶柱色谱纯化，获得了(R)-(Z)-5-乙酰氧基-19-溴十九碳-6-烯(1.60g)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.89(t，J＝6.9Hz，3H)，1.18-1.73(m，24H)，1.80-1.91(m，2H)，2.02(s，3H)，2.05-2.21(m，2H)，3.41(t，J＝6.9Hz，2H)，5.24-5.33(m，1H)，5.47-5.58(m，2H)
IR(neat)：3468，2927，2855，2360，1737，1466，1370，1241，1018，955，723，648，608，564cm-1
(2)使用在上面(1)中获得的化合物，按照与实施例1(6)相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：0.85(t，J＝7.0Hz，3H)，1.14-1.68(m，26H)，1.97(s，3H)，2.01-2.12(m，2H)，2.31-2.40(m，2H)，5.24-5.34(m，1H)，5.39-5.56(m，2H)
IR(KBr)：3630，3549，2920，2853，1740，1624，1469，1372，1245，1200，1180，1055，1019，958，865，796，722，609，535，482，417cm-1
实施例20
(S)-(E)-15-羟基十九碳-13-烯-1-磺酸钠(化合物44)
(1)在氩气流下于-60℃，用15分钟将n-BuLi(46.8mL，2.66M的己烷溶液，124.4mmol)滴加到12-溴-1-十二烷醇(15.0g，56.6mmol)和(R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-庚炔(10.67g，47.1mmol)在THF(200mL)与DMPU(100mL)的混和溶剂内的溶液中，然后用45分钟让该反应溶液的温度升至0℃。向所得溶液中加入盐酸(100mL，3.0M)，将该混合物用AcOEt(150mL×2)萃取。用盐水(200mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。将所得粗产物通过硅胶柱色谱纯化，获得了(R)-15-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)十九碳-13-炔-1-醇(18.0g)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.10(s，3H)，0.12(s，3H)，0.85-0.96(m，12H)，1.15-1.70(m，26H)，2.18(dt，J＝1.9，6.9Hz，2H)，3.64(m，J＝6.6Hz，2H)，4.31(tt，J＝6.5，1.9Hz，1H)
IR(neat)：3368，2929，2855，2361，1463，1385，1250，1079，938，837，777cm-1
(2)使用在上面(1)中获得的化合物，按照与实施例1(4)相同的方法进行反应，获得了(R)-十九碳-13-炔-1，15-二醇。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.92(t，J＝7.1Hz，3H)，1.21-1.74(m，26H)，2.20(dt，J＝1.9，7.0Hz，2H)，3.64(m，J＝6.6Hz，2H)，4.35(tt，J＝6.5，1.9Hz，1H)
IR(KBr)：3197，2919，2853，1741，1466，1324，1277，1144，1112，1053，1015，992，968，895，812，724，643，545，494，452cm-1
(3)在0℃将偶氮二甲酸二乙酯(335mg，40％的甲苯溶液，1.92mmol)加到在上面(2)中获得的化合物(190mg，0.64mmol)、苯甲酸(235mg，1.92mmol)和三苯基膦(504mg，1.92mmol)在THF(20mL)内的溶液中，将该混合物在该温度下搅拌30分钟。将该反应混合物浓缩，通过硅胶柱色谱纯化，获得了苯甲酸(S)-15-苯甲酰氧基十九碳-13-炔基酯。在室温向该化合物在MeOH(10mL)内的溶液中加入甲醇钠(139mg，2.56mmol)，将该混合物在该温度下搅拌1.5小时。向所得溶液中加入盐酸(10mL，3.0M)，用AcOEt(20mL×2)萃取。用盐水(30mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。将所得粗产物通过硅胶柱色谱纯化，获得了(S)-十九碳-13-炔-1，15-二醇(170mg)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.92(t，J＝7.1Hz，3H)，1.19-1.77(m，26H)，2.20(dt，J＝1.9，7.0Hz，2H)，3.64(t，J＝6.6Hz，2H)，4.35(tt，J＝6.6，1.9Hz，1H)
IR(KBr)：3314，2919，2852，1741，1465，1324，1276，1193，1144，1112，1069，1015，992，968，895，803，724，622，545，494cm-1
