CN1562096A - 一种中西药复方制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种活血化瘀，调整血脂、防止动脉粥样硬化的中西药复方制剂，及其制备方法和质量控制方法。该中西药复方制剂由银杏叶提取物，维生素C，芦丁，何首乌，当归为主要原料，采用不同的制备工艺分别制成各种临床上可接受的剂型。同时本发明还提供了对该组合物采用成分鉴别、含量测定的质量控制方法。本复方制剂在治疗冠心病心绞痛、心肌缺血、高脂血症、冠状动脉粥样硬化上具有效果稳定、显著的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种中西药复方制剂，特别是涉及一种活血化瘀，调整血脂的中西药复方制剂，及其制备方法和一种质量控制方法。
背景技术
临床上用于治疗高脂血症的药物很多，西药类多以他汀类和贝特类调血脂药物为主。他汀类调血脂药物是通过抑制HMG CoA还原酶减少胆固醇的合成，并代偿性增加肝细胞表面低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)受体加速LDL的清除而发挥降胆固醇作用。此外，这类药物还具有稳定内皮细胞功能、抗炎、抗血栓和稳定动脉粥样硬化斑块的调脂以外的作用。大量临床研究(4S、LIPID、CARE、HPS、MIRACLE、WOSCOPS、AFCAPS/TEXCAPS)证实了这类药物用于冠心病一级预防和二级预防的疗效，目前这类药物已经成为冠心病患者的标准治疗用药。贝特类调血脂药物则主要是通过增加脂蛋白脂酶的活性，加速VLDL的降解而降低血甘油三酯，对血胆固醇也有轻度的降低作用。目前临床上主要用于以甘油三酯升高为主的脂质代谢异常。但是，以上两类西药都有相似的不良反应和副作用如：1、转氨酶升高：对存在基础肝脏病变的患者(包括脂肪肝)，用药后常引起转氨酶的升高；2、肌肉症状、肌酶谱升高：这是比较少见的副作用，但如不能及时停药，有可能导致致命的横纹肌溶解综合症。(如德国拜尔公司生产的“拜斯亭”即西立伐他汀就因为在全球范围内广泛的引起横纹肌溶解综合症报道而导致包括中国在内的多个国家宣布禁用)；3、消化道症状：少数患者用药后出现恶心、纳差、腹胀、便秘、消化不良等。中药类调整血脂药物中以含银杏叶提取物的药物最多，而且临床和基础的相关研究也最多。但是临床上的中药降血脂类药物多以单方入药或以作用近似的一两味药材入药，虽然避免了单纯服用西药所带来的副作用，但是单纯的中药降脂起效较慢，降脂作用不明显，需要长期服用才能见效。本发明针对现有的降脂类中药作相应改进，中西药同时入方，在保证药物安全的同时，起效时间明显缩短，降脂的作用也明显的增强。
发明内容
本发明目的在在于提供一种具有活血化瘀，调整血脂、防止动脉粥样硬化的中西药复方制剂及其制备方法，本发明另一目的在于提供该复方制剂的一种质量控制方法。
本发明目的是通过如下技术方案实现：
本发明是通过如下原料组成：银杏叶提取物3-8重量份，维生素C3-8重量份，芦丁1-3重量份，何首乌350-450重量份，当归150-250重量份。
上述原料优选配比为：银杏叶提取物5重量份，维生素C5重量份，芦丁2重量份，何首乌400重量份，当归200重量份。
上述原料可制成临床上可接受的剂型，如片剂、丸剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、口服液体制剂、滴丸。
本发明片剂制备工艺如下：按照原料药重量比例要求的取何首乌和当归，加水煎煮2-4次，每次1-1.5小时，合并药液，滤过。滤液用2-4倍量75％～95％乙醇沉淀48-60小时，滤过，得上清液，回收乙醇浓缩得生药流浸膏(收膏率15％～25％)。在流浸膏中加羟丙基甲基纤维素4-6重量份，淀粉8-10重量份，混匀，干燥，粉碎，整粒，加入银杏叶提取物、维生素C及芦丁，过筛，硬脂酸镁0.2-0.4重量份，混匀，压片，用滑石粉70-75重量份，明胶0.4-0.8重量份，白糖30-35重量份，亮蓝色素0.1-0.2重量份，米心蜡包糖衣0.04-0.2重量份或用羟丙基甲基纤维素7-8重量份，滑石粉1-2重量份，钛白粉包胃溶薄膜衣2-3重量份，即得本发明片剂。
本发明软胶囊剂制备工艺如下：按照原料药重量比例要求先称取何首乌及当归若干，加水煎煮2-4次，每次1-1.5小时，合并药液，滤过。滤液用2-4倍量75％～95％乙醇沉淀48-60小时，滤过，得上清液，回收乙醇浓缩得生药流浸膏。
工艺方案1：生药流浸膏干燥后再按照原料药重量比例要求加入银杏叶提取物、维生素C及芦丁，过筛，碾碎磨细过80～120目筛，混匀。在搅拌状态下逐渐加入到溶剂中，液态聚乙二醇，即PGE，异丙醇、吐温-80、甘油、丙二醇、水及植物油等中的任意一种或几种的混合物，加热使之保持在40～80℃并搅拌使之溶解，溶解后加入水和稳定剂中：甘油、吐温-80、单硬脂酸铝、大豆卵磷脂、蜂蜡中的任意一种或几种的混合物，搅拌使其混合均匀，过滤、脱气后压丸、定型、选丸、洗丸、干燥，即得；
工艺方案2：生药流浸膏干燥后再按照原料药重量要求加入银杏叶提取物、维生素C及芦丁，过筛，碾碎磨细过80～120目筛，混匀。先将稳定剂(如甘油、吐温-80、单硬脂酸铝、大豆卵磷脂、蜂蜡等)热溶于部分溶剂中，再将热溶物缓慢的加入预热到30～50℃的剩余溶液中，然后加入预先混合好的固体药物成分，加入时予以充分搅拌和混合保证完全湿润，过胶体磨粉碎后压丸、定型、选丸、洗丸、干燥，即得。
本发明胶囊剂制备工艺如下：按照原料药重量比例的要求先称取何首乌及当归若干，加水煎煮2-4次，每次1-1.5小时，合并药液，滤过。滤液用2-4倍量75％～95％乙醇沉淀48-60小时，滤过，得上清液，回收乙醇浓缩得生药流浸膏。在流浸膏中加入辅料(比如：羟丙基甲基纤维素、淀粉等)，混匀，干燥，粉碎，整粒，再按照原料药比例要求加入银杏叶提取物、维生素C及芦丁，过筛，混匀，整粒。装入胶囊，制得胶囊剂。
本发明颗粒剂制备工艺如下：按照原料药重量比例的要求先称取何首乌及当归若干，加水煎煮2-4次，每次1-1.5小时，合并药液，滤过。滤液用2-4倍量75％～95％乙醇沉淀48-60小时，滤过，得上清液，回收乙醇浓缩得生药流浸膏。在流浸膏中加入辅料(比如：羟丙基甲基纤维素，淀粉，矫味剂等)，混匀，再按照原料药比例要求加入银杏叶提取物、维生素C及芦丁，过筛，混匀，制软材，过1号筛，制粒，干燥，过4号筛，整粒，分装，制得颗粒剂。
本发明滴丸剂制备工艺如下：按照原料药重量比例的要求先称取何首乌及当归若干，加水煎煮2-4次，每次1-1.5小时，合并药液，滤过。滤液用2-4倍量75％～95％乙醇沉淀48-60小时，滤过，得上清液，回收乙醇浓缩得生药流浸膏，再按照原料药比例要求加入银杏叶提取物、维生素C及芦丁，过筛，混匀，按原料药规定比例加入基质(如：聚乙二醇(PEG)，聚氧乙烯单硬脂酸酯(S-40)，聚醚(poloxamer)等中的任意一种或几种)和水，在水浴上加热，搅拌融化，趁热过滤。滴制温度控制在60℃～90℃之间，冷凝剂温度控制在10℃～20℃之间，滴速控制在20～40滴/分钟，制得滴丸剂。
本发明口服液体制剂制备工艺如下：按照原料药重量比例的要求先称取何首乌及当归若干，加水煎煮2-4次，每次1-1.5小时，合并药液，滤过。滤液用2-4倍量75％～95％乙醇沉淀48-60小时，滤过，得上清液，回收乙醇浓缩得生药流浸膏，再按照原料药比例要求加入银杏叶提取物、维生素C及芦丁过筛，再加入稳定剂(如泥泊金甲酯、泥泊金乙酯、泥泊金丙酯等中的一种或几种的混合物)，矫味剂(如蔗糖或木糖醇)及其它辅料，混匀，加水加热溶解到所需浓度，滤过，即得。
