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CN1485323A - 5-硝基苯并呋喃 - Google Patents

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CN1485323A
CN1485323A CNA031548032A CN03154803A CN1485323A CN 1485323 A CN1485323 A CN 1485323A CN A031548032 A CNA031548032 A CN A031548032A CN 03154803 A CN03154803 A CN 03154803A CN 1485323 A CN1485323 A CN 1485323A
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CN
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CNA031548032A
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English (en)
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W��÷�������
W·梅格尔莱因
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Lanxess Deutschland GmbH
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Bayer AG
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Abstract

本发明涉及5－硝基苯并呋喃、制备5－硝基苯并呋喃的方法、5－硝基－2，3－二氢苯并呋喃－3－醇、制备5－硝基－2，3－二氢苯并呋喃－3－醇的方法以及中间体。

Description

5-硝基苯并呋喃
                          技术领域
本发明涉及5-硝基苯并呋喃、制备5-硝基苯并呋喃的方法、5-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-3-醇、制备5-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-3-醇的方法以及中间体。
苯并呋喃已经获得工业重要性，特别是作为制备药物的中间体。例如，在抗心律失常活性成分如胺碘酮和丁呋心定中发现苯并呋喃结构。
此外，2-正丁基-5-硝基苯并呋喃作为中间体用于制备dronedarone(N-[2-正丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基]甲磺酰胺)，dronedarone同样具有抗心律失常活性。
                          背景技术
EP-A 0471 609描述了一种从2-羟基-5-硝基苄基溴制备2-正丁基-5-硝基苯并呋喃的方法。该方法包括：首先将2-羟基-5-硝基苄基溴与三苯基膦反应制得2-羟基-5-硝基苄基三苯基溴化鏻，然后在胺碱存在下将2-羟基-5-硝基苄基三苯基溴化鏻用戊酰氯进行酰化，随后进行环合得到2-正丁基-5-硝基苯并呋喃。这一方法的缺点是昂贵的母体2-羟基-5-硝基苄基溴、低的产率以及大量废料特别是三苯基膦氧化物。
此外，WO-A 01/28974和WO-A 01/29019披露了由水杨醛经四步制备5-硝基苯并呋喃的方法，该方法以2-(2-甲酰基-4-硝基苯氧基)羧酸作为中间体。
这种方法的缺点是水杨醛的成本以及这样的事实，即在所有中间体中存在氧化敏感的醛官能度。
在EP-A 1 116 719披露的另一方法中，在戊酸和戊酐存在下由5-硝基-2(3H)-苯并呋喃酮反应得到3-(1-羟基亚戊基)-5-硝基-2(3H)-苯并呋喃酮，然后其在酸性条件下反应得到2-正丁基-5-硝基苯并呋喃。该方法的缺点是用5-硝基-2(3H)-苯并呋喃酮作为母体，这使得在工业应用上变得不经济。
因此，一直需要开发一种有效和广泛适用的制备5-硝基苯并呋喃的方法，该方法是由廉价、母体易得以及很容易在工业上实施。
发明内容
现已发现一种制备式(I)的化合物的方法
其中
●R1是氢或C1-C12烷基，和
