[go: up one dir, main page]

MXPA04002390A - Analogos del acido hidroxigrasosulfonico. - Google Patents

Analogos del acido hidroxigrasosulfonico.

Info

Publication number
MXPA04002390A
MXPA04002390A MXPA04002390A MXPA04002390A MXPA04002390A MX PA04002390 A MXPA04002390 A MX PA04002390A MX PA04002390 A MXPA04002390 A MX PA04002390A MX PA04002390 A MXPA04002390 A MX PA04002390A MX PA04002390 A MXPA04002390 A MX PA04002390A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
group
compound
formula
reaction
same manner
Prior art date
Application number
MXPA04002390A
Other languages
English (en)
Inventor
R Falck John
Original Assignee
Taisho Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharma Co Ltd filed Critical Taisho Pharma Co Ltd
Publication of MXPA04002390A publication Critical patent/MXPA04002390A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/67—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/15—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/07—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C07C309/09—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing oxygen atoms bound to the carbon skeleton containing etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C07C309/10—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing oxygen atoms bound to the carbon skeleton containing etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton with the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/20—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/23—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/24—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/68—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/66—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfo, esterified sulfo or halosulfonyl groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/04—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon triple bonds
    • C07C33/042—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon triple bonds with only one triple bond
    • C07C33/044—Alkynediols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/42—Halogenated unsaturated alcohols acyclic
    • C07C33/423—Halogenated unsaturated alcohols acyclic containing only double bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/42—Halogenated unsaturated alcohols acyclic
    • C07C33/426—Halogenated unsaturated alcohols acyclic containing only triple bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/46—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/60—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups the non-carboxylic part of the ether being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Un analogo del acido hidroxigrasosulfonico representado por la formula (I): en donde X es un grupo de etileno, un grupo vinileno o un grupo etinileno; Y es un grupo de etileno, un grupo de vinileno, un grupo etinileno, OCH2 o S(O)pCH3 en donde p es 0, 1 o 2; m es un entero de 1 a 5 inclusive; n es un entero de 0 a 4 inclusive; R1 es un grupo de alquilo de C1-8 un grupo de cicloalquilo de C3-8, un grupo de alquilo de C1-4substituido con un grupo de cicloalquilo de C3-8 un grupo de alquilo de C1-4 substituido con un grupo de arilo o un grupo de alquilo de C1-4 substituido con un grupo de ariloxi; R2 es un atomo de hidrogeno o un grupo de metilo; R1 y R2 juntos con el atomo de carbono al cual estan unidos pueden formar un grupo de cicloalquenilo de C3-8; R3 es un atomo de hidrogeno, o un grupo de acilo de C2-8; R4 es OR5 o NHR6, en donde R5 es un atomo de hidrogeno, un grupo de alquilo de C1-4, un metal alcalino; un metal alcalino terreo, o un grupo de amonio, y R6 es un atomo de hidrogeno o un grupo de alquilo de C1-4; o una sal aceptable farmaceuticamente aceptable o un hidrato del mismo. Los compuestos de la presente invencion son utiles como un inhibidor de la liberacion de elastasa.

Description

ANÁLOGOS DEL ÁCIDO HI DROXIGRASOSULFÓNICO Esta solicitud se basa en y se' reclama la prioridad de la solicitud de Patente Provisional de E.U.A., No. 60/318,874, presentada el 14 de Septiembre del 2001, la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad para todos los fines .
Campo Técnico Esta invención se refiere al análogo del ácido hidroxigrasosulfónico novedoso que tiene una actividad de inhibición de liberación de elastasa, una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también se refiere a una composición de inhibición de liberación la cual comprende como un ingrediente activo el análogo del ácido hidroxigrasosulfónico .
Antecedentes de la Invención. La proteasa se produce a partir de los neutrófilos, uno de los linfocitos, que tiene una función importante en la degradación de microorganismo extraños tales como bacterias o células dañadas y por lo tanto tienen una función importante en la reacción biofiláctica . La elastasa neut rofilica , una de las proteasas de serina (después referida simplemente en la presentes como elastasa) , que esta liberada abundantemente desde los 'gránulos de neutrófilos los cuales pueden desarrollarse en el caso de las infecciones o de los desórdenes inflamatorios. La elastasa es una enzima capaz de la descomponer las proteina tales como la elastina, colágeno, proteoglicano s , fibronectina, etc. la cual constituye el tejido conector de los tejidos de conexión in vivo tales como el pulmón, cartílago, pared vascular, piel, ligamento y así sucesivamente. Además se ha aclarado, que esta enzima puede actuar en otras proteínas o células. La elastasa mantiene la homeostasis de un cuerpo vivo, mientras que su acción está bajo control mediante las proteínas del inhibidor de al-proteasa «2 -macroglobul ina , el inhibidor de la proteasa de leucocito secretor, etc. Sin embargo, cuando un equilibrio de la elastasa y del inhibidor endógeno se pierde mediante la sobre-producción de elastasa en los sitios inflamatorios o mediante un nivel del inhibidor reducido, la actividad de la liberación de la elastasa pueden estar sin regular para originar el daños de los tejidos. La elastasa se conoce para estar en la patología de ciertas enfermedades tales como enfisema pulmonar, síndrome de ansiedad respiratoria en adultos, fibrosis pulmonar idopática, fibrosis pulmonar cística, neumonía intersticial crónica, bronquitis crónica, infección sinopulmonar crónica, panbrionquiolitis difusa, bronquioet sis, asma, pancreatitis, nefritis, insuficiencia hepática, reumatismo crónico, artroesclerosis, osteoartritis , psioriasis, periodontitis, ateroesclerosis , rechazo contra el transplante de órganos, amniorrexis prematura, enfermedad de la piel, trauma, sepsis, lupus eritomatoso sistémico, enfermedad de Crohn, coagulación intravenosa diseminada, infarto cerebral, desórdenes cardiacos, desórdenes de repercusión isquémica observadas en enfermedades renales, cicatrización de los tejidos de la córnea, espondilitis, etc. En vista de los anterior, un inhibidor de de la liberación de elastasa, es útil como un agente preventivo o terapéutico para estas enfermedades. Grandes estudios se han realizado con la expectación y varios inhibidores de la liberación de elastasa han sido reportados, sin embargo, su actividad no es lo bastante satisfactoria. Además, cualquier fármaco útil clínicamente, no ha sido aún encontrado como un agente de inhibición-liberación de elastasa, que comprende un análogo del ácido hidroxigrasosulfónico . Es un objeto de esta invención proporcionar un compuesto novedoso que tiene actividad de inhibición-liberación de la elastasa prominente. Es otro objeto de la invención, proporcionar una composición de inhibición-liberación de elastasa la cual comprende el análogo del ácido hidroxigrasosulfónico o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador aceptable farmacéuticamente. Breve descripción de los dibujos. La Figura 1, representa un efecto del compuesto 33, sobre un volumen infarto en el modelo de ratón t-MCAo . Los volúmenes de infarto (columna abierta), de corteza (columna cerrada) y sub-corteza (columna reciente) son determinados 71 horas después de la reperfusión. Los datos se presentan como el significado de ± SEMN. * p< 0.05 contra el grupo-tratado con el vehículo (prueba de Dunnett). Descripción detallada.
La presente invención estudia intensivamente para encontrar que un análogo del ácido hidroxigrasosulfónico novedoso se represente por la siguiente fórmula que muestre la actividad de inhibición-liberación, después de lo cual esta invención ha sido completa. Más específicamente, la invención se refiere a un análogo del ácido hxdroxigrasosulfónico representado por la siguiente fórmula (I) : En donde X representa un grupo etileno, un grupo vinileno o un grupo etinileno; Y representa un grupo etileno, un grupo vinileno, un grupo etinileno, OCH2, o S(0)pCH2, en donde p es 0, 1 ó 2; m representa un entero de 1 a 5 inclusive; n representa un entero de 0 a 4 inclusive; R1 representa un grupo de alquilo de Ci_8, un grupo de cicloalquilo de C3-8, un grupo de alquilo de Ci_4 substituidos con un grupo de cxcloalquilo de C3-8, un grupo de alquilo de Ci_4 substituido con un grupo de arilo o un grupo de alquilo de C1-4 substituido con un grupo ariloxi; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo meti lo ; R1 y R2 juntos con el átomo de carbono al cual están unidos pueden formar un grupo de cicloalquilo de C3- 8 ; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de acilo de Cz-e ; R4 representa OR5 o NHR6, en donde R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo de C3.-.4, un metal alcalino, un metal alcalino térreo o un grupo de amonio, y R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo de C1-.4, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo. Especialmente los compuestos preferidos son (R)- (4Z, 13Z ) -15-hidroxinonadeca-4 , 13-dieno-l-sulfonato de sodio y ( R) - ( Z ) -15-hidroxinonadec- 13 -eno-l-sulfonato de sodio. Como se usa en la presente, el término "grupo vinileno" significa un grupo cis-vinileno o un grupo trans-vinileno . Como se usa en la presente, el término "grupo alquilo de Ci_4" significa un grupo de alquilo de cadena recta o de cadena ramificada, el cual incluye, por ejemplo un grupo de metilo, un grupo de etilo, un grupo de propilo, un grupo de isopropilo, un grupo de butilo, y un grupo de isobutilo. Como se usa en la presente, el término "grupo de alquilo de Ci- 8 ) significa un grupo de alquilo de cadena recta o de cadena ramificada, el cual incluye, por ejemplo un grupo de metilo, un grupo de etilo, un grupo de propilo, un grupo de butilo, un grupo de isobutilo, un grupo de pentilo, un grupo de hexilo, un grupo de heptilo, un grupo de octilo, un grupo de 2-metilhex-l-ilo, y un grupo de 2,4-dímet ilpent - 1-ilo . Como se usa en la presente, el término "cicloalquilo de C3-8", incluye por ejemplo, un grupo de ciclopropilo, un grupo de ciclobutilo, un grupo de ciclopent ilo , un grupo de ciclohexilo, y un grupo ciclooct ilo . El símbolo m representa un entero de 1-5 inclusive, y el símbolo n representa un entero de 0-4 inclusive . La suma de m y n es de preferencia un entero de 4 , a 8. Como se usa en la presente, el término "grupo de alquilo de C1-4 substituido con un grupo de arilo", incluye, por ejemplo, un grupo de bencilo, un grupo de metoxibencilo, un grupo de fenetilo, un grupo de fenilpropilo , un grupo de 2-fenilprop-2- ilo, un grupo de 3-fenilbut-l-ilo y un grupo de tolilmetilo . Como se usa en la presente, el término "un grupo de alquilo de Ci_4 substituido con un grupo de cicloalquilo de C3_g", incluye, por ejemplo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo ciclohexilmetilo , un grupo ciclohexilet ilo , un grupo ciclopropiletilo y un grupo cicloheptilpropilo. Como se usa en la presente, el término "grupo alquilo de Ci_4 substituido por un grupo ariloxi" incluye por ejemplo, un grupo fenoximet ilo , un grupo fenoxietilo, un grupo f enoxipropilo , un grupo 2-fenoxiprop-2 -ilo y un grupo t oliloximetilo . Como se usa en la presente, "el grupo acilo de C2-8" incluye por ejemplo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo, un grupo valerilo, un grupo pivaloilo, un grupo benzoilo, y un grupo toluilo. Como se usa en la presente "un metal alcalino" incluye, por ejemplo, litio, sodio y potasio. Como se usa en la presente "un metal alcalino", incluye por ejemplo litio, sodio y potasio. Como se usa en la presente, "un metal alcalino térreo" incluye por ejemplo, calcio y magnesio. Como se usa en la presente "un grupo amonio" incluye por ejemplo, las sales con amoniaco, metilamina, dimetil amina , dietilamina, ciclopentilamina, bencilamina, piperidina, monoet ilamina, die anolamina , monometil-monoet ilamina, trietanolamina , torometilamina, lisina, ornitina, piperazina, benzatina, aminopiridina, procaína, colina, tetralquil-amonio, tris ( hidroximet il ) aminometano y etilenodiamina . Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar, por ejemplo, mediante el procedimiento como se conoce en los siguientes Esquemas de Reacción . En los esquemas de reacción, Z y Z2 pueden ser los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de halógeno, o un grupo que se puede eliminar tal como un grupo metanosul fonil oxi , y un grupo p-toluenosulfoniloxi ; Y2 representa un grupo 0CH2 y un grupo SCH2; Y3 representa un grupo etileno, un grupo vinileno, un grupo etinileno, un grupo OCH2 y un grupo SCH2; Y4 representa un grupo de etileno, un grupo cis-vinileno , un grupo OCH2, y un grupo SCH2; X2 representa un grupo vinileno y un grupo etinileno X3 representa un grupo etileno y un grupo cis-vinileno; R7 y R8 que pueden ser los mismos o diferentes y cada uno representan un grupo de protección para el grupo hidroxilo, el cual es estable a una base, tal como un grupo trimetilsililo, un grupo trietilsililo, un grupo tert-butildimetisililo , un grupo tert-buti Idifenil sililo , un grupo metoximetilo , un grupo etoxietilo, un grupo tetrahidropiranilo , un grupo bencilo y un grupo p-metoxibencilo ; R31 es el mismo como R3 excluyendo el átomo de hidrógeno; R51 representa un grupo de alquilo de Ci_4; pl es un entero de 1 ó 2; y n, R1, R2 , R , R4, R6, X, Y, m y n y p son como se han definido antes.