本发明的鉴别方法：银杏叶提取物TLC鉴别：取本发明所得剂型适量，加水20-30ml，超声处理10～30分钟，离心，取上清液加活性炭1～5g，超声处理10～30分钟，离心，弃去上清液，活性炭用丙酮提取，滤过，滤液浓缩至约1ml，作为供试品溶液；另取银杏内酯A，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一含4％醋酸钠的羟甲基纤维素钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以甲苯-醋酸乙酯-丙酮-甲醇(8～12∶3～7∶3～7∶0.4～0.8)为展开剂，于10～20℃以下展开，取出，晾干。喷少量水，晾干后，于140~160℃加热约30-50分钟，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，应显相同颜色的荧光斑点。
何首乌TLC鉴别：供试品溶液的制备：取本发明所得剂型适量，加甲醇10～30ml超声处理20-30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水15-25ml使溶解，再加盐酸1～3ml，置水浴中加热30-40分钟，立即冷却，用乙醚提取2-3次，每次10～20ml，合并乙醚液，置水浴上挥干，残渣加甲醇1～3ml使溶解，作为供试品溶液；另取大黄素、大黄素甲醚，加甲醇分别制成每1ml各含1mg的溶液，作为对照品溶液。吸取上述三种溶液各5μl，点于同一硅胶G薄层板上，在30~60℃，以石油醚-甲酸乙酯-甲酸10～20∶2～4∶1～2的上层液为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，应显相同颜色的荧光斑点。
本发明的含量测定方法：
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-醋酸35-40∶55-60∶4-6为流动相；检测波长359nm；理论板数按芦丁峰计算应不低于2000。
对照品溶液的制备 精密称取在120℃减压干燥至恒重的芦丁对照品50mg，置25ml量瓶中，加乙醇20ml，置水浴上微热使溶解，放冷，加乙醇至刻度，摇匀，精密吸取3ml置250ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得到每1ml中含无水芦丁24μg。
供试品溶液的制备 取本发明所得剂型适量，精密称取0.5g置25ml量瓶中，加甲醇约15～25ml，超声处理25-35分钟，放冷至室温，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，精密吸取续滤液2ml，置25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法 精密吸取上述对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入高效液相色谱仪，测定，即得。
本品每单位制剂含芦丁(C27H30O16)应不得低于5.0mg。
本发明采用了中西药物复方协同降脂的思路，以中西两类药物的降脂作用协同生效，可以起到：1、调整血脂代谢(何首乌可阻止类脂在血浆滞留和渗透血管内膜，银杏叶提取物降低血脂含量)；2、抗血小板聚集和血栓形成(银杏叶提取物可拮抗血小板活化因子，组织5-HT的释放)；3、保护血管内膜(芦丁可以有效的清除自由基，银杏叶提取物可以降低血液中丙二醛的浓度)；4、扩张血管，提高心肌抗缺氧能力(何首乌有对抗异丙肾上腺素的作用，银杏叶提取物可抑制血管紧张素转换酶从而扩张微血管改善局部血循环，VIT-C则能清除自由基，减少冠状动脉的异常舒缩)；5、改变血液粘滞度(银杏叶提取物可以减缓血液粘滞度的增加速度，并可抑制血液纤维网的形成)的作用。经药效学试验以及广泛的临床应用，证实本发明在调整血脂，活血化瘀，防止动脉粥样硬化等方面确实有独特的功效。
下述实验例进一步说明本发明。
实验例1：对实验性血栓形成的影响试验
1、试验材料 动物：小鼠ICR种，大鼠SD种，均由陕西省中医药研究院实验动物中心提供，陕医动字08-24、08-25号。
药物：脉平片(由本发明片剂制备工艺所得)，由甘肃独一味生物制药有限责任公司提供，规格：0.25g/片(2.8g生药/片)批号：0109306121临用前用蒸馏水配成所须浓度；肝素钠注射液(12500μg/2ml)，上海生物化学制药厂生产，批号：010511；凝血酶，由上海市长江生物医学试剂服务部市售，为上海华山医院生化室提取；PT试剂盒，上海太阳生物技术公司生产，批号：N06；月见草油胶丸，规格0.3g/胶丸，青岛双鲸药业有限公司，批号010906。
仪器：ST-Z型 实验性体内血栓形成测定仪，由包头医学院心血管研究室制造；7610型 自动生化分析仪，日本生产；H.H.S型电热恒温水浴锅上海医疗器械三厂生产。
高脂饲料配方：4％胆固醇，10％猪油，0.2％甲基硫氧嘧啶，86-89％基础饲料。
2、试验测定：
实验性血栓测定：按Htadove法稍加改良，大鼠于给药后1h，乌拉坦麻醉，剥离左颈总动脉15mm长，将测定仪的刺激电极和温度探头钩于动脉血管，用1.5mA直流电刺激5min，当动脉内因血栓形成堵塞血流时，血管远端，温度降低，从刺激开始至温度突降所需时间称为堵塞时间(OT)，以OT长短判断药效指标。
血栓生化指标测定：大鼠SD种，体重185g±20g，雄雌各半，随机分为6组，正常对照组给以等容积蒸馏水，脉平片组，3个剂量0.5、1、2g/kg灌胃给药，连续3天，末次给药后1h，测定血栓形成时间，并取血测定生化项目。肝素组静注100μ/kg，同上法测定。
3、试验结果：本实验分五批完成，按上法测定。结果见表1。脉平片在1g/kg、2g/kg剂量时，均使血栓形成时间明显地延长，肝素能明显地延长血栓形成的时间，结果表明脉平片在一定剂量时均有预防血栓形成的作用。
表1 脉平片对实验性血栓形成的影响
X±S
剂量 动物数 堵塞时间
组别
g/kg 只 分
对照 10 6.70±0.88
肝素 100μ/kgiv 10 9.03±2.0***
脉平片 0.5 10 6.99±1.0
1.0 10 7.86±1.38*
2.0 10 7.93±1.01**
*与对照组相比P＜0.05
**与对照组相比P＜0.01
***与对照组相比P＜0.001
实验例2：降脂作用试验
试验方法：大鼠SD种，体重180g-240g，雄性，随机分6组，正常对照组喂普通饲料；高血脂模型组喂高脂饲料，阳性组高脂饲料加月见草油灌胃，药物组分三个剂量，0.5、1、2g/kg各组灌胃给药，并喂高脂饲料，连续14天，颈总动脉取血，测定血清总胆固醇(CHOT-CEDL)血清甘油三酯TG，高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)含量。
试验结果：高血脂组血清总胆固醇，甘油三酯均显著高于正常对照组，高密度脂蛋白-胆固醇含量明显低于正常对照组。脉平片中大剂量有明显降低，血清总胆固醇、甘油酯含量，脉平片能提高高密度脂蛋白-胆固醇的含量，实验结果表明，该药有降脂作用，可能具有抗动脉粥样硬化的功能，起着保护因子的作用。