●在每种情况下R2彼此相互独立地是：氟、氯、溴、碘、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、羟基、NR3R4或CONR3R4，其中每个R3和R4彼此相互独立地是氢或C1-C12烷基，或者NR3R4作为一个整体是具有4-12个碳原子的环氨基、COO-(C1-C12烷基)、-COO(C4-C24芳基)、-COO(C5-C25芳烷基)、CO(C1-C12烷基)、CO(C4-C24芳基)或C1-C12氟代烷基，和
●n是0、1、2或3，或
在n是2或3的情况下，两个相邻的R2取代基可能成为稠合环系的一部分，该稠合环系进而可任选被上面提及的R2基团取代，
其特征是：
式(II)的化合物
其中
R1、R2和n具有式(I)中的意义，
脱水反应转化为式(I)的化合物。
对本发明来说，所有基团定义、参数和解释(其是一般的或在优选范围内指定的，并在上面中给出以及在下面详述，)有可能以任何方式彼此结合，也就是说，同样在各自范围和优选范围之间。
在每种情况下烷基或烷氧基独立地是直链、环状、分枝或不分枝烷基或烷氧基。这同样适用于芳烷基的非芳基部分。
C1-C4烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基，C1-C8烷基在上面基础上还加上如正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、环己基、环戊基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基和正辛基，C1-C12烷基在上面基础上还加上如金刚烷基、异构基(isomeric menthyl)、正壬基、正癸基和正十二烷基。
C1-C4烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，C1-C8烷氧基在上面基础上还加上正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、环己氧基、环戊氧基、正己氧基和正辛氧基，C1-C12烷氧基在上面基础上还加上如金刚烷氧基、异构氧基(isomeric menthoxy radicals)、正癸氧基和正十二烷氧基。
在每种情况下氟代烷基独立地是被一个、多个或全部氟原子取代的直链、环状、分枝或不分枝烷基。
C1-C12氟代烷基如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、九氟丁基、七氟异丙基、全氟辛基和全氟十二烷基。
在每种情况下芳基独立地是在骨架中具有4-24个碳原子的杂芳基，其中在每个环的骨架中有0、1、2或3个碳原子，但是在整个分子的骨架中至少有一个碳原子，可以被选自氮、硫或氧的杂原子代替，但是芳基优选在骨架中具有6-24个碳原子的碳环芳基。
在骨架中具有6-24个碳原子的碳环芳基如苯基、萘基、菲基、蒽基或芴基，在骨架中具有4-24个碳原子的杂芳基，其中在每个环的骨架中有0、1、2或3个碳原子但是在整个分子的骨架中至少有一个碳原子，可以被选自氮、硫或氧的杂原子取代，如吡啶基、噁唑基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基或喹啉基。
另外，碳环芳基或杂芳基的每个环可以被至多五个相同或不同的选自氯、氟、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、二(C1-C8烷基)氨基、COO(C1-C8烷基)、CON(C1-C8烷基)2、COO(C1-C8芳烷基)、COO(C4-C14芳基)、CO(C1-C8烷基)、C5-C15芳烷基或三(C1-C6-烷基)甲硅烷氧基的取代基取代。
C4-C24芳基优选如苯基、邻-、对-、间-甲苯基、邻-、对-、间-茴香基、邻-、对-、间-氟代苯基、邻-、对-、间-氯代苯基、邻-、对-、间-三氟甲基苯基、邻-、对-、间-硝基苯基和2-、3-和4-吡啶基。
在每种情况下芳烷基独立地是可以被一个、多个或全部上述定义的芳基取代的直链、环状、分枝或未分枝的上述定义的烷基。
C5-C15芳烷基优选如苄基或(R)-或(S)-1-苯基乙基。
式(I)和(II)的化合物的优选取代型式定义如下：
R1优选是氢或C1-C4烷基，特别优选是正丁基。
在每种情况下R2独立地优选是氟、氯、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、COO-(C1-C4烷基)、三氟甲基、NR3R4或CONR3R4，其中每个R3和R4彼此相互独立地是氢或C1-C4烷基，或者NR3R4作为一个整体是吡咯烷基或哌啶基。