Esquema de Reacción 1 (l)ün compuesto de la fórmula (II) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (III) en un disolvente orgánico adecuado tal como tetrahidrofurano, triamida hexametilfosfórica, N, N-dimetilpropilenourea , NH3, sulfóxido de dimetilo, o N , -dimet i lformamida , o una mezcla de los mismos, en la presencia de una base tal como n-BuLi, LiNH2 o NaNH2 a una temperatura de -78°C, a la temperatura ambiente, con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula (IV) . (2) Un compuesto de la fórmula (IV) se trata con un ácido orgánico, tal como ácido p- t oluenosulfónico , o ácido acético, o un sal de amina del mismo, tal como p-t oluenosulfonat o de piridinio, o un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo MeOH o EtOH, o un disolvente de éter, por ejemplo tetrahidrofurano o éter de dietilo, o una mezcla de los mismo, a una temperatura de 0°C a 60°C, de preferencia a la temperatura ambiente a 40°C., con lo cual se elimina el grupo de protección para el grupo de hidroxilo con lo que se obtiene un compuesto de la fórmula (IV2) . (3) ün compuesto de la fórmula (IV2) y un compuesto de la fórmula (V) se hacen reaccionar de la misma manera como en el anterior (1) con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula (VI) . (4) Un compuesto de la fórmula (VI) se halógena directamente usando CCl4-PPh3, PBr3, CBr4-PPh3, I2-PPh3 o lo similar, o la conversión para eliminar el grupo que se puede eliminar usando cloruro de metanosulfonilo , cloruro de p-t oluenosulfonilo o lo similar, con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula (VI2) . (5) ün compuesto de la fórmula (VI) o (VI2) se hace reaccionar de la misma manera como en el anterior (2), con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula (VI5) o (VI3) , respectivamente. (6) Un compuesto de la fórmula (VI3) se reduce, por ejemplo, mediante un método usando un catalizador que contiene Pd, por ejemplo Pd-CaC03, Pd (OAc) 2 o un catalizador que contiene Níquel, por ejemplo Ni (0Ac)2 y NaBH, bajo una atmósfera de hidrógeno, y cuando es necesario, agregar además, et i lenodi amina , quinolina o lo similar, un método que usa Zn como un agente de reducción en MeOH o AcOH y otros, con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula (VI4) . (7) ün compuesto de la fórmula (VI5) se reduce, por ejemplo, mediante un método que usa una reducción del hidruro, por ejemplo LAH (hidruro de aluminio y litio, Aluminio rojo (hidruro de alumini o ( bi s ( 2 -metoxietoxi) de sodio) en éter de dietilo, tetrahidrofurano, DME (éter de dimetil glicol etileno) o tolueno y otros o una reducción de metal-disolución por ejemplo, NH3-líquido-Li, NH3- líquido Na con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula (VI5) . (8) ün compuesto de la fórmula (VI6) se hace reaccionar de la misma manera como en la etapa anterior (4) con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula (VI7) Esquema de Reacción 2 (9) Un compuesto de la fórmula (II2) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (V) de la misma manera como en la anterior (1) con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula (VII) . (10) ün compuesto de la fórmula (VIII) se hace reaccionar de la misma manera como en la etapa anterior (2) , con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula (VII2) . (11) Un compuesto de la fórmula (VII2) se reduce de la misma manera como en la etapa (6) anterior, con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula (VII3) . Esquema de Reacción 3 desprotección \ halogenación halogenación desprotección (12) ün compuesto de la fórmula (II3) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (V) de la misma manera como en la etapa anterior (1) con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula (VIII) . (13) Un compuesto de la fórmula (VIII) se reduce de la misma manera como en la etapa anterior (6) con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula (VIII4) . (14) Un compuesto de la fórmula (VIII) se hace reaccionar de la misma manera como en la etapa anterior (2) con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula (VIII7) . (15) Un compuesto de la fórmula (VIII7) se reduce de la misma manera como en la etapa anterior (7) con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula (VIII8) . (16) Un compuesto de la fórmula general (VIII) , (VIII4) ó (VIII8) se hace reaccionar de la misma manera como en la etapa anterior (4) con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula (VIII2) , (VIIIa) o (VIII9) , respectivamente. (17) Un compuesto de la fórmula (VIII2) o (VIII5) se hace reaccionar de la misma manera como en la etapa anterior (2) con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula (VIII3) ó (VIII6) , respectivamente.
Esquema de Reacción 4 desprotección halogenación halogenación (18) Un compuesto de la fórmula (II) se hace reacción con un compuesto de la fórmula (V) de la misma manera como en la etapa (1) anterior con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula (IX) . ( 19) Un compuesto de la fórmula (IX) se hace reaccionar de la misma manera como en la etapa (2 ) anterior, con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula (XI4) . (20) Un compuesto de la fórmula (XI4) se reduce de la misma manera como en la etapa anterior (6) con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula (XI5) . (21) Un compuesto de la fórmula (XI4) se reduce de la misma manera como en la etapa anterior (7) con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula (XI8) . (22) Un compuesto de la fórmula (IX) , (XI5) o (XI8), se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (X) en un disolvente orgánico adecuado tal como MeOH, EtOH, tert-BuOH, acetona, N,N-dimet ilf ormamida, t etrahidrofurano , o acetonitrilo, en la presencia de una base adecuada, tal como Et3N, NaH, KH, NaHC03/ K2C03, NaOH, CaC03, o la sal de amonio cuaternaria (por ejemplo Et4NBr) y cuando es necesario, además, adicionar Nal o lo similar, con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula (XI) , (XI6) ó (XI9) , respectivamente. (23) Un compuesto de la fórmula (XI) , (XI6) o (XI9) se halógena de la misma manera, como en la etapa anterior (4) , con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula (XI2) , (XI7) ó (XI10) , respecti amente. (24) Un compuesto de la fórmula (XI2) se hacer reaccionar de la misma manera como en la etapa anterior (2) con lo cual se obtiene un compuesto la fórmula (XI3) .
Esquema de Reacción acilación saponificación (25) Un compuesto de la fórmula (XII) se hace reaccionar con un anhídrido de ácido, tal como anhídrido acético, anhídrido butírico, anhídrido piválico, anhídrido valérico, o lo similar, o cloruros de ácido, tal como el cloruro de acetilo, cloruro de pivaloilo, cloruro de valerilo, cloruro benzoilo, cloruro de toluilo, o lo similar en un disolvente orgánico adecuado tal como piridina o diclorometano , y cuando sea necesario, en la presencia de un aditivo tal como 4- (dimetilamino ) piridina o lo similar, con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula (XII2) . (26) Un compuesto de la fórmula (XII) o (XII2) se hace reaccionar con sulfito de sodio en un disolvente mezclado adecuado con agua, tal como sulfóxido de dimetilo, N, N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, MeOH, EtOH, o acetona, y cuando es necesario, en la presencia de un aditivo tal como Nal, con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula (la) o (Ic), respectivamente. (27) Un compuesto de la fórmula (la) o (Ic), se reduce, por ejemplo, mediante un método que usa un catalizador que contiene Pd, por ejemplo., Pd-carbono, Pd-CaC03, Pd(OAc)2, bajo hidrógeno, con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula (Ib) ó (Id), respectivamente. (28) ün compuesto de la fórmula (Id) se trata con una base empleada convenientemente para la hidrólisis tal como NaOMe, NaOEt, o NaOH, en un disolvente orgánico adecuado tal como MeOH, EtOH, dioxano o agua, o una mezcla de los mismos, con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula (Ib) .
Esquema de Reacción 6 (29) Un compuesto de la fórmula (le) se trata con un agente de oxidación tal como NaI04 en un disolvente adecuado tal como agua, MeOH o EtOH, a una temperatura de -20 °C al reflujo, con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula (If ) .
Esquema de Reacción 7 (30) Un compuesto de la fórmula (Ig) se hace reaccionar con S0C13, PC13, ó PC15 en un disolvente orgánico adecuado, tal como sulfóxido de dimetilo, ó , -dimetilformamida , seguido por la reacción con H2R6 con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula (Ih) (31) Un compuesto de la fórmula (Ih) se hace reaccionar de la misma manera como en la etapa anterior (28) con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula ( Ii ) .
Esquema de Reacción 8 OÍ) m (32) Un compuesto de la fórmula (Ij) se hace reaccionar con ácido clorhídrico o ácido sulfúrico en un disolvente adecuado, tal como eOH, EtOH, o dioxano, seguido por el tratamiento con diazoalcano, tal como diazometano, diazoetano, diazopropano o diazometano (trimetilsililo) con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula (Ik) . Los compuestos presentes se pueden administrar sistémicamente u oralmente mediante vía oral o parenteral, tal como rectal, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica y mediante inhalación nasal/pulmón, o por vía percutánea También se pueden administra oralmente en la forma de dosis de tabletas, polvos, gránulos, polvos finos, cápsulas soluciones, emulsiones, suspensiones o lo similar para prepararlas en una manera convencional. Una preparación farmacéutica .para la via intravenosa puede estar en la forma de soluciones acuosa o no-acuosas, emulsiones, suspensiones, preparaciones sólida para ser usadas, después de disolver en un disolvente inyectable inmediatamente antes de la aplicación, o lo similar. Los compuestos de la invención se pueden formular en una preparación farmacéutica mediante la formación como un compuesto de inclusión, con -, ß- ó ?~ ci clodextrina o ciclodextrina substituida. También, las soluciones acuosas o no-acuosas, emulsiones o suspensiones de los compuestos se pueden administrar, por ejemplo mediante inyección. Una dosis puede estar variada dependiendo de la edad, el peso del cuerpo y otros factores del paciente, y lng/kg/dia - 1000 mg/kg/dia a los adultos una vez por dia en varias formas divididas.
Los compuestos representativos que se menciona en la fórmula (I) serán ilustrados abajo: Compuesto R1 R2 V5 . . X Y m 11 1 nOct H u CiC 5 4 OLÍ S 2 nPen H Tolu CSC CiC 5 4 OH* s 3 nBu H H CSC CiC 4 3 ONa 4 ilBu H H c=c c=c 3 3 OK 5 nBu Me H CSC 3 3 RS 6 aPr H tí c=c C=C 3 3 0 1/2 Ca R 7 ttPen H H CHC CHaCHi 2 3 ONa R S nPea Me H CHjCHi 3 3 ONa RS 9 nBu H H esc CHjCH2 5 3 ONa RS 10 «Bu H H CII2CII; 3 3 ONa R 11 nBu H H C=C C¾CH2 1 0 ONa R 12 iBu H H CSC CH2CH2 3 3 ONa RS 13 cllex tí H C=C CH2CH2 3 3 ONa S 14 cPr H H C¾C¾ 5 3 NHCH3 R 15 B« H II C C CH2CH2 3 3 ONa S 16 Phen H H CSC CHaCHa 1 0 ONa R 17 PhOCHj H H c=c CH2CH2 3 3 ONa R 18 -(C¾ t- H CSC CH2CH2 3 3 ONa 19 nBu H H cíe SCHz 2 " 3 ONa R 20 nBu II H C£C S(0)CH2 2 3 ONa R 21 nBu H H C=C OC¾ 2 3 ONa R 22 nHep H H (Z)CH=CH (Z)CK=CH 1 3 OK R 23 nBu H H (Z)CH=CH (Z)CH= CH 3 3 ONa R 24 Et H H (Z)CH=CH (Z)CH=CH 4 1 Ol/2-Mg S 25 nBu II H (E)CH=CH (E)CH=CH 3 3 ONa R 26 -(CHa) 5- H (Z)CH*CH <Z)CH=CH 3 3 ONa uHcx H H (Z)CH=CH <Z)CH=CH 3 3 OHtris R nPcn Mc H (Z)CH=CH C¾C¾ 1 3 O a RS nPen H H (Z)CH=CH CH2 H2 2 3 ONa R nBu H H (Z)CH-CH C¾CH2 4 3 ONa R nBu H Ac (Z)CH=CH Ctt2CH2 3 3 ONa R nBu H Bz (Z)CH=CH CH2CH2 3 3 ONa R nBu H H <Z)CH=CH CH2CH2 3 3 ONa R nBu H H (Z)CH=CH CH2CH2 3 3 ONa S aBu H H (Z)CH=CH CH2CH2 3 3 OK R nBtt H H (Z)CH=CH 3 3 O-l/2'Ca R nBu H H (Z)CH=CH CH2CH2 3 3 OLi R nBu H H (Z)CH=CH CH2C¾ 3 3 OH NH3 R nBu H H (Z)CH=CH CH2C¾ 3 3 OH tris R nRii H H )CH=CH HS H2 3 3 OH«(L).'Lis R nBu H H <Z)CH=CH CH2CH2 2 3 ONa R nBu H H (E)CH=CH C¾CH2 3 3 ONa R nBu H H <Z)CH=CH CH2CH2 3 3 Nftz R nBu tí fi (Z)CH=CH SCH, 2 3 ONa R nBu H H (Z)CH^CH OCH2 2 3 ONa R nBu H Piva (E)CH=CH OCH2 2 3 ONa R ~(CH2}; i- H (E)CH=CH CH2CH2 3 3 O a nOct H H CH2CHj CH3CH2 3 3 OH NH3 R nPen Me H CH2CH CH2CH2 3 3 OH NHiMc RS nBu H H CH2CH2 CH2CH2 3 3 ONa R 54 nDu II Vale CIIÍCHJ CH2CII2 3 3 ONa R 55 nBu H Ac C¾CH2 C¾CH2 3 3 NH-nPr R 56 nBu H H CH2CH2 CH2CH2 3 3 NH-nPr R 57 aBn H Ac CH2CH2 CHzCHz 3 3 N¾ R 58 nBu H H CH2CHi CH2CH2 3 3 R 59 nBu H H CH CH2 SCH2 3 3 OH-pri R 60 tiBu H H CH2CH2 S(0)CH3 3 3 O R 61 nBu H H CH2CH2 S(0)aC¾ 3 3 OK R 62 -(CHj), s- H CH2CH2 SCH2 5 4 ONa 63. -(CH2 r H CH2CH2 OCH2 5 4 NHEt 64 Me H H OC¾ 5 4 OH-l/2-pra R 65 ~(C¾): >- H CH3CH2 OCH2 5 4 ONa 66 nBu H H C=C C5C 3 3 OMe R 67 nBu H H C C C=C 4 3 OMc R 68 nBu H H C=C CH2CH2 3 3 OMe R 69 -<C¾>r H ese CH2CH2 3 3 O-nPr 70 nBu H H (Z)CH=CH (Z)CH=CH 4 3 O-nBu R 71 nBu H H (Z)CH=CH (Z)CH=CH 3 3 OMe R 72 nBu H H (Z)CH=CH CH2CH2 3 3 OMe R 73 nBu H Ac (Z)CH=CH CH2CH2 3 3 OEt R 75 cPenCHs H H CH2CHj CH2CH2 3 3 OEí S c : acet ilo Bn : bencilo , iBu : Í ? ? · -butilo, nBu: utilo, Bz: benzoilo, Et: : etilo, cHex : ciclohex. oct: n-octilo, cPen: ciclopentilo , nPen: n-pentilo Ph : fenilo, Phen: fenetilo, Piva : pivaloilo, nPr: n propilo, cPr: ciclopropilo , Tolu: toluilo, Vale: valerilo, tris: NH2C ( CH2OH ) 3 , (L)Lis; L-lisina) , para: piperazina, pri : piperidina. *: Configuración absoluta para el átomo de carbono al cual R1 y R2 se unen. Los compuestos presentes tienen una actividad de inhibición-liberación de elastasa potente y son por lo tanto útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades en las cuales la elastasa es referida.
