CN1542010A - 吡咯并三嗪和嘧啶化合物 - Google Patents
吡咯并三嗪和嘧啶化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1542010A CN1542010A CNA2003101225466A CN200310122546A CN1542010A CN 1542010 A CN1542010 A CN 1542010A CN A2003101225466 A CNA2003101225466 A CN A2003101225466A CN 200310122546 A CN200310122546 A CN 200310122546A CN 1542010 A CN1542010 A CN 1542010A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ome
- compound
- formula
- nhch
- base
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- SHCRKMNTWSCEBT-UHFFFAOYSA-N N1N=NC=C2N=CC=C21 Chemical class N1N=NC=C2N=CC=C21 SHCRKMNTWSCEBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 1385
- -1 2-ethyl Chemical group 0.000 claims description 170
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 109
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 82
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 80
- 125000006311 cyclobutyl amino group Chemical group [H]N(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 64
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 14
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 claims description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 5
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 claims description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 4
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 3
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 2
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 abstract description 45
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 10
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 abstract description 6
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 4
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 abstract 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 abstract 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 abstract 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 443
- 239000002585 base Substances 0.000 description 191
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 97
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 95
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 71
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 68
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 55
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 46
- 230000008569 process Effects 0.000 description 46
- 102100021752 Corticoliberin Human genes 0.000 description 39
- QBBKKFZGCDJDQK-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpiperidine Chemical compound CCC1CCCCN1 QBBKKFZGCDJDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 101710113174 Corticoliberin Proteins 0.000 description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 35
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 35
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 35
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 34
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 33
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004176 ammonification Methods 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 25
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 25
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 22
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 21
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 21
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 21
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 21
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 17
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 17
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 17
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 15
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 15
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 15
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 15
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 15
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 7
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical group 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002769 corticotropin releasing factor antagonist Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEYVWBGHBCDXRT-UHFFFAOYSA-N N1=NNC2=CN=NC2=C1 Chemical class N1=NNC2=CN=NC2=C1 PEYVWBGHBCDXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 5
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 125000005280 halo alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RXQZLSRIOOYKLF-UHFFFAOYSA-N 5H-pyrazolo[4,3-d]triazine Chemical compound N1=NN=C2C=NNC2=C1 RXQZLSRIOOYKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940122010 Corticotropin releasing factor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003863 metallic catalyst Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GTYUFHUOSFEWIR-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=NC=2N1N=CC2C2=C(C=C(C=C2)CN)Cl)C Chemical compound ClC1=CC(=NC=2N1N=CC2C2=C(C=C(C=C2)CN)Cl)C GTYUFHUOSFEWIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038018 Corticotropin-releasing factor receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 3
- LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N1=CC=CN2N=CC=C21 LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 2
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010056643 Corticotropin-Releasing Hormone Receptors Proteins 0.000 description 2
- 101710198652 Corticotropin-releasing factor receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- CMEWLCATCRTSGF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-4-nitrosoaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N=O)C=C1 CMEWLCATCRTSGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N N-phosphocreatine Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=N)NP(O)(O)=O DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010069820 Pro-Opiomelanocortin Proteins 0.000 description 2
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N palladium;phosphane Chemical compound P.[Pd] ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(C)(OC)OC HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1 ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSIAIROWMJGMQZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazol-4-amine Chemical compound NC1=CNN=N1 JSIAIROWMJGMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIZOFKWBNVAHPD-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-d]triazine Chemical compound C1=NN=NC2=C1NN=N2 LIZOFKWBNVAHPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrazole Chemical compound CC1=CC=NN1 XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUPXSFXAMJPEPH-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[3,2-d]triazine Chemical compound N1=NC=C2NC=CC2=N1 SUPXSFXAMJPEPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 206010053164 Alcohol withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010002650 Anorexia nervosa and bulimia Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 229940110385 Benzodiazepine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 1
- 240000003211 Corylus maxima Species 0.000 description 1
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035126 Facies Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- KCTZOTUQSGYWLV-UHFFFAOYSA-N N1C=NC=C2N=CC=C21 Chemical class N1C=NC=C2N=CC=C21 KCTZOTUQSGYWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 101000895537 Ovis aries Corticoliberin Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010054048 Postoperative ileus Diseases 0.000 description 1
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 239000000683 Pro-Opiomelanocortin Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000493880 Senga Species 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 108020005038 Terminator Codon Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 1
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 1
- 229940123769 Xanthine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOZYXUHNEBULJT-UHFFFAOYSA-N aluminum oxygen(2-) rhodium(3+) Chemical compound [O--].[O--].[O--].[Al+3].[Rh+3] VOZYXUHNEBULJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001353 anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- UDLLFLQFQMACJB-UHFFFAOYSA-N azidomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=NCC1=CC=CC=C1 UDLLFLQFQMACJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000749 benzodiazepine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- ARUJJNVNLJPSDO-UHFFFAOYSA-N butanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(N)=O ARUJJNVNLJPSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ASQQEOXYFGEFKQ-UHFFFAOYSA-N dioxirane Chemical compound C1OO1 ASQQEOXYFGEFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 231100000318 excitotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Natural products N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical group 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-FWAVGLHBSA-N hygromycin A Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](C(=O)C)O[C@@H]1Oc1ccc(\C=C(/C)C(=O)N[C@@H]2[C@@H]([C@H]3OCO[C@H]3[C@@H](O)[C@@H]2O)O)cc1O YQYJSBFKSSDGFO-FWAVGLHBSA-N 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000008799 immune stress Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCRYGHPVKURQMM-UHFFFAOYSA-N methane;platinum Chemical compound C.[Pt] VCRYGHPVKURQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002161 passivation Methods 0.000 description 1
- PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-amine Chemical compound CCC(N)CC PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 229950007002 phosphocreatine Drugs 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 230000007180 physiological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000005648 plant growth regulator Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001915 proofreading effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 230000003236 psychic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 229910052714 tellurium Inorganic materials 0.000 description 1
- PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N tellurium atom Chemical compound [Te] PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001519 thymoleptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094989 trimethylsilane Drugs 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003064 xanthine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- MMSLSKDMIZOHRX-WYDAWZGFSA-N α-helical crf(9-41) Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O MMSLSKDMIZOHRX-WYDAWZGFSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Virology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Addiction (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
Abstract
式(I)或式(II)的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂及其在治疗焦虑症、抑郁症和其它精神性、神经性疾病以及治疗免疫、心血管或与心脏有关的疾病和与神经病理紊乱和压力有关的结肠过敏反应中的用途。
Description
本发明的领域
本发明涉及通过给予某些[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪类、[1，5-a]-1，2，3-三唑并-1，3，5-三嗪类、[1，5-a]-吡唑并-嘧啶类和[1，5-a]-1，2，3-三唑并-嘧啶类化合物治疗精神障碍和神经性疾病包括严重抑郁症、与焦虑相关疾病、创伤后精神压力疾病、核上麻痹和进食紊乱，以及治疗免疫、心血管或与心脏相关疾病、与精神病理紊乱和压力有关的结肠过敏反应。
本发明的背景
促肾上腺皮质激素释放因子(此后称CRF)，为具有41个氨基酸的肽，它是垂体前叶腺分泌的阿黑皮素原衍生的肽(POMC)的主要的生理调节剂[J.Rivier等，Proc.Nat.Acad.Sci.(USA)80：4851(1983)；W.Vale等，科学213：1394(1981)]。除其在垂体腺的内分泌作用外，CRF的免疫组织化学定位表明该激素在中枢神经系统具有广泛的下丘脑外分布，并且在脑中产生与神经递质或神经调节剂作用一致的、广泛的自发、电生理和行为作用[W.Vale等，Rec.Prog.Horm.Res.39：245(1983)；G.F.Koob，Persp.Behav.Med.2：39(1985)；E.B.De Souza等，J.Neurosci.5：3189(1985)]。也有证据表明CRF在免疫系统对生理、心理和免疫应激物应答的整合中起显著作用[J.E.Blalock，生理学述评69：1(1989)；J.E.Morley，Life Sci.41：527(1987)]。
临床数据为CRF在精神障碍和神经性疾病，包括抑郁症、与焦虑相关疾病和进食紊乱中具有作用提供了证据。也假定CRF在阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、Huntington氏病、进行性核上麻痹以及肌萎缩性侧索硬化的病因学和病理生理学中起作用，因为它们与中枢神经系统中CRF神经元失调有关[见E.B.De Souza，Hosp.Practice 23：59(1988)]。
在情感性疾病或严重抑郁症中，不服药物的个体脑脊液(CSF)中CRF浓度显著增加[C.B.Nemeroff等，科学226：1342(1984)；C.M.Banki等，Am.J.Psychiatry 144：873(1987)；R.D.France等，Biol.Psychiatry 28：86(1988)；M.Arato等，Biol Psychiatry 25：355(1989)]。而且，自杀者前皮层中CRF受体密度显著降低，而CRF分泌过多[C.B.Nemeroff等，Arch.Gen.Psychiatry 45：577(1988)]。此外，在抑郁的病人中观察到对CRF钝化的促肾上腺皮质激素(ACTH)反应(静脉给药后)[P.W.Gold等，Am.J.Psychiatry 141：619(1984)；F.Holsboer等，Psychoneuroendocrinology 9：147(1984)；P.W.Gold等，New Eng.J.Med.314：1129(1986)]。在大鼠和非人灵长目中进行的临床前研究为CRF的过多分泌可能与人抑郁症中观察的症状有关的假设提供了另外的支持[R.M.Sapolsky，Arch.Gen.Psychiatry 46：1047(1989)]。初步证据表明三环类抗抑郁剂可以改变CRF水平并因此调节脑中CRF受体的数目[Grigoriadis等，Neuropsychopharmacology 2：53(1989)]。
也对CRF在与焦虑相关疾病的病因学中的作用提出了假定。CRF在动物中产生焦虑(anxiogenic)作用，并且在多种行为焦虑模型中证明了苯并二氮杂_/非-苯并二氮杂_抗焦虑药和CRF间的相互作用[D.R.Britton等，Life Sci.31：363(1982)；C.W.Berridge和A.J.DunnRegul.Peptides 16：83(1986)]。用假定的CRF受体拮抗剂a-螺旋羊CRF(9-41)在多种行为范例中进行的初步研究表明所述拮抗剂产生与苯并二氮杂_性质相似的“抗焦虑样”作用[C.W.Berridge和A.J.Dunn Horm.Behav.21：393(1987)，脑研究评论15：71(1990)]。神经化学、内分泌和受体结合研究均表明CRF和苯并二氮杂_抗焦虑药间的相互作用，为CRF与这些疾病的关系提供了另外的证据。利眠宁可以减弱CRF在大鼠的抵触试验[K.T.Britton等，精神药理学86：170(1985)；K.T.Britton等，精神药理学94：306(1988)]和在听觉惊跳试验[N.R.Swerdlow等，精神药理学88：147(1986)]中的“焦虑”作用。苯并二氮杂_受体拮抗剂(Ro15-1788)(单独在自发反应抵触试验中无行为活性)可以反转剂量-依赖方式的CRF作用，而苯并二氮杂_相反的激动剂(FG7142)可以增强CRF作用[K.T.Britton等，精神药理学94：306(1988)]。
标准抗焦虑药和抗抑郁药产生其治疗作用的机制和作用位点还有待阐明。然而，我们假定它们与在这些疾病中观察到的CRF过多分泌的抑制有关。我们的兴趣在于在多种行为范例中测定CRF受体拮抗剂(α-螺旋CRF9-41)的作用的初步研究表明CRF拮抗剂产生性质上类似于苯并二氮杂_的“抗焦虑样”作用[见G.F.Koob和K.T.Britton：促肾上腺皮质激素释放因子：神经肽的基础和临床研究，E.B.DeSouza和C.B.Nemeroff编辑，CRC Press第221页(1990)]。
数种出版物描述了促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂化合物以及它们在治疗精神障碍和神经性疾病中的用途。此类出版物的实例包括DuPont Merck的PCT申请US94/11050、Pfizer的WO 95/33750、Pfizer的WO 95/34563、Pfizer的WO 95/33727和Pfizer的EP0778277A1。
据知到目前为止，还没有将[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪类、[1，5-a]-1，2，3-三唑并-1，3，5-三嗪类、[1，5-a]-吡唑并-嘧啶类和[1，5-a]-1，2，3-三唑并-嘧啶类化合物作为促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂化合物而用于治疗精神障碍和神经性疾病的报道。然而，有报道将其中部分化合物用于其它用途。
例如，EP 0269859(Ostuka，1988)公开下式的吡唑并三嗪化合物：
其中R1为OH或链烷酰基，R2为H、OH或SH，R3为不饱和的杂环基团、萘基或取代的苯基，并认为这些化合物具有黄嘌呤氧化酶抑制活性并用于治疗痛风。
EP 0594149(Ostuka，1994)公开下式的吡唑并三嗪和吡唑并嘧啶化合物：
其中A为CH或N，R0和R3为H或烷基，R1和R2为H、烷基、烷氧基、烷硫基、硝基等，并认为这些化合物抑制雄激素，可以用于治疗良性前列腺肥大和前列腺癌。
US 3910907(ICI，1975)公开下式的吡唑并三嗪化合物：
其中R1为CH3、C2H5或C6H5，X为H、C6H5、m-CH3C6H4、CN、COOEt、Cl、I或Br，Y为H、C6H5、o-CH3C6H4或p-CH3C6H4，Z为OH、H、CH3、C2H5、C6H5、n-C3H7、i-C3H7、SH、SCH3、NHC4H9或N(C2H5)2，并认为这些化合物为c-AMP磷酸二酯酶抑制剂，用作支气管扩张剂。
US 3995039公开下式的吡唑并三嗪化合物：
其中R1为H或烷基，R2为H或烷基，R3为H、烷基、链烷酰基、氨基甲酰基或低级烷基氨基甲酰基，R为吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，并认为这些化合物可以用作支气管扩张剂。
US 5137887公开下式的吡唑并三嗪化合物：
其中R为低级烷氧基，并提出这些化合物为黄嘌呤氧化酶抑制剂，可以用于治疗痛风。
US 4892576公开下式的吡唑并三嗪化合物：
其中X为O或S，Ar为苯基、萘基、吡啶基或噻吩基，R6-R8为H、烷基等，R9为H、烷基和苯基等。该专利指出这些化合物可以用作除草剂和植物生长调节剂。
US 5484760和WO 92/10098公开除了其它成分外，还含有下式的除草化合物的除草组合物：
其中A可以为N，B可以为CR3，R3可以为苯基或取代的苯基等，R为-N(R4)SO2R5或-SO2N(R6)R7，R1和R2可一起可以形成：
或
其中X、Y和Z为H、烷基、酰基等，D为O或S。
US 3910907和Senga等(医学化学杂志.，1982，25，243-249)公开下式的三唑并三嗪cAMP磷酸二酯酶抑制剂：
其中Z为H、OH、CH3、C2H5、C6H5、n-C3H7、i-C3H7、SH、SCH3、NH(n-C4H9)或N(C2H5)2，R为H或CH3，R1为CH3或C2H5。该参考文献列出8个cAMP磷酸二酯酶抑制剂具有可用性的治疗领域：哮喘、糖尿病、女性避孕、男性不育症、牛皮癣、血栓形成、焦虑症和高血压。
WO 95/35298(Otsuka，1995)公开吡唑并嘧啶化合物，并认为可以用作镇痛剂。这些化合物可以由下式代表：
其中Q为羰基或磺酰基，n为0或1，A为单键、亚烷基、亚链烯基，R1为H、烷基等，R2为萘基、环烷基、杂芳基、取代的苯基或苯氧基，R3为H、烷基或苯基，R4为H、烷基、烷氧基羰基、苯基烷基，任选苯硫基取代的苯基或卤素，R5和R6为H或烷基。
EP 0591528(Otsuka，1991)公开下式代表的吡唑并嘧啶化合物的抗炎用途：
其中R1、R2、R3和R4为H、羧基、烷氧基羰基、任选取代的烷基、环烷基或苯基，R5为SR6或NR7R8，R6为吡啶基或任选取代的苯基，R7和R8为H或任选取代的苯基。
Springer等(医学化学杂志.，1976，19卷，2期，291-296)和Springer的U.S.专利4021556和3920652公开下式的吡唑并嘧啶化合物：
其中R可以为苯基、取代的苯基或吡啶基，基于它们抑制黄嘌呤氧化酶所以可以用于治疗痛风。
Joshi等(J.Prakt.Chemie，321，2，1979，341-344)公开下式的化合物：
其中R1为CF3、C2F5或C6H4F，R2为CH3、C2H5、CF3或C6H4F。
Maquestiau等(Bull.Soc.Belg.，101卷，2期，1992，第131-136页)公开下式的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物：
Ibrahim等(Arch.Pharm.(weinheim)320，487-491(1987))公开下式吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物：
其中R为NH2或OH，Ar为4-苯基-3-氰基-2-氨基吡啶-2-基。
公开吡咯并嘧啶类化合物的其它参考文献包括：EP 0511528(Otsuka，1992)，US 4997940(Dow，1991)，EP 0374448(Nissan，1990)，US 4621556(ICN，1997)，EP 0531901(Fujisawa，1993)，US 4567263(BASF，1986)，EP 0662477(Isagro，1995)，DE 4243279(Bayer，1994)，US 5397774(Upjohn，1995)，EP 0521622(Upjohn，1993)，WO94/109017(Upjohn，1994)，J.Med.Chem.，24，610-613(1981)和J.Het.Chem.，22，601(1985)。
本发明的概述
根据本发明的一方面，本发明提供新的化合物、药用组合物和可以用于治疗情感障碍、焦虑症、抑郁症、过敏性肠综合征、创伤后精神压力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、阿尔茨海默氏疾病、胃肠疾病、神经性食欲缺乏或其它进食障碍、药物或酒精戒断症状、药物成瘾、炎症性疾病、生育障碍、紊乱、可以通过拮抗CRF起作用或有助于治疗的疾病，包括但不限于CRF诱导或促发的疾病、或下列炎症性疾病：例如类风湿性关节炎和骨关节炎、疼痛、哮喘、牛皮癣和变态反应；一般性焦虑症；恐慌、恐怖症、强迫观念与行为障碍；创伤后精神压力性疾病；由精神压力诱发的睡眠障碍；疼痛感知例如fibromyalgia；情感障碍例如抑郁症，包括严重抑郁症、一次性发作抑郁症、复发性抑郁症、儿童药物滥用诱发的抑郁症和产后抑郁症；心理沮丧(dysthemia)；双向情感障碍；循环性情感气质；疲劳综合征；精神压力诱发的头痛；癌症，人免疫缺陷病毒(HIV)感染；神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和Huntington氏病；胃肠疾病例如溃疡、过敏性肠综合征、Crohn氏病、结肠痉挛、腹泻、术后肠梗阻(ilius)和与精神病理紊乱或精神压力相关的结肠过敏反应；进食性障碍例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛；出血应激反应；应激反应诱导的精神发作；甲状腺病综合征；不适当止泻(antidiarrhetic)激素(ADH)综合征；肥胖症；不育症；头部创伤；脊髓创伤；缺血神经元损害(如脑缺血例如大脑海马缺血)；兴奋毒性(excitotoxic)神经元损害；癫痫；心血管疾病和与心脏相关的疾病，包括高血压、心动过速和充血性心力衰竭；中风；免疫失调包括压力诱导的免疫失调(如压力诱发的发烧、猪压力综合征、牛装运发烧、马突发性纤维性颤动和鸡产卵诱导的失调，绵羊中的纯粹压力或狗中的与人-动物相互作用相关的压力)；肌肉痉挛；尿失禁；Alzheimer型的老年性痴呆；多梗塞性痴呆；肌萎缩性侧索硬化；化学品依赖和成瘾(如酒精、可卡因、海洛因、苯并二氮杂_或其它药物成瘾)；药物和酒精戒断综合症；骨质疏松症、哺乳动物心理性侏儒症和低血糖。