饮食中胆固醇较高时，使血浆中的脂质紊乱，血中胆固醇含量高，增加血液低密度脂蛋白-胆固醇水平，损伤内膜，脂蛋白和动脉粥样硬化有着相关关系，脉平片使高密度脂蛋白-胆固醇含量升高，HDL-C作为预防因素之一。脉平片可能抑制脂质产生，并促进脂质分解和抑制吸收，改善动脉平滑肌细胞。
表2 对血脂含量的影响
剂量 动物数
组别
T-CHOL TG HDL-C
g/kg 只
正常对照组 10 1.63±0.39 1.47±0.30 0.39±0.11
高血脂模型 10 9.09±0.95*** 5.21±1.72*** 0.11±0.02***
高血脂+脉平片 0.5 10 8.0±1.19△ 5.72±2.40 0.21±0.10△△
高血脂+脉平片 1 10 7.39±1.11△△ 3.12±1.43△△ 0.23±0.11△△△
高血脂+脉平片 2 10 7.02±1.2△△△ 2.96±1.14△△ 0.23±0.10△△△
高血脂+月见草油 1 10 7.56±1.06△△ 3.92±1.35 0.19±0.06△△△
**与对照组相比P＜0.001
△与模型组相比P＜0.05
△△与模型组相比P＜0.01
△△△与模型组相比P＜0.001
实验例3：对凝血功能的影响试验
试验方法：测定血栓形成时间，并同步测定凝血系统的生化项目，包括血浆凝血酶原时间(PT)，凝血酶原消耗时间(PCT)，白陶土部分凝血活酶时间(KPTT)，凝血酶时间(TT)V因子(VF)VII因子(VIIF)等，测定方法均按常规方法。
脉平片2g/kg剂量时对PT、PCT、KPTT、TT均明显延长时间，在1g/kg剂量时PCT、KPTT、TT均明显延长时间，在0.5g/kg剂量时，仅KPTT明显延长时间，脉平片三个剂量对V因子、VII因子无明显变化。肝素组对各项指标测定均有明显地延长。见表3。
表3 对凝血功能的影响
动物数 PT PCT KPTT TT VF VIIF
组别 剂量
只 S S S S S S
对照 10 14.9±2.9 13.1±2.13 33.7±5.1 8.2±1.48 10.2±1.75 9.2±1.55
27.6±5.33* 57.1±7.1** 12.6±2.37* 14.6±2.63* 12.1±1.45
肝素 100μ/kgiv 10 30.1±5.5
** * ** * *
41.3±4.85*
脉平片 0.5g/kg 10 15.2±2.86 14.7±2.31 9.8±1.32 11.1±2.77 9.5±1.08
*
16.6±2.76* 11.1±2.13*
1.0g/kg 10 17.6±3.44 42.2±10.4* 11.3±2.08 10.6±1.65
* *
21.0±3.74* 48.4±7.8** 11.5±2.42*
2.0g/kg 10 19.8±3.7** 11.6±1.51 10.3±2.05
** * *
*与对照相比P＜0.05
**与对照相比P＜0.01
***与对照相比P＜0.001
试验结果：本实验采用电刺激于动脉血管壁，动脉内皮损伤，血小板粘附，血小板被激活引起释放反应，细胞分裂增殖，造成实验性体内血栓形成，引起血凝模型。实验表明造型大鼠血栓形成时间迅速，凝血功能增强，脉平片。1、2g/kg剂量时均使血栓形成时间明显延长，同时对凝血酶原，凝血酶消耗时间和白陶土部分凝血活酶时间都有明显的延长时间，改善血流状态，对V因子、VII因子变化不大，结果提示脉平片具有预防血栓形成。同时具有一定的抗凝血作用，对内源性和外源性两个凝血系统均参予。该药抗栓、抗凝作用机理可能与血管内皮细胞膜上的受体有关，亦可能与血小板功能有关。
实验例4：耐缺氧作用试验
试验方法：小鼠ICR种，体重22g±2g，雄雌各半，随机分成4组，对照组给以等容量蒸馏水，脉平片分3个剂量0.5、1、2g/kg各组灌胃给药，每日一次，连续7天，于末次给药后1h，将每只小鼠放入125ml广口瓶内，封闭，记录小鼠存活时间。
试验结果：脉平片对小鼠常压条件下，具有一定的耐缺氧作用，其抗缺氧作用可能与提高动物在低氧条件下的生存能力有关。见表4。
表4 对小鼠常压耐缺氧作用
剂量 动物数 小鼠存活时间
组别
g/kg 只 分
对照 10ml/kg 15 17.3±2.22
0.5 10 18.9±2.44
脉平片 1 15 21.5±2.68***
2 15 20.4±3.05**
**与对照相比P＜0.01
***与对照相比P＜0.001
实验例5：治疗冠心病心绞痛临床验证
病例来源：全部病例均来自三家医院住院及门诊病人，具有胸痹心痛主症，诊断明确，每周发作两次以上的冠心病心绞痛患者。性别：三家医院将病例按2∶1或3∶1的比例分为治疗组和对照组，诊疗组332例中，男性211例，女性121例；对照组138例中，男性91例，女性47例，经统计学处理(X2检验)，无明显差异，具有可比性。年龄：三家医院分别进行统计学处理，P＞0.05，无明显差异，具有可比性。病程分布情况：三家医院分别进行统计学处理，P＞0.05，无明显差异，具有可比性。
心绞痛分型情况：根据世界卫生组织的缺血性心脏病的命名及诊断标准进行临床分型。治疗组中劳力性心绞痛166例，自发性心绞痛39例，混合型心绞痛34例；对照组劳力性心绞痛88例，自发性心绞痛27例，混合型心绞痛17例，心绞痛分型情况进行统计学处理，P＞0.05，无明显差异，具有可比性。
胸痹轻重分级标准：根据1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心绞痛座淡会《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》进行临床分级。治疗组轻度119例，中度191例，重度22例；对照组轻度52例，中度80例，重度6例。胸痹轻重分级标准，经统计学处理，P＞0.05，无明显差异，具有可比性。
1、主要症状治疗前后结果
甘肃省中医院与山东省临沂市人民医院观察主要症状分析结果如下：
表5 治疗前后胸痹比较
组别 例数(n) 显效(％) 有效(％) 无效(％) 总有效率(％)
脉平片组 233 115(49.36) 93(39.91) 25(10.93) 209(89.27)
对照组 87 38(43.68) 33(37.93) 16(18.39) 71(81.61)
经统计学处理，脉平片组胸痹改善情况总有效率和显效率与对照组对比，无统计学意义(P＞0.05)。
表6 治疗前后胸闷比较
组别 例数(n) 显效(％) 有效(％) 无效(％) 总有效率(％)
脉平片组 233 117(50.21) 92(39.49) 24(10.30) 209(89.70)
对照组 87 38(43.68) 34(39.08) 15(17.24) 72(87.76)
经统计学处理，脉平片组胸闷改善情况总有效率和显效率与对照组对比，无统计学意义(P＞0.05)。
表7 治疗前后心率比较
组别 例数(n) 显效(％) 有效(％) 无效(％) 总有效率(％)
脉平片组 233 113(48.50) 93(39.91) 27(11.59) 206(88.41)
对照组 87 36(41.38) 34(39.08) 17(19.54) 70(80.46)