La mejor manera para llevar a cabo la Invención Ej emplo Esta invención está más específicamente ilustrada por vía de los siguientes ejemplos y los Ejemplos de Prueba. Ejemplo 1 (R)-(4Z,13Z)-15-hidroxinonadec-4, 13-dieno-l-sulfonato de sodio (Compuesto No.23) (1) El n-BuLi (13.4 mi, 2.66 en hexano, 35.6 mmol) se le adiciona en porciones a -10°C, bajo una atmósfera de argón, a una solución de 5-tetrahidropiraniloxi-l-pentino (5.0g, 29.7 mmol) en THF (tetrahidrofurano) (30ml) . Después de lo cual, la solución de la reacción se agita a tal temperatura por 30 minutos. La solución de la reacción se adiciona en porciones a una solución de 1 , 7-dibromoheptano (15.32g, 59.41 mmol) en un disolvente mezclado de THF (100ml) y DMPU (?,?'-dimetilpropilenourea) (10ml) a 0°C. Después de lo cual, la solución de la reacción se agita a 0°C por 1 hora, y luego se agita a la temperatura ambiente por 1 hora. A la solución resultante se le adiciona ácido clorhídrico (20ml, 3.0 ), y la mezcla se extrae con AcOet (150ml, x 2) . La capa orgánica se lava con salmuera (500ml), se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. El producto crudo resultante se purifica sobre una columna de cromatografía de gel de sílice, con lo cual se obtiene 2- ( 12-bromododec- 4 - iniloxi ) t etrahid opiran (9.51g) . XH-RMN (CDC13, 300 MHz) d ppm: 1.20-1.63 (m, 12), 1.64-1.92 (m, 6H), 2.09- 2.17 (m, 2H), 2.0-2.30 (m, 2H) , 3.41 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.44-3.55 (m, 2H), 3.77-3.92 (m, 2H) , 4.57-4.63 (m, 1H). IR(puro): 3400, 2934, 2857, 1440, 1384, 1354, 1200, 1260, 1138, 1120, 1034, 1063, 990, 902, 869, 815, 646, 563cm_1 (2)E1 ácido clorhídrico acuoso (0.58 mi, 3.0M) se le adiciona a la temperatura ambiente a una solución del compuesto obtenido en la etapa anterior (1) (7.0g, 20.3 mmol) en MeOH (29 mi), y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante la noche. A la solución de la reacción se la adiciona NaHC03 acuoso saturado y luego la mezcla se extrae con AcOEt (100ml) . La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. El producto crudo resultante se purifica mediante una columna de cromatografía de gel de sílice con lo cual se obtiene 12-bromododec-4-il-l-ol (4.75g) . A una solución de tal compuesto (3.96 g, 15 mmol) y (R)-3-tert-butildimetilsilaniloxi-l-heptino (3.82g, 16.9 mmol) en un disolvente mezclado de THF (169 mi), y HMPA (triamida hexametilfosfórica) (67.6ml) , se le adiciona en porciones n-BuLi (16.8 mi, 2.566 M en hexano, 44.6 mmol), a -60 °C bajo una corriente de argón. Después de lo cual, la temperatura de la solución de reacción se deja que se eleve a 0°C, por aproximadamente a 3.5 horas. A la solución resultante se le adiciona agua y la mezcla se extrae con AcOEt (200ml, x 2) . La capa orgánica se lava con ácido clorhídrico acuoso (20ml, 3.0M), agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. El producto crudo resultante se purifica mediante una columna de cromatografía de gel de sílice, con lo cual se obtiene (R) -15- (tert-butildimetilsilaniloxi) nonadeca-4, 13-din-l-ol ( 6.38g) . 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) d ppm: 0.10 (s,3H) , 0.12 (s,3H), 0.12 (s,3H) , 0.84-0.97 (m,12H), 1.23-1.58 (m,14H) , 1.59-1.68 (m,2H) , 1.69-1.80 (m,2H) , 2.10 -2.22 (m,4H) , 2.25-2.32 (m,2H), 3.76 (t, J = 6.0Hz, 2H) , 4.28-4.35 (m, 1H) . IR(puro) : 3368, 2931, 2858, 2360, 1712, 1463, 1385, 1361, 1337, 1251, 1152, 1078, 937, 838 , 778, 669, 424cm_1) . (3) Una solución de trifenilf osfina (2.20g, 9.73mmol) en CH2C12 (diclorometano) (10ml) se le adiciona a0°C a una solución del compuesto obtenido en la etapa anterior (2) (2.73g, 6.95 mmol)y tetrabromuro de carbono (3.0g, 9.0 mmol) y el tetrabromuro de carbono (3.0g, 9.0 mmol) en CH2CI2 (100ml) . La mezcla se agita a la temperatura por 1 hora y se concentra. El producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice con lo cual se obtiene. (R) - ( 15-bromo-l-but ilpentadecano-2 , 11-diiniloxi ) -t ert-butildimetilsilano (2.69g, 5.73 mmol) . 1H-RMN ( CDCI3 , 300 MHz) d ppm: 0.10 (s,3H), 0.12 ((s,3H), 6.84- 0.96 (m,12H), 1.23-1.68 (m,16H), 1.95-2.05 (m,2H), 2.10-2.22 (m,4H), 2.30 -2.38 (m,2H), 3.52 (t, J = 6.5Hz, 2H) , 4.28-4.35 (m, 1H) . IR(puro): 2931, 2857, 2214, 1709, 1676, 1595, 1463, 1433, 130, 1249, 1082, 1005, 938, 837 , 778, 668, 566 cm"1. (4) El ácido clorhídrico acuoso (0.3ml, 3.0 ), se le adiciona a la temperatura ambiente a una solución del compuesto obtenido en la etapa anterior (3) (2.69g, 5.73 mmol) en MeOH (50ml), y la mezcla se agita a la temperatura ambiente por 2.5 horas. A la mezcla de reacción se le adiciona NaHC03 acuosa saturada 850ml) y luego la mezcla se extrae con AcOEt (100 mi x2) . La capa orgánica se lava con agua (50ml), y salmuera (50ml). El producto crudo resultante se purifica sobre una columna de gel de sílice, con lo cual se obtiene (R) -19-bromononadeca-6, 15-diin-5-ol (1.51g). 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm: 0.92 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.25-1.72 (m, 16H), 1.96-2.05 (m, 2H) , 2.09-2.24 (m, 4H) , 2.30-2.38 (m,2H), 3.52 (t, J = 6.5Hz, 2H) , 4.28 -4.40 (m, 1H) . IR(puro): 3400, 2931, 2858, 2360, 1672, 1433, 1384, 1331, 1272, 1248, 1148, 1104, 1037cm"1 (5) Una suspensión de NaBH4 (33mg, 0.86 mmol) en EtOH (10ml) se le adiciona en porciones, bajo hidrógeno a una solución de Ni ( OAc ) 2. H20 (122mg, 0.43 mmol) en EtOH (10ml) y la mezcla se agita a la temperatura ambiente por 30 minutos. 7A la mezcla de reacción se le adiciona en porciones et i lenodiamina (0.28 mi, 4.25 mmol) a la temperatura ambiente, una solución del compuesto obtenido anteriormente (4) (1.51g, 4.25 mmol) en EtOH (10ml) luego se le adiciona en porciones y la mezcla se agita a la temperatura ambiente por aproximadamente 3 horas, hasta que la absorción del hidrógeno haya cesado. A la solución de la reacción se le adiciona Et20 (éter de dietilo (50ml) , la mezcla se agita por 10 minutos y luego se filtra a través de de un filtro de gel de sílice y se concentra. El producto resultante se purifica mediante cromatografía en una columna de gel de sílice con lo cual se obtienen (R)-(6Z, 15Z)-19-bromononadeca-5 , 15-dien-5-ol (0.68g) . 1H-R N ( CDCI3 , 300 MHz) d ppm: 0.91 (t, J = 6.8Hz, 3H) , 1.22- 1.68 (m,16H) , 1.86-1.97 (m,2H) , 1.98-2.14 (m,4H) , 2.19 (q, J = 7.4Hz, 2H) , 3.41 (t, J = 6.7Hz, 2H) , 4.38 -4.49(m,lH) , 5.25- 5.54 (m,4H) . IR (puro) : 3368, 3006, 2927, 2855, 2361, 1656, 1460, 1384, 1246, 1007, 727, 650, 565 cm_1 (6) el sulfito de sodio (517mg, 4. lmmol) y yoduro de sodio (205mg, 1.364mmol ) se le adiciona a la temperatura ambiente a una solución del compuesto obtenido en la etapa anterior (5) (0.49 g, 1.364 mmol) en un disolvente mezclado de EtOH (20ml) y agua (20ml) y la mezcla se agita a la temperatura ambiente bajo reflujo por 4 horas. La mezcla de reacción se concentra y se purifica sobre una columna de cromat ogr afia de gel de sílice y la resina (HP-20, Nipón Rensui) con lo cual se obtiene el compuesto del titulo (400mg) . 1H-RMN ( CDCI3 , 300 MHz) d ppm: 0.85 (t, J = 6.5Hz, 3H) , 1.13-1.67 (s, 18H) , 1.89-2.10 (m,6H) , 2.32-2.41 (m, 2H, 4.12-4.28 (M,1H) , 4.4-4.51 (M,1H) , 5.20-5.42 (m,4H) IR (KBr) : 3423, 3009, 2927, 2855, 2385, 2281, 1672, 1562, 1468, 1226, 1183, 1072, 797, 613, 427, 418 cm"1 Ejemplo 2 (R) 16-hidroxieicosa-5 , 14-diino—l-sulf onato de sodio (Compuesto No. 3) (l)La reacción se lleva a cabo subs tancialmente de la misma manera como en el Ejemplo 1 (1), pero usando 6-tetrahidropiraniloxi-l-hexino en lugar de 5-tet rahidropiraniloxi- 1-pentino , seguido por la reacción de la misma manera como en el Ejemplo 1 (2) con lo cual se obtiene ( R) -16- ( tert-butildimetilsilaniloxi) eicosa- 5 , 1 -di in-l-ol . 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) d ppm: 0.10 (s, 5H) , 0.12(s, 3H) , 0.84-0.94 (m, 3H), 0.90 (s, 3H) , 1.22-1.73(m, 20H) , 2.09-2.24 (m, 6H) , 3.68 (t, J = 6.3Hz, 2H) , 4.27 -4.35 (m, 1H) . IR (puro) : 3340, 2930, 2233, 1463, 1435, 1361, 1338, 1251, 1214, 1152, 110, 1078, 1006, 983, 938, 899, 837, 777, 724, 668, 551cm_1. (2) Usando el compuesto obtenido en la etapa anterior (1) , la reacción se lleva a cabo de la misma manera como en el ejemplo 1 (3) con lo cual se obtiene (R) -16-bromo-l-butilhexadeca-2 , 11-diiniloxi ) -t ert-but-ildimetilsilano aH-RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm: 0.10 (s,3H) , 0.12 (s, 3H) , 0.87-0.96 (m, 3H) , 0.90 (s,9H) , 1.24-1.69 (m,18H) , 1.91-2.03 (m,2H) , 2.09-2.25 (m,6H) , 3.44 (t, J = 6.8Hz, 2H) , 4.32 (t, J = 6.5, 2.0Hz, 1H) . IR (puro) : 3119, 2931, 28568, 2234, 1463, 1433, 1402, 1361, 1336, 1251, 1152, 110, 1083, 10005, 938, 837, 778, 667, 564 cm"1 (3) Usando el compuesto obtenido en la etapa anterior (2) , la reacción se lleva a cabo de la misma manera como en el Ejemplo 1 (4) con lo cual se puede obtener ( R) -20 -bromoeicos a- 6 , 15 -diin- 5 -ol . 1H-R N (CDC13, 300 MHz) d ppm: 0.92 (t, J = 7.1Hz, 3H) , 1.25-1.72 (m, 18H), 1.92-2.03 (m, 2H) , 2.10-2.24 (m, GH ) , 3.44 (t, J = 6.8Hz) , 4.30 - 4.39 (m,lH) . IR (puro) : 3331, 2933, 2858, 2214, 1672, 1630, 1460, 1433, 1383, 1333, 1293, 1251, 1148, 1104, 1036, 730, 630, 596, 563 cm"1 (4) Usando el compuesto obtenido en la etapa anterior (3) , la reacción se lleva cabo de la misma manera como en el Ejemplo 1, (6) , con lo cual se obtiene el compuesto del titulo 1fí-RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm: 0.86 (t, J = 7.1Hz, 3H) , 1.18- 1.68 (m, 20H) , 2.04- 2.21 (m, 6H) , 2.33- 2.43 (m,2H) , 4.09-4.19 (m,lH), 5.08 ( d, J = 5.6Hz , 1H) . IR (KBr) ; 3534, 2935, 2857, 2232, 1630, 1466, 1282, 1246, 1201, 1180, 1080, 1060, 892 , 796, 728, 636, 482,421 cm-1 Ejemplo 3 ( R ) - ( Z ) - 15-hidroxinonadec- 13 -en- 1-sulfonat o de sodio (Compuesto NO. 33) (1) La reacción se lleva a cabo substancialment e la misma manera como en el Ejemplo 1 (1) , pero usando 1 , 12 -dibromododecano y (R)-3-tert~ butildimetilsilaniloxi-l-heptino en lugar de 1/7-dibromohept ano y 5-tetrahidropiraniloxi-l-pentino, respectivamente, con lo cual se obtiene (R)-(15-bromo-l-but ilpentadec-2-inilo i ) -t ert-butildimet ilsilano . 1H-R N (CDC13, 300 MHz) d ppm : 0.10 (s, 3H), 0.12(s,3H), 0.88-0.91 (m, 12H) , 1.24-1.52 (m,22H), 1.58-1.67 (m,2H), 1.80-1.93 (m,2H), 2.18 (dt, J = 2.0, 6.9Hz, 2H) , 3.41 (t, J = 6.8Hz, 2H), 4.31 (ddt, J = 1.9, 1.9, 6.5 Hz, 1H) . IR (puro) : 2930, 2856, 1464, 1361, 1341, 1251, 1152, 1110, 1083, 1005, 938, 838, 778, 667, 566 cm"1 (2) Usando el compuesto obtenido en la etapa anterior (1), la reacción se lleva a cabo de la misma manera como en el Ejemplo 1 (4) con lo cual se obtienen ( R ) - 1 -bromononadec- 6-in-5-ol . 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm: 0.91 (t, J = 7.1Hz, 3H) , 1.23-1.58 (m, 24H), 1.60 -1.74 (m,2H), 1.79 - 1.92 (m,2H), 2.20 (dt, J = 2.0, 7.0Hz, 2H) , 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.30 -4.39 (m, 1H) . IR (Puro); 3360, 2927, 2855, 2230, 1466, 1148, 1037, 722, 646, 563 cm-1 (3) Usando el compuesto obtenido como en la etapa anterior (2) , la reacción se lleva a cabo de la misma manera como en el Ejemplo 1(5) con lo cual se obtienen (R)-(Z) -19-bromono adec- 6- en- 5 -ol . 1H-RMN (CDC13, 300 Hz) d ppm : 0.91 (t, J = 6.9Hz, 3H) , 1.20 -1.645 (m 24H) , 1.79- 1.92 (m,2H) , 2.01 - 2.15 (m,2H) , 3.41 (t, J = 6.8Hz) , 4.37- 4.47 (m, 1H) , 5.31 (m, 2H) . IR (puro) : 3368, 3005, 2925, 1854, 1656, 1466, 1378, 1251, 1008, 722, 647, 564 cm-1 (4) Usando el compuesto obtenido en la etapa anterior (3) , la reacción se lleva a cabo de la misma manera como en el ejemplo 1 (6) con lo cual se obtiene el compuesto del titulo ^•H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm: 0.90 (t, J = 6.8Hz, 3H) , 1.20-1.61 (m, 26H) , 1.90-2.07 (m, 2H) , 2.31-2.41 (m, 2H) , 4.13-4.25 (m,lH) , 4.46-4.53 (m,lH) , 5.21- 5.53 (m, 2H) . IR (KBr) : 3447, 3007, 2922, 2852, 1653, 1471, 1380, 1190, 1080, 1054, 968, 898, 798, 720, 611, 560, 535, 497, 471, 446, 418 cm-1 Ejemplo 4 (R) -15-hidroxinonadec-13-in-l-sulfonato de sodi (Compuesto No. 10) . Usando el compuesto obtenido en el Ejemplo (2) , la reacción se lleva a cabo de la misma como en el Ejemplo 1 (6) con lo cual se obtiene el compuesto del titulo. 1H-RMN ( CDCI3 , 300 MHz) d ppm: 0.86 (t, J = 7.0Hz, 3H) , 1.18-1.62 (m, 26H) , 2.16 (dt, J = 1.9, 6.6Hz, 2H) , 2.32 - 2-39 (, 2H) , 4.09- 4.18 (m, 1H) , 5.07 (d, J = 5.4Hz, 1H) . IR(KBr) : 3366, 2920, 2851, 2229, 1656, 1472, 1380, 1195, 1181, 1064, 1011, 890, 799, 719, 613, 550, 530, 497, 432 cm"1 Ejemplo 5 (R) - (Z) -14-hidroxiocatadec-12-en-l-sulfonato de sodio (Compuesto No. 21) (1) La reacción se lleva a cabo substancialment e de la misma manera como en el Ejemplo 1 (1) , pero usando 1 , 11-dibromoundecano y (R) -3-tert-butildinaetilsilaniloxi-l-heptino en lugar de 1,7-dibromohept ano y 5-tetrahidropiraniloxi-l-pentino, respectivamente, con lo cual se obtiene (R)-(14-b orno- 1 -but ilt et adec-2-iniloxi) -tert-but ildimet ilsilano . 1H-RMN ( CDCI3 , 300 MHz) d ppm: 0.10 (s, 3H) , 0.12(s, 3H) , 0.84-0.96 (m, 12H) , 1.20-1.68 (m, 26H) , 1.80-1.91 (m, 2H) , 2.18 (dt, J = 1.9, 6.9Hz, 2H) , 3.41 (t, J = 6.8Hz, 2H) , 4.27- 4.35 (m, 1H) IR (puro) : 29292, 2856, 1464, 1361, 1341, 1251, 1110, 1083, 1006, 938, 837, 778, 667, 565 cm"1 (2) usando el compuesto obtenido en el ejemplo anterior (1) , la reacción se lleva a cabo de la misma manera como en el Ejemplo 1(4) con lo cual se obtiene (R) -18-bromooctadec-6-in-5-ol . 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) d ppm: 0.92 (t, J - 7.1H, 3H), 1.21- 1.57 (m, 20H) , 1.60 -1.74 (m, 2H) , 1.80 -1.92 (m, 2H) , 2.20 (dt, J = 2.0, 7.0Hz, 1H) , 3.41 (t, J = 6.9Hz, 2H) . .30-4.40 (m, 1H) . IR (puro) : 3368, 2929, 2855, 2215, 1672, 1466, 1384, 1148, 1039, 723, 564 cm"1 (3) Usando el compuesto obtenido en la etapa anterior (2) , la reacción se lleva a cabo de la misma manera como en el Ejemplo 1(5), con lo cual se obtiene ( R ) - ( Z ) - 1 - 8 -b orno o c adec- 6- en-5-ol . 1H-RMN (CDCI3, 300 Hz) d ppm: 0.91 (t, J = 6.9Hz, 3H) , 1.18-1.67 (m, 22H) , 1.70 -1.82 (m, 2H) , 1.97 -2.18 (m, 2H) , 3.53 (t, J = 6.8Hz, 2H) , 4.37 - 4.48 (m,lH) , 5.30 -5.41 (m, 1H) , 5.43- 5.54 (M, 1H) . IR (puro) : 3368, 2927, 2855, 1466, 1379, 1311, 1007, 729, 654 cm"1 (4) Usando el compuesto obtenido en la etapa anterior (3) la reacción se lleva a cabo de la misma manera como en el ejemplo 1 (6) con lo cual se obtiene el compuesto del título. XH-RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm : 0.85 (t, J = 6.7Hz, 3H) , 1.12 - 1.59 (m, 24H) , 1.92- 2.05 (m, 2H) , 2.31- 2.39 (m, 2H) , 4.16-4.26 (m, 1H) , 4.46 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 5.21- 5.53 (m,2H) . IR (KBr) : 3359, 2923, 1852, 1656, 1468 , 1379, 1185, 1055, 1024, 970, 898, 797, 772, 610, 557, 531, 420 cirT1 E j emplo 6 ( R) -14 -hidroxinonadec-12-in-l-sulfonat o de sodio (compuesto No. 7) (1) La reacción se lleva a cabo substancialmente de la misma manera como en el Ejemplo 1 (1) , pero usando 1 , 11-dibromoundecano y (R)-3-tert-but ildimetilsilaniloxi-1-octino en lugar de 1,7-dibromohept ano y 5-tetrahidropiraniloxi-l-pentino, respectivamente, seguido por la reacción de la misma manera como en el Ejemplo 1 (4) con lo cual se obtiene (R) - 19 -bromoundecan-7 -in- 6-0I ¦""H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm: 0.90 (t, J = 7.0Hz, 3H) , 1.24-1.56 (m, 22H) , 1.60-1.74 (m, 2H) , 1.80-1.91 (m, 2H) , 2.20 (dt, J = 2.0Hz, 7.0Hz, 2H) , 3.41 (t, J = 6.9Hz, 2H) , 4.30 -4.39 (m, 1H) IR (puro) : 3400, 2998, 2855, 2212, 1672, 1466, 1384, 1148, 1024, 723, 646, 564 cm"1 (2) Usando el compuesto obtenido en la etapa 1 anterior (1) , la reacción se lleva a cabo de la misma manera como en el Ejemplo 1 (6) con lo cual se obtiene el compuesto del titulo: 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) d ppm: 0.86 (t, J = 6.8Hz, 3H) , 1.16-1.70 (m, 26H) , 2.11-2.20 (m, 2H) , 2.32-2.40 (m.2H) , 4.09 -4.19 (m, 1H) , 5.07 (d, J = 5.4Hz , 1H) IR ( Br) : 3509, 2919, 1850, 2229, 1659, 1466, 1412, 1304, 1277, 12228, 1212, 1161, 1085, 1062, 914, 799, 723, 622, 548, 535, 420 cm"1 Ejemplo 7 (R) - ( Z ) -14-hidroxinonadec-12-en-l-sulfonato de sodio (Compuesto NO. 29) (1) Usando el compuesto obtenido en el ejemplo 6(1) , la reacción se lleva a cabo de la misma manera como en el Ejemplo 1(5) , con lo cual se obtiene el (R)-( Z ) - 19-bromononadec-7 -en- 6-01. 1H-RMN ( CDCI3 , 300 MHz) d ppm: 0.89 (t, J = 6.7Hz, 3H) , 1.20-1.67 (m, 24H) , 1.79-1.91 (m, 2H) , 1.98- 2.16 (m, 2H) , 3.41 (t, J = 6.9Hz, 2H) , 4.37-4.47 (m, 1H) , 5.32- 5.40 (m, 1H) , 5.43- 5.53 (m, 1H) . IR(Puro) : 3368, 3005, 2926, 2854, 1658', 1466, 1384, 1255, 1123, 1084, 1022, 724, 647, 564 cm_1 (2) Usando el compuesto obtenido en la etapa (1) , la reacción se lleva a cabo de la misma manera como en el Ejemplo 1, (6) con lo cual se obtiene el compuesto del titulo. 1H-R N (DMSO-d6, 300MHz) d??p?: 0.85 (t, J =6.7Hz, 3H) , 1.16-1.59 (m, 26H) , 1.92-2.06 (m, 2H) , 2.30-2.39 (m,2H), 4.15-4.25 (m, 1H) , 4.46-4.50 (m, 1H) , 5.20-5.39 (m, 2H) IR (KBr) : 3358, 2921, 2852, 1656, 1459, 1411, 1379, 1207, 1191, 1084, 1051, 910, 796, 722, 608 , 542, 530, 446, 420 cm"1.
EJEMPLO 8 ( R ) - ( z ) - 1 -hidroxi e i co s- 14 -en- l-sulfonato de sodio (compuesto No. 30) . (l)La reacción se lleva a cabo sust ancialmente de la misma manera como en el Ejemplo 1 (1) , pero usando 1 , 13-dibromotridecano y (R)-3-tert-butildimetilsilaniloxi-l-heptino en lugar de 1,7-dibromohept ano y 5-tetrahidropiraniloxi-l-pentino, respectivamente, seguido por las reacciones de la misma manera como en el Ejemplo 1 (4) y Ejemplo 1 (5) con lo cual se obtiene (R) - ( Z ) -20-bromoeicos-6-en-5-ol . ""¦H-RMN ( CDCI3 , 300MHz) d??p?: 0.90 (t, J =6.8Hz, 3H) , 1.19-1.64 (m, 26H) , 1.79-1.92 (m, 2H) , 1.97-2.17 (m, 2H) , 3.41 (t, J =6.8Hz, 2H) , 4.38-4.47 (m, 1H) , 5.31-5.41 (m, 1H) , 5.42-5.54 (m, 1H) IR (puro) : 3152, 3006, 2925, 2854, 1466, 1401, 1008, 723, 647, 564 cm"1. (2)Usando el compuesto obtenido de la etapa 1 anterior, la reacción se lleva a cabo de la misma manera como en el Ejemplo 1 (6) con lo cual se obtiene el compuesto del titulo. 1H-RMN (DMS0-d6, 300MHz) d????: 0.85 (t, J =6.6Hz, 3H) , 1.15-1.59 (m, 28H), 1.91-2.06 (m, 2H) , 2.30-2.40 (m, 2H) , 4.13-4.25 (m, 1H) , 4.48 (d, J =4.5Hz, 1H) , 5.20-5.40 (m, 2H) . IR (KBr) : 3508, 3360, 3008, 2919, 2850, 1660, 1468, 1410, 1221, 1161, 1060, 964 , 898, 799, 722, 623, 547 , 534, 450, 418 cm"1.
EJEMPLO 9 ( S ) - ( Z ) - 15 -hidr oxinonadec- 13 -en-l-sulf onat o de sodio (compuesto No. 34) . (l)La reacción se lleva a cabo sustancialmente de la misma manera como en el Ejemplo 1 (1) , pero usando 1 , 12-dibromododecano y ( S ) -3-tert-buti Idimet ilsilaniloxi-l-heptino en lugar de 1,7-dibromohept ano y 5-tetrahidropiraniloxi-l-pentino, respectivamente seguido por la reacción de la misma manera como en el Ejemplo 1 (4) con lo cual se obtiene (S) -19-bromononadec-6-in-5-ol . 1H-RMN (CDC13, 300MHz) óppm: 0.92 (t, J =7.1Hz, 3H) , 1.20-1.75 (m, 24H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.20 (dt, J =1.9, 7.0Hz, 2H) , 3.41 (t, J =6.9Hz, 2H) , 4.29-4.40 (m, 1H) . IR (puro) : 3229, 2927, 2854, 1630, 1461, 1404, 1384, 1294, 1148, 1036, 722, 629, 596 cm"1 (2) Usando el compuesto obtenido en la etapa anterior (1) la reacción se lleva a cabo de la misma manera como en el Ejemplo 1 (5) con lo cual se obtiene (S)- ( Z ) -19-bromononadec- 6-en-5-ol. 1H-RMN (CDCI3, 300MHz) 5ppm: 0.91 (t, J =6.8Hz, 3H) , 1.20-1.66 (m, 24H) , 1.79-1.91 (m, 2H), 1.98-2.15 (m, 2H) , 3.41 (t, J =6.8Hz, 2H), 4.37-4.47 (m, 1H) , 5.31-5.40 (m, 1H), 5.43-5.54 (m, 1H) . IR (puro) : 3118, 3010, 2926, 2854, 1466, 1401, 1084, 1021, 723, 648 , 564 , 500 cm"1. (3) Usando el compuesto obtenido en la etapa anterior (2) , la reacción se lleva a cabo de la misma manera como en el Ejemplo 1 (6) con lo cual se obtiene el compuesto del titulo. 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz) d??p?: 0.85 (t, J =6.6Hz, 3H) , 1.12-1.58 (m, 26H) , 1.92-2.05 (m, 2H) , 2.30-2.38 (m, 2H) , 4.13-4.25 (m, 1H) , 4.47 (d, J =4.5Hz, 1H) , 5.21-5.35 (m, 2H) . IR (KBr) : 3445, 2921, 2852, 1656, 1470 , 1379, 1190, 1054 , 798, 720, 613, 560, 535, 424 , 418 cm"1.
EJEMPLO 10 (RS ) -17-hidroxienicos-15-in-l-sulfonato de sodio (compuesto No. 9) . (l)La reacción se lleva a cabo sustancialmente de la misma manera como en el Ejemplo 1 (1, pero usando 1 , 14-dibromotetradecano y (RS)-3-tert-butildimetilsilaniloxi-1-heptino en lugar de 1,7-dibr omohept ano y 5-tetrahidropiraniloxi-l-pentino respectivamente, seguido por la reacción de la misma manera como en el Ejemplo 1 (4) con lo cual se obtiene (RS) -21 -bromohenicos - 6-in-5-ol . 1H-R N (CDC13, 300MHz) 5ppm: 0.92 (t, J =7.1Hz, 3H) , 1.19-1.74 (m, 28H) , 1.79-1.92 (m, 2H) , 2.20 (dt, J =2.0, 7.0Hz, 2H) , 3.41 (t, J =6.8Hz, 2H) , 4.30-4.40 (m, 1H) . IR (puro) : 3232, 2926, 2854, 2215, 1630, 1466, 1384, 1294, 1148, 1036, 723, 645, 596 cm"1. (2) Usando el compuesto obtenido en la etapa anterior (1) , la reacción se lleva a cabo de la misma manera como en el Ejemplo 1 (6) con lo cual se obtiene el compuesto del titulo. 1H-R N (DMSO-dg, 300MHz) d??p?: 0.86 (t, J =7.1Hz/ 3H) , 1.10-1.60 (m, 30H) , 2.12-2.20 (m, 2H) , 2.32-2.40 (m, 2H) , 4.09-4.19 (m, 1H) , 5.07 (d, J =5.6Hz, 1H) . IR (KBr) : 3508, 2920, 2850, 2226, 1661, 1470, 1410, 1380, 1300, 1254, 1234, 1220, 1160, 1060, 960, 890, 799, 721, 623, 548, 534 , 434 cirT1.
EJEMPLO 11 (R) -10-hidroxitetradec-8-in-l-sulfonato de sodio (compuesto No. 11) (1) La reacción se lleva a cabo sustancialmente de la misma manera como en el Ejemplo 1 (1) , pero usando (R) -3-tert-but ildimetilsilaniloxi-1-heptino en lugar de 5- t etrahidr opiraniloxi-l-pentino , con lo cual se obtiene (R) - ( 10 -bromo-l-butildec-2-iniloxi ) -tert-butildimetilsilano . 1H-RMN (CDC13, 300MHz) 5ppm: 0.10 (s, 3H) , 0.12 (s, 3H) , 0.84-0.96 (m, 3H) , 0.91 (s, 9H) , 1.24-1.68 (m, 14H) , 1.80-1.92 (m, 2H) , 2.19 ( dt , J =1.9, 6.9Hz, 2H) , 3.41 (t, J =6.4Hz, 2H) , 4.32 (tt, J =6.5, 1.9Hz, 1H) . IR (puro) : 2930, 2858, 2233, 1463, 1407, 1389, 1361, 1341, 1251, 1217, 1152, 1110, 1083, 1006, 938, 837, 778 , 725, 667, 565 crn-1. (2) Usando el compuesto obtenido en la etapa (1) anterior, la reacción se lleva a cabo de la misma manera como en el Ejemplo 1 (4) con lo cual se obtiene (R) - 14 -bromotetradec-6-in- 5 -o 1. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) Sppm: 0.92 (t, J =7.lHz, 3H), 1.24-1.75 (m, 14H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.21 (dt, J =2.0, 6.9Hz, 2H) , 3.41 (t, J =6.8Hz, 2H) , .31-4.39 (m, 1H) . IR (puro) : 3231, 2932, 2858, 1630, 1461, 1384, 1294, 1148, 1104, 1036, 726, 630, 596, 563, 418 cm"1 (3)üsando el compuesto obtenido de la etapa anterior (2), la reacción se lleva a cabo de la misma manera como en el Ejemplo 1 (6) para obtener el compuesto del titulo. 1H-RMN (DMS0-d6, 300MHz) d????: 0.86 (t, J =7.1Hz, 3H) , 1.18-1.60 (m, 16H), 2.16 (dt, J =1.9, 6.8Hz, 2H) , 2.32-2.40 (m, 2H), 4.09-4.19 (m, 1H), 5.08 (d, J =5.6Hz, 1H) . IR (puro) : 3324, 2934, 2858, 2230, 1648, 1467, 1332, 1234, 1186, 1059, 1011, 890, 798, 727, 612, 547, 529, 418 cm"1.
EJEMPLO 12 (RS) -15-hidroxi-15-metileicos-13-in-sulf onato de sodio (compuesto No. 8) . (1) La reacción se lleva a cabo sus t ancialment e de la misma manera como el Ejemplo 1 (1) pero usando 1,12-dibromododecano y (RS ) - 3 -t rie t il silaniloxi-3-met il-1-octino en lugar de 1 , 7 -dibromoheptano y 5-tet rahidropira iloxi-l- entino respectivamente , seguido por la reacción de la misma manera como en el Ejemplo 1 (4) con lo cual se obtiene (RS)-20-brorno - 6 -me ti 1 eicos-7-in-6-ol. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) 5ppm: 0.90 (d, J =6.9Hz, 3H) , 1.20-1.68 (m, 29H), 1.74-1.91 (m, 2H) , 2.18 (t, J =7.0Hz, 2H) , 3.41 (t, J =6.8Hz, 2H) . IR (puro) : 3119, 2929, 2855, 2238, 1465, 1399, 1128, 1056, 934, 772, 724, 647, 563 cm"1. (2) Usando el compuesto obtenido en la etapa anterior (1) , la reacción se lleva a cabo de la misma manera como en el Ejemplo 1 (6) con lo cual se obtiene el compuesto del titulo. 1H-RMN (DMSO-de, 300MHz) 5ppm: 0.86 (t, J =6.9Hz, 3H) , 1.15-1.59 (m, 31H) , 2.14 (t, J =6.5Hz, 2H) , 2.30-2.40 (m, 2H) , 4.96 (s, 1H) IR (puro) : 3529, 2920, 2850, 2236, 1660, 1470, 1409, 1376, 1268, 1244, 1225, 1161, 1058, 943, 895, 799, 721, 623, 547, 533, 490, 418 cm"1.
EJEMPLO 13 (RS) -15-hidroxl-17-metiloctadec-13-in-l-sulfonato de sodio (compuesto No. 12) . (l)La reacción se lleva a cabo sustancialmente de la misma manera como en el Ejemplo 1 (1) aunque se usa 1,12 dibromododecano y (RS) -3-tert-butildimetilsilaniloxi-5-metil-l-hexino en lugar de 1,7 dibromoheptano y 5-tetrahidropiraniloxi-l-pentino, respectivamente, seguido por la reacción de la misma manera como en el Ejemplo 1 (4) para obtener (RS) -18-bromo-2-metiloctadec-5~in-4-ol . ^¦H-RMN (CDC13, 300MHz) óppm: 0.89-0.97 (m, 6H) , 1.20-1.67 (m, 20H) , 1.76-1.92 (m, 3H) , 2.20 (dt, J =2.0, 7.0Hz, 2H), 3.41 (t, J =6.8Hz, 2H) , 4.35-4.45 (m, 1H) . IR (puro) : 3228, 2927, 2854, 1630, 1466, 1404, 1385, 1367, 1294, 1153, 1036, 722, 629, 596 cm"1. (2) Usando el compuesto obtenido en la etapa anterior (1) , la reacción se lleva a cabo de la misma manera como en el E-jemplo 1 (6) con lo cual se obtiene el compuesto del titulo. ¦"¦H-RMN (DMS0-d6, 300MHz) d??p?: 0.85 (d, J =6.5Hz, 3H) , 0.87 (d, J =6.7Hz, 3H) , 1.16-1.60 (m, 22H) , 1.66-1.82 (m, 1?) , 2.16 ( dt , J =1.9, 6.7Hz, 2H) , 2.32-2.39 (m, 2H) , 4.13-4.23 (m, 1H) , 5.05 (d, J =5.8Hz, 1H) . IR(puro) : 3540, 2918, 2852, 2235, 1638, 1472, 1369, 1297, 1268, 1204, 1186, 1119, 1056, 966, 837, 801, 719, 611, 536, 481 cm"1.
EJEMPLO 14 (S)-15-ciclohexll-15-hidroxipentadec-13-in-l-sulfonato de sodio (compuesto No. 13) . (l)La reacción se lleva a cabo sustancialmen e de la misma manera como en el Ejemplo 1 (1) , pero usando 1 , 12-dibromododecano y ( S ) -3-tert-butildimetilsilaniloxi-3-ciclohexil-l-propino en lugar de 1 , 7 -dibromohept ano y 5-tetrahidropiraniloxi-l-pentino, respectivamente seguido por la reacción de la misma manera como en el Ejemplo 1 (4) con lo cual se obtiene (S)-15-bromo-l-ciclohexilpentadec-2 -in-l-ol. 1H-RMN (CDCI3, 300MHz) d??p?: 0.98-1.91 (m, 31H) , 2.21 (dt, J =2.0, 7.0Hz, 2H) , 3.41 (t, J =6.8Hz, 2H) , 4.10-4.17 (m, 1H) . IR (puro) : 3119, 2925, 2853, 1450, 1399, 1084, 1010, 893, 722, 647, 563 cm"1. (2) Usando el compuesto obtenido en la etapa (1) , la reacción se lleva a cabo de la misma manera como en el Ejemplo 1 (6) con lo cual se obtiene el compuesto del titulo . 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz) 5ppm: 0.87-1.82 (m, 31H) , 2.12-1.21 (m, 2H) , 2.31-2.40 (m, 2H) , 3.90-3.97 (m, ·1?) , 5.01 (d, J =5.6Hz, 1H) . IR(KBr) : 3396, 2920, 2851, 2235, 1627, 1472, 1454, 1272, 1179, 1055, 1005, 890, 799, 782, 752 , 718, 676, 609, 552, 528, 497, 426 era"1.
EJEMPLO 15 (S) - 15 -hidroxi- 16-fenilhexadec- 13 -in-1 - sulfonat o de sodio (compuesto No. 15) . (l)La reacción se lleva a cabo sus t ancialment e de la misma manera como en el Ejemplo 1 (1) , pero usando 1 , 12-dibromododecano y (S)-3-tert-butildimetilsilaniloxi-4-fenil-l-butino en lugar de 1 , 7-dibromoheptano y 5-tetrahidropiraniloxi-l-pentino respectivamente, seguido por la reacción de la misma manera como en el Ejemplo 1 (4) para obtener (S) -16-bromo-l-f enilhexadec-3-il-2-ol . 1H-R N ( CDCI3 , 300MHz) 5ppm: 1.21-1.58 (m, 18H) , 1.80-1.91 (m, 2H) , 2.19 (dt, J =2.0, 7.0Hz, 2H) , 2.95 (dd, J =13.4, 6.8Hz, 1H) , 3.01 (dd, J =13.4, 6.3Hz, 1H), 3.41 (t, J =6.8Hz, 2H) , 4.52-5.62 (m, 1H) , 7.21-7.35 (m, 5H) . IR (puro) : 3229, 3001, 2924, 2853, 1630, 1495, 1455, 1404, 1385, 1294, 1036, 739, 699, 629, 596 cm~ i (2) Osando el compuesto obtenido en la etapa anterior 1, la reacción se lleva a cabo de la misma manera como el Ejemplo 1 (6) con lo cual se obtiene el compuesto del titulo. ^-H-RMN (DMSO-d6, 300MHz) 5ppm: 0.98-1.62 (m, 20H) , 2.12 (dt, J =1.8, 6.7Hz, 2H) , 2.32, 2.40 (m, 2H), 2.76 (dd, J =13.1, 6.9Hz, 1H) , 2.85 (dd, J =13.1, 6.8Hz, 1H) , 4.20-4.39 (m, 1H) , 5.31 (d, J=5.8Hz, 1H) , 7.41-7.29 (m, 5H) . IR (KBr) : 3384, 3030, 2919, 1850, 2227, 1659, 1497, 1471, 1455, 1426, 1224, 1160, 1057, 846, 798, 742, 720, 698, 621, 545, 473 cm-1.
EJEMPLO 16 (R) -15-hidroxi-16-fenoxihexadec-13-in-l-sulfonato de sodio (compuesto No. 17) . (1) La reacción se lleva a cabo sus tancialment e de la misma manera como en el Ejemplo 1 (1) , pero usando 1 , 12-dibromododecano y (R)~3-tert-but i ldime t il s i lani 1 oxi - 4 - fenoxi- 1 -but ino en lugar de 1 , 7 -dibromohept ano y 5-tetrahidropiraniloxi-l-5- pentino respectivamente, seguido por la reacción de la misma manera como el Ejemplo 1 (4) para obtener (R) -16-bromo-l-f enoxihexadec-3-in-2-ol . 1H-R N (CDCI3, 300MHz) óppm: 1.23-1.58 (m, 18H) , 1.78-1.91 (m,2H) , 2.23 (dt, J =2.0, 7.1Hz, 2H) , 2.33-2.42 (m, 1H) , 3.40 (t, J =6.8Hz, 2H) , 4.02 (dd, J =9.6, 7.7Hz, 1H) , 4.11 (dd, J =9.6, 3.6Hz, 1H) , 4.71-4.80 (m, 1H) , 6.90-7.02 (m, 3H) , 7.25-7.34 (m, 2H) IR (puro) : 3400, 2927, 2854, 2238, 1600, 1588, 1497, 1456, 1401, 1301, 1246, 1173, 1143, 1081, 1045, 903, 754, 691, 645, 562, 509 cm-1. (2) Usando el compuesto obtenido en la etapa anterior 1, la reacción se lleva a cabo de la misma manera como en el Ejemplo 1 (6) con lo cual se obtiene el compuesto del titulo. 1H-RMN (DMS0-ds, 300MHz) óppm: 1.14-1.60 (m, 20H) , 2.19 (dt, J =1.8, 6.8Hz, 2H) , 2.31-2.39 (m, 2H) , 3.88-3.99 (m, 2H) , 4.48-4.57 (m, 1H) , 5.59 (d, J =5.9Hz, 1H) , 6.89-6.97 (m, 3H) , 7.23-7.32 (m, 2H) .
IR (KBr) : 3412, 2920, 2850, 1602, 1588, 1501, 1471, 1451, 1306, 1256, 1212, 1183, 1070, 1044, 896, 853, 788, 753, 721, 694, 620, 546 cm"1.
EJEMPLO 17 14- ( 1-hidroxiciclopentil ) tetradec-13-in-l-sulfonato de sodio (compuesto No. 18) . (1) La reacción se lleva a cabo sus tancialment e de la misma manera como el Ejemplo 1 (1) , pero usando 1,12 dibromododecano y 1-etinil-l-trietilsilaniloxiciclopentano en lugar de 1,7-dibromohept ano y 5-tet rahidropiraniloxi-l-pent ino respec ivamente, seguido con la reacción de la misma manera como el Ejemplo 1 (4) para obtener 1-(14-bromot etradec- 1 -inil ) ciclopentanol. 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz) óppm: 1.19-2.00 (m, 28H) , 2.19 (t, J =7.1Hz, 2H) , 3.41 (t, J =6.8Hz, 2H) . IR(puro) : 3228, 2927, 2854, 2360, 1630, 1461, 1404 , 1385, 1294, 1219, 1063, 1036, 994, 723, 629, 596, 564 cm"1. (2) Usando el compuesto obtenido en la etapa anterior 1, la reacción se lleva a cabo de la misma manera como el Ejemplo 1 (6) con lo cual se obtiene el compuesto del titulo. XH-R N (DMS0-d6, 300MHz) 5ppm: 1.15-1.82 (m, 28H) , 2.15 (t, J =6.8Hz, 2H) , 2.31-2.39 (m, 2H) , 4.96 ( s , 1H) . IR (KBr) : 3530, 2920, 2850, 1656,1627, 1471, 1356, 1224, 1165, 1082, 1057, 993, 879, 800, 722, 613, 554, 528, 485, 426 cm_1.
EJEMPLO 18 (R)-15-hidroxinonadecano-l-sulfonato de sodio (compuesto No. 53) . Una suspensión de Pd (5mg, 5% por peso sobre carbón activado) y el compuesto (lOOmg, 0.26 mmol) obtenido en el Ejemplo 3 en MeOH (5ml) se agita a la temperatura ambiente por aproximadamente 4 horas hasta que la absorción del gas hidrógeno cese. La mezcla de reacción se filtra a través de un filtro de celite y se concentra con lo cual se obtiene el compuesto del titulo (87 mg ) . XH-RMN (DMSO-de, 300MHz) d??p?: 0.86 (t, J =6.8Hz, 3H) , 1.15-1.61 (m, 32H) , 2.31-2.39 (m, 2H) , 3.27-3.39 (m, 1H) , 4.19 (d, J =5.3Hz, 1H) . IR (KBr) :3330, 2919, 2851, 1708, 1469, 1418, 1379, 1346, 1183, 1133, 1069, 1058, 937, 878, 857, 798 , 722, 622, 536, 420 cm"1.
EJEMPLO 19 (R) - ( Z ) -15-acetoxinonadec-13-en-l-sulfonato de sodio (compuesto No. 31) . (l)Anhídrido acético (657mg, 6.44 mmol) se adiciona a 0°C a una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 3 (3) (1.55g, 4.29 mmol) , DMAP ( (4-dimetilamino ) piridina ) (lOmg, 0.082 mmol) y piridina (678mg, 8.58 mmol) en THF (45ml) , y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vacia en agua y luego la mezcla se extrae con AcOEt(100ml x2) . La capa orgánica se lava con ácido clorhídrico acuoso ( 5ml ) , 3. Om, y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. El producto crudo resultante se purifica mediante columna de cromatografía de gel de sílice con lo cual se obtiene ( R ) - ( Z ) - 5 - acetoxi- 19-bromononadec-6-eno (1.60g) 1H-RMN (CDC13, 300MHz) d??p?: 0.89 (t, J =6.9Hz, 3H) , 1.18-1.73 (m, 24H), 1.80-1.91 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 2.05-2.21 (m, 2H) , 3.41 (t, J =6.9Hz, 2H) , 5.24-5.33 (m, 1H) , 5.47-5.58 (m, 2H) . IR (puro) : 3468, 2927, 2855, 2360, 1737, 1466, 1370, 1241, 1018, 955, 723, 648, 608, 564 cm"1. (2) Osando el compuesto obtenido en la etapa (1) , la reacción se lleva a cabo de la misma manera como en el Ejemplo 1 (6) para obtener el compuesto del título . 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz) d???t?: 0.85 (t, J =7.0Hz, 3H) , 1.14-1.68 (m, 26H) , 1.97 (s, 3H) , 2.01-2.12 (m, 2H) , 2.31-2.40 (m, 2H) , 5.24-5.34 (m, 1H) , 5.39-5.56 (m, 2H) . IR (KBr) : 3630, 3549, 2920, 2853, 1740, 1624 , 1469, 1372, 1245, 1200, 1180, 1055, 1019, 958 865, 796, 722, 609, 535, 482, 417 cm"1.
EJEMPLO 20 (5) - (E) -15-hidroxinonadec-13-en-l-sulfonato de sodio (compuesto No. 44) . (l)n-BuLi (46.8ml, 2.66M en hexano, 124.4 mmol) se adiciona en porciones a -60°C durante 15 minutos, bajo una corriente de argón, a una solución de 12-bromo-l-dodecanol (15, Og, 56.6 mmol) y (R) -3-tert-butildimetilsilaniloxi-l-heptino (10.67g, 47.1 mmol) en un disolvente mezclado de THF (200ml) y D PU (100ml) . Después de la cual la temperatura de la solución de reacción se deja que se eleve a 0°C durante 45 minutos. A la solución resultante se le adiciona ácido clorhídrico acuoso (100ml, 3.0M) y la mezcla se extrae con AcOEt (150mlx2) . La capa orgánica se lava con salmuera (200ml) se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. El producto crudo resultante se purifica mediante una columna de cromatografía de gel de sílice con lo cual se obtiene (R) -15- (tert-butildimetilsilaniloxi) nonadec-13-in-l-ol (18. Og) . 1H-RM'N ( CDCI3 , 300MHz) d??p?: 0.10 (s, 3H) , 0.12 (s, 3H) , 0.85-0.96 (m, 12H) , 1.15-1.70 (m, 26H) , 2.18 (dt, J =1.9, 6.9Hz, 2H) , 3.64 (m, J =6.6Hz, 2H) , 4.31 (tt, J =6.5, 1.9Hz, 1H) . IR (puro) : 3368, 2929, 2855, 2361, 1463, 1385, 1250, 1079, 938, 837, 777 crn-1. (2) Usando el compuesto obtenido en la etapa anterior 1, la reacción se lleva a cabo de la misma manera como el Ejemplo 1 (4) con lo que se obtiene (R)-nonadec-13-in-l , 15 -diol . 1H-RMN (CDCI3, 300MHz) d??p?: 0.92 (t, J =7.1Hz, 3H) , 1.21-1.74 (m, 26H) , 2.20 (dt, J =1.9, 7.0Hz, 2H) , 3.64 (m, J = 6.6Hz, 2H) , 4.35 (tt, J =6.5, 1.9Hz, 1H) IR (KBr) : 3197 , 2919, 2853, 1741, 1466, 1324, 1277, 1144, 1112, 1053, 1015, 992, 968, 895, 812, 724 , 643, 545, 494, 452 cm"1. (3) azodicarboxilato de dietilo (355mg, 40% en solución de tolueno, 1.92mmol) se adiciona a 0°C a una solución del compuesto obtenido de la etapa anterior (2) (190mg, 0.64 mmol) , ácido benzoico (235 mg, 1.92 mmol) y trifenilfosfina ( 504mg, 1.92 mmol en THF (20ml) , y la mezcla se agita a tal temperatura por 30 minutos. La mezcla de reacción de concentra y se purifica mediante columna de cromatografía sobre gel de sílice con lo cual se obtiene éster de ( S ) -15-benzoi loxinonadec- 13 -inilo del ácido benzoico. A una solución de tal compuesto en MeOH(lOml) se le adiciona metóxido de sodio (139mg, 2.56 mmol) a la temperatura ambiente, y la mezcla se agita a tal temperatura durante 1.5 horas, a la solución resultante se le adiciona ácido clorhídrico acuoso (10ml, 3.0M) y se extrae con AcOEt (20ml x 2) . La capa orgánica se lava con salmuera (30ml) , se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. El producto crudo resultante se purifica mediante una columna de cromatografía de gel de sílice con lo cual de obtiene ( S ) -nonadec-13 -in-l,15-diol (170mg) . 1H-RMN (CDCL3, 300MHz) óppm: 0.92 (t, J =7.1Hz, 3H) , 1.19-1.77 (m, 26H) , 2.20 (dt, J =1.9, 7.0Hz, 2H) , 3.64 (t, J =6.6Hz, 2H) , 4.35 (tt, J =6.6, 1.9Hz, 1H) . IR (KBr) : 3314, 2919, 2852, 1741, 1465, 1324, 1276, 1193, 1144, 1112, 1069, 1015, 992, 968, 895, 803, 724, 622, 545, 494 crn-1. (4)el hidruro de aluminio y litio (41mg, 1.08 mmol) se adiciona a la temperatura ambiente a una solución de metóxido de sodio (117mg, 2.16 mmol) en THF (20ml) bajo una corriente de argón. A la mezcla se le adiciona el compuesto obtenido en la etapa (3) (160mg, 0.54 mmol) y luego la mezcla se agita a 70°C por 1.5 horas. A la solución resultante se le adiciona agua y ácido clorhídrico acuoso (5.0ml, 3.0M) y la mezcla se extrae con AcOEt (50ml) . La capa orgánica se lava con salmuera (50ml) , se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. El producto crudo resultante se purifica mediante una columna de cromatografía de gel de sílice con lo cual se obtiene ( S ) - ( E ) -nonadec-13-en-l , 15 -di ol (119mg) . 1H-R N (CDC13, 300MHz) óppm: 0.90 (t, J =6.8Hz, 3H) , 1.20-1.63 (m, 26H) , 1.97-2.07 (m, 2H) , 3.64 (t, J =6.6Hz, 2H) , 4.03 (q, J =6.6Hz, 1H) , 5.40-5.50 (m, 1H) , 5.57-5.69 (m, 1H) . IR (KBr) : 3267, 2956, 2917, 2851, 1672, 1471, 1380, 1341, 1146, 1126, 1058, 1012, 981, 958 , 884, 788, 720, 527, 499, 460 cm"1. ( 5 ) t rie t ilamina (50µ1, 0.38 mmol) se adiciona a 0°C, bajo una corriente de argón, a una solución del compuesto obtenido en la etapa anterior (4) (160mg, 0.54 mmol) en CH2C12 ( 2 Oml ) . A la mezcla se le adiciona en porciones cloruro de metanosulfonilo (30µ1, 0.38 mmol) a la temperatura ambiente, y la mezcla se agita a tal temperatura por 1.5 horas. A la mezcla de reacción se le adiciona agua y ácido clorhídrico acuoso (5ml, 3.0M) y luego la mezcla se extrae con Et20 (50ml) . La capa orgánica se lava con agua (50ml) y salmuera (50ml) , se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. A una solución del producto crudo resultante en acetona (20ml) se le adiciona bromuro de litio (120mg, 1.34 mmol) y luego la mezcla se agita bajo reflujo por 3 horas. A la mezcla de reacción se le adiciona agua y luego la mezcla se extrae con AcOEt (50mlx2) . La capa orgánica se lava con salmuera (100ml) , se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. El producto crudo resultante se purifica mediante una columna de cromatografía con la cual se obtiene ( S ) - (E) -19-bromononadec-6-en-5-ol (70mg) . 1H-RMN (CDC13, 300MHz) d??p?: 0.90 (t, J =6.8Hz, 3H) , 1.18-1.62 (m, 24H) , 1.80-1.91 (m, 2H) , 1.97-2.07 (m, 2H) , 3.41 (t, J =6.8Hz, 2H) , 3.99-4.09 (m, 1H) , 5.40-5.50 (m, 1H) , 5.58-5.69 (m, 1H) . IR (puro) : 3368, 2924, 2854, 1670, 1466, 1378, 1262, 1126, 1006, 969, 898, 723, 647, 564 cm"1. (6) Usando el compuesto obtenido en la etapa anterior (5) , la reacción se lleva a cabo de la misma manera como en el Ejemplo 1 (6) con lo cual se obtiene el compuesto del título. 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz) 5ppm: 0.86 (t, J =6.6Hz, 3H) , 1.24-1.59 (m, 26H), 1.91-2.01 (m, 2H), 2.31-2.39 (m, 2H), 3.78-3.88 (m, 1H), 4.49 (d, J =4.7Hz, 1H), 5.30-5.40 (m, 1H) , 5.43-5.54 (m, 1H) . IR (KBr) : 3540, 3486, 2919, 2852, 1636, 1472 , 1202, 1179, 1056, 967, 899, 801, 720, 611, 536, 483, 429 cirf1.
EJEMPLO 21 (R) - (E) -15-hidroxinonadec-13-en-l-sulfonato de sodio (compuesto No. 43) . (1) La reacción se lleva a cabo sustancialmente de la misma manera como en el Ejemplo 20 (4) , pero usando el compuesto obtenido en el Ejemplo 20 (2) en lugar de ( S ) -nonadec-13-in-l , 15-diol , con lo cual se obtiene (R) - (E) nonadec-13-en-l, 15-diol . 1H-RMN ( CDC13 , 300MHz) 5ppm : 0.90 (t, J =6.9Hz, 3H) , 1.22-1.74 (m, 26H), 1.97-2.07 (m, 2H) , 3.64 (t, J =6.6Hz, 2H) , 3.99-4.07 (m, 1H) , 5.40-5.50 (m, 1H), 5.57-5.69 (m, 1H) . IR (puro) : 3340, 2925, 2854, 1711, 1466, 1056, 969, 722 cm"1. (2) Usando el compuesto obtenido en la etapa anterior (1), la reacción se lleva a cabo de la misma manera como en el Ejemplo 20 (5) con lo cual se obtiene ( R) - ( E ) -19 -bromononadec- 6-en-5-ol . 1H-RMN (CDCI3, 300MHz) 5ppm: 0.90 (t, J =6.8Hz, 3H) , 1.20-1.60 (m, 24H) , 1.79-1.91 (m, 2H) , 1.97-2.07 (m, 2H) , 3.41 (t, J =6.8Hz, 2H) , 3.99-4.08 (m, 1H) , 5.40-5.49 (m, 1H) , 5.57-5.69 (m, 1H) . IR (puro) : 3368, 2925, 2854, 2361, 1466, 1385 era"1. (3) Usando el compuesto obtenido en la etapa anterior (2) , la reacción se lleva a cabo de la misma manera como en el Ejemplo 1 (6) con lo cual se obtiene el compuesto del titulo. ^•H-RMN (DMSO-d6, 300MHz) 5ppm: 0.78-0.96 (m, 3H) , 1.10-1.61 (m, 26H) , 1.88-2.03 (m, 2H) , 2.31- 2.42 (m, 2H) , 3.78-3.90 (m, 1H), 4.49 (d, J =4.5Hz, m 1H) , 5.30-5.54 (m, 2H) . IR (KBr) : 3386, 2958, 2920, 2851, 1669 , 1472, 1186, 1082, 1056, 965, 897, 803, 720, 614, 570, 524, 432 cm-1.
EJEMPLO 22. (R) -3- (10-hidroxitetradec-8- inilsulfanil) -propan-1-sulfonato de sodio (compuesto No. 19) . (1)E1 hidruro de sodio 153mg, dispersión en aceite mineral al 60%, 3.82mmol) se adiciona a una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 11 (1) (700mg, 1.74mmol) , 3-mercapto-l-propanol (224µ1, 2.60mmol) y yoduro de sodio (30mg, 0.20mmol) en THF (9. Oral) y la mezcla se agita a 45°C por 7 horas. A la solución resultante se le adiciona una solución de NH4C1 saturada acuosa (50ml) y la mezcla se extrae con AcOEt (50mlx2) . La capa orgánica se lava con agua (50ml y salmuera 50ml) se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. El producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía en columna con lo cual se obtiene ( R) -3- [ 10- ( t ert-butildimetilsilaniloxi) tetradec-8-inilsulf anil ] ropan-l-ol (650mg) . 1H-R N (CDCI3, 300MHz) 5ppm:0.10 (s, 3H) , 0.12 (s, 3H) , 0.84-0.97 (1, 3H) , 0.90 (s,9H) , 1.25-1.70 (m, 16H) , 1.80-1.91 (m, 2H) , 2.18 (dt, J =1.9, 6.9Hz, 2H) , 2.53 (t, J =7.3Hz, 2H) , 2.64 (t, J = 7.lHz, 2H) , 3.77 (t, J =6.1Hz, 2H) , 4.31 (tt, J =6.5, 1.9Hz , 1H) . IR (puro) : 3231, 2930, 2857, 1630, 1462, 1387, 1361, 1342, 1294, 1251, 1062, 1036, 938, 837, 777, 668, 629, 596 cm"1. (2) Usando el compuesto obtenido en la etapa anterior (1) , la reacción se lleva a cabo de la misma manera como en el Ejemplo 1 (3) con lo cual se obtiene (R)-[10- ( 3-bromopropilsulfanil ] -l-butildec-2-iniloxi] - tert-bu ildimetilsilano . 1H-RMN ( CDCI3 , 300MHz) óppm: 0.10 (s, 3H) , 0.12 (s, 3H) , 0.86-0.94 (m, 3H) , 0.90 (s, 9H) , 1.23-1.69 (m, 16H) , 2.06-2.22 (m, 4H) ,2.51 (t, J =7.4Hz, 2H) , 2.66 (t, J =6.9Hz, 2H), 3.52 (t, J =ß.5??, 2H) , 4.31 (tt, J =6.5, 1. Hz, 1H) . IR (puro) : 3118, 2930, 2857, 1463, 1402, 1361, 1250, 1152, 1109, 1083, 1005, 938, 837 , 777, 668, 565 cm~ 1. (3) Usando el compuesto obtenido en la etapa anterior (2) , la reacción se lleva a cabo de la misma manera como el Ejemplo 1 (4) con lo cual se obtiene (R)-14- ( 3-bromopropilsulfanil ) tetra de c-6-il-5-ol 1H-RMN ( CDCI3 , 300MHz) 5ppm: 0.92 (t, J =7.1Hz, 3H) , 1.23-1.75 (m, 16H) , 2.04-2.24 (m, 4H) , 2.52 (t, J =7.4Hz, 2H) , 2.66 (t, J =6.9Hz, 2H) , 3.52 (t, J =6.5Hz, 2H) , 4.30-4.39 (m, 1H) . IR (puro) : 3231, 2930, 2857, 2230, 1630, 1461, 1434, 1384, 1333, 1294, 1242, 1184, 1104, 1036, 728, 629, 596, 563 cm"1. (4)üsando el compuesto obtenido en la etapa anterior (3) , la reacción se lleva a cabo de la misma manera como en el Ejemplo 1 (6) con lo cual se obtiene el compuesto del titulo. 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz) d?? ?: 0.86 (t, J =7.lHz, 3H) , 1.20-1.58 (m, 16H) , 1.73-1.85 (m, 2H) , 2.16 (dt, J =2.0, 6.7Hz, 2H) , 2.42-2.57 (m, 6H) , 4.09-4.18 (m, 1H) , 5.07 (d, J =5.6Hz, 1H) . IR (KBr) : 3508 , 3360, 2927, 2857 , 1654, 1454 , 1278, 1250, 1221, 1206, 1177, 1152, 1100, 1059, 1010, 891, 847, 811, 778, 748, 716, 609, 541, 526, 455 cm"1.