本发明提供新的与促肾上腺皮质激素释放因子受体结合，并因此改变CRF分泌的焦虑作用的化合物。本发明的化合物可以用于治疗哺乳动物精神障碍和神经性疾病、与焦虑相关的疾病、创伤后精神压力疾病、核上麻痹和进食障碍，以及治疗哺乳动物免疫、心血管或与心脏相关疾病以及与精神病理失调和压力相关的结肠过敏反应。
根据另一方面，本发明提供新的、以下描述的化合物，它们可以用作促肾上腺皮质激素释放因子的拮抗剂。本发明的化合物作为促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂显示活性，并似乎抑制CRF过量分泌。本发明也包括含有式(1)和式(2)化合物的药用组合物，以及用此类化合物抑制CRF过量分泌和/或治疗焦虑症的方法。
根据本发明的另一方面，本发明提供的化合物也可以用作测定潜在的药物与CRF受体结合的能力的标准和试剂(特别是标记的本发明化合物)。
本发明的详述
[1]本发明提供式(50)化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐形式：
式(50)
它们选自：
其中R3为-NHCH(CH2CH2OMe)(CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为环丁基氨基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4c为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2CH＝CH2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Et，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4c为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4c为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)炔丙基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4c为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH＝CH2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(cPr)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为环丁基氨基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2CH＝CH2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Et，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)炔丙基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH＝CH2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(c-Pr)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为环丁基氨基，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2CH＝CH2，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2cPr，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Et，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)炔丙基，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH＝CH2，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(cPr)2，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)2，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)2，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为环丁基氨基，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2CH＝CH2，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2cPr，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Et，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)炔丙基，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH＝CH2，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(cPr)2，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)2，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)2，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为环丁基氨基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2CH＝CH2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Et，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)炔丙基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH＝CH2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(cPr)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为环丁基氨基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2CH＝CH2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Et，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)炔丙基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH＝CH2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(cPr)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为环丁基氨基，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2CH＝CH2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2cPr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Et，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)炔丙基，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH＝CH2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(cPr)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为环丁基氨基，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2CH＝CH2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2cPr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Et，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)炔丙基，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH＝CH2，R4a为Cl，R4b为H， R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(cPr)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为环丁基氨基，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2CH＝CH2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2cPr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Et，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH＝CH2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，R4a为Cl，R4b为F，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(cPr)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H， R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为环丁基氨基，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2CH＝CH2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2cPr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Et，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH＝CH2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(cPr)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为环丁基氨基，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2CH＝CH2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2cPr，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Et，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH＝CH2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(cPr)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为环丁基氨基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2CH＝CH2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Et，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH＝CH2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(cPr)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；和
其中R3为N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物。
[2]本发明提供式(60)化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐形式：
式(60)
它们选自：
其中R3为NHCH(Et)2，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-乙基，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为环丁基氨基，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Et，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Et)炔丙基，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH＝CH2，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(cPr)2，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)2，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Et)2，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-基，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为环丁基氨基，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Et，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH＝CH2，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(cPr)2，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)2，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Et)2，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-基，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为环丁基氨基，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Et，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Et)炔丙基，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH＝CH2，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(cPr)2，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)2，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Et)2，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-基，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为环丁基氨基，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Et，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH＝CH2，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(cPr)2，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)2，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Et)2，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-基，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为环丁基氨基，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Et，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Et)炔丙基，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)CH2CH＝CH2，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(cPr)2，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)2，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Et)2，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-基，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为环丁基氨基，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Et，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH＝CH2，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(cPr)2，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)2，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Et)2，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物。
[3]本发明特别优选的化合物包括化合物和其异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物，以及其药学上可接受的盐形式，其中所述化合物选自：
4-((2-丁基)氨基)-2，7-二甲基-8-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪；
4-((2-丁基)氨基)-2，7-二甲基-8-(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪；
4-((3-戊基)氨基)-2，7-二甲基-8-(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪；
4-((3-戊基)氨基)-2，7-二甲基-8-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪；
4-(N-环丙基甲基-N-丙基氨基)-2，7-二甲基-8-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪；
4-(N-环丙基甲基-N-丙基氨基)-2，7-二甲基-8-(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪；
4-(N-烯丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-2，7-二甲基-8-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪；
4-(N-烯丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-2，7-二甲基-8-(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪；
4-(二烯丙基氨基)-2，7-二甲基-8-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪；
4-(二烯丙基氨基)-2，7-二甲基-8-(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪；
4-(N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-2，7-二甲基-8-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪；和
4-(N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-2，7-二甲基-8-(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪。
[4]本发明还提供式(70)化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐形式：
式(70)
它们选自：
其中R为Cl，R3为-NHCH(n-Pr)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(n-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(n-Bu)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(n-Pr)(CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NH(Et)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(n-Pr)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(n-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(n-Pr)(CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(n-Pr)(CH2OMe)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(Bu)(Et)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(Et)CH2OMe，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NEt2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(n-Pr)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(n-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(n-Bu)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(n-Pr)(CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NH(Et)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(n-Pr)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(n-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4c为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(n-Pr)(CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(n-Pr)(CH2OMe)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(Bu)(Et)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(Et)CH2OMe，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NEt2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(n-Pr)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(n-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(n-Bu)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(n-Pr)(CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NH(Et)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(n-Pr)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(n-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(c-Pr)(CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(n-Pr)(CH2OMe)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4c为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(Bu)(Et)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(Et)CH2OMe，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NEt2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(Pr)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(Et)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(Me)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NMeEt，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NMePr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NMeBu，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NH-2-丁基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为环丁基氨基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(Pr)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(Et)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(Me)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NMeEt，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NMePr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NMeBu，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NH-2-丁基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为环丁基氨基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(Pr)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(Et)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(Me)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NMeEt，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NMePr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NMeBu，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NH-2-丁基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为环丁基氨基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(Pr)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(Et)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(Me)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NMeEt，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NMePr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NMeBu，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NH-2-丁基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为环丁基氨基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(Pr)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(Et)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(Me)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NMeEt，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NMePr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NMeBu，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NH-2-丁基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为环丁基氨基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(Pr)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(Et)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(Me)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NMeEt，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NMePr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NMeBu，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NH-2-丁基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；和
其中R为Me，R3为环丁基氨基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物。
[5]本发明特别优选的化合物包括化合物及其异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐的形式，其中所述化合物选自：7-(二乙氨基)-2，5-二甲基-3-(2-甲基-4-甲氧基苯基-[1，5-a]-吡唑并嘧啶和7-(N-(3-氰基丙基)-N-丙基氨基)-2，5-二甲基-3-(2，4-二甲基苯基)-[1，5-a]-吡唑并嘧啶。
[6]本发明也提供包含治疗有效量的上述化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
[7]本发明另外还提供治疗哺乳动物情感障碍、焦虑症、抑郁症、头痛、过敏性肠综合征、创伤后精神压力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、阿尔茨海默氏病、胃肠疾病、神经性食欲缺乏或其它进食障碍、药物成瘾、药物或酒精戒断症状、炎症性疾病、心血管或与心脏相关疾病、生育障碍、人免疫缺陷病毒感染、出血性精神压力、肥胖症、不育症、头和脊髓创伤、癫痫、中风、溃疡、肌萎缩性侧索硬化、低血糖或可以通过拮抗CRF起作用或有助于治疗的疾病，包括但不限于由CRF诱导或促发的疾病，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的上述化合物。
许多本发明的化合物具有一个或多个不对称中心或平面。除特别指明外，本发明包括所有的手性(对映体和非对映体)和外消旋形式。化合物中也可以存在烯烃、C＝N双键等的多种几何异构体，所有此类稳定的异构体都包括在本发明中。可以以旋光活性或外消旋形式分离所述化合物。本领域熟知如何制备旋光活性形式，例如通过外消旋形式的拆分或由旋光性原料进行合成。除特别指明特定立体化学或异构体形式外，包括结构的所有的手性(对映体和非对映体)和外消旋形式以及所有几何异构体形式。
术语“烷基”包括具有特定的碳原子数目的支链和直链烷基。普通使用的缩写为：Me为甲基，Et为乙基，Pr为丙基，Bu为丁基。前缀“n”表示直链烷基。前缀“c”表示环烷基。前缀“(S)”表示S对映体，前缀“(R)”表示R对映体。“链烯基”包括直链或支链构型的烃链，在沿着该链上的任何稳定点可以存在一个或多个不饱和碳-碳键，例如乙烯基、丙烯基等。“炔基”包括直链或支链构型的烃链，在沿着该链上的任何稳定点可以存在一个或多个碳-碳三键，例如乙炔基、丙炔基等。“卤代烷基”旨在包括具有特定碳原子数目、被1个或多个卤原子取代的支链和直链烷基；“烷氧基”代表通过氧桥连接的特定碳原子数目的烷基；“环烷基”旨在包括饱和的环基团，包括一、二或多环体系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“卤代”或“卤原子”包括氟、氯、溴和碘。
在此所用术语“取代的”意思为指定原子上的一个或多个氢被选自指定组中的基团取代，其前提为不超过指定原子的常价，且该取代产生稳定的化合物。当取代基为酮(即＝O)时，那么在所述原子上有两个氢被取代。
只要取代基和/或变量的组合产生稳定化合物，则该组合被允许。“稳定化合物”或“稳定结构”的意思为足够稳健以经历从反应混合物中分离为有用程度的纯度并制成有效的治疗药物的化合物。