经统计学处理，脉平片组心悸改善情况总有效率和显效率与对照组对比，无统计学意义(P＞0.05)。
甘肃中医学院附属医院主要症状疗效观察：临床主要观察胸闷、胸痛、气短乏力、心悸自汗等主要症状变化。观察组显效59例，有效33例，无效5例，加重2例，总有效率92.93％，对照组显效15例，有效28例，无效6例，加重2例，总有效率84.31％。两组显效率与有效率经统计学处理，具有可比性，P＜0.05。
2、心电图疗效比较
表8 治疗前后心电图变化比较
组别 例数(n) 显效(％) 有效(％) 无效(％) 总有效率(％)
脉平片组 332 115(34.64) 110(33.13) 107(32.23) 225(67.77)
对照组 138 38(27.54) 54(39.13) 46(33.33) 92(66.67)
经统计学处理，脉平片组心电图改善情况总有效率和显效率与对照组比较，无统计学意义，(p＞0.05)。
脉平片组症状及心电图改善与对照组对比分析，虽无统计学意义，但脉平片组总疗效大于对照组。
3、硝酸甘油停减率
表9 硝酸甘油停减率统计(甘肃省中医院、山东省临沂市人民医院)
停药 减半 未停 停减率
组别 例数(n)
例数(％) 例数(％) 例数(％) (％)
脉平片组 138 73(52.90) 52(37.68) 13(9.42) 90.58
对照组 49 14(28.57) 21(42.86) 14(28.57) 71.43
经统计学处理，脉平片组停减率和停药率与对照组对比，有显著统计学意义，P＜0.01。
甘肃省中医学院附属医院硝酸盐类药物停减情况：临床观察前约85％以上患者服用消心痛、鲁南欣康、速效救心丸等速效止痛药物，疗程开始后，按规定停用上述药物，对其中不能停用者必要时给予消心痛，并记录其用量。观察组中42例，对照组中20例不能停用，两组消心痛用量变化见表6。
表10 治疗前后消心痛用量变化对比(片/周)(
X±SD)
组别 例数 诊疗前 诊疗后
脉平片组 42 18.07±2.36 3.66±1.82#**
对照组 20 18.14±2.12 4.96±1.15**
注：与治疗前比较：**P＜0.01
与对照组比较：#P＜0.05
4、试验结果：经上述三家医院验证其治疗冠心病、心绞痛共332例，并设对照组(口服复方丹参片)138例，全过程严格按照试验方案进行操作，从统计学资料可以看出，脉平片在缓解心绞痛、减少发作频率、改善临床症状及心电图方面有明显的疗效，脉平片组与复方丹参片组观察对比，在治疗冠心病心绞痛方面具有生物等效性，无显著性差异，但硝酸甘油停减率脉平片组优于对照组，有显著差异，P＜0.01。本组病例在整个疗程中，均未见不良反应，说明脉平片是安全、有效的，具有较单纯的使用中药或西药不可替代的优越性。
实验例6：提取工艺条件筛选实验
1.因素水平选择
回流提取考察时，选取溶媒用量、浓度、回流次数、提取时间作为因素，重点考察因素的不同水平对提取效果的影响。结合生产成本、能源等方面进行综合考虑，选择因素水平设计表11-1。
表11-1 因素水平表
| 水平 | 因素 | ||||
| 溶媒用量(倍) | 溶媒浓度(％) | 提取次数(次) | 提取时间(H) | 沉淀时间(H) | |
| A | B | C | D | E | |
| 1 | 2 | 75％ | 2 | 0.5 | 48 |
| 2 | 3 | 85％ | 3 | 1 | 54 |
| 3 | 4 | 95％ | 4 | 1.5 | 60 |
2.指标确定
选择浸膏收得率及芦丁含量两项为评价指标，其原由及测定方法如下：
①浸膏收得率：浸膏是固体制剂发挥疗效的物质基础，其收得率高低直接影响制剂工艺，故选择为提取指标是合理、有效的控制手段。测定方法：合并提取液，滤过，调整至1000ml，再从中取100ml，倾入已干燥称重的蒸发皿内，水浴浓缩至干，移入105℃烘箱干燥3小时至恒重，取出，置干燥器中冷却30分钟后，取出称重，计算。
②芦丁含量：浸膏收得率高低并不能完全反映有效成份提取情况，故同时选择制剂中芦丁含量作为筛选指标。芦丁含量采用本发明方法测定。
表11-2 试验安排及结果分析表
| 试验号 | 列号 | 试验结果 | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | ||||
| 因素 | 浸膏收率 | 芦丁含量 | 综合评分 | |||||
| A | B | C | D | E | Y1(％) | Y2(mg) | Y | |
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 18.36 | 5780 | 92.68 |
| 2 | 1 | 2 | 3 | 3 | 1 | 19.13 | 5933 | 95.65 |
| 3 | 1 | 3 | 2 | 2 | 1 | 22.96 | 6120 | 104.52 |
| 4 | 2 | 1 | 2 | 3 | 2 | 21.73 | 5021 | 90.99 |
| 5 | 2 | 2 | 3 | 1 | 2 | 23.87 | 5843 | 103.32 |
| 6 | 2 | 3 | 1 | 2 | 2 | 23.02 | 5806 | 101.40 |
| 7 | 3 | 1 | 3 | 2 | 3 | 21.13 | 6037 | 100.34 |
| 8 | 3 | 2 | 1 | 3 | 3 | 23.34 | 5979 | 103.76 |
| 9 | 3 | 3 | 2 | 1 | 3 | 25.08 | 6018 | 107.31 |
备注：①芦丁含量为1000ml提取液所含芦丁的总量。
②综合加权评分由公式：浸膏收率设计平均值为理想值，计为40％；芦丁含量设计5800mg为理想值，计为60％。
3.重复验证实验 综合考虑生产成本、能源、时间、工作效率等方面，试验号3组合为最佳组合。把该组合按以上提取工艺条件进行重复性验证实验，实验结果列表11-3如下：
表11-3 重复性实验结果
试验号 Y1(％) Y1 Y2(mg) Y2
1 23.17 6168
2 22.98 23.13 6134 6166
3 23.25 6197
备注：考察量1530g(可制成1000单位制剂)
由重复性验证实验的结果可见该优化组合条件提取结果Y1、Y2波动不大，可见该提取工艺条件是合理、可行及稳定的。
实验例7：银杏叶提取物TLC鉴别实验：
银杏叶具有敛肺，平喘，止痛的功能，多用于肺虚咳喘，冠心病，其提取物为原料药中主药，现对其内酯类成份银杏内脂A进行了TLC鉴别。
供试品溶液的制备：
取脉平片5片，除去包衣，研细，加水20ml，超声处理20分钟，离心，取上清液加活性炭1g，超声处理10分钟，离心，弃去上清液，活性炭用丙酮提取，滤过，滤液浓缩至约1ml，作为供试品溶液。
对照品溶液的制备：
取银杏内酯A对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。
阴性对照溶液的制备：维生素C0.125g 芦丁0.05g 何首乌10g 当归5g，取何首乌及当归，加水煎煮3次，每次20分钟，合并药液，滤过。滤液用2倍量95％乙醇沉淀2小时，滤过，得上清液，回收乙醇浓缩得生药流浸膏。取流浸膏以淀粉吸收，干燥，研细，加入维生素C及芦丁过筛，另加少量淀粉，硬酯酸镁，混匀，即得。
取缺银杏叶提取物的样品2g，与供试品溶液同法制备阴性对照溶液。实验方法：上述三种溶液，各吸取5μl，分别点于同一含4％醋酸钠的羟甲基纤维素钠溶液制备的硅胶G薄层板上。甲苯-醋酸乙酯-丙酮-甲醇(10∶5∶5∶0.6)为展开剂，于15℃以下展开。喷以少量水，于140~160℃加热约40分钟显色。置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点，阴性对照未显斑点。
实验例8：何首乌TLC鉴别实验：
何首乌具有解毒，消痛等功能，用于瘰疬疮痈，高脂血等症，为方中主药，其主要成分为大黄素，大黄素甲醚等蒽醌类化合物，现采用TLC法对其含有的大黄素，大黄素甲醚进行了定性分析，该方法优点在于重现性好，专属性强，对照品易得。
供试品溶液的制备：取脉平片5片，除去包衣，研细，加甲醇20ml，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水15ml使溶解，再加浓盐酸1ml，置水浴中加热30分钟，立即冷却，用乙醚提取2次，每次15ml，合并乙醚液，置水浴上挥干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。
对照品溶液的制备：取大黄素、大黄素甲醚对照品，加甲醇分别制成每1ml各含1mg的溶液，作为对照品溶液。
阴性对照溶液的制备：缺何首乌药材样品的制备：取银杏叶提取物0.125g 维生素C0.125g 芦丁0.05g 当归5g，取当归加水煎煮3次，每次20分钟，合并药液，滤过。滤液用2倍量95％乙醇沉淀2小时，滤过，得上清液，回收乙醇浓缩得生药流浸膏。取流浸膏以淀粉吸收，干燥，研细，加入银杏叶提取物，维生素C及芦丁过筛，另加少量淀粉，硬酯酸镁，混匀，即得。
取缺何首乌药材的样品2g与供试品溶液同法制备阴性对照溶液。
实验方法：上述四种溶液，各吸取5μl，分别点于同一硅胶G板上。展开剂为：石油醚(30~60℃)-甲酸乙酯-甲酸(15∶5∶1)的上层溶液。置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中与对照品色谱相应的位置上，显相同的橙黄色荧光斑点，阴性对照未显斑点。
实验例9：芦丁含量线性关系考察试验
芦丁为黄酮类化合物，用于治疗毛细血管脆性引起的出血症，并用于高血压的辅助治疗剂，故采用HPLC色谱法测定其含量。
仪器与成药：高效液相色谱仪(p-100色谱泵；UV100紫外检测器，ANASTAR工作站)，UV1100紫外可见光谱仪，AS10200超声波清洗器。
芦丁对照品，购自中国药品生物制品检定所(批号：0080-9705归一化法标定，纯度为95％)。
甲醇为色谱纯，其它试剂为分析纯。
脉平片，由甘肃独一味生物制药有限责任公司生产提供。
实验部分
1、测定波长的选择：芦丁对照品以流动相溶解后扫描，在355nm波长处有最大吸收，其紫外检测波长为359nm，故选择359nm为测定波长。
2、色谱条件
色谱柱：phenomenex 4.6×150mm，5μm。
流动相：甲醇-水-醋酸(37∶58∶5)；检测波长：359nm，检测灵敏度0.1AUFS，流速：1.0ml/min，色谱柱的理论塔板数按芦丁峰计算大于2000。
3、线性关系考察试验
精密称取芦丁对照品适量，加甲醇制成每1ml含芦丁24.23μg的溶液，精密吸取该溶液5、7、12、16、18、20μl，注入高效液相色谱仪，按上述色谱条件进行测定芦丁吸收峰面积。以芦丁吸收峰面积的积分值为Y，进样量为X，线性回归，得线性方程：Y＝1238319.50*C+12503.26 R＝0.999，见表12。
表12 线性关系实验数据(n＝6)
编号 进样量(μg) 峰面积
1 0.12115 171868
2 0.16961 223050
3 0.29076 386592
4 0.38768 486190
5 0.43614 560826
6 0.4846 599346
结果表明：在0.12115μg～0.4846μg范围内呈良好的线性关系。
实验例10：芦丁含量精密度试验
精密吸取同一份对照品溶液，注入高效液相色谱仪，重复进样6次，测定芦丁吸收峰面积，结果RSD(相对标准误差)为0.94％，见表13。
表13 精密度实验数据(n＝6)
编号 峰面积 RSD％
1 353474
2 345223
3 349398
0.94
4 354462
5 350126
6 350809
结果表明：重复进样6次测得芦丁吸收峰面积的RSD为0.94％，表明本发明检测方法测得结果的误差小。
实验例11：芦丁含量稳定性试验
精密吸取同一供试品溶液，每间隔一定时间，注入高效液相色谱仪测定1次，共测定6次，结果RSD为0.19％，见表14。
表14 稳定性实验数据(n＝6)
编号 时间 峰面积 RSD％
1 0h 487768
2 2h 486667 0.19
3 4h 487314
4 6h 485141
5 8h 485983
6 10h 486389
结果表明：按照本发明方法制备的供试品溶液在10h内基本稳定。
实验例12：芦丁含量重复性试验
精密称取同一批号脉平片6份，按供试品溶液制备法制备，并按以上色谱条件测试，RSD为0.56％(n＝6)，见表15。
表15 重现性实验数据(n＝6)
编号 称样量 相对峰面积(峰面积/称样量) RSD％
1 0.5047 967093.32
2 0.4994 963191.83 0.56
3 0.5086 978956.38
4 0.5021 973726.35
5 0.5071 971327.15
6 0.5053 972968.53
6次测定结果的RSD为0.56％，结果表明本发明的含量检测方法重现性好。
实验例13：芦丁含量回收率试验
取已知含量的脉平片10片，除去包衣，研细，精密称取9份，再精密称取芦丁对照品适量，按正文中对照品溶液的制备方法，制成所需浓度的对照品溶液(80％、100％、120％)，每个浓度三份，精密吸取1ml，加入样品中，按供试品溶液的制备方法制备，并按正文中色谱条件测试，结果见表16。
表16 回收率测定结果(n＝9)
| 编号 | 样品称样量(g) | 样品中含芦丁量(μg) | 对照品称样量(mg) | 对照品加入量(μg) | 测得量(μg) | 回收率(％) |
| 123456789 | 0.03020.03480.03520.03650.03690.03490.03930.03870.0398 | 547.90593.96613.64711.65755.77715.89869.56887.39879.85 | 15.0815.0815.0818.9218.9218.9223.0823.0823.08 | 15.0815.0815.0818.9218.9218.9223.0823.0823.08 | 561.25607.75616.50729.50752.75732.50890.75899.50901.50 | 99.799.898.199.997.299.799.898.899.9 |
| 平均回收率＝99.2％ RSD＝0.98％ | ||||||
结果表明：按照本发明的含量检测方法测定，芦丁的平均回收率可以达到99.2％，RSD为0.98％。
实验例14：芦丁含量空白试验