(4)在室温于氩气流下，将氢化锂铝(41mg，1.08mmol)加到甲醇钠(117mg，2.16mmol)在THF(20mL)内的溶液中。向该混合物中加入在上面(3)中获得的化合物(160mg，0.54mmol)，然后将该混合物在70℃搅拌1.5小时。向所得溶液中加入水和盐酸(5.0mL，3.0M)，用AcOEt(50mL)萃取该混合物。用盐水(50mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。将所得粗产物通过硅胶柱色谱纯化，获得了(S)-(E)-十九碳-13-烯-1，15-二醇(119mg)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.90(t，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.63(m，26H)，1.97-2.07(m，2H)，3.64(t，J＝6.6Hz，2H)，4.03(q，J＝6.6Hz，1H)，5.40-5.50(m，1H)，5.57-5.69(m，1H)
IR(KBr)：3267，2956，2917，2851，1672，1471，1380，1341，1146，1126，1058，1012，981，958，884，788，720，527，499，460cm-1
(5)在0℃于氩气流下，将三乙胺(50μL，0.38mmol)加到在上面(4)中获得的化合物(160mg，0.54mmol)在CH2Cl2(20mL)内的溶液中。在室温向该混合物中滴加甲磺酰氯(30μL，0.38mmol)，将该混合物在该温度下搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入水和盐酸(5mL，3.0M)，然后用Et2O(50mL)萃取该混合物。将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。向所得粗产物在丙酮(20mL)内的溶液中加入溴化锂(120mg，1.34mmol)，然后将该混合物在回流状态下搅拌5小时。向该反应混合物中加入水，然后用AcOEt(50mL×2)萃取该混合物。用盐水(100mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。将所得粗产物通过柱色谱法纯化，获得了(S)-(E)-19-溴十九碳-6-烯-5-醇(70mg)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.90(t，J＝6.8Hz，3H)，1.18-1.62(m，24H)，1.80-1.91(m，2H)，1.97-2.07(m，2H)，3.41(t，J＝6.8Hz，2H)，3.99-4.09(m，1H)，5.40-5.50(m，1H)，5.58-5.69(m，1H)
IR(neat)：3368，2924，2854，1670，1466，1378，1262，1126，1006，969，898，723，647，564cm-1
(6)使用在上面(5)中获得的化合物，按照与实施例1(6)相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：0.86(t，J＝6.6Hz，3H)，1.24-1.59(m，26H)，1.91-2.01(m，2H)，2.31-2.39(m，2H)，3.78-3.88(m，1H)，4.49(d，J＝4.7Hz，1H)，5.30-5.40(m，1H)，5.43-5.54(m，1H)
IR(KBr)：3540，3486，2919，2852，1636，1472，1202，1179，1056，967，899，801，720，611，536，483，429cm-1
实施例21
(R)-(E)-15-羟基十九碳-13-烯-1-磺酸钠(化合物43)
(1)按照与实施例20(4)基本上相同的方法进行反应，但是使用在实施例20(2)中获得的化合物代替(S)-十九碳-13-炔-1，15-二醇，获得了(R)-(E)-十九碳-13-烯-1，15-二醇。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.90(t，J＝6.9Hz，3H)，1.22-1.74(m，26H)，1.97-2.07(m，2H)，3.64(t，J＝6.6Hz，2H)，3.99-4.07(m，1H)，5.40-5.50(m，1H)，5.57-5.69(m，1H)
IR(neat)：3340，2925，2854，1711，1466，1056，969，722cm-1
(2)使用在上面(1)中获得的化合物，按照与实施例20(5)相同的方法进行反应，获得了(R)-(E)-19-溴十九碳-6-烯-5-醇。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.90(t，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.61(m，24H)，1.79-1.91(m，2H)，1.97-2.07(m，2H)，3.41(t，J＝6.8Hz，2H)，3.99-4.08(m，1H)，5.40-5.49(m，1H)，5.57-5.69(m，1H)