术语“适当的氨基酸保护基团”指在有机合成领域已知的用于保护胺或羧酸基团的任何基团。此类胺保护基团包括Greene和Wuts在“有机合成中的保护基团”(John Wiley & Sons，New York(1991))和“肽：分析、合成、生物学”(第3卷，Academic Press，New York(1981))中所描述的那些基团，在此引入其公开的内容作参考。可以使用本领域已知的任何胺保护基团。胺保护基团的实例包括(但不限于)：1)酰基类型例如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对-甲苯磺酰基； 2)芳香氨基甲酸酯类型例如苄氧基羰基(Cbz)和取代的苄氧基羰基、1-(对-联苯基)-1-甲基乙氧基羰基和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；3)脂肪族氨基甲酸酯类型例如叔丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基和烯丙氧基羰基；4)环烷基氨基甲酸酯类型例如环戊基氧基羰基和金刚烷基氧基羰基；5)烷基类型例如三苯甲基和苄基；6)三烷基硅烷例如三甲基硅烷；以及7)含有羟硫基类型例如苯硫基羰基和二硫代琥珀酰基。
术语“药学上可接受的盐”包括式(1)和(2)化合物的酸或碱盐。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基例如胺的无机酸或有机酸盐；酸性残基例如羧酸的碱金属或有机盐等。
可以通过使这些化合物游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水或在有机溶剂或在两者的混合物中反应制备本发明化合物的药学上可接受的盐，所述溶剂一般优选为非水介质像乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适当的盐见Remington氏药物科学(第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，第1418页)，在此引入其公开的内容作参考。
认为“前体药物”为任何共价相连的载体，当将其给予哺乳动物患者时，此类药物在体内可以释放式(I)或(II)活性母体药物。可以通过常规的方法或在体内裂解修饰基团成为母体化合物的方式修饰所述化合物中的官能团，而制备式(I)和(II)化合物的前体药物。前体药物包括这样的化合物，其中羟基、胺或巯基与当给哺乳动物患者药物时可以裂解分别形成游离的羟基、氨基或巯基的任何基团相连。前体药物的实例包括(但不限于)式(I)和(II)化合物的醇和胺官能团的乙酸酯(盐)、甲酸酯(盐)和苯甲酸酯(盐)衍生物等。
术语“治疗有效量的”本发明的化合物指有效拮抗CRF异常水平或治疗宿主情感障碍、焦虑症或抑郁症的量。
合成
根据流程1所示的方法，用式(7)中间体化合物可以制备部分式(1)化合物：
流程1
在碱或无碱存在下，在存在或不存在惰性溶剂下，于-80℃至250℃反应温度之间，用卤化剂或磺酰化剂处理式(7)化合物(其中Y为O)，得到式(8)产物(其中X为卤素、烷磺酰氧基、芳基磺酰氧基或卤代烷-磺酰氧基)。卤化剂包括(但不限于)SOCl2、POCl3、PCl3、PCl5、POBr3、PBr3或PBr5。磺酰化剂包括(但不限于)烷磺酰卤或酸酐(例如甲磺酰氯或甲磺酸酐)、芳基磺酰卤或酸酐(例如对-甲苯磺酰氯或酸酐)或卤代烷基磺酰卤或酸酐(优选三氟甲磺酸酐)。碱包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10个卤原子的卤代烷(优选二氯甲烷)。优选反应温度为-20℃至100℃。
在碱存在或不存在下，在惰性溶剂存在或不存在下，在-80℃至250℃反应温度之间，可以使式(8)化合物与式R3H(其中R3与上述定义相同，但是R3不为SH、COR7、CO2R7、芳基或杂芳基)的化合物反应产生式(1)化合物。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10个卤原子的卤代烷(优选二氯甲烷)。优选反应温度为0℃至140℃。
流程2描述将式(7)中间体化合物(其中Y为S)转化为部分式(1)化合物的方法：
流程2
在碱存在或不存在下，在惰性溶剂存在或不存在下，于-80℃至250℃反应温度之间，可以用烷基化剂R13X(其中R13与上述定义相同，但是R13不为芳基或杂芳基)处理式(7)化合物(其中Y为S)。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10个卤原子的卤代烷(优选二氯甲烷)。优选反应温度为-80℃至100℃。
然后用上述流程1所述的将式(8)化合物转化为式(1)化合物的相同条件和试剂，使式(12)化合物(其中R3为SR13的式(1)化合物)与式R3H化合物反应得到式(1)化合物。或者，在惰性溶剂存在下，于-80℃至250℃温度之间，通过用氧化剂处理将式(12)化合物(其中R3为SR13的式(1)化合物)氧化为式(13)化合物(其中R3为S(O)nR13，n为1、2的式(1)化合物)。氧化剂包括(但不限于)过氧化氢、烷基或芳基过酸(优选过乙酸或m-氯-过苯甲酸)、二环氧乙烷(dioxirane)、过硫酸氢钾制剂或高碘酸钠。惰性溶剂包括(但不限于)链烷酮(3-10个碳原子，优选丙酮)、水、烷基醇(1-6个碳原子)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10个卤原子的卤代烷(优选二氯甲烷)或它们的混合物。氧化剂和溶剂的选择是本领域技术人员熟知的(参见Uemura，S.，硫、硒、碲的氧化，
有机合成大全，Trost，B.M.编辑(Elmsford，NY：Pergamon Press，1991)，7，762-769)。优选反应温度为-20℃至100℃。然后用上述流程(1)所示的将式(8)化合物转化为式(1)化合物所用的相同条件和试剂，使式(13)化合物(其中R3为S(O)nR13，n为1、2的式(1)化合物)与式R3H化合物反应得到式(1)化合物。
根据流程3所示的方法，可以由式(7)化合物(其中Y为NH)制备式(1)化合物，其中R3可以为-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7、-NR8SO2R7：
流程3
在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，于-80℃至250℃反应温度之间，使其中Y为NH的式(7)化合物与烷基化剂、磺酰化剂或酰化剂反应或顺序与它们的组合反应，可以得到式(1)化合物，其中R3可以为-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7、-NR8SO2R7。烷基化剂可以包括(但不限于)C1-C10烷基-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C1-C10卤代烷基(1-10个卤原子)-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C2-C8烷氧基烷基-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C3-C6环烷基-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C4-C12环烷基烷基-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；芳基(C1-C4烷基)-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；杂芳基(C1-C4烷基)-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；或杂环基(C1-C4烷基)-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯。酰化剂包括(但不限于)C1-C10链烷酰卤或酸酐、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代链烷酰卤或酸酐、C2-C8烷氧基链烷酰卤或酸酐、C3-C6环烷酰卤或酸酐、C4-C12环烷基链烷酰卤或酸酐、芳酰卤或酸酐、芳基(C1-C4)链烷酰卤或酸酐、杂芳酰卤或酸酐、杂芳基(C1-C4)链烷酰卤或酸酐、杂环酰卤或酸酐或杂环基(C1-C4)链烷酰卤或酸酐。磺酰化剂包括(但不限于)C1-C10烷基磺酰卤或酸酐、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基磺酰卤或酸酐、C2-C8烷氧基烷基磺酰卤或酸酐、C3-C6环烷基磺酰卤或酸酐、C4-C12环烷基烷基磺酰卤或酸酐、芳基磺酰卤或酸酐、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基磺酰卤或酸酐、杂芳基(C1-C4烷基)磺酰卤或酸酐、杂环基磺酰卤或酸酐或杂环基(C1-C4烷基)磺酰卤或酸酐。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选二-异丙基乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度为0℃至100℃。
流程4描述可以用来制备式(7)中间体化合物(其中Y为O、S和Z为CR2)的方法：
流程4
在碱存在下，在惰性溶剂中，于-78℃至200℃反应温度之间，使式ArCH2CN化合物与式R2CORb(其中R2与上述定义相同，Rb为卤原子、氰基、低级烷氧基(1-6个碳原子)或低级链烷酰氧基(1-6个碳原子))化合物反应得到式(3)化合物。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、水、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度为0℃至100℃。
在惰性溶剂存在下，于0℃至200℃，优选70℃至150℃温度范围内，用肼-水合物处理式(3)化合物产生式(4)化合物。惰性溶剂包括(但不限于)水、烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲苯)。在或不在酸存在下，在惰性溶剂中，于0℃至200℃温度范围内，可以使式(4)化合物与式(5)化合物(其中Rc为烷基(1-6个碳原子))反应产生式(6)化合物。酸可以包括(但不限于)2-10个碳原子的链烷酸(优选乙酸)、卤代链烷酸(2-10个碳原子、1-10个卤原子，例如三氟乙酸)、芳基磺酸(优选对-甲苯磺酸或苯磺酸)、1-10个碳原子的烷基磺酸(优选甲磺酸)、盐酸、硫酸或磷酸。可以使用化学计算量或催化量的此类酸。惰性溶剂包括(但不限于)水、烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、1-6个碳原子和1-6个卤原子的卤代烃(优选二氯甲烷或氯仿)、1-10个碳原子的烷基醇(优选乙醇)、二烷基醚(4-12个碳原子，优选乙醚或二异丙基醚)或环醚例如二氧六环或四氢呋喃。优选的温度范围为室温至100℃。
在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，于-50℃至200℃反应温度之间，用化合物C＝Y(Rd)2(其中Y为O或S，Rd为卤原子(优选氯)、烷氧基(1-4个碳原子)或烷硫基(1-4个碳原子))处理，可以将式(6)化合物转化为式(7)中间体化合物。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度为0℃至150℃。
根据流程5所示方法，可以合成式(7)中间体化合物，其中Z为N：
流程5
在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，于0℃至200℃温度范围内，使ArCH2CN化合物与式RqCH2N3化合物(其中Rq为任选被H、烷基(1-6个碳原子)或烷氧基(1-6个碳原子)取代的苯基)反应产生式(9)化合物。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度为室温至100℃。在惰性溶剂中，于-100℃至100℃温度之间，可以用还原剂处理式(9)化合物得到式(10)产物。还原剂包括(但不限于)(a)氢气体与贵金属催化剂，例如披钯炭、PtO2、披铂炭、披铑氧化铝或Raney镍的组合，(b)碱金属(优选钠)与液氨的组合或(c)硝酸高铈铵。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、水、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度为-50℃至60℃。然后，使用流程4所示的将式(4)化合物转化为式(7)化合物(其中Z为CR2)所用试剂和反应条件，经式(11)中间体将式(9)化合物转化为式(7)化合物(其中Z为N)。
如流程6所示，也可以由式(7)化合物(其中Y为O、S，Z与上述定义相同)制备式(1)化合物：
流程6
在脱水剂存在下，在惰性溶剂中，于0℃至250℃反应温度范围内，可以使式(7)化合物与式R3H化合物反应。脱水剂包括(但不限于)P2O5、分子筛或无机或有机酸。酸可以包括(但不限于)2-10个碳原子的链烷酸(优选乙酸)、芳基磺酸(优选对-甲苯磺酸或苯磺酸)、1-10个碳原子的烷基磺酸(优选甲磺酸)、盐酸、硫酸或磷酸。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10个卤原子的卤代烃(优选氯仿)。优选的反应温度为室温至150℃。
根据流程7所示的方法，也可以制备部分式(1)化合物(其中A为N)：
流程7
在或不在酸存在下，在惰性溶剂中，于0℃至250℃反应温度范围内，可以使式(14)中间体化合物(其中Z与上述定义相同)与式R3C(ORe)3(其中Re可以为烷基(1-6个碳原子))化合物反应。酸可以包括(但不限于)2-10个碳原子的链烷酸(优选乙酸)、芳基磺酸(优选对-甲苯磺酸或苯磺酸)、1-10个碳原子的烷基磺酸(优选甲磺酸)、盐酸、硫酸或磷酸。可以使用化学计算量或催化量的此类酸。惰性溶剂包括(但不限于)低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10个卤原子的卤代烃(优选二氯甲烷)。优选的反应温度为50℃至150℃。
根据流程8所示的反应，也可以合成式(7)中间体化合物：
流程8
在或不在有机金属催化剂存在下，在碱存在或不存在下，于惰性溶剂中，在-100℃至200℃温度范围内，可以使式(15)化合物(其中Y为OH、SH、NR6R7；Z与上述定义相同，X为Br、Cl、I、O3SCF3或B(OR””)2，且R””为H或烷基(1-6个碳原子))与式ArM(其中M为卤原子、碱金属、ZnCl、ZnBr、ZnI、MgBr、MgCl、MgI、CeCl2、CeBr2或卤化铜)化合物反应。本领域技术人员可以认识到试剂ArM可以就地产生。有机金属催化剂包括(但不限于)钯膦配合物(例如Pd(PPh3)4)、钯卤化物或链烷酸盐(例如PdCl2(PPh3)2或Pd(OAc)2)或镍配合物(例如NiCl2(PPh3)2)。碱可以包括(但不限于)碱金属碳酸盐或三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)。惰性溶剂包括(但不限于)二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或水。优选反应温度为-80℃至100℃。M和X的选择对本领域技术人员是已知的(参见：Imamoto，T.，有机铈试剂，
有机合成大全，Trost，B.M.编辑，(Elmsford，NY：Pergamon Press，1991)，1，231-250；Knochel，P.，有机锌、有机镉和有机汞试剂，
有机合成大全，Trost，B.M.编辑，(Elmsford，NY：Pergamon Press，1991)，1，211-230；Knight，D.W.，sp2碳中心之间的偶合反应，
有机合成大全，Trost，B.M.编辑，(Elmsford，NY：Pergamon Press，1991)，3，481-520)。
使用流程9所示的方法，也可以制备式(1)化合物：
流程9
在或不在有机金属催化剂存在下，在碱存在或不存在下，于惰性溶剂中，在-100℃至200℃温度范围内，可以使式(16)化合物(其中A、Z、R1和R3与上述定义相同，X为Br、Cl、I、O3SCF3或B(OR””)2，且R””为H或烷基(1-6个碳原子))与式ArM(其中M为卤原子、碱金属、ZnCl、ZnBr、ZnI、MgBr、MgCl、MgI、CeCl2、CeBr2或卤化铜)化合物反应。本领域技术人员可以认识到试剂ArM可以就地产生(见
有机合成大全中的上述参考文献)。有机金属催化剂包括(但不限于)钯膦配合物(例如Pd(PPh3)4)、钯卤化物或链烷酸盐(例如PdCl2(PPh3)2或Pd(OAc)2)或镍配合物(例如NiCl2(PPh3)2)。碱可以包括(但不限于)碱金属碳酸盐或三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)。惰性溶剂包括(但不限于)二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或水。优选反应温度为-80℃至100℃。
根据流程10所示，可以制备式(7)中间体化合物(其中Y为O、S、NH，Z为CR2，R1、R2和Ar与上述定义相同)：
流程10
在或不在碱或酸存在下，在惰性溶剂中，于0℃至250℃温度范围内，可以使式(3)化合物与式H2NNH(C＝Y)NH2(其中Y为O、S或NH)化合物反应产生式(17)化合物。酸可以包括(但不限于)2-10个碳原子的链烷酸(优选乙酸)、芳基磺酸(优选对-甲苯磺酸或苯磺酸)、1-10个碳原子的烷基磺酸(优选甲磺酸)、盐酸、硫酸或磷酸。可以使用化学计算量或催化量的此类酸。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-6个碳原子)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10个卤原子的卤代烷(优选二氯甲烷)。
优选反应温度为0℃至150℃。然后在或不在酸存在下，在惰性溶剂中，于0℃至250℃反应温度范围内，可以使式(17)化合物与式R3C(ORe)3(其中Re可以为烷基(1-6个碳原子))化合物反应。酸可以包括(但不限于)2-10个碳原子的链烷酸(优选乙酸)、芳基磺酸(优选对-甲苯磺酸或苯磺酸)、1-10个碳原子的烷基磺酸(优选甲磺酸)、盐酸、硫酸或磷酸。可以使用化学计算量或催化量的此类酸。惰性溶剂包括(但不限于)低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10卤原子的卤代烃(优选二氯甲烷)。优选的反应温度为50℃至150℃。
流程11所示为：在惰性溶剂中，于-80℃至250℃温度范围内，通过用还原剂处理可以将一些式(1)化合物(其中R3为COR7、CO2R7、NR8COR7和CONR6R7)转化为其它的式(1)化合物(其中R3为CH(OH)R7、CH2OH、NR8CH2R7和CH2NR6R7)的方法：
流程11
还原剂包括(但不限于)碱金属或碱土金属氢硼化物(优选氢硼化锂或氢硼化钠)、硼烷、二烷基硼烷(例如二-异戊基硼烷)、碱金属铝氢化物(优选氢化铝锂)、碱金属(三烷氧基)铝氢化物或二烷基铝氢化物(例如二-异丁基铝氢化物)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-6个碳原子)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、芳族烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度为-80℃至100℃。
在流程12中，所示为在惰性溶剂中，于-80℃至250℃温度范围内，通过用式R7M试剂处理可以将一些式(1)化合物(其中R3为COR7或CO2R7)转化为其它的式(1)化合物(其中R3为C(OH)(R7)2)的方法：
流程12
M为卤原子、碱金属、ZnCl、ZnBr、ZnI、MgBr、MgCl、MgI、CeCl2、CeBr2或卤化铜。惰性溶剂包括(但不限于)二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃)或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度为-80℃至100℃。
如流程13所述，可以合成式(1)化合物，其中R3为-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7、-NR8SO2R7：
流程13
在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，于-50℃至250℃温度范围内，使式(18)化合物(其中R和R1与上述定义相同)与式(4)或式(10)化合物反应产生式(19)化合物。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选二-异丙基乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选的反应温度范围为0℃至100℃。
在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，于-80℃至250℃反应温度之间，使式(19)化合物与烷基化剂、磺酰化剂或酰化剂反应或与它们的组合顺序反应，可以得到式(1)化合物，其中R3可以为-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7、-NR8SO2R7。烷基化剂可以包括(但不限于)C1-C10烷基-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C1-C10卤代烷基(1-10个卤原子)-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C2-C8烷氧基烷基-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C3-C6环烷基-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C4-C12环烷基烷基-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；芳基(C1-C4烷基)-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；杂芳基(C1-C4烷基)-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；或杂环基(C1-C4烷基)-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯。酰化剂包括(但不限于)C1-C10链烷酰卤或酸酐、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代链烷酰卤或酸酐、C2-C8烷氧基链烷酰卤或酸酐、C3-C6环烷酰卤或酸酐、C4-C12环烷基链烷酰卤或酸酐、芳酰卤或酸酐、芳基(C1-C4)链烷酰卤或酸酐、杂芳酰卤或酸酐、杂芳基(C1-C4)链烷酰卤或酸酐、杂环酰卤或酸酐或杂环基(C1-C4)链烷酰卤或酸酐。磺酰化剂包括(但不限于)C1-C10烷基磺酰卤或酸酐、具有1-10个卤原子的C1-C10卤代烷基磺酰卤或酸酐、C2-C8烷氧基烷基磺酰卤或酸酐、C3-C6环烷基磺酰卤或酸酐、C4-C12环烷基烷基磺酰卤或酸酐、芳基磺酰卤或酸酐、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基磺酰卤或酸酐、杂芳基(C1-C4烷基)磺酰卤或酸酐、杂环基磺酰卤或酸酐或杂环基(C1-C4烷基)磺酰卤或酸酐。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选二-异丙基乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度为0℃至100℃。
根据流程14所示方法，可以合成式(1)化合物，其中A为CR，R与上述定义相同：
流程14
在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，于0℃至250℃温度范围内，可以用式(20)化合物(其中R1和R3与上述定义相同)处理式(4)或式(10)化合物，得到式(1)化合物(其中A为CR，R与上述定义相同)。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选二-异丙基乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度为0℃至100℃。或者，通过中间体(22)和(23)可以合成式(1)化合物，其中A为CR，R与上述定义相同。
在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，于0℃至250℃温度范围内，可以用式(21)化合物(其中R1与上述定义相同，Re为烷基(1-6个碳原子))处理式(4)或式(10)化合物，得到式(1)化合物(其中A为CR，R与上述定义相同)。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选二-异丙基乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度为0℃至100℃。在或不在碱存在下，在或不在惰性溶剂存在下，于-80℃至250℃反应温度范围内，可以用卤化剂或磺酰化剂处理式(22)化合物，得到式(23)产物(其中X为卤原子、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基或卤代烷基磺酰氧基)。卤化剂包括(但不限于)SOCl2、POCl3、PCl3、PCl5、POBr3、PBr3或PBr5。磺酰化剂包括(但不限于)烷基磺酰卤或酸酐(例如甲磺酰氯或甲磺酸酐)、芳基磺酰卤或酸酐(例如对-甲苯磺酰氯或酸酐)或卤代烷基磺酰卤或酸酐(优选三氟甲磺酸酐)。碱包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10个卤原子的卤代烷(优选二氯甲烷)。优选反应温度为-20℃至100℃。
在碱存在或不存在下，在惰性溶剂存在或不存在下，在-80℃至250℃反应温度之间，可以使式(23)化合物与式R3H(其中R3与上述定义相同，但是R3不为SH、COR7、CO2R7、芳基或杂芳基)化合物反应产生式(1)化合物。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10个卤原子的卤代烷(优选二氯甲烷)。优选反应温度为0℃至140℃。
使用流程15所示方法，也可以制备部分式(1)化合物：
流程15
在或不在惰性溶剂存在下，可以使式(24)化合物(其中Rc为低级烷基，Ar与上述定义相同)与肼反应，得到式(25)中间体(其中Ar与上述定义相同)。所使用的反应条件与流程4所示的由式(3)化合物制备式(4)中间体的条件相似。在或不在酸存在下，在惰性溶剂中，可以使式(25)化合物(其中A为N)与式R1C(＝NH)ORe(其中R1与上述定义相同，Re为低级烷基)试剂反应，接着在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，与式YisC(Rd)2(其中Y为O或S，Rd为卤原子(优选氯)、烷氧基(1-4个碳原子)或烷硫基(1-4个碳原子))化合物反应得到式(27)化合物(其中A为N，Y为O、S)。这些转化的条件与流程4中将式(4)化合物转化为式(7)化合物所使用的条件相同。
或者，用与流程14所使用的将式(21)化合物转化为式(22)化合物的相似的条件，使式(25)化合物(其中A为CR)与式R1(C＝O)CHR(C＝Y)ORc(其中R1和R与上述定义相同，Rc为低级烷基)化合物反应，得到式(27)化合物(其中A为CR)。在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，可以用卤化剂或磺酰化剂处理式(27)中间体(其中Y为O)，接着在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，与R3H或R2H反应得到式(1)化合物(其中Z为CR2)。
本领域的技术人员可以认识到在流程15中可以以反应程序的不同顺序使用各种卤化剂、磺酰化剂、R3H或R2H的组合以提供式(I)化合物。例如，在某些情况下，可以需要使化合物与化学计算量的卤化剂或磺酰化剂反应、与R2H(或R3H)反应，然后再与卤化剂或磺酰化剂反应，并与R3H(或R2H)反应，得到式(1)化合物。这些转化使用的反应条件和试剂与流程14所使用的将式(22)中间体化合物转化为(23)再转化为(1)(其中A为CR)所使用的条件相似，或者与流程1将式(7)中间体化合物转化为(8)再转化为(1)(其中A为N)所使用的条件相似。
或者，可以在流程15中将式(27)化合物(其中Y为S)转化为式(1)化合物。在惰性溶剂中，可以用化合物RfX(其中Rf为低级烷基，X为卤原子、烷基磺酰氧基或卤代烷基磺酰氧基)使式(27)中间体化合物烷基化，(然后任选在惰性溶剂中用氧化剂氧化)，接着在或不在碱存在下，在惰性溶剂中与R3H反应得到式(1)化合物。所使用的条件和试剂与流程2中将式(7)中间体化合物转化为(12)(或转化为13)再转化为式(1)化合物所使用的相似。
用流程15所示的另外的途径，可以由式(24)化合物制备式(1)化合物。通过在或不在酸存在下，在惰性溶剂中，使式(24)化合物经与式NH2NH(C＝NH)NH2化合物反应，接着使用流程10中将式(3)化合物转化为(17)再转化为(7)所使用的条件，与化合物R1C(ORc)3(其中Rc为低级烷基，R1与上述定义相同)反应，可以将其转化为式(27)化合物。
根据流程16所示的方法，可以制备部分式(2)化合物：
流程16
在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，可以用各种烷基化剂R14X(其中R14与上述定义相同，X为卤原子、烷基磺酰氧基或卤代烷基磺酰氧基)处理式(27b)化合物，得到式(28)的结构。然后在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，通过用卤化剂或磺酰化剂处理式(28)化合物(其中Y为O)，可将其转化为式(2)化合物，接着在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，与R3H反应得到式(2)化合物。这些转化所使用的反应条件与流程14中将中间体化合物(22)转化为(23)再转化为(1)(其中A为CR)所使用的条件相似，或者与流程1中将式(7)中间体化合物转化为(8)再转化为(1)(其中A为N)所使用的条件相似。或者，在惰性溶剂中，可以用化合物RfX(其中Rf为低级烷基，X为卤原子、烷基磺酰氧基或卤代烷基磺酰氧基)使式(28)化合物(其中Y为S)烷基化，(然后任选在惰性溶剂中用氧化剂氧化)，接着在或不在碱存在下，在惰性溶剂中与R3H反应得到式(1)化合物。所使用的条件和试剂与流程2中将式(7)中间体化合物转化为(12)(或转化为13)再转化为式(1)化合物所使用的相似。
用流程16所示方法，可以将式(1)化合物(其中Z为COH)转化为式(2)化合物。在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，用各种烷基化剂R14X(其中R14与上述定义相同，X为卤原子、烷基磺酰氧基或卤代烷基磺酰氧基)处理得到结构(2)。本领域技术人员可以认识到也可以使用流程16的方法制备式(1)化合物(其中Z为COR7)。
在流程16中，术语“碱”和“惰性溶剂”可以具有下述意义。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10个卤原子的卤代烷(优选二氯甲烷)。优选反应温度为-20℃至100℃。
实施例
用下列一般方法记录下述化合物的分析数据。用IBM-BrukerFT-NMR(300MHz)记录质子NMR光谱；根据下述在含氘氯仿或含氘二甲基亚砜中，以从四甲基硅烷内标偏移的ppm(δ)记录化学位移。用Finnegan MAT 8230光谱仪(化学-离子化(CI)，用NH3作载气，或如下述气相层析(GC))或用Hewlett Packard 5988A型光谱仪记录质谱(MS)或高分辨质谱(HRMS)。熔点在Buchi Model 510熔点装置上记录，且未校正。沸点为未校正。在处理中所有的pH测定均用试纸进行。
试剂由商业购得，需要时在使用前，根据D.Perrin和W.L.F.Armarego在实验化学品的纯化(第三版，New York：Pergamon Press，1988)中所述的一般方法纯化。层析在硅胶上进行，使用下述溶剂体系。对于混合溶剂体系而言，给出体积之比。除特别指明外，所有份数和百分比以重量计。
提供下列实施例以更详细地描述本发明。这些实施例(提出了实施本发明的最佳模式)用于说明本发明，而不用于限制本发明。
实施例1
2，7-二甲基-8-(2，4-二甲基苯基)[1，5-a]-吡唑并-[1，3，5]-三嗪-4(3H)-酮的制备
(式7，其中Y为O，R1为CH3，Z为C-CH3，Ar为2，4-二甲基苯基)
A.1-氰基-1-(2，4-二甲基苯基)丙-2-酮
于室温下，将钠颗粒(9.8g，0.43mol)分次加至2，4-二甲基苯基乙腈(48g，0.33mol)的乙酸乙酯(150ml)溶液中。将该反应混合物加热至回流温度，并搅拌16小时。将产生的悬浮液冷却至室温并过滤。用大量的乙醚洗涤收集的沉淀，然后空气干燥。将固体溶于水中，加入1N HCl溶液至pH＝5-6。用乙酸乙酯(3×200ml)萃取该混合物，经硫酸镁干燥合并的有机层并过滤。真空去除溶剂得到白色固体(45.7g，74％产率)：NMR(CDCl3，300MHz)；CI-MS：188(M+H)。
B.5-氨基-4-(2，4-二甲基苯基)-3-甲基吡唑
于回流温度下，将1-氰基-1-(2，4-二甲基苯基)丙-2-酮(43.8g，0.23mol)、肼-水合物(22ml，0.46mol)、冰乙酸(45ml，0.78mol)和甲苯(500ml)的混合物在配有迪安-斯达克榻分水器装置中搅拌18小时。将该反应混合物冷却至室温，真空去除溶剂。将残留物溶于6N HCl中，用乙醚将产生的溶液萃取三次。向水层加入浓氢氧化铵溶液至pH＝11。用乙酸乙酯将产生的不完全-溶液萃取三次。经硫酸镁干燥合并的有机层，并过滤。真空去除溶剂得到淡棕色粘的油状物(34.6g，75％产率)：NMR(CDCl3，300MHz)：7.10(s，1H)，7.05(d，2H，J＝1)，2.37(s，3H)，2.10(s，3H)；CI-MS：202(M+H)。
C.5-乙脒基-4-(2，4-二甲基苯基)-3-甲基吡唑，乙酸盐
将Ethyl acetamidate盐酸盐(60g，0.48mol)快速加至碳酸钾(69.5g，0.50mol)、二氯甲烷(120ml)和水(350ml)迅速搅拌的混合物中。分离各层，用二氯甲烷(2×120ml)萃取水层。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤。经一次蒸馏去除溶剂，将残留物即澄清的淡黄色液体(35.0g)不经纯化使用。
将冰乙酸(9.7ml，0.17mol)加至搅拌的5-氨基-4-(2，4-二甲基苯基)-3-甲基吡唑(34g，0.17mol)、ethyl acetamidate(22g，0.25mol)和乙腈(500ml)的混合物中。于室温下，将产生的反应混合物搅拌3天，然后将其真空浓缩至约原体积的三分之一。过滤产生的悬浮液，用大量的乙醚洗涤收集的固体。真空干燥白色固体(31.4g，61％产率)；NMR(DMSO-d6，300MHz)：7.00(s，1H)，6.90(dd，2H，J＝7，1)，2.28(s，3H)，2.08(s，3H)，2.00(s，3H)，1.90(s，3H)，1.81(s，3H)；CI-MS：243(M+H)。
D.2，7-二甲基-8-(2，4-二甲基苯基)[1，5-a]-吡唑并-[1，3，5]-三嗪-4(3H)-酮
在剧烈搅拌下，将钠颗粒(23g，1mol)分次加至乙醇(500ml)中。在所有的钠反应后，加入5-乙脒基-4-(2，4-二甲基苯基)-3-甲基吡唑乙酸盐(31.2g，0.1mol)和碳酸二乙酯(97ml，0.8mol)。将产生的反应混合物加热至回流温度，搅拌18小时。将该混合物冷却到室温，真空去除溶剂。将残留物溶于水中，缓慢加入1N HCl溶液至pH＝5-6。用乙酸乙酯将水层萃取三次，经硫酸镁干燥合并的有机层并过滤。真空去除溶剂得到淡褐色固体(26g，98％产率)；NMR(CDCl3，300MHz)：7.15(s，1H)，7.09(s，2H)，2.45(s，3H)，2.39(s，3H)，2.30(s，3H)；CI-MS：269(M+H)。
实施例2
5-甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)[1，5-a]-[1，2，3]-三唑并-[1，3，5]-三嗪-7(6H)-酮的制备
(式7，其中Y为O，R1为CH3，Z为N，Ar为2，4，6-三甲基苯基)
A.1-苯基甲基-4-(2，4，6-三甲基苯基)-5-氨基三唑
于室温下，将2，4，6-三甲基苄基氰(1.0g，6.3mmol)、苄基叠氮(0.92g，6.9mmol)和叔丁醇钾(0.78g，6.9mmol)的四氢呋喃(10ml)中的混合物搅拌2.5天。用水稀释产生的悬浮液，用乙酸乙酯萃取三次。经硫酸镁干燥合并的有机层，并过滤。真空去除溶剂，得到棕色油状物。用乙醚研磨并过滤，得到黄色固体(1.12g，61％产率)：NMR(CDCl3，300MHz)：7.60-7.30(m，5H)，7.30-7.20(m，2H)，5.50(s，2H)，3.18(br s，2H)，2.30(s，3H)，2.10(s，6H)；CI-MS：293(M+H)。
B.4-(2，4，6-三甲基苯基)-5-氨基三唑