n优选是0或1，更优选是0。
尤其特别优选的式(I)的化合物是2-正丁基-5-硝基-苯并呋喃。
除了2-正丁基-5-硝基苯并呋喃外，本发明也包括式(I)的化合物。式(I)的化合物代表用于开发治疗心律失常疾病的新的活性成分的有前途的原料。
另外，本发明还包括式(II)的化合物。
尤其特别优选的式(II)的化合物是2-正丁基-5-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-3-醇。此外，在式(II)的化合物中R1不是氢的情况下，本发明包括每个纯形式的(2R，3R)；(2S，3S)；(2S，3R)和(2R，3S)异构体或这些异构体的任何混合物。
对本发明来说，特别适合的脱水剂(如果合适的话，可以使用催化量的脱水剂)是质子酸如H2SO4、H3PO4或硫酸氢盐如KHSO4、氢氧化物如NaOH和KOH、P2O5、I2、以及锌和铜的盐特别如CuSO4和ZnCl2。对本发明的方法，质子酸是特别优选的，而H2SO4是尤其特别优选的。
脱水反应可以在有机溶剂中进行。有机溶剂优选使用极性、质子和非质子溶剂。极性溶剂是那些在25℃时介电常数为5或更高的溶剂。对于本发明的方法，有机溶剂特别优选脂族C1-C6醇，而乙醇是尤其特别优选的。
脱水反应可以在-20-150℃、优选在20-150℃、特别优选在50-100℃、尤其特别优选在70-78℃的温度范围内进行。
反应可以在0.5-20小时、优选在0.5-8小时、特别优选在4-5小时的范围内完成。
反应期间的压力不重要，可以在例如0.5-100巴、优选在0.8-10巴的范围内。环境压力是特别优选的。
式(II)的化合物可以以一种特别有利的方式通过还原式(III)的化合物获得
Figure A0315480300131
其中
R1、R2和n具有在式(I)中指定的意义，包括优选的范围。
本发明的式(III)的化合物是那些其中R2和n具有在式(I)中指定的意义，包括优选的范围，以及R1是正丁基的化合物。特别优选的式(III)的化合物是2-正丁基-5-硝基-3(2H)-苯并呋喃酮。
式(III)的化合物可以通过例如转移氢化或通过铝-氢或硼-氢化合物的方法还原。
还原反应优选通过铝-氢或硼-氢化合物进行，特别优选通过式(RI)化合物进行
    Met[EHqR5 (4-q)]p        (RI)
Met是单价和二价金属优选如锌、锂、钠或钾，和
E是铝或硼，和
R5是C1-C8烷基，和
q是1、2、3或4，优选4或1，和
p是Met的价数
或通过式(RII)的化合物
   BHrR5 (3-r)            (RII)
其中
R5具有式(RI)中指定的意义，和
r是1、2或3。
尤其特别优选式(RI)和(RII)的化合物是LiBH4、NaBH4、Zn(BH4)2、LiAlH4、Li[BHE乙基3]和Li[AlH(仲丁基)3]，而NaBH4是最优选的。
铝-氢或硼-氢化合物的量优选使在铝-氢或硼-氢化合物中的氢与底物的摩尔比为0.5-10、优选为0.95-5、特别优选为1.0-1.2的范围内。更大摩尔比是可能的，但不经济。
依赖所使用的试剂，有可能使用极性溶剂作为溶剂。对于本发明的方法，优选使用在脂族C1-C6醇或醚中特别如二氧杂环己烷中的碱金属硼酸盐。还原尤其特别优选用硼氢化钠在乙醇中进行。
反应可以在-78-100℃、优选在0-100℃、特别优选在60-78℃的温度范围内进行。
式(III)的化合物可以以一种特别有利的方式由式(IV)的化合物的硝化反应制得
Figure A0315480300141
其中R1、R2和n具有式(I)中指定的意义，包括优选范围。
硝化反应中有利地使用的试剂是那些能产生硝基阳离子(NO2 +)的试剂。如硝酸是优选的，优选使用基于HNO360-100重量百分比。如果合适的话，使用硝酸与基于硫酸含量为50-160重量百分比的硫酸和/或基于磷酸含量为70-160重量百分比的磷酸的混合物同样是优选的。另外，如果合适的话，在一种氧化剂存在下，使用氮的氧化物如NO2、N2O3、N2O4、N2O5或NO也是优选的。对于硝化反应，优选在一种氧化剂存在下使用亚硝酸或亚硝酸盐例如特别是NaNO2或用离子型硝基化合物如NO2 +BF4 -同样是优选的。硝化反应更进一步优选使用通式R6-ONO的亚硝酸烷基酯，其中R6是C1-C12烷基。
有利地选择硝化试剂的用量以便使理论上硝化剂与式(IV)的化合物的摩尔比在0.9-2、优选在1.0-1.5、特别优选在1.0-1.2的范围内。
硝化特别优选使用硝酸(基于HNO3，其含量为60-100重量百分比)和硫酸(基于H2SO4，其含量为90-100重量百分比)的混合物。
硝化同样特别优选使用含量为95-100重量百分比的硝酸。
在一个优选的实施方式中，式(IV)的化合物和硝酸的摩尔比在0.9-1、特别优选在0.95-1.05之间。
硝化可以在有或没有有机溶剂的情况下进行，该有机溶剂在反应条件下必须是惰性的。这样的有机溶剂的代表特别可以提及的是卤化脂肪烃，例如特别是氯化脂肪烃如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳和六氯乙烷。对于式(IV)化合物的硝化，二氯甲烷是优选的。
然而，硝化优选在没有有机溶剂的情况下进行。
在反应介质中式(IV)化合物的浓度例如可以在0.2-3摩尔/升的范围内，0.3-1.6摩尔/升的范围是优选的。
硝化例如可以在-10-50℃、优选在-10-20℃、特别优选在-5-10℃的温度范围内进行。
本发明的方法可以在惰性气体氛下在大气压下进行，例如可能的步骤如下：例如首先引入硫酸是可能的，然后在式(IV)的化合物和硝酸或硝酸和硫酸的混合物中计量。另一可能性也是首先引入硝酸和硫酸，然后加入式(IV)的化合物，优选分成几份加入式(IV)的化合物。
依赖使用的量，反应可以优选例如在0.1-10小时之间进行。
产品可以用硝化反应中常规的技术进行分离，这些技术这对熟练技术人员来说是已知的。对于本发明的方法，优选将反应混合物转移到冰或冰水中，然后过滤或萃取。
式(IV)的化合物可以以一种优选的方式通过水解式(V)的化合物制得
Figure A0315480300161
其中
R1、R2和n具有式(I)中指定的意义，包括优选范围，和
R7是C1-C12烷基、C5-C25芳烷基、C4-C24芳基或C1-C12氟代烷基，
R7优选是C1-C4烷基并特别优选是甲基。
在这种情况下水解可以，如果合适的话以催化量和如果合适的话在有机溶剂存在下，通过酸、碱、金属离子、酶或亲核试剂进行。
优选使用的是不同浓度的碱例如胺的水溶液例如特别是氨水、氢氧化物或碳酸盐例如特别是NaOH和KOH，或不同浓度的酸例如盐酸水溶液、硫酸、磷酸、亚硫酸、羧酸如甲酸或乙酸、磺酸如甲磺酸或对甲苯磺酸。
酸是特别优选使用的，盐酸、硫酸或磷酸是尤其特别优选的，而6N的盐酸是更进一步优选的。
在这种情况下酸的优选用量是使式(V)的化合物与酸的摩尔比在1∶1-1∶100、优选在1∶1.1-1∶10、特别优选在1∶5-1∶6的范围内。
在一个优选的实施方式中，可能使用有机溶剂以提高式(V)化合物的溶解性。此外，剧烈搅拌和使用超声波或相转移催化剂同样是可能的。优选的有机溶剂是脂族C1-C6醇或环醚。乙醇是特别优选使用的。
反应可以在25-200℃、优选在60-100℃、特别优选在70-78℃的温度范围内进行。
反应可以持续例如0.5-24小时，1-6小时是优选的。
本发明式(V)的化合物包括那些其中R2和n具有式(I)中指定的意义，包括优选范围，R7具有上述意义，包括它的优选范围，以及R1是正丁基的化合物。特别优选的式(V)的化合物是3-乙酰氧基-2-正丁基苯并呋喃。
式(V)的化合物可以以一种特别有利的方式通过式(VI)的化合物
Figure A0315480300171
其中，R1、R2和n具有式(I)中指定的意义，包括优选范围，在至少一种式(RIII)的化合物存在下
  R7COR8         (RIII)
其中
R7具有式(V)中指定的意义，包括优选范围，和
R8是-O2CR7、羟基或OM，其中M是碱土金属或碱金属，环合脱羧制得。
反应优选在式(RIII)的化合物的混合物存在下进行，在每种情况下使用酐，优选使用同酐(homoanhydride)(R7CO)2O，碱金属盐和游离酸。在每种情况下在所述化合物中R7基团优选是相同的。特别优选使用乙酸钠、乙酸和乙酸酐的混合物。在这种情况下物质的量比优选为(0.8-1.5)∶(2-4)∶(3-8)、特别优选约为1∶3∶5。
反应例如可以在20-150℃、优选在60-150℃、特别优选在120-140℃的温度范围内进行。
式(VI)的化合物可以以一种优选的方式通过水解式(VII)的化合物制得
Figure A0315480300172
其中
R1、R2和n具有式(I)中指定的意义，包括优选范围，和
每个R9和R10彼此相互独立地是C1-C12烷基、C5-C25芳烷基或C4-C24芳基，至多一个R9或R10基团可以为氢。
每个R9和R10彼此相互独立地优选是C1-C4烷基、特别优选彼此相互独立地是甲基或乙基、尤其特别优选每个是相同的甲基或乙基。