IR(neat)：3368，2925，2854，2361，1466，1385cm-1
(3)使用在上面(2)中获得的化合物，按照与实施例1(6)相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：0.78-0.96(m，3H)，1.10-1.61(m，26H)，1.88-2.03(m，2H)，2.31-2.42(m，2H)，3.78-3.90(m，1H)，4.49(d，J＝4.5Hz，1H)，5.30-5.54(m，2H)
IR(KBr)：3386，2958，2920，2851，1669，1472，1186，1082，1056，965，897，803，720，614，570，524，432cm-1
实施例22
(R)-3-(10-羟基十四碳-8-炔基硫基)丙-1-磺酸钠(化合物19)
(1)将氢化钠(153mg，60％在矿物油中的悬浮液，3.82mmol)加到在实施例11(1)中获得的化合物(700mg，1.74mmol)、3-巯基-1-丙醇(224μL，2.60mmol)和碘化钠(30mg，0.20mmol)在THF(9.0mL)内的溶液中，将该混合物在45℃搅拌7小时。向所得溶液中加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，用AcOEt(50mL×2)萃取该混合物。将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。将所得粗产物通过柱色谱法纯化，获得了(R)-3-[10-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)十四碳-8-炔基硫基]丙-1-醇(650mg)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.10(s，3H)，0.12(s，3H)，0.84-0.97(m，3H)，0.90(s，9H)，1.25-1.70(m，16H)，1.80-1.91(m，2H)，2.18(dt，J＝1.9，6.9Hz，2H)，2.53(t，J＝7.3Hz，2H)，2.64(t，J＝7.1Hz，2H)，3.77(t，J＝6.1Hz，2H)，4.31(tt，J＝6.5，1.9Hz，1H)
IR(neat)：3231，2930，2857，1630，1462，1387，1361，1342，1294，1251，1152，1062，1036，938，837，777，668，629，596cm-1
(2)使用在上面(1)中获得的化合物，按照与实施例1(3)相同的方法进行反应，获得了(R)-[10-(3-溴丙基硫基)-1-丁基癸-2-炔基氧基]叔丁基二甲基甲硅烷。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.10(s，3H)，0.12(s，3H)，0.86-0.94(m，3H)，0.90(s，9H)，1.23-1.69(m，16H)，2.06-2.22(m，4H)，2.51(t，J＝7.4Hz，2H)，2.66(t，J＝6.9Hz，2H)，3.52(t，J＝6.5Hz，2H)，4.31(tt，J＝6.5，1.9Hz，1H)
IR(neat)：3118，2930，2857，1463，1402，1361，1250，1152，1109，1083，1005，938，837，777，668，565cm-1
(3)使用在上面(2)中获得的化合物，按照与实施例1(4)相同的方法进行反应，获得了(R)-14-(3-溴丙基硫基)十四碳-6-炔-5-醇。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.92(t，J＝7.1Hz，3H)，1.23-1.75(m，16H)，2.04-2.24(m，4H)，2.52(t，J＝7.4Hz，2H)，2.66(t，J＝6.9Hz，2H)，3.52(t，J＝6.5Hz，2H)，4.30-4.39(m，1H)
IR(neat)：3231，2930，2857，2230，1630，1461，1434，1384，1333，1294，1242，1148，1104，1036，728，629，596，563cm-1
(4)使用在上面(3)中获得的化合物，按照与实施例1(6)相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：0.86(t，J＝7.1Hz，3H)，1.20-1.58(m，16H)，1.73-1.85(m，2H)，2.16(dt，J＝2.0，6.7Hz，2H)，2.42-2.57(m，6H)，4.09-4.18(m，1H)，5.07(d，J＝5.6Hz，1H)
IR(KBr)：3508，3360，2927，2857，1654，1454，1278，1250，1221，1206，1177，1152，1100，1059，1010，891，847，811，778，748，716，609，541，526，455cm-1
实施例23
(R)-(Z)-3-(10-羟基十四碳-8-烯基硫基)丙-1-磺酸钠(化合物47)