EJEMPLO 23. (R) - (Z) -3- (10-hidroxitetradec-8-enilsulfanll) propan-1-sulfonato de sodio (compuesto NO. 47) . Quinolina (18µ1) se adiciona en porciones a la temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrogeno, a una suspensión de Pd-CaCC>3 (40mg) en MeOH ( 5. Oml ) y la mezcla se agita a tal temperatura por 45 minutos. A la mezcla de reacción se le adiciona en porciones a la temperatura ambiente una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 22 (lOOmg, 0.259mmol) en MeOH (l.Ornl) y la mezcla se agita a tal temperatura por aproximadamente 1.5 horas hasta que la absorción del gas hidrogeno haya cesado. La mezcla se filtra a través de un filtro de celite y se concentra. El producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía en columna con lo cual se obtiene el compuesto del título (90mg) .
XH-RMN (DMSO-d6, 300MHz) 5ppm: 0.85 (t, J =6.7Hz, 3H) , 1.14-1.56 (m, 16H) , 1.72-1.85 (m, 2H) , 1.93-2.09 (m, 2H) , 2.41-2.57 (m, 6H) , 4.10-4.27 (m, 1H) , 4.47 (d, J=4.7Hz, 1H) , 5.21-5.35 (m, 2H) . IR (KBr) : 3330, 2924, 2852, 1656, 1467 , 1378, 1203, 1080, 1057, 820, 752, 602, 528, 419 cirT1.
EJEMPLO 24. (R) -3- (10-hidroxitetradec-8-iniloxi)propano-l-sulfonato de sodio (compuesto No. 21) (l)a una suspensión del hidruro de sodio (324mg, libre de aceite, 13.5mmol)en DMF (N,N-dimetilformamida) (13.0ml) se le adiciona 1,3-propanodiol (1.09ml, 15.0mmol) a 0°C y la mezcla se agita a tal temperatura por 10 minutos y a la temperatura ambiente por 10 minutos. A la solución resultante se le adiciona a 0°C una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 11 (1) (1.21g, 3.00mmol) en DMF (2.0ml) , y yoduro de sodio (45mg y la mezcla se agita a la temperatura ambiente por 7 horas. A la solución resultante se le adiciona una solución de NH4C1 acuosa saturada (70ml) y la mezcla se extrae con un disolvente mezclado de AcOEt y hexano (3: 1) (70mlx2) . La capa orgánica se lava con agua (50mlx3) y salmuera (50ml), se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. El producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía en columna con lo cual se obtiene (R)-3- [10- (tert-butildimet ilsilanilo i ) tetradec-8-iniloxi] ropan-l-ol (660mg) . 1H-RMN (CDC13, 300MHz) 5ppm: 0.10 (s, 3H) , 0.12 (s, 3H) , 0.85-0.94 (m, 3H) , 0.90 (s, 9H) , 1.24-1.67 (m, 16H) , 1.75-1.87 (m, 2H) , 2.18 (dt, J =1.9, 6.9Hz, 2H) , 3.43 (t, J =6.6Hz, 2H) , 3.61 (t, J =5.7Hz, 2H) , 3.78 (t, J =5.5Hz, 2H) , 4.31 (tt, J =6.6, 1.9Hz, 1H) . IR (puro) : 3119, 2930, 2858, 1463, 1401, 1252, 1151, 1115, 1084, 938, 837, 777, 667, cin"1. (2) Usando El compuesto obtenido en la etapa anterior (1) la reacción se lleva a cabo de la misma manera como en el Ejemplo 1 (3) para obtener (R)-[10-(3-bro opropoxi ) -l-butildec-2-iniloxi] -tert-butildimet i 1 si laño . 1H-RMN (CDC13, 300MHz) 6ppm: 0.10 (s, 3H) , 0.12 (s, 3H) , 0.86-0.94 (m, 3H) , 0.90 (s, 9H) , 1.23-1.67 (m, 16H) , 2.04-2.14 (m, 2H) , 2.18 (dt, J =1.9, 6.9Hz, 2H) , 3.42 (t, J =6.6Hz, 2H) , 3.47-3.56 (m, 4H) , 4.31 (tt, J =6.5, 1.9Hz, 1H) . IR (puro) : 3228, 2931, 2858, 1630, 1463, 1362, 1294, 1255, 1212, 1150, 1116, 1081, 1036, 938, 837, 778 , 666, 596 era"1. (3) Usando el compuesto obtenido en la etapa anterior 2, la reacción se lleva a cabo de la misma manera como en el Ejemplo 1 (4) con lo cual se obtiene (R)~ 14 - ( 3-bromopr opo i ) tetradec-6-in-5-ol. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) óppm: 0.92 (t, J =7.1Hz, 3H) , 1.22-1.78 (m, 16H) , 2.04-2.14 (m, 2H) , 2.21 (dt, J =1.9, 7.0Hz, 2H) , 3.42 (t, J =6.6Hz, 2H), 3.48-3.56 (m, 4H) , 4.30-4.39 (m, 1H) . IR (puro) : 3400, 3118 , 2933, 2859, 1673, 1466, 1401, 1296, 1257, 1212, 1148, 1116, 1037, 892, 768, 654, 573 crn-1. (4) Usando el compuesto obtenido en la etapa anterior (3) , la reacción se lleva a cabo de la misma manera como en el Ejemplo 1 (6) con lo cual se obtiene el compuesto del titulo. 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz) d?? ?: 0.86 (t, J =7.lHz, 3H) , 1.20-1.58 (m, 16H) , 1.70-1.82 (m, 2H) , 2.12-2.21 (m, 2H) , 2.37-2.45 (m, 2H) , 3.28-3.40 (m, 4H) , 4.09-4.19 (m, 1H) , 5.08 (d, J =5.4Hz, 1H) . IR (KBr) : 3360, 2932, 2857, 2799, 2230, 1656, 1468, 1376, 1210, 1192 , 1117, 1055, 901, 793, 744, 621, 555, 530, 482 crn-1.
EJEMPLO 25 (R) - (Z) -15-hidroxinonadec-13-en-l-sulfonato de litio ( compuesto No. 37) . A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 3 (lOOmg, 0.254mmol) en EtOH (5.0ml) se le adicionan porciones, bajo una corriente de argón, una solución alcohólica de ácido clorhídrico (1.0ml, 0.5m) y la mezcla se agita a la temperatura ambiente por 2 horas. El precipitado resultante se filtra. Al filtrado se le adiciona una solución acuosa de LiOH (1.0ml, 1.0M), y la mezcla se agita a la temperatura ambiente por 2 horas y se concentra. El producto crudo resultante se purifica mediante una resina (HP-20, Nipón Rensui) con lo cual se obtiene el compuesto del título (96mg) . 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz) d???a: 0.85 (t, J =6.7Hz, 3H) , 1.12-1.59 (m, 26H) , 1.94-2.05 (m, 2H) , 2.30-2.39 (m, 2H) , 4.15-4.28 (m, 1H) , 4.47 (d, J =4.5Hz, 1H), 5.21-5.35 (m, 2H) . IR (KBr) : 3342, 3014, 2958, 2932, 2922, 2848 , 1656, 1464, 1407, 1291, 1222, 1186, 1077, 962, 872, 803, 726, 621, 566,543, 472 cm"1.
EJEMPLO 26 (R) - (Z) -15-hidroxinonadec-13-en-l-sulf onato de potasio (compuesto No. 35) . La reacción se lleva a cabo de la misma manera sustancialmente como en el Ejemplo 25, pero usando una solución acuosa de KOH en lugar de una solución acuosa de LiOH con lo cual se obtiene el compuesto del titulo. """H-R N (DMSO-de, 300MHz) 5ppm: 0.85 (t, J =6.6Hz, 3H) , 1.15-1.60 (m, 26H) , 1.93-2.07 (m, 2H) , 2.30-2.39 (m, 2H) , 4.13-4.25 (m, 1H) , 4.47 (d, J =4.5Hz, 1H) , 5.21-5.35 (m, 2H) . IR (KBr) : 3347, 3007, 2924, 2918, 2852, 1470, 1379, 1200, 1191, 1053, 1020, 794, 721, 609, 550, 530 cnT1.
EJEMPLO 27 (R) - (Z) -15-hidroxinonadec-13-en-l-sulfonato de amonio (compuesto No. 38) . La reacción se lleva a cabo sustancialmente de la misma manera como en el Ejemplo 25, pero usando amoniaco acuoso al 28% en lugar de una solución acuosa de LiOH, con lo cual se obtiene el compuesto del titulo. 1H-RMN (CD3OD, 300MHz) 5ppm : 0.91 (t, J =6.8Hz, 3H) , 1.18-1.66 (m, 24H) , 1.70-1.85 (m, 2H) , 1.98-2.16 (m, 2H) , 2.72-2.84 (m, 2H) , 4.31-4.43 (m, 1H) , 5.26-5.51 (m, 2H) . IR (puro) : 3206, 2924, 2853, 1652, 1466, 1170, 1084, 1042, 792, 756, 722, 609, 529 cm"1.
EJEMPLO 28 Ácido (R) - (Z ) -15-hidroxinonadec-13-en-l-sulfónico de la sal de [ tri s ( hidroximet i 1 ) met il ] amina ( compuesto No. 39) . La reacción se lleva a cabo sus tancialmente de la misma manera como en el Ejemplo 25, pero usando t ri ( hidroximet il ) aminoetaño en lugar de una solución acuosa de LiOH, con lo cual se obtiene el compuesto del titulo. 1H-RMN (CD3OD, 300MHz) 5ppm:0.91 (t, J =6.8Hz, 3H) , 1.23-1.64 (m, 24H) , 1.70-1.85 (m, 2H) , 1.98-2.14 (m, 2H) , 2.73-2.83 (m, 2H) , 3.64 (s, 6H) , 4.30-4.43 (m, 1H) , 5.26-5.37 (m, 1H) , 5.38-5.50 (m, 1H) .
IR (KBr) : 3340, 3232, 2919, 2851, 1630, 1516, 1468, 1294, 1188, 1051, 793, 756, 722, 610, 531 cm-1 EJEMPLO 29 La sal de (L) -lisina del ácido (R)-(Z)-15-hidroxinonadec-13-en-l-sulf ónico (compuesto No. 40) . La reacción se lleva a cabo sus tancialmente de la misma manera como en el Ejemplo 25, pero usando (L)-lisina en lugar de una solución acuosa de LiOH , con lo cual se obtiene el compuesto del titulo. 1H-RMN (CD3OD, 300MHz) 5ppm:0.91 (t, J =5.6Hz, 3H), 1.16-1.91 (m, 32H) , 1.98-2.14 (m, 2H) , 2.73-2.82 (m, 2H) , 2.88-2.97 (m, 2H) , 3.50-3.58 (m, 1H) , 4.30-4.42 (m, 1H) , 5.24-5.36 (m, 1H) , 5.38-5.50 (m, 1H) . IR ( Br) : 2923, 1560, 1508, 1466, 1407, 1323, 1170, 1044, 900, 863, 797, 728, 668 , 611, 538, 472, 459, 435, 428, 418 cm"1.
EJEMPLO 30 Amida del ácido (R) - (Z ) -15-acetoxinonadec-13-el-l-sulfónico (compuesto No. 45) Una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 19 (150mg, 0.325mmol) en DMF (0.2ml) se adiciona a 0°C al cloruro de tionilo (0.20ml) y luego la mezcla se agita a tal temperatura por 2 horas. A la solución resultante se le adiciona agua (20ml) y luego la mezcla se extrae con AcOEt (30mlx2) . La capa orgánica se lava con agua (30ml) , se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. El amoniaco anhidro se hace burbujear en una solución de cloruro de sulfonilo crudo resultante en CH2CI2 (2ml) a la temperatura ambiente por 30 minutos. El precipitado resultante se filtra y el filtrado se concentra. El producto crudo resultante se purifica mediante una columna de cromatografía de gel de sílice con lo cual se obtiene el compuesto del título (40mg) . 1H-RMN ( C DC13 , 300MHz) 5ppm: 0.89 (t, J =7.0Hz, 3H), 1.18-1.73 (m, 24H) , 1.79-1.93 (m, 2H) , 1.96-2.24 (m, 5H) , 3.07-3.16 (m, 2H) , 4.56 (bs, 2H) , 5.23-5.34 (m, 1H) , 5.48-5.59 (m, 2H) . IR (puro) : 3255, 3014, 2925, 2854, 1736, 1556, 1466, 1401, 1371, 1332, 1241, 1159, 1084, 1019, 953, 723, 573, 498 cm_1.
EJEMPLO 31 Amida del ácido (R) - (Z) -15-hidroxinonadec-13-en-l-sulfónico (compuesto No. 46) . El metóxido de sodio (27mg, 0.500mmol) se adiciona a la temperatura ambiente a una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 30 (40mg, 0.0991mmol) en MeOH (2.0ml) y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla resultante se le adiciona agua, y la mezcla se extrae con AcOEt (30mlx2) , se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. El producto crudo resultante se purifica mediante una columna de cromatografía de gel de sílice con lo cual se obtiene el compuesto del título (27mg) . 1H-R N (CDCI3, 300MHz) 5ppm: 0.91 (t, J =6.9Hz, 3H) , 1.20-1.65 (m, 24H), 1.80-1.93 (m, 2H) , 1.98-2.18 (m, 2H) , 3.07-3.15 (m, 2H) , 4.37-4.56 (m, 3H) , 5.31-5.42 (m, 1H) , 5.43-5.54 (m, 1H) . IR (KBr) : 3359, 2919, 2848, 1736, 1686, 1656, 1543, 1462, 1339, 1302, 1284, 1140, 1054, 899, 790, 724, 644, 591, 518, 489, 418 cm"1.
EJEMPLO 32 Ester de metilo del ácido (R) - ( Z ) -15-hidroxinonadec-13-en -1-sulfónico (compuesto No. 72) . A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 3 (lOOmg, 0.254mmol) en EtOH (5.0ml) se adiciona en porciones una solución de ácido clorhídrico alcohólico (1.0ml, 0.5M) a la temperatura ambiente y la mezcla se agita a tal temperatura por 2 horas. El precipitado resultante se filtra. Al filtrado se le adiciona (trimetilsilil ) diazometano (1.0ml, 2.0M en solución de THF) a la temperatura ambiente, y luego se agita a la temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción resultante se vacía en agua y la mezcla se extrae con AcOEt (50mlx2) . La capa orgánica se lava con salmuera (50ml) , se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. El producto crudo resultante se purifica mediante columna de cromatografía de gel de sílice con lo cual se obtiene el compuesto del título (20mg) . ¦"¦H-RMN ( CDCI3 , 300MHz) óppm: 0.91 (t, J =6.8Hz, 3H) , 1.19-1.66 (m, 24H) , 1.78-1.92 (m, 2H) , 1.98-2.18 (m, 2H) , 3.05-3.14 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 4.37-4.48 (m, 1H) , 5.32-5.41 (m, 1H) , 5.43-5.54 (m, 1H) . IR (KBr) : 3376, 2920, 1585, 1510, 1471, 1412, 1205, 1187, 1080, 1050, 863, 806, 721, 610, 528, 428 cm"1.
Ejemplo de Ensayo 1 Ensayo para la Producción de Elastasa mediante la estimulación ( - formil-Met-Leu-Phe ) fML P . La preparación de neutrófilos de ratón se obtiene de 15-18 horas después de la inyección peritoneal de una solución de caseína estéril al 1% en salina (120ml/kg) . Las células se cultivan mediante el lavado peritoneal después de decapitarlos. El fluido de lavado se enfría con PBS-hielo (solución reguladora salina-fosfato) . Los exudados peritoneales se mezclan, se centrifugan y se suspenden en HBSS (solución de la sal de equilibrio de Hanks) a 1 x 107 células /mi . La citocalasina B (concentración final: 5pg/ml) se le adiciona el iniciador de las células. Las células se adicionan a una placa de cultivo de 96-orificios ( 19 ?µ? /orificio ) y luego los compuestos de la presente invención a varias concentraciones (10~7 a 3 x 10~5M) se adicionan y se incuban a 37°C en una atmósfera de C02 al 5% en aire. Después de 10 minutos, fMLP (20µp?, ??µ?) se adiciona, mientras que ??µ? de una solución de HBSS que contiene 0.4% de etanol se adiciona al grupo al cual no tiene fMLP. Después se agita suavemente, las células se incuban por un tiempo adicional de 10 minutos. La reacción se mantiene sobre hielo, y un sobrenadante incubado se recupera mediante centrifugación.
Ensayo de la actividad de elastasa en un sobrenadante incubado. La actividad de la elastasa en el sobrenadante incubado se mide usando un sustrato de elastasa especifico, N-succinil-L-alanil-L-alanil-L-prolina-valina-MCA (Peptide Institue, Inc., Osaka), 0.12mM en 50mM de Tris-HCl (pH 8.0) . 50ml de un sobrenadante incubado se adiciona a la solución del sustrato (50µ1) y se incuba a 37°C por 30 minutos.
La actividad de la elastasa se ensaya a una longitud de onda de 360nm a una Excitación y 480nm en la Emisión . La actividad de inhibición-liberación de elastasa (proporción de inhibición) se calcula de conformidad a la siguiente ecuación: Proporción de inhibición (%)= { 1- (A-C) / ( B-C ) } x 100 En dónde A significa la intensidad de fluorescencia cuándo fMLP (?µ?) se le adiciona; B significa para la intensidad de fluorescencia cuándo fMLP (?µ?) y el presente compuesto se adicionan; y C significa para la intensidad de fluorescencia cuándo fMLP (?µ?) no se adiciona. La concentración inhibitoria de 50% (valores IC50) del compuesto de la invención se calcula con una curva de la proporción, concentración-inhibición. Los resultados se muestran en la Tabla 1 Tabla 1 Compuesto de prueba valor de ??5?(µ?) Compuesto 23 9.67 Compuesto 33 15.0 En la Tabla anterior, los compuestos 23 y 33 corresponden a los compuestos de los ejemplos. Los resultados anteriores demuestran que el compuesto de la presente invención tiene una actividad inhibitoria potente en la producción de elastasa. Ejemplo de Ensayo 2.
Efecto en el volumen de infarto en el modelo de oclusión MCA temporal en ratón (t-MCAo) Métodos . Los ratones Wistar machos adultos (200-250g) se anestesian con halotano al 2% en aire. La arteria carótida interna derecha (ICA) se somete a disección cuidadosamente. Una sutura revestida de silicón (18mm de largo) se inserta en la ICA. La temperatura del cuerpo se mantiene a 37°C con una almohadilla de calentamiento. Después de la cirugía, la anestesia se elimina, y el animal isquémico presenta hemiparesis severa en las extremidades superiores. Después de una hora de la oclusión de MCA, la rosca se remueve y se permite la repercusión en el área isquémica. A los ratones se les suministra intravenosamente una infusión del vehículo (10% de ??-ß-CD) en una hora del compuesto 33 disuelto en un vehículo inmediatamente después de la repercusión. Para medir el volumen del infarto, los ratones se dejan morir a las 71 horas de la repercusión. Los cerebros se sumergen t rans cardialmente en la solución salina fisiológica, y se eliminan de los cráneos, se cortan en secciones de 2mm la coronal. Estos cortes se sumergen en una solución de cloruro de trifeniltetrazolio (TTC) a 37°C por 30 minutos. Todos los valores se presentan como promedio de ± SEM. Para los análisis estadísticos, la prueba de variación-múltiple de Dunnet se usa.
Resultados El compuesto 33 ( 0. lmg / kg/min ) se disuelve en ??-ß-CD al 10% el cual se administra continuamente por 1 hora inmediatamente después de la reperfusión El compuesto 33 reduce significativamente el volumen del infarto de la corteza y total según se compara con un grupo tratado con vehículo a una dosis de 0.1 mg/kg/min, 1 hora (Figura 1) . Este resultado indica que el compuesto 33 tiene una eficacia neuroprot ectora contra el daño isquémico del cerebro .
Aplicación Industrial El análogo del ácido hidroxigrasosul fónico de conformidad a la invención tiene una actividad de inhibición a la liberación de la elastasa potente y luego se usa como un inhibidor de la liberación de la elastasa. La elastasa se conoce para ser referido en la patología de ciertas enfermedades tales como enfisema pulmonar, síndrome de ansiedad respiratoria en adultos, fibrosis pulmonar idiomática, fibrosis pulmonar cística, neumonía intersticial crónica, bronquitis crónica, infección sinopulmonar crónica, panbronquiolitis difusa, b onquioectasi s , asma, pancrea i is, nefritis, insuficiencia hepática, reumatismo crónico, arteroesclerosis , os t eoart ritis , psoriasis, per iodontitis , ateroesclerosis, rechazo con el trasplante de órganos, anmiorrexis prematura, enfermedad de la piel, trauma, sepsis, lupus sistémico eritomatoso, enfermedad de Crohn, coagulación intravenosa diseminada, infarto cerebral, desórdenes cardíacos, desórdenes de reperfusión isquémicos observados en las enfermedades renales, cicatrización de tejidos córneos, espondilitis, y etc. El Inhibidor de la elastasa de conformidad a la invención es por lo tanto útil como un agente terapéutico o preventivo para las enfermedades antes mencionadas.

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. -Un análogo del ácido hidroxigrasosulfóníco representado por la fórmula (I) en donde X significa un grupo de etileno, un grupo de vinileno, o un grupo de etinileno; Y es un grupo etileno, un grupo vinileno, un grupo etinileno, OCH2, o S(0)pCH2, en donde p es 0, 1, ó 2,; m es un entero de 1 a 5 inclusive; n es un entero de 0 a 4 inclusi e ; R1 es un grupo de alquilo de Ci_8, un grupo de cicloalquilo de C3_8, un grupo de alquilo de Cx_4 substituido con un grupo de cicloalquilo de C3-3, un grupo de alquilo de Ci_4 substituido con un grupo de arilo, o un grupo de alquilo de Ci-4 substituido con un grupo de ariloxi; R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R1 y R2 juntos con el átomo al cual están unidos pueden formar un grupo de cicloalquilo de C3_8; R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo de acilo de C2-8 ; R4 es OR5 ó NHR6, en donde R5 es un átomo hidrogenado, un grupo de alquilo de Ci_4, un metal alcalino, un metal alcalino térreo, o un grupo de amonio y R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo de Ci_4; o una sal o un hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo.
2. -El análogo del ácido hidroxigrasosulf ónico de la Fórmula (I) , de conformidad a la reivindicación 1, en donde X es un grupo de vinileno, o un grupo de etinileno, Y es un grupo etileno, un grupo vinileno, un grupo etinileno, OCH2 o SCH2, R1 es un grupo de alquilo de Ci_8 o un grupo de cicloalquilo de C3-8, R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo de metilo, R3 es un átomo de hidrógeno, R4 es un grupo OR5 y la suma de m y n es un entero de 4 a 8, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. -El análogo del ácido hidroxigrasosulfónico de la Fórmula (I) de conformidad a la reivindicación 1, en donde el compuesto es (R)-(Z, 13Z)-15-hid oxinonadeca- , 13-dien-l-sulfonato de sodio o el (R) - (Z) -15-hidroxinonadec-l 3 -en- 1 -sulf onat o de sodio
4. -Una composición de inhibición de elastasa, la cual comprende un análogo del ácido hidroxigrasosulfónico representado por la Fórmula (I) : En donde: X es un grupo de etileno,<0un grupo de vinileno, o un grupo de etinileno, Y es un grupo de etileno, un grupo vinileno, un grupo etinileno, OCH2, o S(0)pCH2, en donde p es 0, 1, ó2, m es un entero de 1 a 5 inclusive; n es un entero de 0 a 4 inclusive; R1 es un grupo de alquilo de Ci_g, un grupo de cicloalquilo de C3-8, un grupo de alquilo de C1-4 substituido con un grupo de cicloalquilo de C3_8, un grupo de alquilo de C1-4 substituido con un grupo de arilo, o un grupo de alquilo de Ci_4 substituido con un grupo de ariloxi; R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R1 y R2 juntos con el átomo al cual están unidos pueden formar un grupo de cicloalquilo de C3_8; R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo de acilo de C2-s ! R4 es OR5 ó NHR6, en donde R5 es un átomo hidrogenado, un grupo de alquilo de Ci_4, un metal alcalino, un metal alcalino térreo, o un grupo de amonio y R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo de Ci_4; o una sal o un hidrato aceptable farmacéuticamente del mismo.
MXPA04002390A 2001-09-14 2002-09-09 Analogos del acido hidroxigrasosulfonico. MXPA04002390A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31887401P 2001-09-14 2001-09-14
PCT/US2002/025970 WO2003024922A1 (en) 2001-09-14 2002-09-09 Hydroxyfattysulfonic acid analogs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA04002390A true MXPA04002390A (es) 2004-11-22

Family

ID=23239912

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA04002336A MXPA04002336A (es) 2001-09-14 2002-09-09 Analogos del acido hidroxieicosenoico.
MXPA04002390A MXPA04002390A (es) 2001-09-14 2002-09-09 Analogos del acido hidroxigrasosulfonico.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA04002336A MXPA04002336A (es) 2001-09-14 2002-09-09 Analogos del acido hidroxieicosenoico.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20050038259A1 (es)
EP (2) EP1436252A4 (es)
JP (2) JP2005503412A (es)
KR (2) KR20040047829A (es)
CN (2) CN1585745A (es)
CA (2) CA2460358A1 (es)
MX (2) MXPA04002336A (es)
NO (2) NO20041066L (es)
PL (2) PL366978A1 (es)
WO (2) WO2003024922A1 (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002515480A (ja) 1998-05-15 2002-05-28 ユニバーシティ オブ バーモント １６−ヒドロキシエイコサテトラエン酸の新規アナログ
TWM241930U (en) * 2003-08-07 2004-08-21 Cotron Corp Adapter for connecting stereo earphone-microphone set of a mobile telephone to a stereo system
EP2262813A4 (en) * 2008-03-31 2011-10-12 Sun Pharmaceutical Ind Ltd IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF MORPHINANE ANALOGS
FR2989375A1 (fr) * 2012-04-17 2013-10-18 Centre Nat Rech Scient Nouveaux composes ramifies et insatures pour la fabrication de polymeres reticulables
US11690825B2 (en) 2016-03-09 2023-07-04 Board Of Regents, The University Of Texas System 20-HETE receptor (GPR75) antagonists and methods of use
US20220304929A1 (en) * 2019-08-12 2022-09-29 Integrated Nanotherapeutics Inc. Lipids for delivery of charged material, formulations thereof and method for making same
CN113582885B (zh) * 2021-08-30 2023-04-21 南京克米斯璀新能源科技有限公司 一种烷基磺酸钠的生产方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE548799C (de) * 1930-03-25 1932-04-22 Chemische Ind Ges Verfahren zur Herstellung von Sulfonsaeurederivaten der Oxyfettsaeuren
NL294261A (es) * 1962-06-23 1900-01-01
US5300665A (en) * 1992-09-16 1994-04-05 Rhone-Poulenc Surfactants And Specialties, L.P. Process for preparing fatty acid esters and amides of sulfonic acid salts
US5491170A (en) * 1994-12-19 1996-02-13 Warner-Lambert Company β-carboxy sulfonamide ACAT inhibitors
JPH0978094A (ja) * 1995-09-12 1997-03-25 Lion Corp 液体酸素系漂白剤組成物
US5753702A (en) * 1996-05-22 1998-05-19 University Of Vermont Arachidonic acid metabolite, 16-hete
JP2002515480A (ja) * 1998-05-15 2002-05-28 ユニバーシティ オブ バーモント １６−ヒドロキシエイコサテトラエン酸の新規アナログ

Also Published As

Publication number Publication date
KR20040047826A (ko) 2004-06-05
WO2003024390A3 (en) 2004-01-22
JP2005503412A (ja) 2005-02-03
KR20040047829A (ko) 2004-06-05
JP2005508317A (ja) 2005-03-31
EP1425258A4 (en) 2005-02-16
EP1436252A4 (en) 2005-02-09
CA2460358A1 (en) 2003-03-27
WO2003024390A2 (en) 2003-03-27
NO20041066L (no) 2004-06-14
WO2003024922A1 (en) 2003-03-27
CN1585745A (zh) 2005-02-23
EP1436252A1 (en) 2004-07-14
NO20041065L (no) 2004-06-14
US20050038259A1 (en) 2005-02-17
CA2460263A1 (en) 2003-03-27
CN1582269A (zh) 2005-02-16
EP1425258A2 (en) 2004-06-09
PL366980A1 (en) 2005-02-07
PL366978A1 (en) 2005-02-07
MXPA04002336A (es) 2005-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6262293B1 (en) ω-Cycloalkly-prostaglandin e2 derivatives
US6576785B1 (en) ω-cycloalkyl-prostaglandin E2 derivatives
CA2303764C (en) Aromatic c16-c20-substituted tetrahydro prostaglandins useful as fp agonists
KR20040022238A (ko) 카르복실산 유도체 화합물 및 그 화합물을 유효성분으로서 함유하는 약제
MXPA04002390A (es) Analogos del acido hidroxigrasosulfonico.
AU755701B2 (en) Method for making hydroxy-25-ene-vitamin D compounds
CN115010692A (zh) 一类新颖大环内酯的设计、制备及其应用
AU3270299A (en) C11oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as FP agonists
JP2005120070A (ja) エラスターゼ遊離抑制剤及び脳梗塞治療薬
Kawasoko et al. Straightforward synthesis of non-natural l-chalcogen and l-diselenide N-Boc-protected-γ-amino acid derivatives
US20050020680A1 (en) Hydroxyfattysulfonic acid analogs
AU2002326656A1 (en) Hydroxyfattysulfonic acid analogs
CN103764639B (zh) 用于制备脂肪酸衍生物的方法
CA2369662A1 (en) Prostaglandin e1 derivatives
ITMI20011772A1 (it) Processo per la preparazione della 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroetossi)-n-(2-piperidilmetil)-benzamide(flecainide)
JP2618283B2 (ja) ω―アシルオキシカルボン酸誘導体及びそれを原料とするアシルグルコシルセラミド類の製造方法
ES2315013T3 (es) Proceso para producir un derivado de prostaglandina purificado.
CA1326021C (en) Prostaglandin derivatives, their preparation and their therapeutic use
WO1994008961A1 (fr) Analogue de prostaglandine e¿1?
KR840002085B1 (ko) 프로스타사이클린 유도체의 제조방법
Constantinou-Kokotou Synthesis of N-protected 2-aminohexanesulfonic acid
JP2002234897A (ja) ビタミンｄおよびステロイド誘導体の合成用中間体およびその製造方法
JPWO1999062877A1 (ja) 精製されたプロスタグランジン誘導体の製造方法
JP2005097236A (ja) エラスターゼ遊離抑制剤及び脳梗塞治療薬
JPS63222143A (ja) ２，２−ジフルオロ不飽和脂肪酸誘導体及びその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal