CN1546044A - 乙酰水杨酸的金属化合物的用途方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是医药领域发明专利，中国专利主分类号A61P，属于“化合物或药物制剂的治疗活性”领域。本发明涉及乙酰水杨酸的金属化合物的用途方法。乙酰水杨酸铁(II)和乙酰水杨酸铁(III)可用于预防和治疗动脉粥样硬化、高血压、血栓性疾病，乙酰水杨酸铜(II)可用于预防和治疗动脉粥样硬化、高血压。
Description
(1)技术领域
本发明是医药领域发明专利，中国专利主分类号A61P，属于“化合物或药物制剂的治疗活性”领域。
(2)背景技术
乙酰水杨酸铁(II)是乙酰水杨酸与正二价铁形成的化合物，乙酰水杨酸铁(III)是乙酰水杨酸与正三价铁形成的化合物，乙酰水杨酸铜(II)是乙酰水杨酸与正二价铜形成的化合物。
阿司匹林(即乙酰水杨酸)不仅是最常用的解热镇痛抗炎药，而且在心血管疾病的预防和治疗中具有极为重要的地位，但是它对胃肠系统的毒副作用又极大地限制了它的应用。尽管尝试了使用小剂量、肠溶制剂和缓释制剂等方法来解决它的胃肠系统毒副作用问题，效果却不理想。有幸的是，研究表明乙酰水杨酸的金属化合物具有胃肠系统毒副作用低的特性，这个特性与其药用功效结合，将使之成为很有潜力的新药。然而，人们对于乙酰水杨酸的金属化合物对心血管疾病的功效目前所知甚少，亦无规律可循，仅知道乙酰水杨酸铜(II)具有抗血小板性能，而乙酰水杨酸锌(II)却没有这个性能。因此，探索其该方面的药用功效具有重要的意义。
(3)发明内容
本发明人在对乙酰水杨酸的金属化合物对心血管疾病可能的功效的研究中意外地发现，乙酰水杨酸与铁形成的化合物和乙酰水杨酸铜(II)都具有良好的抗动脉粥样硬化和抗高血压的功效，可以用于预防和治疗动脉粥样硬化和高血压，同时发现乙酰水杨酸与铁形成的化合物具有良好的抗血小板的功效，可以用于预防和治疗血栓性疾病。以下所述实验表明这些化合物具有这样的功效。
1.抗动脉粥样硬化实验
1.1.预防作用
雄性家兔分成空白对照组、病变对照组、预防阳性对照组和实验组，空白对照组喂食普通饲料，病变对照组喂食普通饲料加2％的胆固醇，预防阳性对照组喂食普通饲料加2％的胆固醇和10mg/天的洛伐它汀，实验组喂食普通饲料加2％的胆固醇和实验药物，实验药物为乙酰水杨酸与铁或铜的化合物，剂量均为50mg/kg体重/天。持续喂食12周后处死动物，对主动脉进行病检，测定主动脉粥样斑块面积与内膜面积百分比。结果列于表1。
表1.乙酰水杨酸铁(II)、乙酰水杨酸铁(III)和乙酰水杨酸铜(II)对动脉粥样硬化的预防作用
| 主动脉粥样斑块面积与内膜面积百分比(％) | |
| 普通饲料 | 0 |
| 普通饲料+2％的胆固醇 | 44 |
| 普通饲料+2％的胆固醇+10mg/天的洛伐它汀 | 27 |
| 普通饲料+2％的胆固醇+乙酰水杨酸铁(II)(50mg/kg体重/天) | 29 |
| 普通饲料+2％的胆固醇+乙酰水杨酸铁(III)(50mg/kg体重/天) | 31 |
| 普通饲料+2％的胆固醇+乙酰水杨酸铜(II)(50mg/kg体重/天) | 25 |
1.2.治疗作用
雄性鹌鹑喂食普通饲料加1％胆固醇8周。然后分成病变阳性对照组、安慰剂对照组、治疗阳性对照组和实验组，病变阳性对照组处死，对主动脉进行病检，测定主动脉粥样斑块面积与内膜面积百分比，其余动物继续喂食8周，安慰剂对照组喂食普通饲料，治疗阳性对照组喂食普通饲料加2％L-精氨酸饮水，实验组喂食普通饲料加实验药物，实验药物为乙酰水杨酸与铁或铜的化合物，剂量均为100mg/kg体重/天。完成全部16周喂食后处死动物，对主动脉进行病检，测定主动脉粥样斑块面积与内膜面积百分比。结果列于表2。
表2.乙酰水杨酸铁(II)、乙酰水杨酸铁(III)和乙酰水杨酸铜(II)对动脉粥样硬化的治疗作用
| 主动脉粥样斑块面积与内膜面积百分比(％) | |
| 病变阳性对照 | 40 |
| 普通饲料(安慰剂对照) | 29 |
| 普通饲料+2％L-精氨酸 | 17 |
| 普通饲料+乙酰水杨酸铁(II)(100mg/kg体重/天) | 20 |
| 普通饲料+乙酰水杨酸铁(III)(100mg/kg体重/天) | 21 |
| 普通饲料+乙酰水杨酸铜(II)(100mg/kg体重/天) | 19 |
上述结果表明，乙酰水杨酸铁(II)、乙酰水杨酸铁(III)和乙酰水杨酸铜(II)对动脉粥样硬化有良好的预防和治疗作用，可以用来制备用于预防和治疗动脉粥样硬化的药物；由于动脉粥样硬化导致高血压，对动脉粥样硬化的预防和治疗具有预防和治疗高血压的效果，因此乙酰水杨酸铁(II)、乙酰水杨酸铁(III)和乙酰水杨酸铜(II)对高血压具有预防和治疗作用，可以用来制备用于预防和治疗高血压的药物。
2.抗高血压实验
自发性高血压大鼠灌服乙酰水杨酸与铁或铜的化合物，剂量均为100mg/kg体重/天，为获得最佳效果每晚灌服1次，持续3周，高血压对照组服不含药物的空白溶液。用大鼠血压仪测量血压，同时测量正常大鼠的血压，结果列于表3。
表3.乙酰水杨酸铁(II)、乙酰水杨酸铁(III)和乙酰水杨酸铜(II)对高血压的治疗作用
| 血压(舒张压/收缩压，kPa) | |
| 正常大鼠 | 10.22/16.51 |
| 高血压对照组 | 16.57/27.63 |
| 乙酰水杨酸铁(II)(100mg/kg体重/天) | 13.51/21.77 |
| 乙酰水杨酸铁(III)(100mg/kg体重/天) | 13.35/21.39 |
| 乙酰水杨酸铜(II)(100mg/kg体重/天) | 12.12/20.04 |
上述结果表明，乙酰水杨酸铁(II)、乙酰水杨酸铁(III)和乙酰水杨酸铜(II)对高血压有良好的治疗作用，可以用来制备用于治疗高血压的药物。
3.抗血小板实验
3.1.采用健康人血液进行的实验
从健康人采血，并用以下方法制备血小板悬浮液：将血与3.8％柠檬酸钠溶液以10比1的体积混合，再与溶液A(120mM柠檬酸钠，110mM葡萄糖，80mM柠檬酸)以10比1的体积混合，在室温下以200g离心20分钟，弃沉淀，再将上清液在室温下以1000g离心10分钟，弃上清液，将沉淀悬浮在25ml修饰过的Tyrode氏Hepes缓冲液中(129mM NaCl，2.8mMKCl，8.9mM NaHCO3，0.8mM MgCl2，0.8mM KH2PO4，2mM EGTA，5.6mM葡萄糖，10mMHepes，0.35％BSA，pH7.4)，在室温下以600g离心15分钟，弃上清液，将沉淀悬浮在适当体积的Tyrode-Hepes缓冲液中(129mM NaCl，2.8mM KCl，8.9mM NaHCO3，0.8mM MgCl2，0.8mM KH2PO4，1mM CaCl2，5.6mM葡萄糖，10mM Hepes，0.35％BSA，pH7.4)，使血小板浓度为3×108/ml，得冲洗过的血小板的悬浮液。
将乙酰水杨酸铁(II)和乙酰水杨酸铁(III)分别加入到冲洗过的血小板的悬浮液中，空白对照不加药物，阳性对照采用阿司匹林。在37 C下保温3分钟后，分别加入花生四烯酸(AA)、ADP、凝血酶等诱发血小板聚集，10分钟后用聚集度测量仪测定血小板聚集。结果列于表1，乙酰水杨酸铁(II)、乙酰水杨酸铁(III)、阿司匹林、花生四烯酸、ADP和凝血酶等的终浓度均列于表4中。
表4.乙酰水杨酸铁(II)和乙酰水杨酸铁(III)对人血小板聚集的抑制作用
| 血小板聚集度(％) | |||
| AA(0.5mg/ml) | ADP(15μM) | 凝血酶(1U/ml) | |
| 乙酰水杨酸铁(II)(10μg/ml) | 19 | 40 | 26 |
| 乙酰水杨酸铁(III)(10μg/ml) | 22 | 33 | 29 |
| 阿司匹林(10μg/ml) | 27 | 51 | 39 |
| 空白对照 | 85 | 62 | 81 |
3.2.动物实验
分别给大鼠喂食乙酰水杨酸铁(II)和乙酰水杨酸铁(III)，剂量为30mg/kg体重/天，持续5天，采血，按上文所述方法制备血小板悬浮液。阳性对照采用阿司匹林，剂量为30mg/kg体重/天，空白对照喂食不含药物的空白溶液。向血小板悬浮液分别加入花生四烯酸(AA)、ADP、凝血酶等诱发血小板聚集，在37C下保温10分钟后用聚集度测量仪测定血小板聚集。结果列于表3，乙酰水杨酸铁(II)、乙酰水杨酸铁(III)和阿司匹林的剂量以及花生四烯酸、ADP和凝血酶的终浓度均列于表5中。