在室温于氢气氛下，将喹啉(18AL)滴加到Pd-CaCO3(40mg)在MeOH(5.0mL)内的悬浮液中，将该混合物在该温度下搅拌45分钟。在室温向该反应混合物中滴加在实施例22中获得的化合物(100mg，0.259mmol)在MeOH(1.0mL)内的溶液中，将该混合物在该温度下搅拌约1.5小时直至氢气吸收停止。将该混合物经由硅藻土垫过滤，并浓缩。通过柱色谱法纯化所得粗产物，获得了本标题化合物(90mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：0.85(t，J＝6.7Hz，3H)，1.14-1.56(m，16H)，1.72-1.85(m，2H)，1.93-2.09(m，2H)，2.41-2.57(m，6H)，4.10-4.27(m，1H)，4.47(d，J＝4.7Hz，1H)，5.21-5.35(m，2H)
IR(KBr)：3330，2924，2852，1656，1467，1378，1203，1080，1057，820，752，602，528，419cm-1
实施例24
(R)-3-(10-羟基十四碳-8-炔基氧基)丙-1-磺酸钠(化合物21)
(1)在0℃向氢化钠(324mg，不含油，13.5mmol)在DMF(N，N-二甲基甲酰胺)(13.0mL)内的悬浮液中加入1，3-丙二醇(1.09mL，15.0mmol)，将该混合物在该温度下搅拌10分钟，在室温搅拌10分钟。在0℃向所得溶液中加入在实施例11(1)中获得的化合物(1.21g，3.00mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液和碘化钠(45mg)，将该混合物在室温搅拌7小时。向所得溶液中加入饱和氯化铵水溶液(70mL)，用AcOEt与己烷的混和溶剂(3∶1)(70mL×2)萃取该混合物。将有机层用水(50mL×3)和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。将所得粗产物通过柱色谱法纯化，获得了(R)-3-[10-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)十四碳-8-炔基氧基]丙-1-醇(660mg)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.10(s，3H)，0.12(s，3H)，0.85-0.94(m，3H)，0.90(s，9H)，1.24-1.67(m，16H)，1.75-1.87(m，2H)，2.18(dt，J＝1.9，6.9Hz，2H)，3.43(t，J＝6.6Hz，2H)，3.61(t，J＝5.7Hz，2H)，3.78(t，J＝5.5Hz，2H)，4.31(tt，J＝6.6，1.9Hz，1H)
IR(neat)：3119，2930，2858，1463，1401，1251，1151，1115，1084，938，837，777，667cm-1
(2)使用在上面(1)中获得的化合物，按照与实施例1(3)相同的方法进行反应，获得了(R)-[10-(3-溴丙氧基)-1-丁基癸-2-炔基氧基]-叔丁基二甲基甲硅烷。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.10(s，3H)，0.12(s，3H)，0.86-0.94(m，3H)，0.90(s，9H)，1.23-1.67(m，16H)，2.04-2.14(m，2H)，2.18(dt，J＝1.9，6.9Hz，2H)，3.42(t，J＝6.6Hz，2H)，3.47-3.56(m，4H)，4.31(tt，J＝6.5，1.9Hz，1H)
IR(neat)：3228，2931，2858，1630，1463，1362，1294，1255，1212，1150，1116，1081，1036，938，837，778，666，596cm-1
(3)使用在上面(2)中获得的化合物，按照与实施例1(4)相同的方法进行反应，获得了(R)-14-(3-溴丙氧基)十四碳-6-炔-5-醇。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.92(t，J＝7.1Hz，3H)，1.22-1.78(m，16H)，2.04-2.14(m，2H)，2.21(dt，J＝1.9，7.0Hz，2H)，3.42(t，J＝6.6Hz，2H)，3.48-3.56(m，4H)，4.30-4.39(m，1H)
IR(neat)：3400，3118，2933，2859，1673，1466，1401，1286，1257，1212，1148，1116，1037，892，768，654，573cm-1
(4)使用在上面(3)中获得的化合物，按照与实施例1(6)相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：0.86(t，J＝7.1Hz，3H)，1.20-1.58(m，16H)，1.70-1.82(m，2H)，2.12-2.21(m，2H)，2.37-2.45(m，2H)，3.28-3.40(m，4H)，4.09-4.19(m，1H)，5.08(d，J＝5.4Hz，1H)
IR(KBr)：3360，2932，2857，2799，2230，1656，1468，1376，1210，1192，1117，1055，901，793，744，621，555，530，482cm-1
实施例25
(R)-(Z)-15-羟基十九碳-13-烯-1-磺酸锂(化合物37)
在氩气流下，向在实施例3中获得的化合物(100mg，0.254mmol)在EtOH(5.0mL)内的溶液中滴加氯化氢乙醇溶液(1.0mL，0.5M)，将该混合物在室温搅拌2小时。过滤出所得沉淀。向滤液中加入LioH水溶液(1.0mL，1.0M)，然后将该混合物在室温搅拌2小时，并浓缩。通过树脂(HP-20，Nippon Rensui)纯化所得粗产物，获得了本标题化合物(96mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：0.85(t，J＝6.7Hz，3H)，1.12-1.59(m，26H)，1.94-2.05(m，2H)，2.30-2.39(m，2H)，4.15-4.28(m，1H)，4.47(d，J＝4.5Hz，1H)，5.21-5.35(m，2H)
IR(KBr)：3342，3014，2958，2932，2922，2848，1656，1464，1407，1291，1222，1186，1077，962，872，803，726，621，566，543，472cm-1
实施例26
(R)-(Z)-15-羟基十九碳-l3-烯-1-磺酸钾(化合物35)
按照与实施例25基本上相同的方法进行反应，但是使用KOH水溶液代替LiOH水溶液，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：0.85(t，J＝6.6Hz，3H)，1.15-1.60(m，26H)，1.93-2.07(m，2H)，2.30-2.39(m，2H)，4.13-4.25(m，1H)，4.47(d，J＝4.5Hz，1H)，5.21-5.35(m，2H)
IR(KBr)：3347，3007，2924，2918，2852，1470，1379，1200，1191，1053，1020，794，721，609，550，530cm-1
实施例27
(R)-(Z)-15-羟基十九碳-13-烯-1-磺酸铵(化合物38)
按照与实施例25基本上相同的方法进行反应，但是使用28％氨水代替LiOH水溶液，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δppm：0.91(t，J＝6.8Hz，3H)，1.18-1.66(m，24H)，1.70-1.85(m，2H)，1.98-2.16(m，2H)，2.72-2.84(m，2H)，4.31-4.43(m，1H)，5.26-5.51(m，2H)
IR(neat)：3206，2924，2853，1652，1466，1170，1084，1042，792，756，722，609，529cm-1
实施例28
(R)-(Z)-15-羟基十九碳-13-烯-1-磺酸[三(羟基甲基)甲基]胺盐(化合物39)
按照与实施例25基本上相同的方法进行反应，但是使用三(羟基甲基)氨基甲烷代替LiOH水溶液，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δppm：0.91(t，J＝6.8Hz，3H)，1.23-1.64(m，24H)，1.70-1.85(m，2H)，1.98-2.14(m，2H)，2.73-2.83(m，2H)，3.64(s，6H)，4.30-4.43(m，1H)，5.26-5.37(m，1H)，5.38-5.50(m，1H)
IR(KBr)：3340，3232，2919，2851，1630，1516，1468，1294，1188，1051，793，756，722，610，531cm-1
实施例29
(R)-(Z)-15-羟基十九碳-13-烯-1-磺酸(L)-赖氨酸盐(化合物40)
按照与实施例25基本上相同的方法进行反应，但是使用(L)-赖氨酸代替LiOH水溶液，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δppm：0.91(t，J＝6.5Hz，3H)，1.16-1.91(m，32H)，1.98-2.14(m，2H)，2.73-2.82(m，2H)，2.88-2.97(m，2H)，3.50-3.58(m，1H)，4.30-4.42(m，1H)，5.24-5.36(m，1H)，5.38-5.50(m，1H)
IR(KBr)：2923，1560，1508，1466，1407，1323，1170，1044，900，863，797，728，668，611，538，472，459，435，428，418cm-1
实施例30
(R)-(Z)-15-乙酰氧基十九碳-13-烯-1-磺酸酰胺(化合物45)