在这种情况下，如果合适的话水解可以以催化量和如果合适的话在有机溶剂存在下，通过酸、碱、金属离子、酶或亲核试剂进行。
碱例如胺的水溶液例如特别是氨水，氢氧化物例如特别是LiOH、NaOH、KOH和Ca(OH)2，碳酸盐例如Na2CO3、K2CO3或CaCO3，或酸的水溶液如盐酸、硫酸、磷酸、亚硫酸、羧酸如甲酸或乙酸、和磺酸如甲磺酸或对甲苯磺酸是优选使用的。
在一个优选实施方式中，水解在碱存在下进行，该碱优选使用LiOH、NaOH、KOH或Ca(OH)2。特别优选使用含量为5-25重量百分比的氢氧化钠水溶液。此外，在一个优选的实施方式中，还可能使用有机溶剂以提高式(VII)的化合物的溶解性。
对于酯基团的有效的水解，碱的用量优选使碱与式(VII)的化合物的摩尔比在1.5∶1-20∶1、优选在2∶1-7∶1、特别优选在3∶1-5∶1的范围内。
可以使用一种有机溶剂以提高底物的溶解性。剧烈搅拌和使用超声波或相转移催化剂同样是可能的。对于本发明的方法，优选的有机溶剂是脂族C1-C6醇或环醚。甲醇和乙醇是特别优选使用的。
反应可以在20-200℃、优选在40-75℃、特别优选在40-60℃的温度范围内进行。
本发明式(VII)的化合物包括那些在其中R2和n具有式(I)中指定的意义，包括优选范围，R9和R10具有上述意义，包括它们的优选范围，以及R1是正丁基的化合物。可以提及的式(VII)的化合物是：2-(1-甲氧基羰基戊氧基)苯甲酸甲酯、2-(1-甲氧基羰基戊氧基)苯甲酸乙酯、2-(1-乙氧基羰基戊氧基)苯甲酸乙酯和2-(1-乙氧基羰基戊氧基)苯甲酸甲酯、2-(1-甲氧基羰基戊氧基)苯甲酸、2-(1-乙氧基羰基戊氧基)苯甲酸、2-(1-羧基戊氧基)苯甲酸乙酯和2-(1-羧基戊氧基)苯甲酸甲酯、和2-(1-甲氧基羰基己氧基)苯甲酸甲酯、2-(1-甲氧基羰基己氧基)苯甲酸乙酯、2-(1-乙氧基羰基己氧基)苯甲酸乙酯和2-(1-乙氧基羰基己氧基)苯甲酸甲酯、2-(1-甲氧基羰基己氧基)苯甲酸、2-(1-乙氧基羰基己氧基)苯甲酸、2-(1-羧基己氧基)苯甲酸乙酯和2-(1-羧基己氧基)苯甲酸甲酯。
式(VII)的化合物可以以一种优选的方式通过式(VIII)的化合物
其中
R2和n具有式(I)中指定的意义，包括优选范围，和
R10是氢、C1-C12烷基、C5-C25芳烷基或C4-C24芳基，与式(IX)的化合物反应
其中
R1具有式(I)中指定的意义，包括优选范围，
R9是氢、C1-C12烷基、C5-C25芳烷基或C4-C24芳基，和
X是氯、溴、碘或R11SO3-，其中R11是C1-C12烷基、C4-C24芳基、C5-C25芳烷基或C1-C12氟代烷基。
R11优选是C1-C4烷基或C4-C24芳基、特别优选甲基、乙基、苯基、邻-、间-或对-甲苯或三氟甲基。
X优选是氯或溴、特别优选是溴。
优选使用的式(VII)的化合物是邻-羟基苯甲酸甲酯和邻-羟基苯甲酸乙酯。
优选使用的式(IX)的化合物是2-溴代羧酸甲酯或乙酯例如特别是2-溴代己酸甲酯或乙酯。
式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物反应得到式(VII)化合物的反应优选在碱存在下进行。该反应一种可能的选择方式是式(VIII)的化合物首先转化为相应的酚盐并以此在反应中使用。
反应可以在一种有机溶剂中进行。另外，反应在水中和在相转移催化剂存在下也是可能的。对于本发明的方法，优选使用极性质子或非质子溶剂，例如酮例如丙酮，胺例如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，内酰胺例如1-甲基-2-吡咯烷酮，醚例如四氢呋喃或二噁烷，腈例如乙腈或苄腈，或醇例如甲醇或乙醇。本发明的方法更进一步优选是丙酮或乙腈。
如果合适的话，本发明可以在惰性气体氛下进行，例如在氩气氛下。
使用的碱是那些至少能部分使式(VIII)化合物在苯酚官能度上去质子化的碱。
例如可以使用无机或有机碱。有机碱优选使用叔胺例如三乙胺或碱金属醇化物例如甲醇钠或乙醇钠，无机碱例如碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。优选的碱是碱金属碳酸盐，特别是碳酸钾或碳酸钠。
式(IX)的化合物的用量与式(VIII)的化合物的用量的比值在1.0-1.2之间是有利的。
碱的用量与式(VIII)的化合物的用量的比值在1.0-1.5、优选在1.1-1.3之间是有利的。
反应可以例如在0-150℃、优选在50-100℃、特别优选在70-80℃的温度范围内进行。
如果合适的话，式(VI)的化合物可以通过式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物一锅法同时发生酯官能度的水解而直接制备，且不需要分离式(VII)的化合物。
一种选择性的可能性是通过式(VIII)的那些化合物与式(IX)的那些化合物(在其中R9和R10都是氢)反应制备式(VI)的化合物。在该反应中碱的量适当增加是有利的。
除了由式(II)的化合物制备式(I)的化合物的方法外，本发明还包括由式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)的化合物制备式(I)的化合物的方法，每种方法通过描述的中间体进行。
本发明还包括由式(III)的化合物制备式(II)的化合物的方法，以及，在每种情况下，由(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)的化合物制备式(II)的化合物的方法，每种方法通过描述的中间体进行。
本发明还包括由式(IV)的化合物制备(III)的化合物的方法，以及，在每种情况下，由(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)的化合物制备式(III)的化合物的方法，每种方法通过描述的中间体进行。
根据本发明制得的式(I)、(II)和(III)的化合物特别适合用于制备药物和生理活性物质以及特别适合用于制备药物和生理活性物质的方法中。
关于这一点，优选的药物和生理活性物质是那些用于治疗心律失常的药物和生理活性物质。特别优选的生理活性物质是dronedarone。
本发明的特征是可以通过一种非常有效和经济的路线得到5-硝基苯并呋喃、5-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-3-醇和5-硝基-3(2H)-苯并呋喃酮并披露了宽范围的潜在开发候选物的合成方法。
                      具体实施方式
实施例
实施例1：2-(1-甲氧基羰基戊氧基)苯甲酸甲酯的合成
在250毫升烧瓶中和氩气氛下将15.2克水杨酸甲酯和18.0克碳酸钾加入到125毫升乙腈中，在室温下加入20.9克2-溴代己酸甲酯。搅拌下将无色悬浮液加热回流16小时，用薄层色谱监测反应的进程。将悬浮液冷却至室温后并过滤，残渣用丙酮洗涤。在真空下将滤液浓缩，得到27.8克黄色油状的2-(1-甲氧基羰基戊氧基)苯甲酸甲酯(理论值的99％)。
实施例2：2-(1-羧基戊氧基)苯甲酸的合成
在250毫升烧瓶中将13.0克2-(1-甲氧基羰基戊氧基)苯甲酸甲酯溶解在甲醇中，加入9.1克氢氧化钠溶于40毫升水中形成的氢氧化钠水溶液。反应混合物在40℃搅拌1小时，在此期间形成沉淀，通过另外加入甲醇和氢氧化钠水溶液将其冷却至室温后，该沉淀溶解，反应混合物用二氯甲烷洗涤，随后在用冰冷却下将水相用浓盐酸调至pH为0，在此期间沉淀出无色固体。过滤并干燥，以这种方式得到10.1克的2-(1-羧基戊氧基)苯甲酸(理论值的87％)。
实施例3：3-乙酰氧基-2-正丁基苯并呋喃的合成
将5.0克2-(1-羧基戊氧基)苯甲酸和1.6克乙酸钠加入到25毫升烧瓶中，加入3.4毫升冰乙酸和9.4毫升乙酐。无色悬浮液加热回流4小时。冷却、转移反应混合物至冰水中，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥合并的有机相，除去溶剂得到一种黄色油，根据气相色谱测得的结果，母体和产物以约50∶50的比例(面积百分数)存在。油再一次与1.6克乙酸钠、3.4毫升冰乙酸和9.4毫升乙酐混合，再一次加热回流4小时。冷却并进行上面描述的相同的后处理，得到4.3克浅黄色的3-乙酰氧基-2-正丁基苯并呋喃(理论值的92％)。
实施例4：2-正丁基-3(2H)-苯并呋喃酮的合成
在100毫升烧瓶中将4.6克3-乙酰氧基-2-正丁基苯并呋喃溶解在20毫升乙醇中，加入20毫升6N的盐酸。混合物加热回流4小时。冷却至室温后，用氢氧化钠调节pH至4-6，蒸馏除去乙醇。然后用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥合并的有机相，除去溶剂后得到2.8克黄色油状的2-正丁基-3(2H)-苯并呋喃酮(理论值的76％)。
实施例5：2-正丁基-5-硝基-3(2H)-苯并呋喃酮的合成
将2.9毫升浓硫酸加入到50毫升烧瓶中并冷却至5℃。然后缓慢地加入1.0克2-正丁基-3(2H)-苯并呋喃酮，在此期间反应混合物恢复至棕色。将反应混合物搅拌15分钟。随后在温度不超过5℃下缓慢地滴加入0.7克硝酸。然后将反应混合物倒入冰上，搅拌，用二氯甲烷萃取。用水洗涤二氯甲烷萃取液，用硫酸钠进行干燥，在真空下蒸发至干、以这种方式得到1.0克物料，根据气相色谱测得2-正丁基-5-硝基-3(2H)-苯并呋喃酮的含量约为70％(面积百分数)。用柱色谱进一步纯化是可能的(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)。
1H NMR(CHCl3，400MHz)：δ＝8.49(d，J＝2.4Hz，1H，Ar-H)，8.45(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz，1H，Ar-H)，7.17(d，J＝9.0Hz，1H，Ar-H)，4.69(dd，J1＝8.0Hz，J2＝4.4Hz，1H，O＝C CH)，2.0 1.9(2×m，2H，CH CH2)，1.40(m，2H，CH2)，1.33(m，2H，CH2)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
实施例6：2-正丁基-5-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-3-醇的合成
在50毫升烧瓶中将700毫克2-正丁基-5-硝基-3(2H)-苯并呋喃酮加入到10毫升乙醇中并冷却至0℃。向其中滴加130毫克NaBH4溶解在5毫升乙醇中形成的溶液，立即出现深红色。让混合物的温度达到室温，然后简短地加热回流。冷却至室温后，将反应混合物导出到水和二氯甲烷中，分离有机相，水相用二氯甲烷再萃取一次，用硫酸钠干燥合并的有机相，在真空下除去溶剂并用柱色谱(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)进行纯化，得到400毫克的2-正丁基-5-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-3-醇(理论值的57％)。
实施例7：2-正丁基-5-硝基苯并呋喃的合成
在50毫升烧瓶中将300毫克2-正丁基-5-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-3-醇加入到乙醇中，加入1毫升浓硫酸。然后混合物加热回流4小时。冷却后，加入10毫升水，蒸馏除去乙醇，混合物用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂，得到220毫克黄色油状的2-正丁基-5-硝基苯并呋喃(理论值的80％)。

Claims (25)

1.式(I)的化合物，
Figure A0315480300021
其中
●R1是氢或C1-C12烷基，和
●在每种情况下R2彼此相互独立地是：氟、氯、溴、碘、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、羟基、NR3R4或CONR3R4，其中每个R3和R4彼此相互独立地是氢或C1-C12烷基，或者NR3R4作为一个整体是具有4-12个碳原子的环氨基、COO-(C1-C12烷基)、-COO-(C4-C24芳基)、-COO-(C5-C25芳烷基)、CO-(C1-C12烷基)、CO-(C4-C24芳基)或C1-C12氟代烷基和
●n是0、1、2或3，或
在n是2或3的情况下，两个相邻的R2取代基可能成为稠合环系的一部分，该稠合环系进而可任选被上面提及的R2基团取代，
●2-正丁基-5-硝基苯并呋喃排除之外。
2.式(II)的化合物，
其中R1、R2和n具有权利要求1中的式(I)中的意义。
3. 2-正丁基-5-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-3-醇。
4.式(III)的化合物，
Figure A0315480300031
其中R2和n具有权利要求1中的式(I)中指定的意义，和R1是正丁基。
5. 2-正丁基-5-硝基-3(2H)-苯并呋喃酮。
6.式(V)的化合物，
其中
R2和n具有权利要求1的式(I)中指定的意义，
R1是正丁基和
R7是C1-C12烷基、C5-C25芳烷基、C4-C24芳基或C1-C12氟代烷基。
7. 3-乙酰氧基-2-正丁基-苯并呋喃。
8.式(VII)的化合物，
其中R2和n具有权利要求1中的式(I)中指定的意义，
R1是正丁基和R9和R10彼此相互独立地是C1-C12烷基、C5-C25芳烷基或C4-C24芳基，以及最多一个R9或R10基团是氢。
9. 2-(1-甲氧基羰基戊氧基)苯甲酸甲酯、2-(1-甲氧基羰基戊氧基)苯甲酸乙酯、2-(1-乙氧基羰基戊氧基)苯甲酸乙酯、2-(1-乙氧基羰基戊氧基)苯甲酸甲酯、2-(1-甲氧基羰基戊氧基)苯甲酸、2-(1-乙氧基羰基戊氧基)苯甲酸、2-(1-羧基戊氧基)苯甲酸乙酯和2-(1-羧基戊氧基)苯甲酸甲酯。
10.制备式(I)化合物的方法，
其中
●R1是氢或C1-C12烷基，和在每种情况下R2彼此相互独立地是：氟、氯、溴、碘、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、羟基、NR3R4或CONR3R4，其中每个R3和R4彼此相互独立地是氢或C1-C12烷基，或者NR3R4作为一个整体是具有4-12个碳原子的环氨基、COO-(C1-C12烷基)、-COO(C4-C24芳基)、-COO(C5-C25芳烷基)、CO(C1-C12烷基)、CO(C4-C24芳基)或C1-C12氟代烷基和
●n是0、1、2或3，或
在n是2或3的情况下，两个相邻的R2取代基可能成为稠合环系的一部分，该稠合环系进而可任选被上面提及的R2的基团取代，
该方法的特征是：
式(II)的化合物
Figure A0315480300042
其中R1、R2和n具有式(I)中的意义，
通过脱水转化为式(I)的化合物。
11.根据权利要求10的方法，其特征是制备2-正丁基-5-硝基苯并呋喃。
12.根据权利要求10或11的方法，其特征是脱水反应使用质子酸或氢氧化物。
13.根据权利要求10-12的任一种方法，其特征是式(II)的化合物通过还原式(III)的化合物制得
其中R1、R2和n具有权利要求10的式(I)中指定的意义。
14.根据权利要求13的方法，其特征是式(III)的化合物用铝-氢或硼-氢化合物进行还原。
15.根据权利要求13或14的方法，其特征是式(III)的化合物通过硝化式(IV)的化合物制得
Figure A0315480300052
其中R1、R2和n具有式(I)中指定的意义。
16.根据权利要求15的方法，其特征是式(IV)的化合物通过水解式(V)的化合物制得
Figure A0315480300061
其中
R1、R2和n具有权利要求10的式(I)中指定的意义，和
R7是C1-C12烷基、C5-C25芳烷基、C4-C24芳基或C1-C12氟代烷基。
17.根据权利要求16的方法，其特征是式(V)的化合物通过式(VI)的化合物
Figure A0315480300062
其中R1、R2和n具有权利要求10的式(I)中指定的意义，
在至少一种式(RIII)的化合物存在下
R7COR8        (RIII)
其中
R7具有式(V)中指定的意义，和
R8是-O2CR7、羟基或OM，其中M是碱土金属或碱金属，环合脱羧制得。
18.根据权利要求17的方法，其特征是式(VI)的化合物通过水解(VII)的化合物制得
其中
R1、R2和n具有式(I)中指定的意义，和
每个R9和R10彼此相互独立地是氢、C1-C12烷基、C5-C25芳烷基或C4-C24芳基。
19.根据权利要求18的方法，其特征是式(VII)的化合物通过(VIII)的化合物
Figure A0315480300072
其中
R2和n具有权利要求10的式(I)中指定的意义和
R10具有式(VII)中指定的意义，
与式(IX)的化合物反应
其中
R1具有权利要求10的式(I)中指定的意义，和
R9具有式(VII)中指定的意义，和
X是氯、溴、碘或R11SO3-，其中R11是C1-C12烷基、C4-C24芳基、C5-C25芳烷基或C1-C12氟代烷基。
20.根据权利要求17的方法，其特征是式(VI)的化合物通过式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物一锅法反应同时发生酯官能度的水解而制得。
21.制备式(II)化合物的方法，其特征是它包括权利要求13-20至少一个的反应步骤。
22.制备式(III)化合物的方法，其特征是它包括权利要求15-20至少的一个反应步骤。
23.权利要求1-9的化合物或根据权利要求10-20的至少一种方法制得的化合物，用于制备药物和生理活性物质的用途以及用于在制备药物和生理活性物质的方法中的用途。
24.根据权利要求23的用途，其特征是药物和生理活性物质是那些用于治疗心律失常疾病的药物和生理活性物质。
25.根据权利要求24的用途，其特征是生理活性物质是dronedarone。
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