表5.乙酰水杨酸铁(II)和乙酰水杨酸铁(III)对兔血小板聚集的抑制作用
| 血小板聚集度(％) | |||
| AA(0.5mg/ml) | ADP(15μM) | 凝血酶(1U/ml) | |
| 乙酰水杨酸铁(II)(30mg/kg体重/天) | 25 | 34 | 22 |
| 乙酰水杨酸铁(III)(30mg/kg体重/天) | 26 | 33 | 25 |
| 阿司匹林(30mg/kg体重/天) | 27 | 44 | 33 |
| 空白对照 | 87 | 63 | 85 |
上述实验结果表明，乙酰水杨酸与铁形成的化合物具有良好的抗血小板的性能，可以用来制备用于预防和治疗血栓性疾病。
(4)具体实施方式
1.配制0.2M的碳酸氢钠水溶液适量，加入等摩尔量的乙酰水杨酸，加水制得0.1M乙酰水杨酸钠水溶液。配制0.1M的硫酸亚铁水溶液适量。将2份体积的乙酰水杨酸钠溶液与1份体积的硫酸亚铁溶液混合，反应得到乙酰水杨酸铁(II)晶体。将所得乙酰水杨酸铁(II)制备成粉、粒、片、胶囊等口服剂型，用于预防和治疗动脉粥样硬化、高血压、血栓性疾病，根据不同病症，使用剂量范围为每日30mg至每日300mg。
2.配制0.2M的碳酸氢钠水溶液适量，加入等摩尔量的乙酰水杨酸，加水制得0.1M乙酰水杨酸钠水溶液。配制0.1M的硫酸铁水溶液适量。将6份体积的乙酰水杨酸钠溶液与1份体积的硫酸铁溶液混合，反应得到乙酰水杨酸铁(III)晶体。将所得乙酰水杨酸铁(III)制备成粉、粒、片、胶囊等口服剂型，用于预防和治疗动脉粥样硬化、高血压、血栓性疾病，根据不同病症，使用剂量范围为每日30mg至每日300mg。
3.配制0.2M的碳酸氢钠水溶液适量，加入等摩尔量的乙酰水杨酸，加水制得0.1M乙酰水杨酸钠水溶液。配制0.1M的硫酸铜水溶液适量。将2份体积的乙酰水杨酸钠溶液与1份体积的硫酸铜溶液混合，反应得到乙酰水杨酸铜(II)晶体。将所得乙酰水杨酸铜(II)制备成粉、粒、片、胶囊等口服剂型，用于预防和治疗动脉粥样硬化、高血压，根据不同病症，使用剂量范围为每日30mg至每日300mg。
Claims (10)
1.乙酰水杨酸的金属化合物的用途，其特征在于乙酰水杨酸的金属化合物可用来制备用于预防和治疗动脉粥样硬化、高血压的药物。
2.权利要求1中所述化合物的用途，其特征在于所述化合物可用于预防和治疗动脉粥样硬化、高血压。
3.权利要求1和权利要求2中所述化合物的用途，其特征在于所述化合物是乙酰水杨酸铁(II)〔铁(II)指正二价铁〕和乙酰水杨酸铁(III)〔铁(III)指正三价铁〕。
4.权利要求1和权利要求2中所述化合物的用途，其特征在于所述化合物是乙酰水杨酸铜(II)〔铜(II)指正二价铜〕。
5.权利要求3和权利要求4中所述化合物的用途，其特征在于所述化合物可用来制备用于预防和治疗动脉粥样硬化、高血压的药物。
6.权利要求3中所述化合物的用途，其特征在于所述化合物可用来制备抗血小板聚集的药物。
7.权利要求3中所述化合物的用途，其特征在于所述化合物可用来制备用于预防和治疗血栓性心血管疾病(即与血栓相关的疾病)的药物，这些疾病包括(但是不仅限于)心肌梗塞、中风、缺血性卒中、脑缺血、脑血栓、心绞痛、心力衰竭和周边动脉阻塞性疾病。
8.权利要求3和权利要求4中所述化合物的用途，其特征在于所述化合物可用于预防和治疗动脉粥样硬化、高血压。
9.权利要求3中所述化合物的用途，其特征在于所述化合物可用于以预防或治疗为目的的抗血小板处理。
10.权利要求3中所述化合物的用途，其特征在于所述化合物可用于预防和治疗血栓性心血管疾病，这些疾病包括(但是不仅限于)心肌梗塞、中风、缺血性卒中、脑缺血、脑血栓、心绞痛、心力衰竭和周边动脉阻塞性疾病。
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| PB01 | Publication | ||
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