在搅拌下，将钠(500mg，22mmol)加至液氨(30ml)和1-苯基甲基-4-(2，4，6-三甲基苯基)-5-氨基三唑(1.1g，3.8mmol)的混合物中。搅拌该反应混合物至深绿色不褪去。加入氯化铵溶液(ml)，搅拌该混合物同时用16小时将其加热至室温。用1M HCl溶液处理残留物并过滤。用浓氢氧化铵溶液碱化水层(pH＝9)，然后用乙酸乙酯萃取三次。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤。真空去除溶剂得到黄色固体(520mg)，经薄层层析(乙酸乙酯)证明为均一的：
NMR(CDCl3，300MHz)：6.97(s，2H)，3.68-3.50(br，s，2H)，2.32(s，3H)，2.10(s，6H)；CI-MS：203(M+H)。
C.4-(2，4，6-三甲基苯基)-5-乙脒基三唑乙酸盐
于室温下，将4-(2，4，6-三甲基苯基)-5-氨基三唑(400mg，1.98mmol)、ethyl acetamidate(261mg，3mmol)和冰乙酸(0.1ml，1.98mmol)的乙腈(6ml)中的混合物搅拌4小时。过滤产生的悬浮液，用大量的乙醚洗涤收集的固体。真空干燥得到白色固体(490mg，82％产率)：NMR(DMSO-d6，300MHz)：7.90-7.70(br s，0.5H)，7.50-7.20(br.s，0.5H)，6.90(s，2H)，6.90(s，2H)，3.50-3.10(br s，3H)，2.30-2.20(br s，3H)，2.05(d，1H，J＝7)，1.96(s，6H)，1.87(s，6H)；CI-MS：244(M+H)。
D.5-甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)[1，5-a]-[1，2，3]-三唑并-[1，3，5]-三嗪-7(4H)-酮
于室温、搅拌下，将钠(368mg，16.2mmol)加至乙醇(10ml)中。在所述钠反应后，加入4-(2，4，6-三甲基苯基)-5-乙脒基三唑乙酸盐(490mg，1.6mmol)和碳酸二乙酯(1.6ml，13mmol)。将该反应混合物于回流温度下搅拌5小时，然后冷却至室温。用水稀释该反应混合物，加入1N HCl溶液至pH＝5-6。用乙酸乙酯将水层萃取三次，经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤。真空去除溶剂得到黄色残留物。用乙醚研磨并过滤得到黄色固体(300mg，69％产率)：NMR(CDCl3，300MHz)：6.98(s，2H)，2.55(s，3H)，2.35(s，3H)，2.10(s，6H)；CI-MS：270(M+H)。
实施例3
4-(二(羰基甲氧基)甲基)-2，7-二甲基-8-(2，4-二甲基苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪的制备
(式1，其中R3为CH(CHCO2CH3)2，R1为CH3，Z为C-CH3，Ar为2，4-二甲基苯基)
A.4-氯-2，7-二甲基-8-(2，4-二氯苯基)[1，5-a]-吡唑并三嗪
于回流温度下，将2，7-二甲基-8-(2，4-二甲基苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪-4-酮(实施例1，1.38g，4.5mmol)、N，N-二甲基苯胺(1ml，8mmol)和三氯氧化磷(10ml)的混合物搅拌48小时。真空去除过量的三氯氧化磷。将残留物倾至冰水中，简短搅拌，用乙酸乙酯快速萃取三次。用冰水洗涤合并的有机层，然后用硫酸镁干燥并过滤。真空去除溶剂得到棕色油状物。快速柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)得到一个组分(Rf＝0.5)。真空去除溶剂得到黄色油状物(1.0g，68％产率)：NMR(CDCl3，300MHz)：7.55(d，1H，J＝1)，7.38(dd，1H，J＝7,1)，7.30(d，1H，J＝7)，2.68(s，3H)，2.45(s，3H)；CI-MS：327(M+H)。
B.4-(二(羰基甲氧基)甲基)-2，7-二甲基-8-(2，4-二甲基苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪
用己烷将氢化钠(60％油液，80mg，2mmol)洗涤两次，每次洗涤后倾出己烷，溶于无水四氢呋喃(THF，1ml)中。用5分钟滴加丙二酸二乙酯(0.32g，2mmol)的THF(2ml)溶液，此时开始剧烈产生气体。加入4-氯-2，7-二甲基-8-(2，4-二氯苯基)[1，5-a]-吡唑并三嗪(0.5g，1.75mmol)的THF(2ml)溶液，然后将该反应混合物于氮气环境下搅拌48小时。将产生的悬浮液倾至水中，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水将合并的有机层洗涤一次，经硫酸镁干燥并过滤。真空去除溶剂，得到棕色油状物。经柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)，真空去除溶剂后得到淡黄色固体(Rf＝0.2，250mg，35％产率)：mp 50-52℃；NMR(CDCl3，300MHz)：12.35(br.s，1H)，7.15-7.00(m，3H)，4.40(q，2H，J＝7)，4.30(q，2H，J＝7)，2.4，2.35，2.3，2.2，2.1(5s，12H)，1.4(t，3H，J＝7)，1.35-1.25(m，3H)；CI-HRMS：计算值：411.2032，实测值：411.2023。
实施例6
4-(1，3-二甲氧基-2-丙氨基)-2，7-二甲基-8-(2，4-二氯苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪的制备
(式1，其中R3为NHCH(CH2OCH3)2，R1为CH3，Z为C-CH3，Ar为2，4-二氯苯基)
A.4-氯-2，7-二甲基-8-(2，4-二氯苯基)[1，5-a]-吡唑并三嗪
于回流温度下，将2，7-二甲基-8-(2，4-二甲基苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪-4-酮(实施例1，1.38g，4.5mmol)、N，N-二甲基苯胺(1ml，8mmol)和三氯氧化磷(10ml)的混合物搅拌48小时。真空去除过量的三氯氧化磷。将残留物倾至冰水中，简短搅拌，用乙酸乙酯快速萃取三次。用冰水洗涤合并的有机层，然后用硫酸镁干燥并过滤。真空去除溶剂得到棕色油状物。快速柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)得到一个组分(Rf＝0.5)。真空去除溶剂得到黄色油状物(1.0g，68％产率)；NMR(CDCl3，300MHz)：7.55(d，1H，J＝1)，7.38(dd，1H，J＝7,1)，7.30(d，1H，J＝7)，2.68(s，3H)，2.45(s，3H)；CI-MS：327(M+H)。
B.4-(1，3-二甲氧基-2-丙氨基)-2，7-二甲基-8-(2，4-二氯苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪
于室温下，将4-氯-2，7-二甲基-8-(2，4-二氯苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪(部分A，570mg，1.74mmol)、1，3-二甲氧基丙基-2-氨基丙烷(25mg，2.08mmol)和乙醇(10ml)的混合物搅拌18小时。将该反应混合物倾至水中(25ml)，用乙酸乙酯萃取三次。经硫酸镁干燥合并的有机层并过滤。真空去除溶剂。经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得到一个组分。真空去除溶剂后得到固体(250mg，35％产率)：mp 118-120℃；NMR(CDCl3，300MHz)：7.50(s，1H)，7.28(dd，2H，J＝8,1)，6.75(d，1H，J＝8)，4.70-4.58(m，1H)，3.70-3.55(m，4H)，3.43(s，6H)，2.50(s，3H)，2.35(s，3H)；CI-HRMS：计算值：409.1072，实测值409.1085。C18H21Cl2N5O2分析计算值：C，52.69，H，5.17，N，17.07，Cl，17.28；实测值：C，52.82，H，5.06，N，16.77，Cl，17.50。
用上述方法和有机合成领域技术人员已知的修改，可以制备下列表1-4中另外的实施例化合物。
根据实施例1、2、3或6所述方法，可以制备表1所述的实施例化合物。通常使用下列缩写：Ph为苯基，Pr为丙基，Me为甲基，Et为乙基，Bu为丁基，Ex为实施例。
表1
Ex. Z R3 Ar mp(℃)
6a C-Me NH(CH2OMe)2 2，4-Cl2-ph 118-120
391bz C-Me NCH(CH2CH2OMe)2 2-Me-4，6-(MeO)2ph 油状物
395bu C-Me NEt2 2-Me-4，6-(MeO)2ph 114
396bv C-Me NH-3-戊基 2-Me-4，6-(MeO)2ph 145-146
表1附注：
a)分析计算值：C，52.69，H，5.17，N，17.07，Cl，17.28；实测值：C，52.82，H，5.06，N，16.77，Cl，17.50。
bu)分析计算值：C，65.90，H，7.72，N，18.27；实测值：C，65.77，H，7.62，N，18.26。
bv)分析计算值：C，65.02，H，7.38，N，18.96；实测值：C，65.01，H，7.43，N，18.68。
bz)CI-HRMS：计算值：430.2454；实测值：430.2468(M+H)。
实施例431
2，4，7-二甲基-8-(4-甲氧基-2-甲基苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪的制备
(式1，其中R3为CH3，R1为CH3，Z为C-CH3，Ar为2，4-二甲基苯基)
将5-乙脒基-4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基吡唑乙酸盐(602mg，2mmol)与饱和的碳酸氢钠溶液(10ml)混合。用乙酸乙酯将该水溶性混合物萃取三次。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。残留物溶于甲苯(10ml)中，向该悬浮液中加入原乙酸三甲酯(0.36g，3mmol)。于氮气环境下，将该反应混合物加热至回流温度，并搅拌16小时。冷却至室温后，真空浓缩该反应混合物，得到油状固体。柱层析(氯仿∶甲醇＝9∶1)，真空去除溶剂后得到黄色粘的油状物(Rf＝0.6，210mg，37％产率)：NMR(CDCl3，300MHz)：7.15(d，1H，J＝8)，6.9(d，1H，J＝1)，6.85(dd，1H，J＝8,1)，3.85(s，3H)，2.95(s，3H)，2.65(s，3H)，2.4(s，3H)，2.15(s，3H)；CI-HRMS：计算值：283.1559，实测值：283.1554(M+H)。
实施例432
7-羟基-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
(式1，其中A为CH，R1为Me，R3为OH，Z为C-Me，Ar为2-氯-4-甲基苯基)
在搅拌下，将5-氨基-4-(2-氯-4-甲基苯基)-3-甲基吡唑(1.86g，8.4mmol)溶于冰乙酸(30ml)中。然后向产生的溶液中滴加乙酰乙酸乙酯(1.18ml，9.2mmol)。然后将该反应混合物加热至回流温度，搅拌16小时，冷却至室温。加入乙醚(100ml)，过滤收集产生的沉淀。真空干燥得到白色固体(1.0g，42％产率)：NMR(CDCl3，300MHz)：8.70(br.s1H)，7.29(s，1H)，7.21-7.09(m，2H)，5.62(s，1H)，2.35(s，6H)，2.29(s，3H)；CI-MS：288(M+H)。
实施例433
7-氯-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
(式1，其中A为CH，R1为Me，R3为Cl，Z为C-Me，Ar为2-氯-4-甲基苯基)
于回流温度下，将7-羟基-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.0g，3.5mmol)、三氯氧化磷(2.7g，1.64ml，17.4mmol)、N，N-二乙基苯胺(0.63g，0.7ml，4.2mmol)和甲苯(20ml)混合物搅拌3小时，然后冷却至室温。真空去除挥发物。残留物经快速层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)得到7-氯-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(900mg，84％产率)，为黄色油状物：NMR(CDCl3，300MHz)：7.35(s，1H)，7.28-7.26(m，1H)，71.6(d，1H，J＝7)，6.80(s，1H)，2.55(s，3H)，2.45(s，3H)，2.40(s，3H)；CI-MS：306(M+H)。
实施例434
7-(戊基-3-氨基)-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
(式1，其中A为CH，R1为Me，R3为戊基-3-氨基，Z为C-Me，Ar为2-氯-4-甲基苯基)
于150℃，将3-戊胺(394mg，6.5mmol)和7-氯-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(200mg，0.65mmol)的二甲基亚砜(DMSO，10ml)溶液搅拌2小时，然后冷却至室温。接着将该反应混合物倾至水(100ml)中，并混合。用二氯甲烷萃取三次，用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空去除溶剂，得到黄色固体。经快速层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)得到白色固体(140mg，60％产率)：
mp 139-141℃；NMR(CDCl3，300Hz)：7.32(s，1H)，7.27(d，1H，J＝8)，7.12(d，1H，J＝7)，6.02(d，1H，J＝9)，5.78(s，1H)，3.50-3.39(m，1H)，2.45(s，3H)，2.36(s，6H)，1.82-1.60(m，4H)，1.01(t，6H，J＝8)；C20H25ClN4的分析计算值：C，67.31，H，7.06，N，15.70，Cl，9.93；实测值：C，67.32，H，6.95，N，15.50，Cl，9.93。
根据实施例1、2、3或6中所述方法可以制备表7中所述的实施例的化合物。常用的缩写为：Ph为苯基，Pr为丙基，Me为甲基，Et为乙基，Bu为丁基，Ex为实施例。
表7
实施例
Z
R3
Ar
mp(℃)
1200a C-Me 2-乙基哌啶基 2-Me-4-OMePh 58-59.5
1201b C-Me 环丁基氨基 2-Me-4-OMePh 94.5-96
1202c C-Me N(Me)CH2CH＝CH2 2-Me-4-OMePh 油状物
1203d C-Me N(CH2CH＝CH2)2 2-Me-4-OMePh 油状物
1204 C-Me N(Et)CH2c-Pr 2-Me-4-OMePh
1205e C-Me NHCH2-2-四氢呋喃基 2-Me-4-OMePh 非晶形
1206ay C-Me N(Pr)CH2c-Pr 2-Me-4-OMePh 油状物
1207az C-Me N(Me)Pr 2-Me-4-OMePh 油状物
1208f C-Me N(Me)Et 2-Me-4-OMePh 油状物
1209g C-Me N(Me)Bu 2-Me-4-OMePh 油状物
1210h C-Me N(Me)炔丙基 2-Me-4-OMePh 油状物
1211i C-Me NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3) 2-Me-4-OMePh 油状物
1212j C-Me N(CH2CH2OMe)CH2CH＝CH22-Me-4-OMePh 油状物
1213k C-Me N(CH2CH2OMe)Me 2-Me-4-OMePh 油状物
1214 C-Me N(CH2CH2OMe)Et 2-Me-4-OMePh
1215 C-Me N(CH2CH2OMe)Pr 2-Me-4-OMePh
1216 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr 2-Me-4-OMePh
1217m C-Me NH(CH(CH3)CH2CH3) 2-Me-4-OMePh 油状物
1218 C-Me NHCH(c-Pr)2 2-Me-4-OMePh
1219n C-Me NH-2-己基 2-Me-4-OMePh 油状物
1220o C-Me NH-2-丙基 2-Me-4-OMePh 油状物
1221p C-Me NHCH2-2-四氢呋喃基 2-Me-4-OMePh 非晶形
1222q C-Me NEt(环己基) 2-Me-4-OMePh 油状物
1223 C-Me 2-乙基哌啶基 2，5-Me2-4-OMePh
1224 C-Me 环丁基氨基 2，5-Me2-4-OMePh
1225 C-Me N(Me)CH2CH＝CH2 2，5-Me2-4-OMePh
1226 C-Me N(Et)CH2c-Pr 2，5-Me2-4-OMePh
1227 C-Me N(Pr)CH2c-Pr 2，5-Me2-4-OMePh
1228 C-Me N(Me)Pr 2，5-Me2-4-OMePh
1229 C-Me N(Me)Et 2，5-Me2-4-OMePh
1230 C-Me N(Me)Bu 2，5-Me2-4-OMePh
1231 C-Me N(Me)炔丙基 2，5-Me2-4-OMePh
1232 C-Me NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3) 2，5-Me2-4-OMePh
1233 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2CH＝CH2 2，5-Me2-4-OMePh
1234 C-Me N(CH2CH2OMe)Me 2，5-Me2-4-OMePh
1235 C-Me N(CH2CH2OMe)Et 2，5-Me2-4-OMePh
1236 C-Me N(CH2CH2OMe)Pr 2，5-Me2-4-OMePh
1237 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr 2，5-Me2-4-OMePh
1238 C-Me NH(CH(CH3)CH2CH3) 2，5-Me2-4-OMePh
1239 C-Me NHCH(c-Pr)2 2，5-Me2-4-OMePh
1240 C-Me 2-乙基哌啶基 2，4-(OMe)2Ph
1241 C-Me 环丁基氨基 2，4-(OMe)3Ph
1245 C-Me N(Me)CH2CH＝CH2 2，4-(OMe)2Ph
1255r C-Me N(CH2CH＝CH2)2 2，4-(OMe)2Ph 64.8-65.6
1256 C-Me N(Et)CH2c-Pr 2，4-(OMe)2Ph
1257 C-Me N(Pr)CH2c-Pr 2，4-(OMe)2Ph
1258 C-Me N(Me)Pr 2，4-(OMe)2Ph
1259 C-Me N(Me)Et 2，4-(OMe)2Ph
1260 C-Me N(Me)Bu 2，4-(OMe)2Ph
1261 C-Me N(Me)炔丙基 2，4-(OMe)2Ph
1262 C-Me NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3) 2，4-(OMe)2Ph
1263 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2CH＝CH2 2，4-(OMe)2Ph
1264 C-Me N(CH2CH2OMe)Me 2，4-(OMe)2Ph
1265 C-Me N(CH2CH2OMe)Et 2，4-(OMe)2Ph
1266 C-Me N(CH2CH2OMe)Pr 2，4-(OMe)2Ph
1267 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr 2，4-(OMe)2Ph
1268s C-Me NH(CH(CH3)CH2CH3) 2，4-(OMe)2Ph 137.8-138.3
1269 C-Me NHCH(c-Pr)2 2，4-(OMe)2Ph
1270t C-Me N(CH2CH2OMe)2 2，4-(OMe)2Ph 油状物
1271u C-Me NHCH(Et)2 2，4-(OMe)2Ph 128-129.4
1272 C-Me N(Et)2 2，4-(OMe)2Ph
1273v C-Me N(Pr)2 2，4-(OMe)2Ph
1274 C-Me 2-乙基哌啶基 2，4-(OMe)2-5-MePh
1275 C-Me 环丁基氨基 2，4-(OMe)2-5-MePh
1276 C-Me N(Me)CH2CH＝CH2 2，4-(OMe)2-5-MePh
1277 C-Me N(Et)CH2c-Pr 2，4-(OMe)2-5-MePh
1278 C-Me N(Pr)CH2c-Pr 2，4-(OMe)2-5-MePh
1279 C-Me N(Me)Pr 2，4-(OMe)2-5-MePh
1280 C-Me N(Me)Et 2，4-(OMe)2-5-MePh
1281 C-Me N(Me)Bu 2，4-(OMe)2-5-MePh
1282 C-Me N(Me)炔丙基 2，4-(OMe)2-5-MePh
1283 C-Me NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3) 2，4-(OMe)2-5-MePh
1284 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2CH＝CH2 2，4-(OMe)2-5-MePh
1285 C-Me N(CH2CH2OMe)Me 2，4-(OMe)2-5-MePh
1286 C-Me N(CH2CH2OMe)Et 2，4-(OMe)2-5-MePh
1287 C-Me N(CH2CH2OMe)Pr 2，4-(OMe)2-5-MePh
1288 C-Me N(CH3CH2OMe)CH2c-Pr 2，4-(OMe)2-5-MePh
1289 C-Me NH(CH(CH3)CH2CH3) 2，4-(OMe)2-5-MePh
1290 C-Me NHCH(c-Pr)2 2，4-(OMe)2-5-MePh
1291 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2，4-(OMe)2-5-MePh
1292 C-Me NHCH(Et)2 2，4-(OMe)2-5-MePh
1293 C-Me N-(Et)2 2，4-(OMe)2-5-MePh
1294 C-Me 2-乙基哌啶基 2，4-(OMe)2-5-ClPh
1295 C-Me 环丁基氨基 2，4-(OMe)2-5-ClPh
1296 C-Me N(Me)CH2CH＝CH2 2，4-(OMe)2-5-ClPh
1297 C-Me N(Et)CH2c-Pr 2，4-(OMe)2-5-ClPh
1298 C-Me N(Pr)CH2c-Pr 2，4-(OMe)2-5-ClPh
1299 C-Me N(Me)Pr 2，4-(OMe)2-5-ClPh
1300 C-Me N(Me)Et 2，4-(OMe)2-5-ClPh
1301 C-Me N(Me)Bu 2，4-(OMe)2-5-ClPh
1302 C-Me N(Me)炔丙基 2，4-(OMe)2-5-ClPh
1303 C-Me NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3) 2，4-(OMe)2-5-ClPh
1304 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2CH＝CH2 2，4-(OMe)2-5-ClPh
1305 C-Me N(CH2CH2OMe)Me 2，4-(OMe)2-5-ClPh
1306 C-Me N(CH2CH2OMe)Et 2，4-(OMe)2-5-ClPh
1307 C-Me N(CH2CH2OMe)Pr 2，4-(OMe)2-5-ClPh
1308 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr 2，4-(OMe)2-5-ClPh
1309 C-Me NH(CH(CH3)CH2CH3) 2，4-(OMe)2-5-ClPh
1310 C-Me NHCH(c-Pr)2 2，4-(OMe)2-5-ClPh
1311 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2，4-(OMe)2-5-ClPh
1312 C-Me NHCH(Et)2 2，4-(OMe)2-5-ClPh
1313 C-Me N-(Et)2 2，4-(OMe)2-5-ClPh
1314y C-Me 2-乙基哌啶基 2-Me-4，6-(OMe)2Ph 145-149
1315z C-Me 环丁基氨基 2-Me-4，6-(OMe)2Ph 131-133
131aa C-Me N(Me)CH2CH＝CH2 2-Me-4，6-(OMe)2Ph 油状物
1317 C-Me N(Et)CH2c-Pr 2-Me-4，6-(OMe)2Ph
1318ab C-Me N(Pr)CH2c-Pr 2-Me-4，6-(OMe)2Ph 油状物
1319ac C-Me N(Me)Pr 2-Me-4，6-(OMe)2Ph 油状物
1320ad C-Me N(Me)Et 2-Me-4，6-(OMe)2Ph 油状物
1321ae C-Me N(Me)Bu 2-Me-4，6-(OMe)2Ph 油状物
1322 C-Me N(Me)炔丙基 2-Me-4，6-(OMe)2Ph
1323 C-Me NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3) 2-Me-4，6-(OMe)2Ph
1324 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2CH＝CH2 2-Me-4，6-(OMe)2Ph
1325 C-Me N(CH2CH2OMe)Me 2-Me-4，6-(OMe)2Ph
1326af C-Me N(CH2CH2OMe)Et 2-Me-4，6-(OMe)2Ph 油状物
1327 C-Me N(CH2CH2OMe)Pr 2-Me-4，6-(OMe)2Ph
1328ag C-Me N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr 2-Me-4，6-(OMe)2Ph 油状物
1329ax C-Me NH(CH(CH3)CH2CH3) 2-Me-4，6-(OMe)2Ph 107-110
1330 C-Me NHCH(c-Pr)2 2-Me-4，6-(OMe)2Ph
1331w C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4，6-(OMe)2Ph
1332 C-Me NHCH(Et)2 2-Me-4，6-(OMe)2Ph
1333 C-Me N(Et)2 2-Me-4，6-(OMe)2Ph
1334x C-Me NEt(Bu) 2-Me-4，6-(OMe)2Ph 油状物
1335 C-Me 2-乙基哌啶基 2-Cl-4，6-(OMe)2Ph
1336 C-Me 环丁基氨基 2-Cl-4，6-(OMe)2Ph
1337 C-Me N(Me)CH2CH＝CH2 2-Cl-4，6-(OMe)2Ph
1338 C-Me N(Et)CH2c-Pr 2-Cl-4，6-(OMe)2Ph
1339 C-Me N(Pr)CH2c-Pr 2-Cl-4，6-(OMe)2Ph
1340 C-Me N(Me)Pr 2-Cl-4，6-(OMe)2Ph
1341 C-Me N(Me)Et 2-Cl-4，6-(OMe)2Ph
1342 C-Me N(Me)Bu 2-Cl-4，6-(OMe)2Ph
1343 C-Me N(Me)炔丙基 2-Cl-4，6-(OMe)2Ph
1344 C-Me NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3) 2-Cl-4，6-(OMe)2Ph
1345 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2CH＝CH2 2-Cl-4，6-(OMe)2Ph
1346 C-Me N(CH2CH2OMe)Me 2-Cl-4，6-(OMe)2Ph
1347 C-Me N(CH2CH2OMe)Et 2-Cl-4，6-(OMe)2Ph
1348 C-Me N(CH2CH2OMe)Pr 2-Cl-4，6-(OMe)2Ph
1349 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr 2-Cl-4，6-(OMe)2Ph
1350 C-Me NH(CH(CH3)CH2CH3) 2-Cl-4，6-(OMe)2Ph
1351 C-Me NHCH(c-Pr)2 2-Cl-4，6-(OMe)2Ph
1352 C-Me NHCH(Et)2 2-Cl-4，6-(OMe)2Ph
1353 C-Me N(Et)2 2-Cl-4，6-(OMe)2Ph
1354 C-Me 2-乙基哌啶基 2-Cl-4-OMe-Ph
1355 C-Me 环丁基氨基 2-Cl-4-OMe-Ph
1356 C-Me N(Me)CH2CH＝CH2 2-Cl-4-OMe-Ph
1357 C-Me N(Et)CH2c-Pr 2-Cl-4-OMe-Ph
1358 C-Me N(Pr)CH2c-Pr 2-Cl-4-OMe-Ph
1359 C-Me N(Me)Pr 2-Cl-4-OMe-Ph
1360 C-Me N(Me)Et 2-Cl-4-OMe-Ph
1361 C-Me N(Me)Bu 2-Cl-4-OMe-Ph
1362 C-Me N(Me)炔丙基 2-Cl-4-OMe-Ph
1363 C-Me NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3) 2-Cl-4-OMe-Ph
1364 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2CH＝CH2 2-Cl-4-OMe-Ph
1365 C-Me N(CH2CH2OMe)Me 2-Cl-4-OMe-Ph
1366 C-Me N(CH2CH2OMe)Et 2-Cl-4-OMe-Ph
1367 C-Me N(CH2CH2OMe)Pr 2-Cl-4-OMe-Ph
1368 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr 2-Cl-4-OMe-Ph
1369 C-Me NH(CH(CH3)CH2CH3) 2-Cl-4-OMe-Ph
1370 C-Me NHCH(c-Pr)2 2-Cl-4-OMe-Ph
1371 C-Me 2-乙基哌啶基 2-Me-4，5-(OMe)2Ph
1372 C-Me 环丁基氨基 2-Me-4，5-(OMe)2Ph
1373 C-Me N(Me)CH2CH＝CH2 2-Me-4，5-(OMe)2Ph
1374 C-Me N(Et)CH2c-Pr 2-Me-4，5-(OMe)2Ph
1375 C-Me N(Pr)CH2c-Pr 2-Me-4，5-(OMe)2Ph
1376 C-Me N(Me)Pr 2-Me-4，5-(OMe)2Ph
1377 C-Me N(Me)Et 2-Me-4，5-(OMe)2Ph
1378 C-Me N(Me)Bu 2-Me-4，5-(OMe)2Ph
1379 C-Me N(Me)炔丙基 2-Me-4，5-(OMe)2Ph
1380 C-Me NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3) 2-Me-4，5-(OMe)2Ph
1381 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2CH＝CH2 2-Me-4，5-(OMe)2Ph
1382 C-Me N(CH2CH2OMe)Me 2-Me-4，5-(OMe)2Ph
1383 C-Me N(CH2CH2OMe)Et 2-Me-4，5-(OMe)2Ph
1384 C-Me N(CH2CH2OMe)Pr 2-Me-4，5-(OMe)2Ph
1385 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr 2-Me-4，5-(OMe)2Ph
1386 C-Me NH(CH(CH3)CH2CH3) 2-Me-4，5-(OMe)2Ph
1387 C-Me NHCH(c-Pr)2 2-Me-4，5-(OMe)2Ph
1388 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4，5-(OMe)2Ph
1389 C-Me NHCH(Et)2 2-Me-4，5-(OMe)2Ph
1390 C-Me N(Et)2 2-Me-4，5-(OMe)2Ph
1391 C-Me NEt(Bu) 2-Me-4，5-(OMe)2Ph
1392 C-Me 2-乙基哌啶基 2-Cl-4，5-(OMe)2Ph
1393ab C-Me 环丁基氨基 2-Cl-4，5-(OMe)2Ph 121-122
1394ai C-Me N(Me)CH2CH＝CH2 2-Cl-4，5-(OMe)2Ph 122-126
1395 C-Me N(Et)CH2c-Pr 2-Cl-4，5-(OMe)2Ph
1396aj C-Me N(Pr)CH2c-Pr 2-Cl-4，5-(OMe)2Ph 油状物
1397ak C-Me N(Me)Pr 2-Cl-4，5-(OMe)2Ph 115-117
1398al C-Me N(Me)Et 2-Cl-4，5-(OMe)2Ph 115-119
1399am C-Me N(Me)Bu 2-Cl-4，5-(OMe)2Ph 油状物
1400 C-Me N(Me)炔丙基 2-Cl-4，5-(OMe)2Ph
1401 C-Me NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3) 2-Cl-4，5-(OMe)2Ph
1402 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2CH＝CH2 2-Cl-4，5-(OMe)2Ph
1403 C-Me N(CH2CH2OMe)Me 2-Cl-4，5-(OMe)2Ph
1404an C-Me N(CH2CH2OMe)Et 2-Cl-4，5-(OMe)2Ph 油状物
1405 C-Me N(CH2CH2OMe)Pr 2-Cl-4，5-(OMe)2Ph
1406ao C-Me N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr 2-Cl-4，5-(OMe)2Ph 油状物
1407 C-Me NH(CH(CH3)CH2CH3) 2-Cl-4，5-(OMe)2Ph
1408 C-Me NHCH(c-Pr)2 2-Cl-4，5-(OMe)2Ph
1409ap C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Cl-4，5-(OMe)2Ph 油状物
1410aq C-Me NHCH(Et)2 2-Cl-4，5-(OMe)2Ph 104-106
1411ar C-Me N(Et)2 2-Cl-4，5-(OMe)2Ph 油状物
1412as C-Me NEt(Bu) 2-Cl-4，5-(OMe)2Ph 油状物
1413 C-Me 2-乙基哌啶基 2-Cl-4-OMe-5-MePh
1414 C-Me 环丁基氨基 2-Cl-4-OMe-5-MePh
1415 C-Me N(Me)CH2CH＝CH2 2-Cl-4-OMe-5-MePh
1416 C-Me N(Et)CH2c-Pr 2-Cl-4-OMe-5-MePh
1417 C-Me N(Pr)CH2c-Pr 2-Cl-4-OMe-5-MePh
1418 C-Me N(Me)Pr 2-Cl-4-OMe-5-MePh
1419 C-Me N(Me)Et 2-Cl-4-OMe-5-MePh
1420 C-Me N(Me)Bu 2-Cl-4-OMe-5-MePh
1421 C-Me N(Me)炔丙基 2-Cl-4-OMe-5-MePh
1422 C-Me NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3) 2-Cl-4-OMe-5-MePh
1423 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2CH＝CH2 2-Cl-4-OMe-5-MePh
1424 C-Me N(CH2CH2OMe)Me 2-Cl-4-OMe-5-MePh
1425 C-Me N(CH2CH2OMe)Et 2-Cl-4-OMe-5-MePh
1426 C-Me N(CH2CH2OMe)Pr 2-Cl-4-OMe-5-MePh
1427 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr 2-Cl-4-OMe-5-MePh
1428 C-Me NH(CH(CH3)CH2CH3) 2-Cl-4-OMe-5-MePh
1429 C-Me NHCH(c-Pr)2 2-Cl-4-OMe-5-MePh