在0℃，将在实施例19中获得的化合物(150mg，0.325mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液加到亚硫酰氯(0.20mL)中，然后将该混合物在该温度下搅拌2小时。向所得溶液中加入水(20mL)，然后用AcOEt(30mL×2)萃取该混合物，将有机层用水(30mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。在室温，向所得磺酰氯粗产物在CH2Cl2(2mL)内的溶液中通入无水氨30分钟。过滤出所得沉淀，将滤液浓缩。将所得粗产物通过硅胶柱色谱纯化，获得了本标题化合物(40mg)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.89(t，J＝7.0Hz，3H)，1.18-1.73(m，24H)，1.79-1.93(m，2H)，1.96-2.24(m，5H)，3.07-3.16(m，2H)，4.56(bs，2H)，5.23-5.34(m，1H)，5.48-5.59(m，2H)
IR(neat)：3255，3014，2925，2854，1736，1556，1466，1401，1371，1332，1241，1149，1084，1019，953，723，573，498cm-1
实施例31
(R)-(Z)-15-羟基十九碳-13-烯-1-磺酸酰胺(化合物46)
在室温将甲醇钠(27mg，0.500mmol)加到在实施例30中获得的化合物(40mg，0.0991mmol)在MeOH(2.0mL)内的溶液中，将该混合物在该温度下搅拌过夜。向所得混合物中加入水，用AcOEt(30mL×2)萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。将所得粗产物通过硅胶柱色谱纯化，获得了本标题化合物(27mg)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.91(t，J＝6.9Hz，3H)，1.20-1.65(m，24H)，1.80-1.93(m，2H)，1.98-2.18(m，2H)，3.07-3.15(m，2H)，4.37-4.56(m，3H)，5.31-5.42(m，1H)，5.43-5.54(m，1H)
IR(KBr)：3359，2919，2848，1736，1686，1656，1543，1462，1339，1302，1284，1140，1054，899，790，724，644，591，518，489，418cm-1
实施例32
(R)-(Z)-15-羟基十九碳-13-烯-1-磺酸甲酯(化合物72)
在室温，向在实施例3中获得的化合物(100mg，0.254mmol)在EtOH(5.0mL)内的溶液中滴加氯化氢乙醇溶液(1.0mL，0.5M)，将该混合物在该温度下搅拌2小时。过滤出所得沉淀。在室温向滤液中加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(1.0mL，2.0M在THF中的溶液)，然后在室温搅拌2小时。将所得反应混合物倒入水内，用AcOEt(50mL×2)萃取该混合物。用盐水(50mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。将所得粗产物通过硅胶柱色谱纯化，获得了本标题化合物(20mg)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm：0.91(t，J＝6.8Hz，3H)，1.19-1.66(m，24H)，1.78-1.92(m，2H)，1.98-2.18(m，2H)，3.05-3.14(m，2H)，3.89(s，3H)，4.37-4.48(m，1H)，5.32-5.41(m，1H)，5.43-5.54(m，1H)
IR(KBr)：3376，2920，2851，1585，1510，1471，1412，1205，1187，1080，1050，863，806，721，610，528，428cm-1
测试实施例1
测试通过fMLP(N-甲酰基-Met-Leu-Phe)刺激的弹性蛋白酶生成
腹膜内注射1％无菌酪蛋白在盐水中的溶液(120mL/kg)15-18小时后获得大鼠中性白细胞制备物。在断头术后通过腹膜内灌洗来收获细胞。灌洗液是冰冷的PBS(磷酸盐缓冲盐水)。收集腹膜渗出液，离心，以1×107个细胞/mL的浓度悬浮在HBSS(Hanks平衡盐溶液)中。加入细胞松弛素B(终浓度：5μg/mL)来启动细胞。将细胞加到96-孔培养平板(190μL/孔)中，然后加入不同浓度(10-7-10-5M)的本发明化合物，在5％CO2(在空气中)气氛下于37℃培养。10分钟后，加入fMLP(20μM，10μL)，同时向非fMLP组中加入10μL含有0.4％乙醇的HBSS溶液。轻微搅拌后，将细胞再培养10分钟。在冰上终止该反应，通过离心收集培养的上清液。
测定培养的上清液中的弹性蛋白酶活性
使用特异性弹性蛋白酶底物N-琥珀酰基-1-丙氨酰基-1-丙氨酰基-1-脯氨酸-缬氨酸-MCA(Peptide Institue，Inc.，Osaka)，0.12mM在50mM Tris-HCl(pH8.0)中的溶液测定培养的上清液中的弹性蛋白酶活性。将50微升培养的上清液加到底物溶液(50μL)中，在37℃皮炎0分钟。在360nm的激发波长和480nm的发射波长测定弹性蛋白酶活性。
依据下述公式计算弹性蛋白酶释放抑制活性(抑制比例)：
抑制比例(％)＝{1-(A-C)/(B-C)}×100
其中A代表加入fMLP(1μM)时的荧光强度；B代表加入fMLP(1μM)和本发明化合物时的荧光强度；且C代表没有加入fMLP(1μM)时的荧光强度。
用浓度-抑制比例曲线计算本发明化合物的50％抑制浓度(IC50值)。结果如表1所示。
                              表1
                    测试化合物      IC 50 值(μM)
                    化合物23        9.67
                    化合物33        15.0
在上表中，化合物23和33相当于实施例的化合物。上述结果证实了本发明化合物具有抑制弹性蛋白酶生成的有效活性。
测试实施例2
在大鼠短暂MCA闭塞(t-MCAo)模型中对梗塞体积的影响
方法
将成年雄性Wistar大鼠(200-250g)用2％氟烷在空气中的混合物麻醉。将右内颈动脉(ICA)小心地切开。将硅包被的缝线(长18mm)插到ICA内。用加热垫把体温保持在37℃。手术后，停止麻醉，缺血动物在上肢表现出严重的轻偏瘫。MCA闭塞后1小时，取出缝线以让缺血区域再灌注。再灌注后立即让大鼠静脉内接受1小时输注的载体(10％HP-β-CD)或溶解在载体中的化合物33。
为了测定梗塞体积，在再灌注71小时将大鼠杀死。用生理盐水经由心脏灌注脑，将脑从头颅中取出，切成2-mm的冠状切片。将切片在2％三苯基四唑盐酸盐(TTC)溶液中于37℃浸泡30分钟。所有值以平均值±SEM表示。使用Dunnett’s多范围检验来进行统计学分析。
结果
再灌注后，立即将溶解在10％HP-β-CD中的化合物33(0.1mg/kg/分钟)连续给药1小时。与载体治疗组相比，以0.1mg/kg/分钟给药1小时的化合物33显著减小了总梗塞体积和皮层梗塞体积(附图1)。该结果表明化合物33具有抗缺血性脑损害的神经保护效力。
                          工业实用性
本发明羟基二十碳烯酸类似物具有有效的弹性蛋白酶释放抑制活性，因此可用作弹性蛋白酶释放抑制剂。
已知弹性蛋白酶涉及一些疾病的病理学，这些疾病是例如肺气肿、成人呼吸窘迫综合征、特发性肺纤维化、囊性肺纤维化、慢性间质性肺炎、慢性支气管炎、慢性窦肺感染、扩散性全支气管炎、支气管扩张、哮喘、胰腺炎、肾炎、肝机能不全、慢性风湿病、关节硬化、骨关节炎、牛皮癣、牙周炎、动脉粥样硬化、抗器官移植的排斥、早产羊膜破裂、水疱病、休克、脓毒病、全身性红斑狼疮、局限性回肠炎、播散性静脉内凝血、脑梗塞、心脏病、在肾病中观察到的缺血性再灌注病症、角膜组织瘢痕形成、脊椎炎等。
因此，本发明弹性蛋白酶抑制剂可用作上述疾病的治疗或预防剂。
                       现有技术文献
1.WO01/34548
1.WO01/34550
1.WO01/34551

Claims (4)

1.式(I)代表的羟基脂肪磺酸类似物或其可药用盐或水合物：
其中
X是亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基；
Y是亚乙基、亚乙烯基、亚乙炔基、OCH2或S(O)pCH2，其中p是0、1或2；
m是1-5并包括1和5的整数；
n是0-4并包括0和4的整数；
R1是C1-8烷基、C3-8环烷基、被C3-8环烷基取代的C1-4烷基、被芳基取代的C1-4烷基或被芳氧基取代的C1-4烷基；
R2是氢原子或甲基；
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-8环烷基；
R3是氢原子或C2-8酰基；
R4是OR5或NHR6，其中R5是氢原子、C1-4烷基、碱金属、碱土金属或铵基，且R6是氢原子或C1-4烷基。
2.权利要求1的式(I)羟基脂肪磺酸类似物或其可药用盐或水合物，其中X是亚乙烯基或亚乙炔基，Y是亚乙基、亚乙烯基、亚乙炔基、OCH2和SCH2，R1是C1-8烷基或C3-8环烷基，R2是氢原子或甲基，R3是氢原子，R4是OR5，且m与n的和为4-8的整数。
3.权利要求1的式(I)羟基脂肪磺酸类似物，其中所述化合物是(R)-(4Z，13Z)-15-羟基十九碳-4，13-二烯-1-磺酸钠或(R)-(Z)-15-羟基十九碳-13-烯-1-磺酸钠。
4.弹性蛋白酶抑制组合物，其中所述组合物包含式(I)代表的羟基脂肪磺酸类似物或其可药用盐或水合物和可药用载体：
Figure A028226580003C1
其中
X是亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基；
Y是亚乙基、亚乙烯基、亚乙炔基、OCH2或S(O)pCH2，其中p是0、1或2；
m是1-5并包括1和5的整数；
n是0-4并包括0和4的整数；
R1是C1-8烷基、C3-8环烷基、被C3-8环烷基取代的C1-4烷基、被芳基取代的C1-4烷基或被芳氧基取代的C1-4烷基；
R2是氢原子或甲基；
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-8环烷基；
R3是氢原子或C2-8酰基；
R4是OR5或NHR6，其中R5是氢原子、C1-4烷基、碱金属、碱土金属或铵基，且R6是氢原子或C1-4烷基。
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