按原料药配比投入缺芦丁的其它药材和辅料，制成空白制剂；按供试品溶液制备的方法制备阴性对照溶液，并按色谱条件测试，结果在芦丁对照品峰处未出现色谱峰，说明按本法的实验条件测定，缺样空白无干扰。
实施例1：脉平片剂制备方法
取何首乌1000g及当归500g，加水煎煮三次，每次1小时，合并药液，滤过。滤液用2倍量95％乙醇沉淀48小时，滤过，得上清液，回收乙醇浓缩得生药流浸膏。在流浸膏中加10g羟丙基甲基纤维素，18g淀粉，混匀，干燥，粉碎，整粒，加入银杏叶提取物12.5g、维生素C12.5g及芦丁5g(均过4号筛)，0.8g硬脂酸镁，混匀，压制成1000片，用176.3g滑石粉，1.3g明胶，86.7g白糖，0.4g亮蓝色素，0.3g米心蜡包糖衣或用18.5g羟丙基甲基纤维素，3.5g滑石粉，6.2g钛白粉包胃溶薄膜衣，即得1000片。
实施例2：脉平软胶囊剂制备方法
取何首乌1000g及当归500g，加水煎煮三次，每次1小时，合并药液，滤过。滤液用2倍量95％乙醇沉淀48小时，滤过，得上清液，回收乙醇浓缩得生药流浸膏。
工艺方案1：生药流浸膏干燥后按照原料药配比加入银杏叶提取物12.5g、维生素C12.5g及芦丁5g(均过4号筛)，碾碎磨细过100目筛，混匀待用。在搅拌状态下逐渐加入到植物油100g中，加热使之保持在60℃并搅拌使之溶解，溶解后加入水和甘油共70g等，搅拌使其混合均匀，过滤、脱气后压丸、定型、选丸、洗丸、干燥，即得1000粒软胶囊。
工艺方案2：生药流浸膏干燥后加入银杏叶提取物12.5g、维生素C12.5g及芦丁5g(均过4号筛)，碾碎磨细过100目筛，混匀待用。先将稳定剂大豆卵磷脂30g热溶于部分溶剂植物油(50g)中，再将热溶物缓慢的加入预热到40℃的剩余溶液(80g)中，加入时予以充分搅拌和混合保证完全湿润，过胶体磨粉碎后压丸、定型、选丸、洗丸、干燥，即得1000粒软胶囊。
实施例3：脉平胶囊剂制备方法
取何首乌1000g及当归500g，加水煎煮三次，每次1小时，合并药液，滤过。滤液用2倍量95％乙醇沉淀48小时，滤过，得上清液，回收乙醇浓缩得生药流浸膏。在流浸膏中加10g羟丙基甲基纤维素，15g淀粉，混匀，干燥，粉碎，整粒，按照原料药配比加入银杏叶提取物12.5g、维生素C12.5g及芦丁5g(均过4号筛)，0.8g硬脂酸镁，混匀，整粒。装入胶囊，制得胶囊剂1000粒。
实施例4：脉平颗粒剂制备方法
取何首乌1000g及当归500g，加水煎煮三次，每次1小时，合并药液，滤过。滤液用2倍量95％乙醇沉淀48小时，滤过，得上清液，回收乙醇浓缩得生药流浸膏。在流浸膏中加10g羟丙基甲基纤维素，15g淀粉，矫味剂用木糖醇100g混匀，按照原料药配比加入银杏叶提取物12.5g、维生素C12.5g及芦丁5g(均过4号筛)后混匀，制软材，过1号筛，制粒，干燥，过4号筛，整粒，分装，制得颗粒剂1000袋。
实施例5：脉平滴丸剂制备方法
取何首乌1000g及当归500g，加水煎煮三次，每次1小时，合并药液，滤过。滤液用2倍量95％乙醇沉淀48小时，滤过，得上清液，回收乙醇浓缩得生药流浸膏，按照原料药配比加入银杏叶提取物12.5g、维生素C12.5g及芦丁5g(均过4号筛)，混匀。按照原料药配比要求加入液态聚乙二醇(PGE6000)和水，在水浴上加热，搅拌融化，趁热过滤。滴制温度保持在70℃，冷凝剂温度控制在15℃，滴速控制在40滴/分钟，制得滴丸剂，丸重为0.3g。
实施例6：脉平口服液体制剂制备方法
取何首乌1000g及当归500g，加水煎煮3次，每次1小时，合并药液，滤过。滤液用2倍量95％乙醇沉淀48小时，滤过，得上清液，回收乙醇浓缩得生药流浸膏，按照原料药配比加入银杏叶提取物12.5g、维生素C12.5g及芦丁5g(均过4号筛)，再加入泥泊金甲酯防腐剂0.5g，矫味剂蔗糖250g及枸盐酸钠25g调整溶液的酸碱度，混匀，加水加热溶解到10000ml，滤过，即得脉平口服制剂100瓶(100ml/瓶)。
实施例7：片剂样品芦丁含量测定实验
分别精密称取不同批号的脉平片约0.5g，按供试品溶液制备方法制备，分别精密吸取对照品溶液及供试品溶液，注入高效液相色谱仪，按前述的色谱条件测试，所测芦丁含量见表17。
表17 五批样品的含量测定结果
批号 芦丁含量(mg/片) 均值(n＝10)
0104071630 5.57 5.76
0104314623 5.73 5.94
0105094613 5.38 5.21 5.58mg/片
0104254627 5.51 5.86
0105014626 5.42 5.39
以上五批样品测定结果表明，每片含芦丁在5.21mg~5.94mg之间。
实施例8：脉平片剂的制备
取银杏叶提取物12.5g 维生素C12.5g 芦丁5g 何首乌1000g当归500g
按上述片剂的制备方法制得脉平片1000片，每片重0.28g。冠心病心绞痛患者口服，一日3次，一次4片。
实施例9：脉平胶囊剂的制备
取银杏叶提取物20g，维生素C20g，芦丁7.5g，何首乌1125g，当归625g
按上述胶囊剂的制备方法制得脉平胶囊1000粒，每粒重0.3g，心肌缺血患者口服，一日3次，一次2粒。
实施例10：脉平软胶囊剂的制备
取银杏叶提取物20g，维生素C15g，芦丁7.5g，何首乌1000g，当归600g
按上述软胶囊剂的制备方法制得脉平软胶囊1000粒，每粒重0.5g，高脂血症患者口服，一日2次，一次2粒。
实施例11：脉平颗粒剂的制备
取银杏叶提取物15g，维生素C15g，芦丁5g，何首乌900g，当归550g按上述颗粒剂的制备方法制得脉平颗粒剂1000袋，每袋重3.0g，冠状动脉粥样硬化患者口服，一日3次，一次1袋。
实施例12：脉平滴丸剂的制备
取银杏叶提取物15g，维生素C17g，芦丁5g，何首乌1000g，当归590g按上述滴丸剂的制备方法制得脉平滴丸剂1000丸，每粒重0.3g，冠心病心绞痛患者含服，一日3～5次，一次1粒。
实施例13：脉平口服液体制剂的制备
取银杏叶提取物17g，维生素C15g，芦丁7g，何首乌950g，当归600g按上述口服液体制剂的制备方法制得脉平口服液体制剂1000瓶，每瓶100ml，高脂血症患者口服，一日3次，一次10ml。
Claims (28)
1、一种中西药复方制剂，其特征在于该复方制剂是由下述原料药制成的：
银杏叶提取物3-8重量份 维生素C 3-8重量份 芦丁1-3重量份
何首乌350-450重量份 当 归150-250重量份。
2、如权利要求1所述的中西药复方制剂，其特征在于该复方制剂是由下述原料药制成的：
银杏叶提取物5重量份 维生素C 5重量份 芦丁2重量份
何首乌400重量份 当 归200重量份。
3、如权利要求1或2所述的中西药复方制剂，其特征在于该复方制剂可以制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型，如片剂、软胶囊剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、口服液体制剂。
4、如权利要求3所述的中西药复方制剂的制备方法，其特征在于该方法为：
按照原料药重量比例要求取何首乌和当归，加水煎煮2-4次，每次1-1.5小时，合并药液，滤过。滤液用2-4倍量75％～95％乙醇沉淀48-60小时，滤过，得上清液，回收乙醇，浓缩得收膏率为15％～25％的生药流浸膏；在流浸膏中加入辅料，银杏叶提取物、维生素C及芦丁，过筛，混匀，制成片剂、软胶囊剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、口服液体制剂。
5、如权利要求4所述的中西药复方制剂的制备方法，其特征在于该方法为：
按照原料药重量比例要求取何首乌及当归，加水煎煮三次，每次1小时，合并药液，滤过；滤液用2倍量95％乙醇沉淀48小时，滤过，得上清液，回收乙醇浓缩得生药流浸膏；在流浸膏中加入辅料，银杏叶提取物、维生素C及芦丁，过筛，混匀，制成片剂、软胶囊剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、口服液体制剂。
6、如权利要求4、5所述的中西药复方制剂的制备方法，其特征在于在片剂的制备方法中所述的在流浸膏中加入辅料指：在流浸膏中加羟丙基甲基纤维素4-6重量份，淀粉8-10重量份，混匀，干燥，粉碎，整粒，加入银杏叶提取物、维生素C及芦丁，过筛，硬脂酸镁0.2-0.4重量份，混匀，压片，用滑石粉70-75重量份，明胶0.4-0.8重量份，白糖30-35重量份，亮蓝色素0.1-0.2重量份，米心蜡包糖衣0.04-0.2重量份或用羟丙基甲基纤维素7-8重量份，滑石粉1-2重量份，钛白粉包胃溶薄膜衣2-3重量份，即得片剂。
7、如权利要求6所述的中西药复方制剂片剂的制备方法，其特征在于该方法为：
在流浸膏中加4重量份羟丙基甲基纤维素，8重量份淀粉，混匀，干燥，粉碎，整粒，加入银杏叶提取物、维生素C及芦丁，均过4号筛，0.3重量份硬脂酸镁，混匀，压片，用70重量份滑石粉，0.5重量份明胶，35重量份白糖，0.2重量份亮蓝色素，0.1重量份米心蜡包糖衣或用7重量份羟丙基甲基纤维素，1.5重量份滑石粉，2.5重量份钛白粉包胃溶薄膜衣，即得。
8、如权利要求4、5所述的中西药复方制剂的制备方法，其特征在于该方法中软胶囊剂的制备方法为：
方案A：生药流浸膏干燥后再按照原料药重量比例要求加入银杏叶提取物、维生素C及芦丁，过筛，碾碎磨细过80～120目筛，在搅拌状态下逐渐加入到溶剂中：液态聚乙二醇，即PGE，异丙醇、吐温-80、甘油、丙二醇、水及植物油中的任意一种或几种的混合物，加热使之保持在40～80℃并搅拌使之溶解，溶解后加入水和稳定剂中：甘油、吐温-80、单硬脂酸铝、大豆卵磷脂、蜂蜡中的任意一种或几种的混合物，搅拌使其混合均匀，过滤、脱气后压丸、定型、选丸、洗丸、干燥，即得；
方案B：生药流浸膏干燥后再按照原料药重量要求加入银杏叶提取物、维生素C及芦丁，过筛，碾碎磨细过80～120目筛备用；先将稳定剂：甘油、吐温-80、单硬脂酸铝、大豆卵磷脂、蜂蜡中的任意一种或几种的混合物热溶于部分溶剂中，再将热溶物缓慢的加入预热到30～50℃的剩余溶液中，然后加入混合好的固体药物成分，加入时予以充分搅拌和混合保证完全湿润，过胶体磨粉碎后压丸、定型、选丸、洗丸、干燥，即得。
9、如权利要求8所述的中西药复方制剂软胶囊剂的制备方法，其特征在于该方法为：
方案A：生药流浸膏干燥后加入银杏叶提取物、维生素C及芦丁，均过4号筛，碾碎磨细过100目筛，混匀。在搅拌状态下逐渐加入植物油中，加热使之保持在60℃并搅拌使之溶解，溶解后加入水和甘油、蜂蜡，搅拌使其混合均匀，过滤、脱气后压丸、定型、选丸、洗丸、干燥，即得；
方案B：生药流浸膏干燥后加入银杏叶提取物、维生素C及芦丁，均过4号筛，碾碎磨细过100目筛，混匀。先将稳定剂热溶于部分溶剂植物油中，再将热溶物缓慢的加入预热到40℃的剩余溶液中，然后加入预先混合好的固体药物成分；加入时予以充分搅拌和混合保证完全湿润，过胶体磨粉碎后压丸、定型、选丸、洗丸、干燥，即得。
10、如权利要求4、5所述的中西药复方制剂的制备方法，其特征在于其胶囊剂的制备方法中所述的在流浸膏中加入辅料指：在流浸膏中加入4-6重量份羟丙基甲基纤维素或6-8重量份淀粉，混匀，干燥，粉碎，整粒，再按照原料药比例要求加入银杏叶提取物、维生素C及芦丁，过筛，加0.3-0.4重量份硬脂酸镁，混匀，整粒；装入胶囊，制得胶囊剂。
11、如权利要求10所述的中西药复方制剂胶囊剂的制备方法，其特征在于该方法为：
在流浸膏中加4重量份羟丙基甲基纤维素或7重量份淀粉，混匀，干燥，粉碎，整粒，加入银杏叶提取物、维生素C及芦丁，均过4号筛，加0.3重量份硬脂酸镁，混匀，整粒；装入胶囊，制得胶囊剂。
12、如权利要求4、5所述的中西药复方制剂的制备方法，其特征在于其颗粒剂的制备方法中所述的在流浸膏中加入辅料指：在流浸膏中加入4-6重量份羟丙基甲基纤维素或6-8重量份淀粉，混匀，干燥，再按照原料药比例要求加入银杏叶提取物、维生素C及芦丁，过筛，混匀，制软材，过1号筛，制粒，干燥，过4号筛，整粒，分装，制得颗粒剂。
13、如权利要求12所述的中西药复方制剂颗粒剂的制备方法，其特征在于该方法为：
在流浸膏中加4重量份羟丙基甲基纤维素或7重量份淀粉，混匀，干燥，加入银杏叶提取物、维生素C及芦丁，均过4号筛，混匀，制软材，过1号筛，制粒，干燥，过4号筛，整粒，分装，制得颗粒剂。
14、如权利要求4、5所述的中西药复方制剂的制备方法，其特征在于该方法中滴丸剂的制备方法为：
在生药流浸膏中按照原料药比例要求加入银杏叶提取物、维生素C及芦丁，过筛，混匀，加入基质：如聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸酯或聚醚中的任意一种或几种和水；滴制温度控制在60℃～90℃之间，冷凝剂温度控制在10℃～20℃之间，滴速控制在20～40滴/分钟，制得滴丸剂。
15、如权利要求14所述的中西药复方制剂滴丸剂的制备方法，其特征在于该方法为：
在生药流浸膏中加入银杏叶提取物、维生素C及芦丁，均过4号筛，混匀，加入基质聚乙二醇6000和水；滴制温度控制在70℃之间，冷凝剂温度控制在15℃之间，滴速控制在40滴/分钟，制得滴丸剂。
16、如权利要求4、5所述的中西药复方制剂的制备方法，其特征在于该方法中口服液体制剂的制备方法为：
在生药流浸膏中按照原料药比例要求加入银杏叶提取物、维生素C及芦丁，过筛，再加入稳定剂：泥泊金甲酯、泥泊金乙酯、泥泊金丙酯中的一种或几种的混合物，矫味剂：蔗糖或木糖醇及辅料，混匀，加水加热溶解到浓度为2％～10％，滤过，即得。
17、如权利要求16所述的中西药复方制剂口服液体制剂的制备方法，其特征在于该方法为：
在生药流浸膏中加入银杏叶提取物、维生素C及芦丁，均过4号筛，再加入稳定剂：泥泊金甲酯，矫味剂蔗糖或木糖醇及辅料：枸盐酸钠，混匀，加水加热溶解到浓度6％，滤过，即得。
18、如权利要求3所述的中西药复方制剂的质量控制方法，其特征在于该方法中的鉴别方法包括如下鉴别中的一种或几种：
银杏叶提取物TLC鉴别：
取本复方制剂所得剂型适量，加水20-30ml，超声处理10～30分钟，离心，取上清液加活性炭1～5g，超声处理10～30分钟，离心，弃去上清液，活性炭用丙酮提取，滤过，滤液浓缩至约1ml，作为供试品溶液；另取银杏内酯A，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一含4％醋酸钠的羟甲基纤维素钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以甲苯—醋酸乙酯—丙酮—甲醇，以8～12∶3～7∶3～7∶0.4～0.8比例为展开剂，于10～20℃以下展开，取出，晾干；喷少量水，晾干后，于140～160℃加热30-50分钟，置紫外光灯，365nm下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，应显相同颜色的荧光斑点；
何首乌TLC鉴别：供试品溶液的制备：
取本复方制剂所得剂型适量，加甲醇10～30ml超声处理20-30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水15-25ml使溶解，再加盐酸1～3ml，置水浴中加热30-40分钟，立即冷却，用乙醚提取2-3次，每次10～20ml，合并乙醚液，置水浴上挥干，残渣加甲醇1～3ml使溶解，作为供试品溶液；另取大黄素、大黄素甲醚，加甲醇分别制成每1ml各含1mg的溶液，作为对照品溶液；吸取上述三种溶液各5μl，点于同一硅胶G薄层板上，在30～60℃，以石油醚—甲酸乙酯—甲酸10～20∶2～4∶1～2的上层液为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，应显相同颜色的荧光斑点。
19、如权利要求18所述的中西药复方制剂的质量控制方法，其特征在于该方法中的鉴别方法包括如下鉴别中的一种或几种：
银杏叶提取物TLC鉴别：取本复方制剂片剂5片，除去包衣，研细，加水20ml，超声处理20分钟，离心，取上清液加活性炭1g，超声处理10分钟，离心，弃去上清液，活性炭用丙酮提取，滤过，滤液浓缩至约1ml，作为供试品溶液；另取银杏内酯A，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一含4％醋酸钠的羟甲基纤维素钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以甲苯—醋酸乙酯—丙酮—甲醇，以10∶5∶5∶0.6比例为展开剂，于15℃以下展开，取出，晾干；喷少量水，晾干后，于150℃加热40分钟，置紫外光灯，365nm下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
何首乌TLC鉴别：取本复方制剂片剂5片，除去包衣，加甲醇20ml超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水15ml使溶解，再加盐酸1ml，置水浴中加热30分钟，立即冷却，用乙醚提取2次，每次15ml，合并乙醚液，置水浴上挥干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取大黄素、大黄素甲醚，加甲醇分别制成每1ml各含1mg的溶液，作为对照品溶液；吸取上述三种溶液各5μl，点于同一硅胶G薄层板上，在30～60℃，以石油醚—甲酸乙酯—甲酸15∶3∶1的上层液为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
20、如利要求3所述的中西药复方制剂的质量控制方法，其特征在于该方法中的含量测定方法包括如下测定方法：
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇—水—醋酸35-40∶55-60∶4-6为流动相；检测波长359nm；理论板数按芦丁峰计算应不低于2000；
对照品溶液的制备精密称取在120℃减压干燥至恒重的芦丁对照品50mg，置25ml量瓶中，加乙醇20ml，置水浴上微热使溶解，放冷，加乙醇至刻度，摇匀，精密吸取3ml置250ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得到每1ml中含无水芦丁24μg；
供试品溶液的制备 取本复方制剂所得剂型适量，精密称取0.5g置25ml量瓶中，加甲醇约15～25ml，超声处理25-35分钟，放冷至室温，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，精密吸取续滤液2ml，置25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得；
测定法 精密吸取上述对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入高效液相色谱仪，测定，即得；
本品每单位制剂含芦丁，C27H30O16，应不得低于5.0mg。
21、如利要求20所述的中西药复方制剂的质量控制方法，其特征在于该方法中的含量测定方法包括如下测定方法：
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇—水—醋酸37∶58∶5为流动相；检测波长359nm；理论板数按芦丁峰计算应不低于2000；
对照品溶液的制备 精密称取在120℃减压干燥至恒重的芦丁对照品50mg，置25ml量瓶中，加乙醇20ml，置水浴上微热使溶解，放冷，加乙醇至刻度，摇匀，精密吸取3ml置250ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得到每1ml中含无水芦丁24μg；
供试品溶液的制备 取本复方制剂片剂10片，除去包衣，研细，精密称取0.5g置25ml量瓶中，加甲醇约20ml，超声处理30分钟，放冷至室温，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，精密吸取续滤液2ml，置25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得；
测定法 精密吸取上述对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入高效液相色谱仪，测定，即得；
本品每片含芦丁，C27H30O16，不得低于5.0mg。
22、如权利要求1或2所述的中西药复方制剂在制备治疗冠心病心绞痛的药物中的应用。
23、如权利要求1或2所述的中西药复方制剂在制备治疗心肌缺血的药物中的应用。
24、如权利要求1或2所述的中西药复方制剂在制备治疗高脂血症的药物中的应用。
25、如权利要求1或2所述的中西药复方制剂在制备具有降低血清胆固醇，甘油三酯，减轻肝脂肪变，升高高密度脂蛋白-胆固醇含量功能的药物中的应用。
26、如权利要求1或2所述的中西药复方制剂在制备治疗冠状动脉粥样硬化的药物中的应用。
27、如权利要求1或2所述的中西药复方制剂在制备具有抗凝血作用或具有使血栓形成时间、血浆凝血酶原时间，凝血酶原消耗时间，白陶土部分凝血活酶时间，凝血酶时间延长的功能的药物中的应用。
28、如权利要求1或2所述的中西药复方制剂在制备具有提高机体耐缺氧的功能的药物中的应用。
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| CN106596806A (zh) * | 2016-12-19 | 2017-04-26 | 山东省中医药研究院 | 一种从首乌益智胶囊中同时制备大黄素和大黄素甲醚的方法 |
| CN112618704A (zh) * | 2021-01-14 | 2021-04-09 | 北京万辉双鹤药业有限责任公司 | 一种胆结石药品制剂及其制备方法 |
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