1430 C-Me NHCH(Et)2 2-Cl-4-OMe-5-MePh
1431 C-Me N(Et)2 2-Cl-4-OMe-5-MePh
1432 C-Me NEt(Bu) 2-Cl-4-OMe-5-MePh
1433 C-Me 2-乙基哌啶基 2-Cl-6-OMe-4-MePh
1434 C-Me 环丁基氨基 2-Cl-6-OMe-4-MePh
1435 C-Me N(Me)CH2CH＝CH2 2-Cl-6-OMe-4-MePh
1436 C-Me N(Et)CH2c-Pr 2-Cl-6-OMe-4-MePh
1437 C-Me N(Pr)CH2c-Pr 2-Cl-6-OMe-4-MePh
1438 C-Me N(Me)Pr 2-Cl-6-OMe-4-MePh
1439 C-Me N(Me)Et 2-Cl-6-OMe-4-MePh
1440 C-Me N(Me)Bu 2-Cl-6-OMe-4-MePh
1441 C-Me N(Me)炔丙基 2-Cl-6-OMe-4-MePh
1442 C-Me NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3) 2-Cl-6-OMe-4-MePh
1443 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2CH＝CH2 2-Cl-6-OMe-4-MePh
1444 C-Me N(CH2CH2OMe)Me 2-Cl-6-OMe-4-MePh
1445 C-Me N(CH2CH2OMe)Et 2-Cl-6-OMe-4-MePh
1446 C-Me N(CH2CH2OMe)Pr 2-Cl-6-OMe-4-MePh
1447 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr 2-Cl-6-OMe-4-MePh
1448 C-Me NH(CH(CH3)CH2CH3) 2-Cl-6-OMe-4-MePh
1449 C-Me NHCH(c-Pr)2 2-Cl-6-OMe-4-MePh
1450 C-Me NHCH(Et)2 2-Cl-6-OMe-4-MePh
1451 C-Me N(Et)2 2-Cl-6-OMe-4-MePh
1452 C-Me NEt(Bu) 2-Cl-6-OMe-4-MePh
1453 C-Me 2-乙基哌啶基 2，6-Me2-4-OMePh
1454 C-Me 环丁基氨基 2，6-Me2-4-OMePh
1455 C-Me N(Me)CH2CH＝CH2 2，6-Me2-4-OMePh
1456 C-Me N(Et)CH2c-Pr 2，6-Me2-4-OMePh
1457 C-Me N(Pr)CH2c-Pr 2，6-Me2-4-OMePh
1458 C-Me N(Me)Pr 2，6-Me2-4-OMePh
1459 C-Me N(Me)Et 2，6-Me2-4-OMePh
1460 C-Me N(Me)Bu 2，6-Me2-4-OMePh
1461 C-Me N(Me)炔丙基 2，6-Me2-4-OMePh
1462 C-Me NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3) 2，6-Me2-4-OMePh
1463 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2CH＝CH2 2，6-Me2-4-OMePh
1464 C-Me N(CH2CH2OMe)Me 2，6-Me2-4-OMePh
1465 C-Me N(CH2CH2OMe)Et 2，6-Me2-4-OMePh
1466 C-Me N(CH2CH2OMe)Pr 2，6-Me2-4-OMePh
1467 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr 2，6-Me2-4-OMePh
1468 C-Me NH(CH(CH3)CH2CH3) 2，6-Me2-4-OMePh
1469 C-Me NHCH(c-Pr)2 2，6-Me2-4-OMePh
1470 C-Me NHCH(Et)2 2，6-Me2-4-OMePh
1471 C-Me N(Et)2 2，6-Me2-4-OMePh
1472 C-Me NEt(Bu) 2，6-Me2-4-OMePh
1473 C-Me 2-乙基哌啶基 2-Cl-4-OMe-5-FPh
1474 C-Me 环丁基氨基 2-Cl-4-OMe-5-FPh
1475be C-Me N(Me)CH2CH＝CH2 2-Cl-4-OMe-5-FPh 油状物
1476 C-Me N(Et)CH2c-Pr 2-Cl-4-OMe-5-FPh
1478 C-Me N(Pr)CH2c-Pr 2-Cl-4-OMe-5-FPh
1479bb C-Me N(Me)Pr 2-Cl-4-OMe-5-FPh 油状物
1480bc C-Me N(Me)Et 2-Cl-4-OMe-5-FPh 油状物
1481 C-Me N(Me)Bu 2-Cl-4-OMe-5-FPh
1482 C-Me N(Me)炔丙基 2-Cl-4-OMe-5-FPh
1483 C-Me NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3) 2-Cl-4-OMe-5-FPh
1484 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2CH＝CH2 2-Cl-4-OMe-5-FPh
1485 C-Me N(CH2CH2OMe)Me 2-Cl-4-OMe-5-FPh
1486 C-Me N(CH2CH2OMe)Et 2-Cl-4-OMe-5-FPh
1487 C-Me N(CH2CH2OMe)Pr 2-Cl-4-OMe-5-FPh
1488 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr 2-Cl-4-OMe-5-FPh
1489bd C-Me NH(CH(CH3)CH2CH3) 2-Cl-4-OMe-5-FPh 固体
1490 C-Me NHCH(c-Pr)2 2-Cl-4-OMe-5-FPh
1491be C-Me NHCH(Et)2 2-Cl-4-OMe-5-FPh 油状物
1492bf C-Me N(Et)2 2-Cl-4-OMe-5-FPh 96-98
1493bg C-Me NEt(Bu) 2-Cl-4-OMe-5-FPh 油状物
1494 C-Me 2-乙基哌啶基 2-Cl-4-OMe-6-MePh
1495 C-Me 环丁基氨基 2-Cl-4-OMe-6-MePh
1496 C-Me N(Me)CH2CH＝CH2 2-Cl-4-OMe-6-MePh
1497 C-Me N(Et)CH2c-Pr 2-Cl-4-OMe-6-MePh
1498 C-Me N(Pr)CH2c-Pr 2-Cl-4-OMe-6-MePh
1499 C-Me N(Me)Pr 2-Cl-4-OMe-6-MePh
1500 C-Me N(Me)Et 2-Cl-4-OMe-6-MePh
1501 C-Me N(Me)Bu 2-Cl-4-OMe-6-MePh
1502 C-Me N(Me)炔丙基 2-Cl-4-OMe-6-MePh
1503 C-Me NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3) 2-Cl-4-OMe-6-MePh
1504 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2CH＝CH2 2-Cl-4-OMe-6-MePh
1505 C-Me N(CH2CH2OMe)Me 2-Cl-4-OMe-6-MePh
1506 C-Me N(CH2CH2OMe)Et 2-Cl-4-OMe-6-MePh
1507 C-Me N(CH2CH2OMe)Pr 2-Cl-4-OMe-6-MePh
1508 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr 2-Cl-4-OMe-6-MePh
1509 C-Me NH(CH(CH3)CH2CH3) 2-Cl-4-OMe-6-MePh
1510 C-Me NHCH(c-Pr)2 2-Cl-4-OMe-6-MePh
1511 C-Me NHCH(Et)2 2-Cl-4-OMe-6-MePh
1512 C-Me N(Et)2 2-Cl-4-OMe-6-MePh
1513 C-Me NEt(Bu) 2-Cl-4-OMe-6-MePh
1514 C-Me 2-乙基哌啶基 6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基
1515 C-Me 环丁基氨基 6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基
1516 C-Me N(Me)CH2CH＝CH3 6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基
1517 C-Me N(Et)CH2c-Pr 6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基
1518 C-Me N(Pr)CH2c-Pr 6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基
1519 C-Me N(Me)Pr 6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基
1520 C-Me N(Me)Et 6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基
1521 C-Me N(Me)Bu 6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基
1522 C-Me N(Me)炔丙基 6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基
1523 C-Me NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3) 6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基
1524 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2CH＝CH2 6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基
1525 C-Me N(CH2CH2OMe)Me 6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基
1526at C-Me N(CH2CH2OMe)Et 6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基 油状物
1527 C-Me N(CH2CH2OMe)Pr 6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基
1528 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr 6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基
1529 C-Me NH(CH(CH3)CH2CH3) 6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基
1530 C-Me NHCH(c-Pr)2 6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基
1531au C-Me N(CH2CH2OMe)2 6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基 103-104
1532av C-Me NHCH(Et)2 6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基 153-154
1533aw C-Me N(Et)2 6-Me2N-4-Me-吡啶-3-基 117-118
1534 C-Me 2-乙基哌啶基 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基
1535 C-Me 环丁基氨基 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基
1536 C-Me N(Me)CH2CH＝CH2 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基
1537 C-Me N(Et)CH2c-Pr 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基
1538 C-Me N(Pr)CH2c-Pr 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基
1539 C-Me N(Me)Pr 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基
1540 C-Me N(Me)Et 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基
1541 C-Me N(Me)Bu 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基
1542 C-Me N(Me)炔丙基 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基
1543 C-Me NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3) 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基
1544 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2CH＝CH2 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基
1545 C-Me N(CH2CH2OMe)Me 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基
1546 C-Me N(CH2CH2OMe)Et 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基
1547 C-Me N(CH2CH2OMe)Pr 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基
1548 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基
1549 C-Me NH(CH(CH3)CH2CH3) 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基
1550 C-Me NHCH(c-Pr)2 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基
1551 C-Me N(CH2CH2OMe)2 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基
1552 C-Me NHCH(Et)2 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基
1553 C-Me N(Et)2 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基
1554 C-Me 2-乙基哌啶基 4，6-Me2-吡啶-3-基
1555 C-Me 环丁基氨基 4，6-Me2-吡啶-3-基
1556 C-Me N(Me)CH2CH＝CH2 4，6-Me2-吡啶-3-基
1557 C-Me N(Et)CH2c-Pr 4，6-Me2-吡啶-3-基
1558 C-Me N(Pr)CH2c-Pr 4，6-Me2-吡啶-3-基
1559 C-Me N(Me)Pr 4，6-Me2-吡啶-3-基
1560 C-Me N(Me)Et 4，6-Me2-吡啶-3-基
1561 C-Me N(Me)Bu 4，6-Me2-吡啶-3-基
1562 C-Me N(Me)炔丙基 4，6-Me2-吡啶-3-基
1563 C-Me NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3) 4，6-Me2-吡啶-3-基
1564 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2CH＝CH2 4，6-Me2-吡啶-3-基
1565 C-Me N(CH2CH2OMe)Me 4，6-Me2-吡啶-3-基
1566 C-Me N(CH2CH2OMe)Et 4，6-Me2-吡啶-3-基
1567 C-Me N(CH2CH2OMe)Pr 4，6-Me2-吡啶-3-基
1568 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr 4，6-Me2-吡啶-3-基
1569 C-Me NH(CH(CH3)CH2CH3) 4，6-Me2-吡啶-3-基
1570 C-Me NHCH(c-Pr)2 4，6-Me2-吡啶-3-基
1571 C-Me N(CH2CH2OMe)2 4，6-Me2-吡啶-3-基
1572 C-Me NHCH(Et)2 4，6-Me2-吡啶-3-基
1573 C-Me N(Et)2 4，6-Me2-吡啶-3-基
1574 C-Me 2-乙基哌啶基 2，6-Me2-吡啶-3-基
1575 C-Me 环丁基氨基 2，6-Me2-吡啶-3-基
1576 C-Me N(Me)CH2CH＝CH2 2，6-Me2-吡啶-3-基
1577 C-Me N(Et)CH2c-Pr 2，6-Me2-吡啶-3-基
1578 C-Me N(Pr)CH2c-Pr 2，6-Me2-吡啶-3-基
1579 C-Me N(Me)Pr 2，6-Me2-吡啶-3-基
1580 C-Me N(Me)Et 2，6-Me2-吡啶-3-基
1581 C-Me N(Me)Bu 2，6-Me2-吡啶-3-基
1582 C-Me N(Me)炔丙基 2，6-Me2-吡啶-3-基
1583 C-Me NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3) 2，6-Me2-吡啶-3-基
1584 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2CH＝CH2 2，6-Me2-吡啶-3-基
1585 C-Me N(CH2CH2OMe)Me 2，6-Me2-吡啶-3-基
1586 C-Me N(CH2CH2OMe)Et 2，6-Me2-吡啶-3-基
1587 C-Me N(CH2CH2OMe)Pr 2，6-Me2-吡啶-3-基
1588 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr 2，6-Me2-吡啶-3-基
1589 C-Me NH(CH(CH3)CH2CH3) 2，6-Me2-吡啶-3-基
1590 C-Me NHCH(c-Pr)2 2，6-Me2-吡啶-3-基
1591 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2，6-Me2-吡啶-3-基
1592 C-Me NHCH(Et)2 2，6-Me2-吡啶-3-基
1593 C-Me N(Et)2 2，6-Me2-吡啶-3-基
1594 C-Me 2-乙基哌啶基 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基
1595 C-Me 环丁基氨基 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基
1596 C-Me N(Me)CH2CH＝CH2 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基
1597 C-Me N(Et)CH2c-Pr 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基
1598 C-Me N(Pr)CH2c-Pr 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基
1599 C-Me N(Me)Pr 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基
1600 C-Me N(Me)Et 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基
1601 C-Me N(Me)Bu 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基
1602 C-Me N(Me)炔丙基 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基
1603 C-Me NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3) 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基
1604 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2CH＝CH2 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基
1605 C-Me N(CH2CH2OMe)Me 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基
1606 C-Me N(CH2CH2OMe)Et 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基
1607 C-Me N(CH2CH2OMe)Pr 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基
1608 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基
1609 C-Me NH(CH(CH3)CH2CH3) 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基
1610 C-Me NHCH(c-Pr)2 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基
1611 C-Me N(CH2CH2OMe)2 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基
1612 C-Me NHCH(Et)2 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基
1613 C-Me N(Et)2 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基
1614 C-Me 2-乙基哌啶基 2-Br-4，5-(OMe)2Ph
1615 C-Me 环丁基氨基 2-Br-4，5-(OMe)2Ph
1616 C-Me N(Me)CH2CH＝CH2 2-Br-4，5-(OMe)2Ph
1617 C-Me N(Et)CH2c-Pr 2-Br-4，5-(OMe)2Ph
1618 C-Me N(Pr)CH2c-Pr 2-Br-4，5-(OMe)2Ph
1619 C-Me N(Me)Pr 2-Br-4，5-(OMe)2Ph
1620 C-Me N(Me)Et 2-Br-4，5-(OMe)2Ph
1621 C-Me N(Me)Bu 2-Br-4，5-(OMe)2Ph
1622 C-Me N(Me)炔丙基 2-Br-4，5-(OMe)2Ph
1623 C-Me NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3) 2-Br-4，5-(OMe)2Ph
1624 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2CH＝CH2 2-Br-4，5-(OMe)2Ph
1625 C-Me N(CH2CH2OMe)Me 2-Br-4，5-(OMe)2Ph
1626 C-Me N(CH2CH2OMe)Et 2-Br-4，5-(OMe)2Ph
1627 C-Me N(CH2CH2OMe)Pr 2-Br-4，5-(OMe)2Ph
1628 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr 2-Br-4，5-(OMe)2ph
1629 C-Me NH(CH(CH3)CH2CH3) 2-Br-4，5-(OMe)2Ph
1630 C-Me NHCH(c-Pr)2 2-Br-4，5-(OMe)2Ph
1631 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4，5-(OMe)2Ph
1632 C-Me NHCH(Et)2 2-Br-4，5-(OMe)2Ph
1633 C-Me N(Et)2 2-Br-4，5-(OMe)2Ph
1634 C-Me NEt(Bu) 2-Br-4，5-(OMe)2Ph
表7的附注：
a)CI-MS：330(M+H)+；
b)CI-MS：338(M+H)+；
c)CI-MS：338(M+H)+；
d)CI-MS：400(M+H)+；
f)CI-MS：326(M+H)+；
g)CI-MS：354(M+H)+；
h)CI-MS：336(M+H)+；
i)CI-MS：354(M+H)+；
j)CI-MS：378(M+H)+；
k)CI-HRMS：计算值356.2087(M+H)+，实测值：356.2071；
m)CI-MS：340(M+H)+；
n)CI-MS：368(M+H)+；
o)CI-MS：326(M+H)+；
p)CI-MS：368(M+H)+；
q)CI-MS：394(M+H)+；
r)CI-HRMS：计算值380.2087(M+H)+，实测值：380.2078；
s)CI-HRMS：计算值356.2008(M+H)+，实测值：356.1997；
t)CI-HRMS：计算值416.2220(M+H)+，实测值：416.2005；
u)CI-HRMS：计算值370.2243(M+H)+，实测值：370.2246；
v)CI-HRMS：计算值380.2400(M+H)+，实测值：384.2382；
w)CI-HRMS：计算值429.2376(M+H)+，实测值：429.2358；
x)CI-HRMS：计算值397.2478(M+H)+，实测值：397.2484；
y)CI-HRMS：计算值410.5438(M+H)+，实测值：410.2558；
z)CI-HRMS：计算值368.4625(M+H)+，实测值：368.2100；
aa)CI-HRMS：计算值368.2090(M+H)+，实测值：368.4625；
ab)CI-MS 410(M+H)+；
ac)CI-HRMS：计算值370.4785(M+H)+，实测值：370.2246；
ad)CI-HRMS：计算值356.4514(M+H)+，实测值：356.2086；
ae)CI-MS 384(M+H)+；
af)CI-MS 400(M+H)+；
ag)CI-MS 426(M+H)+；
ah)CI-HRMS：计算值388.1553(M+H)+，实测值：388.1554；
ai)CI-HRMS：计算值388.1540(M+H)+，实测值：358.1546；
aj)CI-HRMS：计算值430.2005(M+H)+，实测值：430.2006；
ak)CI-HRMS：计算值390.1683(M+H)+，实测值：390.1682；
al)CI-HRMS：计算值376.1554(M+H)+，实测值：376.1548；
am)CI-HRMS：计算值404.1853(M+H)+，实测值：404.1850；
an)CI-HRMS：计算值420.1810(M+H)+，实测值：420.1809；
ao)CI-HRMS：计算值446.1946(M+H)+，实测值：446.1949；
ap)CI-HRMS：计算值450.1917(M+H)+，实测值：450.1913；
aq)CI-HRMS：计算值404.1839(M+H)+，实测值：404.1846；
ar)CI-HRMS：计算值390.1678(M+H)+，实测值：390.1680；
as)CI-HRMS：计算值418.2010(M+H)+，实测值：418.2012；
at)CI-HRMS：计算值384.2512(M+H)+，实测值：384.2506；
au)CI-HRMS：计算值414.2617(M+H)+，实测值：414.2600；
av)CI-HRMS：计算值367.2484(M+H)+，实测值：367.2477；
aw)CI-HRMS：计算值354.2406(M+H)+，实测值：354.2388；
ax)CI-MS 370(M+H)+；
ay)CI-MS 380(M+H)+；
az)CI-MS 340(M+H)+；
ba)CI-HRMS：计算值376.1340(M+H)+，实测值：376.1347；
bb)CI-HRMS：计算值378.1497(M+H)+，实测值：378.1495；
bc)CI-HRMS：计算值364.1340(M+H)+，实测值：364.1333；
bd)CI-HRMS：计算值378.1593(M+H)+，实测值：378.1498；
be)CI-HRMS：计算值392.1653(M+H)+，实测值：392.1649；
bf)CL-HRMS：计算值378.1497(M+H)+，实测值：378.1489；
bg)CL-HRMS：计算值406.1810(M+H)+，实测值：406.1819；
根据实施例1A、1B、432、433、434所述方法，可以制备表8中所述实施例的化合物。常用的缩写为：Ph为苯基，Pr为丙基，Me为甲基，Et为乙基，Bu为丁基，cPr为环丙基，Ex为实施例，EtOAc为乙酸乙酯。
表8
实施例
R
R 3
Ar
mp(℃)
2000 Me N(CH2CH2OMe)2 2，4-Cl2-Ph
2001 Me N(Bu)Et 2，4-Cl2-Ph
2002 Me NHCH(Et)CH2OMe 2，4-Cl2-Ph
2003 Me N(Pr)CH2CH2CN 2，4-Cl2-Ph
2004 Me NH-3-戊基 2，4-Cl2-Ph
2005 Me NHCH(CH2OMe)2 2，4-Cl2-Ph
2006 Me NHCH(Et)2 2，4-Me2-Ph
2007 Me NHCH(CH2OMe)2 2，4-Me2-Ph
2008 Me N(CH2CH2OMe)2 2，4-Me2-Ph
2009 Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2，4-Me2-Ph
2010 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Cl，4-MePh
2011 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Cl，4-MePh
2012 Me NHCH(Et)2 2-Cl，4-MePh
2013 Me NEt2 2，4-Me2-Ph
2014 Me N(Pr)CH2CH2CN 2，4-Me2-Ph
2015 Me N(Bu)CH2CH2CN 2，4-Me2-Ph
2016 Me NHCH(Et)CH2OMe 2，4-Me2-Ph
2017 Me NHCH(Et)2 2-Me，4-MeOPh
2018 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me，4-MeOPh
2019 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me，4-MeOPh 115-116a
2020 Me (S)-NHCH(CH2CH2OMe)- 2-Me，4-MeOPh
2021 (CH2OMe)
2022 Me (S)-NHCH(CH2CH2OMe)- 2，4-Me2-Ph
2023 (CH2OMe)
2024 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me，4-ClPh
2025 Me NHEt 2，4-Me2-Ph
2026 Me NHCH(Et)2 2-Me，4-ClPh
2027 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me，4-ClPh
2028 Me N(Ac)Et 2，4-Me2-Ph
2029 Me (S)-NHCH(CH2CH2OMe)- 2-Me，4-ClPh
2030 (CH2OMe)
2031 Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Me，4-MeOPh
2032 Me NEt2 2-Me，4-MeOPh
2033 Me (S)-NHCH(CH2CH2OMe)- 2-Cl，4-MePh
2034 (CH2OMe)
2035 Me NEt2 2-Cl，4-MePh
2036 Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Me，4-MeOPh
2037 Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl，4-MePh
2038 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Me，4-MeOPh
2039 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Cl，4-MePh
2040 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Cl-4-MeOPh
2041 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Cl-4-MeOPh
2042 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Cl-4-MeOPh
2043 Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4-MeOPh
2044 Me NEt2 2-Cl-4-MeOPh
2045 Me NH-3-戊基 2-Cl-4-MeOPh
2046 Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Cl-4-MeOPh
2047 Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Cl-4-MeOPh
2048 Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Br-4-MeOPh
2049 Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Br-4-MeOPh
2050 Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh
2051 Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh
2052 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph
2053 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph
2054 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph
2055 Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph
2056 Me NEt2 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph
2057 Me NH-3-戊基 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph
2058 Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph
2059 Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph
2060 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4，5-(MeO)2Ph
2061 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4，5-(MeO)2Ph
2062 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4，5-(MeO)2Ph
2063 Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Br-4，5-(MeO)2Ph
2064 Me NEt2 2-Br-4，5-(MeO)2Ph
2065 Me NH-3-戊基 2-Br-4，5-(MeO)2Ph
2066 Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Br-4，5-(MeO)2Ph
2067 Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Br-4，5-(MeO)2Ph
2068 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Cl-4，6-(MeO)2Ph
2069 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Cl-4，6-(MeO)2Ph
2070 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Cl-4，6-(MeO)2Ph
2071 Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4，6-(MeO)2Ph
2072 Me NEt2 2-Cl-4，6-(MeO)2Ph
2073 Me NH-3-戊基 2-Cl-4，6-(MeO)2Ph
2074 Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Cl-4，6-(MeO)2Ph
2075 Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Cl-4，6-(MeO)2Ph
2076 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me-4，6-(MeO)2Ph
2077 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4，6-(MeO)2Ph
2078 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4，6-(MeO)2Ph
2079 Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Me-4，6-(MeO)2Ph
2080 Me NEt2 2-Me-4，6-(MeO)2Ph
2081 Me NH-3-戊基 2-Me-4，6-(MeO)2Ph
2082 Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4，6-(MeO)2Ph
2083 Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Me-4，6-(MeO)2Ph
2084 Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Br-4，6-(MeO)2Ph
2085 Me NEt2 2-Br-4，6-(MeO)2Ph
2086 Me NH-3-戊基 2-Br-4，6-(MeO)2Ph
2087 Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Br-4，6-(MeO)2Ph
2088 Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Br-4，6-(MeO)2Ph
2089 Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh
2090 Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh
2091 Me NHCH(CH2OMe)2 2-MeO-4-MePh
2092 Me N(CH2CH2OMe)2 2-MeO-4-MePh
2093 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-MePh
2094 Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MePh
2095 Me NEt2 2-MeO-4-MePh
2096 Me NH-3-戊基 2-MeO-4-MePh
2097 Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MePh
2098 Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MePh
2099 Me NHCH(CH2OMe)2 2-MeO-4-MePh
2100 Me N(CH2CH2OMe)2 2-MeO-4-MePh
2101 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-MePh
2102 Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MePh
2103 Me NEt2 2-MeO-4-MePh
2104 Me NH-3-戊基 2-MeO-4-MePh
2105 Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MePh
2106 Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MePh
2107 Me NHCH(CH2OMe)2 2-MeO-4-ClPh
2108 Me N(CH2CH2OMe)2 2-MeO-4-ClPh
2109 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-ClPh
2110 Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-ClPh
2111 Me NEt2 2-MeO-4-ClPh
2112 Me NH-3-戊基 2-MeO-4-ClPh
2113 Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-MeO-4-ClPh
2114 Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-MeO-4-ClPh
2115 Cl N(CH2CH2OMe)2 2，4-Cl2-Ph
2116 Cl N(Bu)Et 2，4-Cl2-Ph
2117 Cl NHCH(Et)CH2OMe 2，4-Cl2-Ph
2118 Cl N(Pr)CH2CH2CN 2，4-Cl2-Ph
2119 Cl NH-3-戊基 2，4-Cl2-Ph
2120 Cl NHCH(CH2OMe)2 2，4-Cl2-Ph
2121 Cl NHCH(Et)2 2，4-Me2-Ph
2122 Cl NHCH(CH2OMe)2 2，4-Me2-Ph
2123 Cl N(CH2CH2OMe)2 2，4-Me2-Ph
2124 Cl N(c-Pr)CH2CH2CN 2，4-Me2-Ph
2125 Cl N(CH2CH2OMe)2 2-Cl，4-MePh
2126 Cl NHCH(CH2OMe)2 2-Cl，4-MePh
2127 Cl NHCH(Et)2 2-Cl，4-MePh
2128 Cl NEt2 2，4-Me2-Ph
2129 Cl N(Pr)CH2CH2CN 2，4-Me2-Ph
2130 Cl N(Bu)CH2CH2CN 2，4-Me2-Ph
2131 Cl NHCH(Et)CH2OMe 2，4-Me2-Ph
2132 Cl NHCH(Et)2 2-Me，4-MeOPh
2133 Cl NHCH(CH2OMe)2 2-Me，4-MeOPh 74-76b
2134 Cl N(CH2CH2OMe)2 2-Me，4-MeOPh
2135 Cl (S)-NHCH(CH2CH2OMe)- 2-Me，4-MeOPh
2136 (CH2OMe)
2137 Cl (S)-NHCH(CH2CH2OMe)- 2，4-Me2-Ph
2138 (CH2OMe)
2139 Cl N(CH2CH2OMe)2 2-Me，4-ClPh
2140 Cl NHEt 2，4-Me2-Ph
2141 Cl NHCH(Et)2 2-Me，4-ClPh
2142 Cl NHCH(CH2OMe)2 2-Me，4-ClPh
2143 Cl N(Ac)Et 2，4-Me2-Ph
2144 Cl (S)-NHCH(CH2CH2OMe)- 2-Me，4-ClPh
2145 (CH2OMe)
2146 Cl N(Pr)CH2CH2CN 2-Me，4-MeOPh
2147 Cl NEt2 2-Me，4-MeOPh
2148 Cl (S)-NHCH(CH2CH2OMe)- 2-Cl，4-MePh
2149 (CH2OMe)
2150 Cl NEt2 2-Cl，4-MePh
2151 Cl N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Me，4-MeOPh
2152 Cl N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl，4-MePh
2153 Cl NHCH(Et)CH2OMe 2-Me，4-MeOPh
2154 Cl NHCH(Et)CH2OMe 2-Cl，4-MePh
2155 Cl NHCH(CH2OMe)2 2-Cl-4-MeOPh
2156 Cl N(CH2CH2OMe)2 2-Cl-4-MeOPh
2157 Cl NHCH(Et)CH2OMe 2-Cl-4-MeOPh
2158 Cl N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4-MeOPh
2159 Cl NEt2 2-Cl-4-MeOPh
2160 Cl NH-3-戊基 2-Cl-4-MeOPh
2161 Cl NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Cl-4-MeOPh
2162 Cl NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Cl-4-MeOPh
2163 Cl NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Br-4-MeOPh
2164 Cl NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Br-4-MeOPh
2165 Cl NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh
2166 Cl NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh
2167 Cl NHCH(CH2OMe)2 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph
2168 Cl N(CH2CH2OMe)2 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph
2169 Cl NHCH(Et)CH2OMe 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph
2170 Cl N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph
2171 Cl NEt2 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph
2172 Cl NH-3-戊基 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph
2173 Cl NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph
2174 Cl NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph
2175 Cl NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4，5-(MeO)2Ph
2176 Cl N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4，5-(MeO)2Ph
2177 Cl NHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4，5-(MeO)2Ph
2178 Cl N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Br-4，5-(MeO)2Ph
2179 Cl NEt2 2-Br-4，5-(MeO)2Ph
2180 Cl NH-3-戊基 2-Br-4，5-(MeO)2Ph
2181 Cl NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Br-4，5-(MeO)2Ph
2182 Cl NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Br-4，5-(MeO)2Ph
2183 Cl NHCH(CH2OMe)2 2-Cl-4，6-(MeO)2Ph
2184 Cl N(CH2CH2OMe)2 2-Cl-4，6-(MeO)2Ph
2185 Cl NHCH(Et)CH2OMe 2-Cl-4，6-(MeO)2Ph
2186 Cl N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4，6-(MeO)2Ph
2187 Cl NEt2 2-Cl-4，6-(MeO)2Ph
2188 Cl NH-3-戊基 2-Cl-4，6-(MeO)2Ph
2189 Cl NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Cl-4，6-(MeO)2Ph
2190 Cl NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Cl-4，6-(MeO)2Ph
2191 Cl NHCH(CH2OMe)2 2-Me-4，6-(MeO)2Ph
2192 Cl N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4，6-(MeO)2Ph
2193 Cl NHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4，6-(MeO)2Ph
2194 Cl N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Me-4，6-(MeO)2Ph
2195 Cl NEt2 2-Me-4，6-(MeO)2Ph
2196 Cl NH-3-戊基 2-Me-4，6-(MeO)2Ph
2197 Cl NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4，6-(MeO)2Ph
2198 Cl NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Me-4，6-(MeO)2Ph
2199 Cl N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Br-4，6-(MeO)2Ph
2200 Cl NEt2 2-Br-4，6-(MeO)2Ph
2201 Cl NH-3-戊基 2-Br-4，6-(MeO)2Ph
2202 Cl NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Br-4，6-(MeO)2Ph
2203 Cl NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Br-4，6-(MeO)2Ph
2204 Cl NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh
2205 Cl NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh
2206 Cl NHCH(CH2OMe)2 2-MeO-4-MePh
2207 Cl N(CH2CH2OMe)2 2-MeO-4-MePh
2208 Cl NHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-MePh
2209 Cl N(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MePh
2210 Cl NEt2 2-MeO-4-MePh
2211 Cl NH-3-戊基 2-MeO-4-MePh
2212 Cl NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MePh
2213 Cl NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MePh
2214 Cl NHCH(CH2OMe)2 2-MeO-4-MePh
2215 Cl N(CH2CH2OMe)2 2-MeO-4-MePh
2216 Cl NHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-MePh
2217 Cl N(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MePh
2218 Cl NEt2 2-MeO-4-MePh
2219 Cl NH-3-戊基 2-MeO-4-MePh
2220 Cl NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MePh
2221 Cl NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MePh
2222 Cl NHCH(CH2OMe)2 2-MeO-4-ClPh
2223 Cl N(CH2CH2OMe)2 2-MeO-4-ClPh
2224 Cl NHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-ClPh
2225 Cl N(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-ClPh
2226 Cl NEt2 2-MeO-4-ClPh
2227 Cl NH-3-戊基 2-MeO-4-ClPh
2228 Cl NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-MeO-4-ClPh
2229 Cl NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-MeO-4-ClPh
2230 F N(CH2CH2OMe)2 2，4-Cl2-Ph
2231 F N(Bu)Et 2，4-Cl2-Ph
2232 F NHCH(Et)CH2OMe 2，4-Cl2-Ph
2233 F N(c-Pr)CH2CH2CN 2，4-Cl2-Ph
2234 F NH-3-戊基 2，4-Cl2-Ph
2235 F NHCH(CH2OMe)2 2，4-Cl2-Ph
2236 F NHCH(Et)2 2，4-Me2-Ph
2237 F NHCH(CH2OMe)2 2，4-Me2-Ph
2238 F N(CH2CH2OMe)2 2，4-Me2-Ph
2239 F N(c-Pr)CH2CH2CN 2，4-Me2-Ph
2240 F N(CH2CH2OMe)2 2-Cl，4-MePh
2241 F NHCH(CH2OMe)2 2-Cl，4-MePh
2242 F NHCH(Et)2 2-Cl，4-MePh
2243 F NEt2 2，4-Me2-Ph
2244 F N(Pr)CH2CH2CN 2，4-Me2-Ph
2245 F N(Bu)CH2CH2CN 2，4-Me2-Ph
2246 F NHCH(Et)CH2OMe 2，4-Me2-Ph
2247 F NHCH(Et)2 2-Me-4-MeOPh
2248 F NHCH(CH2OMe)2 2-Me-4-MeOPh
2249 F N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4-MeOPh
2250 F (S)-NHCH(CH2CH2OMe)- 2-Me-4-MeOPh
2251 (CH2OMe)
2252 F (S)-NHCH(CH2CH2OMe)- 2，4-Me2-Ph
2253 (CH2OMe)
2254 F N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4-ClPh
2255 F NHEt 2，4-Me2-Ph
2256 F NHCH(Et)2 2-Me-4-ClPh
2257 F NHCH(CH2OMe)2 2-Me-4-ClPh
2258 F N(Ac)Et 2，4-Me2-Ph
2259 F (S)-NHCH(CH2CH2OMe)- 2-Me-4-ClPh
2260 (CH2OMe)
2261 F N(Pr)CH2CH2CN 2-Me，4-MeOPh
2262 F NEt2 2-Me，4-MeOPh
2263 F (S)-NHCH(CH2CH2OMe)- 2-Cl，4-MePh
2264 (CH2OMe)
2265 F NEt2 2-Cl，4-MePh
2266 F N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Me，4-MeOPh
2267 F N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl，4-MePh
2268 F NHCH(Et)CH2OMe 2-Me，4-MeOPh
2269 F NHCH(Et)CH2OMe 2-Cl，4-MePh
2270 F NHCH(CH2OMe)2 2-Cl-4-MeOPh
2271 F N(CH2CH2OMe)2 2-Cl-4-MeOPh
2272 F NHCH(Et)CH2OMe 2-Cl-4-MeOPh
2273 F N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4-MeOPh
2274 F NEt2 2-Cl-4-MeOPh
2275 F NH-3-戊基 2-Cl-4-MeOPh
2276 F NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Cl-4-MeOPh
2277 F NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Cl-4-MeOPh
2278 F NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Br-4-MeOPh
2279 F NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Br-4-MeOPh
2280 F NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh
2281 F NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh
2282 F NHCH(CH2OMe)2 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph
2283 F N(CH2CH2OMe)2 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph
2284 F NHCH(Et)CH2OMe 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph
2285 F N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph
2286 F NEt2 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph
2287 F NH-3-戊基 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph
2288 F NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph
2289 F NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph
2290 F NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4，5-(MeO)2Ph
2291 F N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4，5-(MeO)2Ph
2292 F NHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4，5-(MeO)2Ph
2293 F N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Br-4，5-(MeO)2Ph
2294 F NEt2 2-Br-4，5-(MeO)2Ph
2295 F NH-3-戊基 2-Br-4，5-(MeO)2Ph
2296 F NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Br-4，5-(MeO)2Ph
2297 F NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Br-4，5-(MeO)2Ph
2298 F NHCH(CH2OMe)2 2-Cl-4，6-(MeO)2Ph
2299 F N(CH2CH2OMe)2 2-Cl-4，6-(MeO)2Ph
2300 F NHCH(Et)CH2OMe 2-Cl-4，6-(MeO)2Ph
2301 F N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4，6-(MeO)2Ph
2302 F NEt2 2-Cl-4，6-(MeO)2Ph
2303 F NH-3-戊基 2-Cl-4，6-(MeO)2Ph
2304 F NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Cl-4，6-(MeO)2Ph
2305 F NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Cl-4，6-(MeO)2Ph
2306 F NHCH(CH2OMe)2 2-Me-4，6-(MeO)2Ph
2307 F N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4，6-(MeO)2Ph
2308 F NHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4，6-(MeO)2Ph
2309 F N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Me-4，6-(MeO)2Ph
2310 F NEt2 2-Me-4，6-(MeO)2Ph
2311 F NH-3-戊基 2-Me-4，6-(MeO)2Ph
2312 F NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4，6-(MeO)2Ph
2313 F NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Me-4，6-(MeO)2Ph
2314 F N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Br-4，6-(MeO)2Ph
2315 F NEt2 2-Br-4，6-(MeO)2Ph
2316 F NH-3-戊基 2-Br-4，6-(MeO)2Ph
2317 F NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Br-4，6-(MeO)2Ph
2318 F NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Br-4，6-(MeO)2Ph
2319 F NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh
2320 F NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh
2321 F NHCH(CH2OMe)2 2-MeO-4-MePh
2322 F N(CH2CH2OMe)2 2-MeO-4-MePh
2323 F NHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-MePh
2324 F N(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MePh
2325 F NEt2 2-MeO-4-MePh
2326 F NH-3-戊基 2-MeO-4-MePh
2327 F NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MePh
2328 F NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MePh
2329 F NHCH(CH2OMe)2 2-MeO-4-MePh
2330 F N(CH2CH2OMe)2 2-MeO-4-MePh
2331 F NHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-MePh
2332 F N(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MePh
2333 F NEt2 2-MeO-4-MePh
2334 F NH-3-戊基 2-MeO-4-MePh
2335 F NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MePh
2336 F NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MePh
2337 F NHCH(CH2OMe)2 2-MeO-4-ClPh
2338 F N(CH2CH2OMe)2 2-MeO-4-ClPh
2339 F NHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-ClPh
2340 F N(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-ClPh
2341 F NEt2 2-MeO-4-ClPh
2342 F NH-3-戊基 2-MeO-4-ClPh
2343 F NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-MeO-4-ClPh
2344 F NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-MeO-4-ClPh
2345 Me NMe(CH2CH2OMe) 2，4-Cl2-Ph
2346 Me NEt(CH2CH2OMe) 2，4-Cl2-Ph
2347 Me NPr(CH2CH2OMe) 2，4-Cl2-Ph
2348 Me NH-2-丁基 2，4-Cl2-Ph
2349 Me 环丁基氨基 2，4-Cl2-Ph
2350 Me 2-乙基哌啶基 2，4-Cl2-Ph
2351 Me NMe(炔丙基) 2，4-Cl2-Ph
2352 Me NEt(炔丙基) 2，4-Cl2-Ph
2353 Me NEtMe 2，4-Cl2-Ph
2354 Me NEtPr 2，4-Cl2-Ph
2355 Me NMeBu 2，4-Cl2-Ph
2356 Me NMe(CH2cPr) 2，4-Cl2-Ph
2357 Me NEt(CH2cPr) 2，4-Cl2-Ph
2358 Me NPr(CH2cPr) 2，4-Cl2-Ph
2359 Me NMe(CH2CH2OMe) 2-Me-4-MeOPh
2360 Me NEt(CH2CH2OMe) 2-Me-4-MeOPh
2361 Me NPr(CH2CH2OMe) 2-Me-4-MeOPh
2362 Me NH-2-丁基 2-Me-4-MeOPh
2363 Me 环丁基氨基 2-Me-4-MeOPh
2364 Me 2-乙基哌啶基 2-Me-4-MeOPh
2365 Me NMe(炔丙基) 2-Me-4-MeOPh
2366 Me NEt(炔丙基) 2-Me-4-MeOPh
2367 Me NEtMe 2-Me-4-MeOPh
2368 Me NEtPr 2-Me-4-MeOPh
2360 Me NMeBu 2-Me-4-MeOPh
2370 Me NMe(CH2cPr) 2-Me-4-MeOPh
2371 Me NEt(CH2cPr) 2-Me-4-MeOPh
2372 Me NPr(CH2cPr) 2-Me-4-MeOPh
2373 Me NMe(CH2CH2OMe) 2，4-Me2-Ph
2374 Me NEt(CH2CH2OMe) 2，4-Me2-Ph
2375 Me NPr(CH2CH2OMe) 2，4-Me2-Ph
2376 Me NH-2-丁基 2，4-Me2-Ph
2377 Me 环丁基氨基 2，4-Me2-Ph
2378 Me 2-乙基哌啶基 2，4-Me2-Ph
2379 Me NMe(炔丙基) 2，4-Me2-Ph
2380 Me NEt(炔丙基) 2，4-Me2-Ph
2381 Me NEtMe 2，4-Me2-Ph
2382 Me NEtPr 2，4-Me2-Ph
2383 Me NMeBu 2，4-Me2-Ph
2384 Me NMe(CH2cPr) 2，4-Me2-Ph
2385 Me NEt(CH2cPr) 2，4-Me2-Ph
2386 Me NPr(CH2cPr) 2，4-Me2-Ph
2387 Me NMe(CH2CH2OMe) 2-Cl-4-MeOPh
2388 Me NEt(CH2CH2OMe) 2-Cl-4-MeOPh
2389 Me NPr(CH2CH2OMe) 2-Cl-4-MeOPh
2390 Me NH-2-丁基 2-Cl-4-MeOPh
2391 Me 环丁基氨基 2-Cl-4-MeOPh
2392 Me 2-乙基哌啶基 2-Cl-4-MeOPh
2393 Me NMe(炔丙基) 2-Cl-4-MeOPh
2394 Me NEt(炔丙基) 2-Cl-4-MeOPh
2395 Me NEtMe 2-Cl-4-MeOPh
2396 Me NEtPr 2-Cl-4-MeOPh
2397 Me NMeBu 2-Cl-4-MeOPh
2398 Me NMe(CH2cPr) 2-Cl-4-MeOPh
2399 Me NEt(CH2cPr) 2-Cl-4-MeOPh
2400 Me NPr(CH2cPr) 2-Cl-4-MeOPh
2401 Me NMe(CH2CH2OMe) 2，5-Me2-4-MeOPh
2402 Me NEt(CH2CH2OMe) 2，5-Me2-4-MeOPh
2403 Me NPr(CH2CH2OMe) 2，5-Me2-4-MeOPh
2404 Me NH-2-丁基 2，5-Me2-4-MeOPh
2405 Me 环丁基氨基 2，5-Me2-4-MeOPh
2406 Me 2-乙基哌啶基 2，5-Me2-4-MeOPh
2407 Me NMe(炔丙基) 2，5-Me2-4-MeOPh
2408 Me NEt(炔丙基) 2，5-Me2-4-MeOPh
2409 Me NEtMe 2，5-Me2-4-MeOPh
2410 Me NEtPr 2，5-Me2-4-MeOPh
2411 Me NMeBu 2，5-Me2-4-MeOPh
2412 Me NMe(CH2cPr) 2，5-Me2-4-MeOPh
2413 Me NEt(CH2cPr) 2，5-Me2-4-MeOPh
2414 Me NPr(CH2cPr) 2，5-Me2-4-MeOPh
2415 Cl NMe(CH2CH2OMe) 2，4-Cl2-Ph
2416 Cl NEt(CH2CH2OMe) 2，4-Cl2-Ph
2417 Cl NPr(CH2CH2OMe) 2，4-Cl2-Ph
2418 Cl NH-2-丁基 2，4-Cl2-Ph
2419 Cl 环丁基氨基 2，4-Cl2-Ph
2420 Cl 2-乙基哌啶基 2，4-Cl2-Ph
c2421 Cl NMe(炔丙基) 2，4-Cl2-Ph
2422 Cl NEt(炔丙基) 2，4-Cl2-Ph
2423 Cl NEtMe 2，4-Cl2-Ph
2424 Cl NEtPr 2，4-Cl2-Ph
2425 Cl NMeBu 2，4-Cl2-Ph
2426 Cl NMe(CH2cPr) 2，4-Cl2-Ph
2427 Cl NEt(CH2cPr) 2，4-Cl2-Ph
2428 Cl NPr(CH2cPr) 2，4-Cl2-Ph
2429 Cl NMe(CH2CH2OMe) 2-Me-4-MeOPh
2430 Cl NEt(CH2CH2OMe) 2-Me-4-MeOPh
2431 Cl NPr(CH2CH2OMe) 2-Me-4-MeOPh
2432 Cl NH-2-丁基 2-Me-4-MeOPh
2433 Cl 环丁基氨基 2-Me-4-MeOPh
2434 Cl 2-乙基哌啶基 2-Me-4-MeOPh
2435 Cl NMe(炔丙基) 2-Me-4-MeOPh
2436 Cl NEt(炔丙基) 2-Me-4-MeOPh
2437 Cl NEtMe 2-Me-4-MeOPh
2438 Cl NEtPr 2-Me-4-MeOPh
2439 Cl NMeBu 2-Me-4-MeOPh
2440 Cl NMe(CH2cPr) 2-Me-4-MeOPh
2441 Cl NEt(CH2cPr) 2-Me-4-MeOPh
2442 Cl NPr(CH2cPr) 2-Me-4-MeOPh
2443 Cl NMe(CH2CH2OMe) 2，4-Me2-Ph
2444 Cl NEt(CH2CH2OMe) 2，4-Me2-Ph
2445 Cl NPr(CH2CH2OMe) 2，4-Me2-Ph
2446 Cl NH-2-丁基 2，4-Me2-Ph
2447 Cl 环丁基氨基 2，4-Me2-Ph
2448 Cl 2-乙基哌啶基 2，4-Me2-Ph
2449 Cl NMe(炔丙基) 2，4-Me2-Ph
2450 Cl NEt(炔丙基) 2，4-Me2-Ph
2451 Cl NEtMe 2，4-Me2-Ph
2452 Cl NEtPr 2，4-Me2-Ph
2453 Cl NMeBu 2，4-Me2-Ph
2454 Cl NMe(CH2cPr) 2，4-Me2-Ph
2455 Cl NEt(CH2cPr) 2，4-Me2-Ph
2456 Cl NPr(CH2cPr) 2，4-Me2-Ph
2457 Cl NMe(CH2CH2OMe) 2-Cl-4-MeOPh
2458 Cl NEt(CH2CH2OMe) 2-Cl-4-MeOPh
2459 Cl NPr(CH2CH2OMe) 2-Cl-4-MeOPh
2460 Cl NH-2-丁基 2-Cl-4-MeOPh
2461 Cl 环丁基氨基 2-Cl-4-MeOPh
2462 Cl 2-乙基哌啶基 2-Cl-4-MeOPh
2463 Cl NMe(炔丙基) 2-Cl-4-MeOPh
2464 Cl NEt(炔丙基) 2-Cl-4-MeOPh
2465 Cl NEtMe 2-Cl-4-MeOPh
2466 Cl NEtPr 2-Cl-4-MeOPh
2467 Cl NMeBu 2-Cl-4-MeOPh
2468 Cl NMe(CH2cPr) 2-Cl-4-MeOPh
2469 Cl NEt(CH2cPr) 2-Cl-4-MeOPh
2470 Cl NPr(CH2cPr) 2-Cl-4-MeOPh
2471 Cl NMe(CH2CH2OMe) 2，5-Me2-4-MeOPh
2472 Cl NEt(CH2CH2OMe) 2，5-Me2-4-MeOPh
2473 Cl NPr(CH2CH2OMe) 2，5-Me2-4-MeOPh
2474 Cl NH-2-丁基 2，5-Me2-4-MeOPh
2475 Cl 环丁基氨基 2，5-Me2-4-MeOPh
2476 Cl 2-乙基哌啶基 2，5-Me2-4-MeOPh
2477 Cl NMe(炔丙基) 2，5-Me2-4-MeOPh
2478 Cl NEt(炔丙基) 2，5-Me2-4-MeOPh
2479 Cl NEtMe 2，5-Me2-4-MeOPh
2480 Cl NEtPr 2，5-Me2-4-MeOPh
2481 Cl NMeBu 2，5-Me2-4-MeOPh
2482 Cl NMe(CH2cPr) 2，5-Me2-4-MeOPh
2483 Cl NEt(CH2cPr) 2，5-Me2-4-MeOPh
2484 Cl NPr(CH2cPr) 2，5-Me2-4-MeOPh
2485 F NMe(CH2CH2OMe) 2，4-Cl2-Ph
2486 F NEt(CH2CH2OMe) 2，4-Cl2-Ph
2487 F NPr(CH2CH2OMe) 2，4-Cl2-Ph
2488 F NH-2-丁基 2，4-Cl2-Ph
2489 F 环丁基氨基 2，4-Cl2-Ph
2490 F 2-乙基哌啶基 2，4-Cl2-Ph
2491 F NMe(炔丙基) 2，4-Cl2-Ph
2492 F NEt(炔丙基) 2，4-Cl2-Ph
2493 F NEtMe 2，4-Cl2-Ph
2494 F NEtPr 2，4-Cl2-Ph
2495 F NMeBu 2，4-Cl2-Ph
2496 F NMe(CH2cPr) 2，4-Cl2-Ph
2497 F NEt(CH2cPr) 2，4-Cl2-Ph
2498 F NPr(CH2cPr) 2，4-Cl2-Ph
2499 F NMe(CH2CH2OMe) 2-Me-4-MeOPh
2500 F NEt(CH2CH2OMe) 2-Me-4-MeOPh
2501 F NPr(CH2CH2OMe) 2-Me-4-MeOPh
2502 F NH-2-丁基 2-Me-4-MeOPh
2503 F 环丁基氨基 2-Me-4-MeOPh
2504 F 2-乙基哌啶基 2-Me-4-MeOPh
2505 F NMe(炔丙基) 2-Me-4-MeOPh
2506 F NEt(炔丙基) 2-Me-4-MeOPh
2507 F NEtMe 2-Me-4-MeOPh
2508 F NEtPr 2-Me-4-MeOPh
2509 F NMeBu 2-Me-4-MeOPh
2510 F NMe(CH2cPr) 2-Me-4-MeOPh
2511 F NEt(CH2cPr) 2-Me-4-MeOPh
2512 F NPr(CH2cPr) 2-Me-4-MeOPh
2513 F NMe(CH2CH2OMe) 2，4-Me2-Ph
2514 F NEt(CH2CH2OMe) 2，4-Me2-Ph
2515 F NPr(CH2CH2OMe) 2，4-Me2-Ph
2516 F NH-2-丁基 2，4-Me2-Ph
2517 F 环丁基氨基 2，4-Me2-Ph
2518 F 2-乙基哌啶基 2，4-Me2-Ph
2519 F NMe(炔丙基) 2，4-Me2-Ph
2520 F NEt(炔丙基) 2，4-Me2-Ph
2521 F NEtMe 2，4-Me2-Ph
2522 F NEtPr 2，4-Me2-Ph
2523 F NMeBu 2，4-Me2-Ph
2524 F NMe(CH2cPr) 2，4-Me2-Ph
2525 F NEt(CH2cPr) 2，4-Me2-Ph
2526 F NPr(CH2cPr) 2，4-Me2-Ph
2527 F NMe(CH2CH2OMe) 2-Cl-4-MeOPh
2528 F NEt(CH2CH2OMe) 2-Cl-4-MeOPh
2529 F NPr(CH2CH2OMe) 2-Cl-4-MeOPh
2530 F NH-2-丁基 2-Cl-4-MeOPh
2531 F 环丁基氨基 2-Cl-4-MeOPh
2532 F 2-乙基哌啶基 2-Cl-4-MeOPh
2533 F NMe(炔丙基) 2-Cl-4-MeOPh
2534 F NEt(炔丙基) 2-Cl-4-MeOPh
2535 F NEtMe 2-Cl-4-MeOPh
2536 F NEtPr 2-Cl-4-MeOPh
2537 F NMeBu 2-Cl-4-MeOPh
2538 F NMe(CH2cPr) 2-Cl-4-MeOPh
2539 F NEt(CH2cPr) 2-Cl-4-MeOPh
2540 F NPr(CH2cPr) 2-Cl-4-MeOPh
2541 F NMe(CH2CH2OMe) 2，5-Me2-4-MeOPh
2542 F NEt(CH2CH2OMe) 2，5-Me2-4-MeOPh
2543 F NPr(CH2CH2OMe) 2，5-Me2-4-MeOPh
2544 F NH-2-丁基 2，5-Me2-4-MeOPh
2545 F 环丁基氨基 2，5-Me2-4-MeOPh
2546 F 2-乙基哌啶基 2，5-Me2-4-MeOPh
2547 F NMe(炔丙基) 2，5-Me2-4-MeOPh
2548 F NEt(炔丙基) 2，5-Me2-4-MeOPh
2549 F NEtMe 2，5-Me2-4-MeOPh
2550 F NEtPr 2，5-Me2-4-MeOPh
2551 F NMeBu 2，5-Me2-4-MeOPh
2552 F NMe(CH2cPr) 2，5-Me2-4-MeOPh
2553 F NEt(CH2cPr) 2，5-Me2-4-MeOPh
2554 F NPr(CH2cPr) 2，5-Me2-4-MeOPh
a)CI-HRMS：计算值367.2498；实测值：367.2468(M+H)+；
b)CI-HRMS：计算值387.1952；实测值：387.1939(M+H)+；
可利用性
用于评价生物活性的CRF-R1受体结合测定
下列为用于标准结合测定的含有克隆的人CRF-R1受体的细胞膜分离的描述和测定本身的描述。
由人海马分离信使RNA。用低聚(dt)12-18进行所述mRNA的反转录，用PCR由起始密码子至终止密码子对编码区进行扩增。将产生的PCR片段克隆于pGEMV的EcoRV位点，并由此用XhoI+XbaI对插入片段进行回收，并克隆于载体pm3ar(含有CMV启动子、SV40‘t’剪接和早期聚A信号、复制的埃-巴二氏病毒起始点以及潮霉素选择标记)的XhoI+XbaI位点中。产生的称为phchCRFR的表达载体在293EBNA细胞中转染，并在400μM潮霉素存在下对保留所述附加体的细胞进行选择。合并在潮霉素下选择存活4周的细胞、适应在悬浮液中生长并用于产生下述结合测定的膜。然后将含有约1×108个悬浮细胞的各等份离心，形成沉积物并冷冻。
结合测定时，将上述含有用hCRFR1受体转染的293EBNA细胞的冷冻沉积物在10ml冰冷的组织缓冲液(50mM HEPES缓冲液，pH7.0，含有10mM MgCl2，2mM EGTA，1μg/L抑酶肽，1μg/ml亮抑酶肽和1μg/ml胃酶抑制剂)中匀化。将匀化物以40000×g离心12分钟，将产生的沉积物在10ml组织缓冲液中再匀化。再以40000×g离心12分钟后，将沉积物再以蛋白浓度360μg/ml悬浮用于测定。
在96孔板上进行结合测定；每孔容量为300μl。向每孔中加入50μl受试药物稀释液(药物终浓度为10-10至10-5M)、100μl 125I-羊-CRF(125I-o-CRF)(终浓度为150pM)和150μl上述细胞匀化物。然后将培养板子室温下孵育2小时，接着用适当的细胞捕获仪经GF/F滤膜(预先用0.3％聚乙烯亚胺浸湿)过滤孵育物。用冰冷的测定缓冲液将滤膜洗涤两次，取出单独的滤膜，在γ计数器上对它们进行放射活性测定。
通过迭代曲线拟合程序LIGAND[P.J.Munson和D.Rodbard，Anal.Biochem.107：220(1980)]分析受试药物在各种稀释度下对125I-o-CRF与细胞膜结合抑制的曲线，该曲线可以提供抑制的Ki值，然后将该值用于评价生物活性。
如果在CRF抑制中化合物的Ki值低于约10000nM，那么认为该化合物是有活性的。
CRF-刺激的腺苷酸环化酶活性的抑制
可以根据G.Battaglia等(Synapse 1：572(1987))所述方法，进行CRF-刺激的腺苷酸环化酶活性的抑制测定。简言之，在37℃，于200ml含有100mM Tris-HCl(pH 7.4，37℃)、10mM MgCl2、0.4mMEGTA、0.1％BSA、1mM异丁基甲基黄嘌呤(IBMX)、250单位/ml磷酸肌酸激酶、5mM磷酸肌酸、100mM鸟苷5’-三磷酸、100nMoCRF、拮抗剂肽(浓度范围为10-9至10-6M)和0.8mg最初湿重组织(约40-60mg蛋白)的缓冲液中进行测定10分钟。通过加入1mMATP/[32P]ATP(约2-4mCi/管)开始反应，加入100ml 50mMTris-HCl、45mM ATP和2％十二烷基硫酸钠终止反应。为监测cAMP的回收率，在分离前向每管中加入1μl[3H]cAMP(约40000dpm)。通过顺序用Dowex和氧化铝柱洗脱来分离[32P]cAMP与[32P]ATP。
体内生物活性
用任何一种本领域现有并可接受的生物测定方法均可以评价本发明化合物的体内活性。这些试验的说明性实例包括听觉惊跳试验、爬梯试验和慢性给药测定。用于测定本发明化合物的这些和其它一些模型见C.W.Berridge和A.J.Dunn的脑研究述评(15：71(1990))。
可以用任何种属的啮齿动物或小哺乳动物试验这些化合物。
本发明的化合物在患抑郁症、情感障碍和/或焦虑症的病人中，治疗与促肾上腺皮质激素释放因子异常水平相关的失调时具有可利用性。
可以给予本发明的化合物，通过使活性物质与哺乳动物体内的该物质的作用位点相接触而治疗这些异常。可以使用任何常规的用于给药的方法给予所述化合物，或者作为单独的治疗药物，或者以治疗药物组合物的方式。可以将它们单独给药，但是通常与根据给药途径和标准制剂实践选择的药用载体一起给药。
给药的剂量根据用途以及已知的因素例如特定药物的药效学特征、给药的方式和途径、患者的年龄、体重和健康状况、症状的性质和严重程度、同时治疗的种类、治疗的频率以及所需的效果等变化。在用于治疗所述疾病或紊乱时，本发明的化合物可以以0.002-200mg/kg体重活性成分的剂量每日口服给药。通常以0.01-10mg/kg的分剂量每日给药1-4次，或者以缓释制剂有效地获得所需的药理效果。
适于给药的剂型(组合物)每单位含有约1mg-约100mg活性成分。在这些药用组合物中，所述活性成分一般以组合物总重量的约0.5-95％(重量)存在。
可以以固体剂型，例如胶囊剂、片剂和粉末剂，或者以液体剂型例如酏剂、糖浆剂和/或悬浮剂口服给予所述活性成分。也可以以无菌液体剂型胃肠外给予本发明的化合物。
可以使用含有活性成分和适当的载体的明胶胶囊剂，所述载体例如(但不限于)乳糖、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸或纤维素衍生物。类似的稀释剂可以用于制备压制片剂。片剂和胶囊剂均可以制成缓释产物，以提供一段时间内药物的连续释放。压制片剂可以是包糖衣片或包薄膜衣片，以掩盖不良味道，或用于保护所述活性成分不受环境破坏，或使片剂在胃肠道选择性崩解。
口服给药的液体剂型可以含有着色剂或矫味剂，以增加病人的接受性。
一般而言，水、药学上可接受的油、盐水、葡聚糖(葡萄糖)水溶液以及相关的糖溶液和二元醇，如丙二醇或聚乙二醇是胃肠外溶液的适合的载体。胃肠外给药的溶液优选含有活性成分的水溶性盐、适当的稳定剂和(如果需要)缓冲物质。抗氧剂，如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸(单独或组合)是适合的稳定剂。也可以使用柠檬酸和其盐以及EDTA。此外，胃肠外溶液可以含有防腐剂，例如洁尔灭、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯以及氯代丁醇。
适当的药用载体见述于“Remington氏药物科学”(A.Osol，本领域的标准参考书)。
如下说明本发明化合物给药的有用的药用剂型：
胶囊剂
将100mg粉末状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁装填于标准的两节硬明胶胶囊中，可以制备许多单元胶囊。
软明胶胶囊剂
制备活性成分在可消化油例如豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物，并通过正位移的方式注入，泵入明胶中形成含有100mg活性成分的软明胶胶囊。洗涤并干燥胶囊。
片剂
用常规方法制备许多片剂，使剂量单位含有100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可以进行适当的包衣以增加适口性或延缓吸收。
本发明的化合物也可以在神经功能、失调和疾病的生化研究中用作试剂或标准品。
尽管用部分优选的实施方案描述并示范了本发明，但是对本领域的技术人员而言其它的实施方案是显而易见的。因此，本发明不限于所述和示范的特定的实施方案，而是在不偏离本发明的宗旨下能够对其进行修改或改变，本发明的完整的范围在所附的权利要求书中描述。
Claims (7)
1.式(50)化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐形式：
式(50)
它们选自：
其中R3为-NHCH(CH2CH2OMe)(CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为环丁基氨基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2CH＝CH2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Et，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)炔丙基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH＝CH2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(cPr)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为环丁基氨基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2CH＝CH2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Et，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)炔丙基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH＝CH2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(c-Pr)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为-NHCH(Et)2，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为环丁基氨基，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2CH＝CH2，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2cPr，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Et，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)炔丙基，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH＝CH2，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(cPr)2，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)2，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)2，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为环丁基氨基，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2CH＝CH2，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2cPr，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Et，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)炔丙基，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH＝CH2，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(cPr)2，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)2，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)2，R4a为OMe，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为环丁基氨基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2CH＝CH2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4c为Me的式(50)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Et，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)炔丙基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH＝CH2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4c为Me的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(cPr)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为Me的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为环丁基氨基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2CH＝CH2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Et，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)炔丙基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH＝CH2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(cPr)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为环丁基氨基，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2CH＝CH2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2cPr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Et，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)炔丙基，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH＝CH2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(cPr)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为环丁基氨基，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2CH＝CH2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2cPr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Et，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)炔丙基，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH＝CH2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(cPr)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为环丁基氨基，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2CH＝CH2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2cPr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Et，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH＝CH2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，R4a为Cl，R4b为F，R4c为OMe，R4d为H，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(cPr)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为环丁基氨基，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2CH＝CH2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2cPr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Et，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH＝CH2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(cPr)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为环丁基氨基，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2CH＝CH2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2cPr，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Et，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH＝CH2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(cPr)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为环丁基氨基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2CH＝CH2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Et，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH＝CH2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为F，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(cPr)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物；和
其中R3为N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，R4e为H的式(50)化合物。
2.式(60)化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐形式：
式(60)
它们选自：
其中R3为NHCH(Et)2，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-乙基，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为环丁基氨基，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Et，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Et)炔丙基，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH＝CH2，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(cPr)2，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)2，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Et)2，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-基，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为环丁基氨基，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Et，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH＝CH2，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(cPr)2，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)2，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Et)2，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-基，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为环丁基氨基，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Et，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Et)炔丙基，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH＝CH2，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(cPr)2，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)2，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Et)2，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-基，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为环丁基氨基，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Et，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH＝CH2，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(cPr)2，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)2，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Et)2，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-基，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为环丁基氨基，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Et，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Et)炔丙基，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)CH2CH＝CH2，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(cPr)2，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)2，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Et)2，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为2-乙基哌啶-1-基，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为环丁基氨基，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)CH2CH＝CH2，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Et)CH2cPr，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Pr)CH2cPr，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Pr，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Et，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)Bu，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Me)炔丙基，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH＝CH2，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Me，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Et，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(cPr)2，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(CH2CH2OMe)2，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为NHCH(Et)2，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；
其中R3为N(Et)2，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物。
3.化合物和其异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物，及其药学上可接受的盐形式，其中所述化合物选自：
4-((2-丁基)氨基)-2，7-二甲基-8-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪；
4-((2-丁基)氨基)-2，7-二甲基-8-(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪；
4-((3-戊基)氨基)-2，7-二甲基-8-(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪；
4-((3-戊基)氨基)-2，7-二甲基-8-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪；
4-(N-环丙基甲基-N-丙基氨基)-2，7-二甲基-8-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪；
4-(N-环丙基甲基-N-丙基氨基)-2，7-二甲基-8-(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪；
4-(N-烯丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-2，7-二甲基-8-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪；
4-(N-烯丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-2，7-二甲基-8-(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪；
4-(二烯丙基氨基)-2，7-二甲基-8-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪；
4-(二烯丙基氨基)-2，7-二甲基-8-(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪；
4-(N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-2，7-二甲基-8-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪；和
4-(N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-2，7-二甲基-8-(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪。
4.式(70)化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐形式：
式(70)
它们选自：
其中R为Cl，R3为-NHCH(n-Pr)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(n-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(n-Bu)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(n-Pr)(CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NH(Et)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(n-Pr)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(n-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(n-Pr)(CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(n-Pr)(CH2OMe)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(Bu)(Et)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(Et)CH2OMe，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NEt2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(n-Pr)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(n-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(n-Bu)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(n-Pr)(CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NH(Et)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(n-Pr)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(n-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(n-Pr)(CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(n-Pr)(CH2OMe)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(Bu)(Et)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(Et)CH2OMe，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(n-Pr)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(n-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(n-Bu)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(n-Pr)(CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NH(Et)，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(n-Pr)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(n-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(c-Pr)(CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(n-Pr)(CH2OMe)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Br，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为OMe，R4d为OMe，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(CH2CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(CH2OMe)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(Bu)(Et)，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(Et)CH2OMe，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Cl，R4b为H，R4c为Me，R4d为H，和R4c为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NHCH(Et)2，R4a为Me，R4b为H，R4c为Cl，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NEt2，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(Pr)(CH2CH2CN)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(Pr)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(Et)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(Me)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NMeEt，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NMePr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NMeBu，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NH-2-丁基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为环丁基氨基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(Pr)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(Et)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-N(Me)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NMeEt，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NMePr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NMeBu，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为-NH-2-丁基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Cl，R3为环丁基氨基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(Pr)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(Et)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(Me)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NMeEt，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NMePr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NMeBu，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NH-2-丁基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为环丁基氨基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(Pr)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(Et)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-N(Me)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NMeEt，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NMePr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NMeBu，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为-NH-2-丁基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为F，R3为环丁基氨基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(Pr)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(Et)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(Me)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NMeEt，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NMePr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NMeBu，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NH-2-丁基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为环丁基氨基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(Pr)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(Et)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-N(Me)(CH2CH2OMe)，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NMeEt，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NMePr，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NMeBu，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为-NH-2-丁基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物；
其中R为Me，R3为环丁基氨基，R4a为Me，R4b为H，R4c为OMe，R4d为Me，和R4e为H的式(70)化合物。
5.化合物及其异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐的形式，其中所述化合物选自：7-(二乙氨基)-2，5-二甲基-3-(2-甲基-4-甲氧基苯基-[1，5-a]-吡唑并嘧啶和7-(N-(3-氰基丙基)-N-丙基氨基)-2，5-二甲基-3-(2，4-二甲基苯基)-[1，5-a]-吡唑并嘧啶。
6.包含药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1、2、3、4和5的化合物的药用组合物。
7.治疗哺乳动物情感障碍、焦虑症、抑郁症、头痛、过敏性肠综合征、创伤后精神压力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、阿尔茨海默氏疾病、胃肠疾病、神经性食欲缺乏或其它进食障碍、药物成瘾、药物或酒精戒断症状、炎症性疾病、心血管或与心脏相关疾病、生育障碍、人免疫缺陷病毒感染、出血性精神压力、肥胖症、不育症、头和脊髓创伤、癫痫、中风、溃疡、肌萎缩性侧索硬化、低血糖或可以通过拮抗CRF起作用或有助于治疗的疾病，包括但不限于由CRF诱导或促发的疾病，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1、2、3、4和5的化合物。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/015001 | 1998-01-28 | ||
| US09/014734 | 1998-01-28 | ||
| US09/015,002 US6191131B1 (en) | 1997-07-23 | 1998-01-28 | Azolo triazines and pyrimidines |
| US09/015002 | 1998-01-28 | ||
| US09/015,001 US6060478A (en) | 1996-07-24 | 1998-01-28 | Azolo triazines and pyrimidines |
| US09/014,734 US6313124B1 (en) | 1997-07-23 | 1998-01-28 | Tetrazine bicyclic compounds |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB998023639A Division CN1137123C (zh) | 1998-01-28 | 1999-01-28 | 吡咯并三嗪和嘧啶化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1542010A true CN1542010A (zh) | 2004-11-03 |
Family
ID=27360164
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB998023639A Expired - Fee Related CN1137123C (zh) | 1998-01-28 | 1999-01-28 | 吡咯并三嗪和嘧啶化合物 |
| CNA2003101225466A Pending CN1542010A (zh) | 1998-01-28 | 1999-01-28 | 吡咯并三嗪和嘧啶化合物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB998023639A Expired - Fee Related CN1137123C (zh) | 1998-01-28 | 1999-01-28 | 吡咯并三嗪和嘧啶化合物 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1049699B1 (zh) |
| JP (1) | JP4228332B2 (zh) |
| KR (1) | KR100574313B1 (zh) |
| CN (2) | CN1137123C (zh) |
| AT (2) | ATE301657T1 (zh) |
| AU (1) | AU748818C (zh) |
| BR (1) | BR9908206A (zh) |
| CA (2) | CA2614603C (zh) |
| DE (2) | DE69926665T2 (zh) |
| DK (2) | DK1344779T3 (zh) |
| ES (2) | ES2218991T3 (zh) |
| IL (1) | IL137019A0 (zh) |
| NZ (2) | NZ524842A (zh) |
| PL (1) | PL200939B1 (zh) |
| PT (2) | PT1344779E (zh) |
| SG (1) | SG111076A1 (zh) |
| SI (2) | SI1049699T1 (zh) |
| TW (1) | TW520372B (zh) |
| WO (1) | WO1999038868A1 (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101448822B (zh) * | 2006-05-15 | 2013-11-06 | 赛福伦公司 | 取代的吡唑并嘧啶类化合物 |
| CN101365454B (zh) * | 2005-12-02 | 2016-03-30 | 拜尔健康护理有限责任公司 | 取代的4-氨基-吡咯并三嗪衍生物 |
| CN112592346A (zh) * | 2019-07-30 | 2021-04-02 | 杭州阿诺生物医药科技有限公司 | 一种a2a和/或a2b抑制剂中间体的制备方法 |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000059907A2 (en) * | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Pyrazolotriazines as crf antagonists |
| US6432989B1 (en) | 1999-08-27 | 2002-08-13 | Pfizer Inc | Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders |
| NZ517575A (en) | 1999-09-30 | 2004-04-30 | Neurogen Corp | Certain alkylene diamine-substituted heterocycles |
| PL354675A1 (en) | 1999-09-30 | 2004-02-09 | Neurogen Corporation | Certain alkylene diamine-substituted pyrazolo[1,5,-a]-1,5-pyrimidines and pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines |
| US6525067B1 (en) | 1999-11-23 | 2003-02-25 | Pfizer Inc | Substituted heterocyclic derivatives |
| DE60102231T2 (de) | 2000-05-18 | 2005-04-14 | Neurocrine Biosciences, Inc., San Diego | Crf rezeptor-antagonisten und darauf bezogene methoden |
| WO2002010756A2 (en) * | 2000-08-02 | 2002-02-07 | Malope Company Limited | Diagnosis and treatment of non-ulcer dyspepsia based on hypothalamic-pituitary-adrenal axis abnormality |
| US20030125330A1 (en) | 2001-03-13 | 2003-07-03 | Gilligan Paul J. | 4 - (2-butylamino) - 2, 7-dimethyl-8- (2-methyl-6-methoxypyrid-3-yl) pyrazolo- [1,5-A] - 1,3,5-triazine, its enantiomers and pharmaceutically acceptable salts as corticotropin releasing factor receptor ligands |
| FR2842809A1 (fr) * | 2002-07-26 | 2004-01-30 | Greenpharma Sas | NOUVELLES PYRAZOLO[1,5-a]-1,3,5-TRIAZINES SUBSTITUEES ET LEURS ANALOGUES, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT, UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT ET PROCEDES POUR LEUR PREPARATION |
| US7034023B2 (en) * | 2003-04-04 | 2006-04-25 | Pfizer Inc | Pyrrolo[1,2-B]pyridazine compounds and their uses |
| US7056920B2 (en) | 2003-04-04 | 2006-06-06 | Pfizer Inc | Pyrrolo[1,2-B]pyridazine compounds and their uses |
| US20070293511A1 (en) * | 2003-12-22 | 2007-12-20 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. And Neurocrine Biosciences, Inc., A Corporation | Crf Receptor Antagonists and Methods |
| CN1938309B (zh) * | 2003-12-22 | 2011-11-09 | 史密斯克莱.比奇曼（科克）有限公司 | Crf受体拮抗剂及其相关方法 |
| EP1722826A2 (en) * | 2004-02-13 | 2006-11-22 | SB Pharmco Puerto Rico Inc. | Crf receptor antagonists, their preparations, their pharmaceutical composition and their uses |
| GB0519957D0 (en) | 2005-09-30 | 2005-11-09 | Sb Pharmco Inc | Chemical compound |
| WO2007149938A2 (en) | 2006-06-21 | 2007-12-27 | The Salk Institute Biological Studies | Methods for promoting hair growth |
| US8513276B2 (en) | 2006-12-22 | 2013-08-20 | Astex Therapeutics Limited | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds for use in treating cancer |
| CN101679408B (zh) | 2006-12-22 | 2016-04-27 | Astex治疗学有限公司 | 作为fgfr抑制剂的双环杂环化合物 |
| GB0720041D0 (en) | 2007-10-12 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | New Compounds |
| GB0720038D0 (en) | 2007-10-12 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB0810902D0 (en) | 2008-06-13 | 2008-07-23 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB0906470D0 (en) | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB0906472D0 (en) | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| US20140206667A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-07-24 | Michela Gallagher | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| CN104876935B (zh) * | 2015-05-18 | 2017-04-19 | 南方医科大学 | 2‑氨基吡咯并[1,2‑f][1,2,4]三嗪类化合物、合成方法及应用 |
| AU2016284638B2 (en) * | 2015-06-24 | 2020-01-23 | Curovir Ab | Pyrazolo[1,5-a]triazin-4-amine derivatives useful in therapy |
| CN110996943A (zh) | 2017-08-14 | 2020-04-10 | 云杉生物科学公司 | 促肾上腺皮质激素释放因子受体拮抗剂 |
| CA3064445A1 (en) * | 2017-08-14 | 2019-02-21 | Spruce Biosciences, Inc. | Corticotropin releasing factor receptor antagonists |
| KR20240023691A (ko) | 2020-08-12 | 2024-02-22 | 스프루스 바이오사이언시스 인코포레이티드 | 다낭성 난소 증후군을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
| US11708372B2 (en) | 2021-11-19 | 2023-07-25 | Spruce Biosciences, Inc. | Crystalline composition of tildacerfont and methods of use and preparation thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW574214B (en) * | 1994-06-08 | 2004-02-01 | Pfizer | Corticotropin releasing factor antagonists |
| DE69603240T2 (de) * | 1995-05-12 | 2000-01-05 | Neurogen Corp., Branford | Neue deazapurinderivate; eine neue klasse von crf1-spezifischen liganden |
| ES2168237T3 (es) * | 1996-02-07 | 2007-04-01 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Pirazolopirimidinas como antagonistas de receptores de crf. |
| PT915880E (pt) * | 1996-07-24 | 2007-12-31 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Azol triazinas e pirimidinas |
| CN1227554A (zh) * | 1996-08-28 | 1999-09-01 | 辉瑞大药厂 | 取代的6,5－杂二环衍生物 |
-
1999
- 1999-01-28 AT AT03075887T patent/ATE301657T1/de active
- 1999-01-28 SI SI9930578T patent/SI1049699T1/xx unknown
- 1999-01-28 BR BR9908206-3A patent/BR9908206A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-01-28 KR KR1020007008188A patent/KR100574313B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-28 PT PT03075887T patent/PT1344779E/pt unknown
- 1999-01-28 DK DK03075887T patent/DK1344779T3/da active
- 1999-01-28 DK DK99904382T patent/DK1049699T3/da active
- 1999-01-28 NZ NZ524842A patent/NZ524842A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-01-28 DE DE69926665T patent/DE69926665T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-28 SG SG200204556A patent/SG111076A1/en unknown
- 1999-01-28 WO PCT/US1999/001824 patent/WO1999038868A1/en not_active Ceased
- 1999-01-28 PL PL342183A patent/PL200939B1/pl unknown
- 1999-01-28 EP EP99904382A patent/EP1049699B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-28 DE DE69916578T patent/DE69916578T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-28 JP JP2000529335A patent/JP4228332B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-28 ES ES99904382T patent/ES2218991T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-28 IL IL13701999A patent/IL137019A0/xx unknown
- 1999-01-28 CA CA2614603A patent/CA2614603C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-28 NZ NZ505079A patent/NZ505079A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-01-28 AU AU24787/99A patent/AU748818C/en not_active Ceased
- 1999-01-28 AT AT99904382T patent/ATE264860T1/de active
- 1999-01-28 CA CA002314613A patent/CA2314613C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-28 CN CNB998023639A patent/CN1137123C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-28 SI SI9930817T patent/SI1344779T1/sl unknown
- 1999-01-28 ES ES03075887T patent/ES2247478T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-28 PT PT99904382T patent/PT1049699E/pt unknown
- 1999-01-28 EP EP03075887A patent/EP1344779B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-28 CN CNA2003101225466A patent/CN1542010A/zh active Pending
- 1999-02-23 TW TW088102636A patent/TW520372B/zh not_active IP Right Cessation
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101365454B (zh) * | 2005-12-02 | 2016-03-30 | 拜尔健康护理有限责任公司 | 取代的4-氨基-吡咯并三嗪衍生物 |
| CN101448822B (zh) * | 2006-05-15 | 2013-11-06 | 赛福伦公司 | 取代的吡唑并嘧啶类化合物 |
| CN112592346A (zh) * | 2019-07-30 | 2021-04-02 | 杭州阿诺生物医药科技有限公司 | 一种a2a和/或a2b抑制剂中间体的制备方法 |
| CN112592346B (zh) * | 2019-07-30 | 2022-04-26 | 厦门宝太生物科技股份有限公司 | 一种a2a和/或a2b抑制剂中间体的制备方法 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1542010A (zh) | 吡咯并三嗪和嘧啶化合物 | |
| CN1034175C (zh) | 吡唑并嘧啶类化合物 | |
| HK1052693A1 (zh) | 吡咯並三嗪和嘧啶化合物 | |
| CN100351253C (zh) | 作为免疫抑制剂的吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物 | |
| CN1171889C (zh) | 作为p38蛋白激酶的抑制剂的杂烷基氨基－取代的双环氮杂环类化合物 | |
| CN1150195C (zh) | 双环氮杂环 | |
| CN1150171C (zh) | 二环杂环,含这些化合物的药物组合物,及其制备方法 | |
| CN1278819A (zh) | 作为促肾上腺皮质素释放激素拮抗剂、可用于治疗cns障碍和紧张相关性疾病的杂环基取代的环稠合吡啶和嘧啶 | |
| CN1264843C (zh) | 具有pde7抑制作用的吡唑并嘧啶酮衍生物 | |
| CN1230184A (zh) | 芳氨基稠合的吡啶和嘧啶 | |
| CN101031569A (zh) | 作为人磷脂酰肌醇3－激酶δ抑制剂的喹唑啉酮 | |
| CN1626516A (zh) | 制备吡唑并嘧啶酮类化合物的新型中间体 | |
| CN1549817A (zh) | 作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的吡咯并嘧啶化合物 | |
| CN1768061A (zh) | 作为大麻素受体配体的吡唑并[1,5－a][1,3,5]三嗪衍生物 | |
| CN1860118A (zh) | 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 | |
| CN1662509A (zh) | 可用作激酶抑制剂的吡咯并三嗪苯胺化合物 | |
| CN1439009A (zh) | 咪唑并嘧啶衍生物和三唑并嘧啶衍生物 | |
| CN1302301A (zh) | 用作细胞增殖抑制剂的二环嘧啶及二环3,4－二氢嘧啶化合物 | |
| CN1809539A (zh) | 有助于治疗由crth2介导的疾病的嘧啶衍生物 | |
| CN1784409A (zh) | 具有crf活性的稠合的嘧啶衍生物 | |
| CN1599734A (zh) | 作为cxc趋化因子受体拮抗剂的3,4－二取代的马来酰亚胺化合物 | |
| CN1186487A (zh) | 乙酰胺衍生物,其制备方法,及含该衍生物的药物组合物 | |
| CN1976904A (zh) | 哒嗪－3(2h)－酮衍生物及其作为pde4抑止剂的应用 | |
| CN1671696A (zh) | 激酶抑制剂 | |
| CN1711265A (zh) | 新型氨基－取代的二氢嘧啶并[4,5－d]嘧啶酮衍生物、其制备方法及其作为药剂的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |