CN1473053A

CN1473053A - 高密度脂蛋白-胆甾醇含量提高剂

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Publication number: CN1473053A
Application number: CNA01818619XA
Authority: CN
Inventors: ֮; 西本诚之; ��һ; 兔泽隆一; 郡正城; 天野雄一郎
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-11-09
Filing date: 2001-11-09
Publication date: 2004-02-04
Also published as: WO2002038180A1; AU2002212741A1; US20040063750A1; KR20030048465A; EP1332763A4; CA2428669A1; US20080058310A1; EP1332763A1

Abstract

一种新的高密度脂蛋白(HDL)－胆甾醇含量提高剂，其包含具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物。

Description

高密度脂蛋白-胆甾醇含量提高剂

技术领域

本发明涉及高密度的脂蛋白(HDL)-胆甾醇含量提高剂，其包含具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物。本发明还涉及预防或治疗家族性高胆甾醇血症的包含具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物的药剂。

背景技术

血清脂类浓度的异常增加称之为血脂过多或高脂血症。血清脂类包括例如胆甾醇(胆甾醇酯，游离的胆甾醇)，磷脂(卵磷脂，鞘磷脂等)，甘油三酸酯(中性脂类)，游离脂肪酸，其它固醇等，具体地，胆甾醇和甘油三酸酯的增加是临床问题(COMMON DISEASE SERIES No.19 hyperlipemia，HaruoNakamura ed.，Nankodo于1991年10月10日出版)。

许多流行病学研究表明，高胆甾醇血症、高血压和吸烟构成动脉粥样硬化疾病如心肌梗死、心绞痛和脑梗死的三个主要危险因素。因此，适当地控制血液胆甾醇水平对预防或治疗动脉粥样硬化疾病如缺血性心脏病是必要的。降低血液中胆甾醇水平的药物实例包括那些俘获胆汁酸并抑制其吸收的药物如消胆胺和降脂树脂II号(例如U.S.P.4027009中所公开的)以及那些抑制酰基辅酶A胆甾醇酰基转移酶(ACAT)和抑制胆甾醇肠吸收的药物如甲亚油酰胺(见英国专利1123004)。另外，最近那些抑制胆甾醇生物合成的药物如洛弗斯特丁(见U.S.P.42 31938)，Simvastatin(见U.S.P.4231938和4444784)，以及抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的帕伐他丁(见U.S.P.4346227)已经引起人们的注意。但是这些药物不是令人满意的，因为当HMG-CoA还原酶受到抑制时，不仅胆甾醇的生物合成，而且生物机体不可或缺的其它组分如泛醌、多萜醇和亚铁原卟啉A的生物合成也受到抑制，导致有关的副作用。

已知泛醌、多萜醇、亚铁原卟啉A等是在胆甾醇生物合成通道中由焦磷酸法呢基酯生物合成的；为了防止因它们的缺乏而导致的副作用，优选在胆甾醇生物合成通道中在焦磷酸法呢基酯之后的酶受到抑制。例如，2，3-环氧角鲨烯环化酶(EC 5.4.99.7)是将2，3-环氧角鲨烯转化成羊毛甾醇的酶；抑制2，3-环氧角鲨烯环化酶导致胆甾醇合成的降低，因为用于转化到胆甾醇的羊毛甾醇的生产受到抑制，并最终导致血液胆甾醇水平的降低。此外，由于抑制2，3-环氧角鲨烯环化酶的结果，积累的2，3-环氧角鲨烯通过代谢作用经由二氧化角鲨烯转化成氧基固醇，其被称为HMG-CoA还原酶抑制剂[F.R.Taylor等，Journal of Biological Chemistry，1986，vol.261(32)，pp.15039-15044]。因此，除了抑制胆甾醇生物合成通道中在焦磷酸法呢基酯之后的酶，2，3-环氧角鲨烯环化酶抑制剂还可以通过HMG-CoA还原酶在转录水平的抑制的协同作用有效地抑制胆甾醇的生物合成。作为2，3-环氧角鲨烯环化酶抑制剂，已经报导过二苯基衍生物(见EP 464465)，氨基烷氧基苯衍生物(见EP 410359)，哌啶衍生物(见D.S.Dodd等，the Journal ofOrganic Chemistry，1992，vol.57，pp.2794-2803及7226-7234；JP-AH4-234362)，十氢化萘衍生物，氮杂十氢化萘衍生物及茚满衍生物[见WO80/08450；Journal of Biological Chemistry，1981，vol.254，pp.11258-11263；N.Gerst等，Biochemical Pharmacology，1988，vol.37，pp.1955-1964；M.W.Wannamaker，Journal of Medicinal Chemistry，1992，vol.35，pp.3581-3583；JP-A H5-140112及JP-A S64-3144]，2-氮杂-2，3-二氢角鲨烯和2，3-桥亚胺角鲨烯[见A.Duriatti等BiochemicalPharmacology，1985，vol.34，pp.2765-2777]，squalenoid环氧乙烯醚[见M.Ceruti等，the Journal of the Chemical Society，Perkin Transaction1，1988，pp.461-469]，29-methyliden-2，3-环氧角鲨烯[见Journal ofAmerican Chemical Society，1991，vol.113，pp.9673-9674]，氮杂环烷烃衍生物(见JP-A H6-192256)以及芳基环烷基胺衍生物(JP-A H6-211763)等。

抑制胆甾醇生物合成的化合物可用于治疗某些综合症，特别是高胆甾醇血症和高血脂症，其包括引发动脉粥样硬化血管损害及其后生疾病如冠状动脉病(CHD)，脑缺血，间歇性跛行和坏死的危险因素。动脉粥样硬化的主要症状是血管的损害，如巨噬细胞和血管平滑肌细胞的内膜增殖以及胆甾醇在这种细胞中的累积。众所周知，高胆甾醇血症，特别是低密度脂蛋白(LDL)-胆甾醇的增加，是动脉粥样硬化发展过程中重要的危险因素。由于流行病学的研究已经显示，冠心病的发病率可以通过降低血液胆甾醇水平而降低[见Lipidology 2(4)，234，1991]，已经采用降血脂药抑制动脉粥样硬化患者的血管损害。然而，这种利用仅用于预防而不是治疗。

肝的密度低脂蛋白(LDL)受体在胆甾醇的体内平衡中发挥重要作用。特别是家族性高胆甾醇血症，一种基于LDL接受基因异常的遗传病，是一种最常见的遗传疾病，并且是导致LDL高胆甾醇血症、黄瘤和少年动脉粥样硬化的原因。通过非常特殊的LDL受体，将以LDL形式循环的胆甾醇从血浆中除去，并通过受体-介导细胞的摄取将其带入细胞中。在摄取细胞之后，通过溶酶体将LDL颗粒破碎，从而释放胆甾醇，提高细胞内游离胆甾醇的浓度。增加的游离胆甾醇浓度向肝细胞发出信号，降低胆甾醇生物合成通道中关键酶基因的转录率，进而减少新的胆甾醇的合成。而且，LDL受体mRNA和蛋白质由于细胞中胆甾醇的增加而下调，由此肝脏去除血浆中增加的LDL胆甾醇的能力降低。因此，预期独立上调LDL受体的机制显著地降低血浆中胆甾醇的浓度，而且上调LDL受体的药物可以是新的降血脂药。

而且，作为降甘油三酸酯的药剂，可以使用纤维蛋白酸化合物如氯苯丁酯(英国专利860303)，phenofibrate(德国专利2250327)等。

况且，在流行病学上已经知道高密度脂蛋白(HDL)-胆甾醇抑制心脏病的发病率，并且认识到其原因是HDL从泡状细胞(bubbledcell)中除去胆甾醇。

另一方面，作为通过抑制角鲨烯合成酶而具有抑制胆甾醇生物合成活性的化合物，下列化合物是已经公知的：squalestatins(例如，U.S.P.5506262，U.S.P.5430055，U.S.P.5409950，U.S.P.5369125，JP-AH7-173166，JP-A H9-124655，JP-A H9-227566，Annual Review ofMicrobiology，Vol.49，pp.607-639，1995，Journal of MedicinalChemistry，Vol.38，pp.3502-3513，1995，Journal of Medicinal Chemistry，Vol.39，pp.207-216，1996，Journal of Medicinal Chemistry，Vol.39，pp.1413-1422，1996等)，底物类似物的磷酸化合物和羧酸化合物(例如，US 5374628，US 5441946，US 5428028，JP-A H7-041554，WO 9504025，Journalof Medicinal Chemistry，Vol.38，pp.2596-2605，1995，Arzniemittel-Forschung Drug Research，Vol.46，pp.759-762，1996，Journal of Medicinal Chemistry，Vol.31，pp.1869-1871，1988，Journalof Medicinal Chemistry，Vol.39，pp.657-660，1996，Journal ofMedicinal Chemistry，Vol.39，pp.661-664，1996等)，羧酸衍生物(例如，WO 9740006，WO 9633159，WO 9521834，WO 9748701，EP 645377，EP 645378，EP 814080，EP 790235，JP-A H7-173120，JP-A H10-316634，JP-A H10-298134，JP-A H10-298177，JP-A H10-316617，JP-A H9-136880，WO 2000-00458，WO 98-29380，Bioorganic Medicinal Chemistry Letters，Vol.5，pp.1989-1994，1995，Bioorganic Medicinal Chemistry Letters，Vol.6，pp.463-466，1996，Journal of Medicinal Chemistry，Vol.40，pp.2123-2125，1997等)，胺化合物如奎核碱衍生物等(例如，US 5385912，U.S.P.5494918，U.S.P.5395846，U.S.P.5451596，JP-A H8-134067，JP-A 2000-169474，JP-A H10-152453，JP-A 2000-502716，WO 9403541，WO 9405660，WO 9535295，WO 9626938，WO 9531458，WO 9500146，WO 9725043，WO 9812170等)等。

发明目的

没有报导过具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物与血液中高密度脂蛋白(HDL)-胆甾醇含量有关，也没有报道过该化合物明确提高其在血浆中含量。此外，也需要开发其作用足以满足预防或治疗高脂血症或者预防或治疗家族性高胆甾醇血症等的新药物。因此，本发明的主要目的是提供一种具有提高高密度脂蛋白(HDL)-胆甾醇含量提高作用的新药物。

发明概述

本发明人首先发现，具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物可用作高密度脂蛋白-胆甾醇含量提高剂，并且发现该化合物在临床上足以用作对高脂血症、家族性高胆甾醇血症等具有预防或治疗作用的药物，这使得本发明得以实现。

换言之，本发明涉及：

(1)一种高密度脂蛋白-胆甾醇含量提高剂，其包含具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物或其盐或其前药；

(2)根据前述(1)的提高剂，其是用于预防或治疗原发性低α脂蛋白血症的药剂；

(3)根据前述(1)的提高剂，其是用于预防或治疗丹吉尔病的药剂；

(4)根据前述(1)的提高剂，其中所述具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物为下式所示的化合物：

式中R₁为氢或任选取代的烃基，R₂和R₃相同或相异且每个为氢，任选取代的烃基或任选取代的杂环基，X′为取代基，选自任选酯化的羧基，任选取代的氨甲酰基，任选取代的羟基，任选取代的氨基或任选取代的具有可去质子化的氢的杂环基，环A为任选取代的苯环或任选取代的杂环，环J′为7-或8-员杂环，包括三个或更少的杂原子作为成环原子，环J′除了R₁，R₂，R₃和X′之外还可以包含其它取代基。

(5)根据前述(4)的提高剂，其中R₁为任选取代的脂肪族非环烃基；

(6)根据前述(5)的提高剂，其中该脂肪族非环烃基为支链的烷基；

(7)根据前述(4)的提高剂，其中R₂或R₃为任选取代的苯基；

(8)根据前述(4)的提高剂，其中X′是被任选酯化的羧基取代的烷基；

(9)根据前述(4)的提高剂，其中X′是被任选取代的具有可去质子化的氢原子的杂环基取代的烷基；

(10)根据前述(9)的提高剂，其中该杂环基为

或

(11)根据前述(4)的提高剂，其中X′是被任选取代的氨甲酰基取代的烷基；

(12)根据前述(11)的提高剂，其中该任选取代的氨甲酰基为任选取代的环状氨基羰基；

(13)根据前述(8)，(9)或(11)的提高剂，其中该烷基为直链的C_1-4烷基；

(14)根据前述(4)的提高剂，其中由环A所示的杂环为

或

(15)根据前述(4)的提高剂其中所述环J′的取代基为氧代基或硫代基；

(16)根据前述(4)的提高剂其中由环A和环J′组成的稠环为

或

(17)根据前述(4)的提高剂，其中R₂和R₃各自为氢原子，任选取代的烷基，任选取代的苯基或任选取代的芳杂环基；

(18)根据前述(1)的提高剂，包含下式所示的化合物或其盐或其前药：

式中R₁为氢或任选取代的烃基，R₂和R₃相同或相异且每个为氢，任选取代的烃基或任选取代的杂环基，X₁为化学键或二价的原子链，Y为任选酯化的羧基，任选取代的氨甲酰基，任选取代的羟基，任选取代的氨基或任选取代的具有可质子化的氢原子的杂环基，且环B为任选取代的苯环；

(19)根据前述(18)的提高剂，其中R₁为任选取代的脂肪族非环烃基；

(20)根据前述(19)的提高剂，其中该脂肪族非环烃基为支链的烷基；

(21)根据前述(18)的提高剂，其中R₂或R₃为任选取代的苯基；

(22)根据前述(18)的提高剂，其中X₁为直链或支链的亚烷基；

(23)根据前述(18)的提高剂，其中X₁为直链的C_1-4亚烷基；

(24)根据前述(18)的提高剂，其中Y为任选酯化的羧基；

(25)根据前述(18)的提高剂，其中Y为任选取代的氨甲酰基；

(26)根据前述(18)的提高剂，其中Y为任选取代的具有可去质子化的氢原子的杂环基；

(27)根据前述(26)的提高剂，其中该杂环为

或

(28)根据前述(1)的提高剂，其包含下式所示的化合物或其盐或其前药：

式中R_b是任选被任选取代的烃基取代的低级烷基，X_b是任选取代的氨甲酰基或任选取代的具有可去质子化的氢原子的杂环基，R_1b为低级烷基，且W为卤原子；

(29)根据前述(28)的提高剂，其中R_b为任选具有1-3个取代基的C_1-6烷基，所述取代基选自羟基，乙酰氧基，丙酰氧基，叔丁氧基羰基氧基，棕榈酰氧基，二甲基氨基乙酰氧基或2-氨基丙酰氧基；

(30)根据前述(28)的提高剂，其中R_1b为甲基；

(31)根据前述(28)的提高剂，其中W为氯原子；

(32)根据前述(28)的提高剂，其中X_b为下式所示的基团：式中R_2b和R_3b各自为氢原子，任选取代的烃基，任选取代的杂环基或酰基，或者R_2b和R_3b可与相邻的氮原子一起形成任选取代的5-或6-员含氮杂环，该杂环可以包括1-3个选自氮原子，硫原子和氧原子的杂原子作为成环原子；

(33)根据前述(28)的提高剂，其中X_b为下式所示的基团：

式中R″为氢原子或C_1-4烷基；(34)根据前述(1)的提高剂，其包含下式所示的化合物或其盐或其前药：

式中R^1c为可以具有取代基的1-羧基乙基，可以具有取代基的羧基-C_3-6直链烷基，可以具有取代基的C_3-6直链烷基-磺酰基，可以具有取代基的(羧基-C_5-7环烷基)-C_1-3烷基，或者式-X¹-X²-Ar-X³-X⁴-COOH所示的基团(其中X¹和X⁴各自为化学键或可具有取代基的C_1-4亚烷基，X²和X³各自为化学键，-O-或-S-，且Ar为可以具有取代基的二价芳环基，条件是当X¹为化学键时，X²为化学键，且当X⁴为化学键，X³为化学键)，R^2c为任选被烷酰氧基和/或羟基取代的C_3-6烷基，R^3c为低级烷基，且W为卤原子；

(35)根据前述(34)的提高剂，其中R^1c为3-羧基丙基；1-羧基乙基；或C_3-6直链烷基磺酰基，(羧基-C_5-7环烷基)-C_1-3烷基，(羧基呋喃基)-烷基，羧基-C_6-10芳基，(羧基-C_2-3烷基)-C_6-10芳基或(羧基-C_1-3烷基)-C_7-14芳烷基，每个基团任选具有取代基；

(36)根据前述(34)的提高剂，其中R^1c可具有取代基的(羧基-C_1-4烷基)-C_6-10芳基；

(37)根据前述(34)的提高剂，其中R^2c为具有烷酰氧基和/或羟基的C_3-6烷基；

(38)根据前述(34)的提高剂，其中R^2c为可具有1-3个取代基的C_3-6烷基，所述取代基选自羟基，乙酰氧基，丙酰氧基，叔丁氧基羰基氧基或棕榈酰氧基；

(39)根据前述(34)的提高剂，其中R^3c为甲基；

(40)根据前述(34)的提高剂，其中W为氯原子；

(41)根据前述(34)的提高剂，其中3-位为R-构型而5-位为S-构型；

(42)根据前述(1)的提高剂，其包含：

N-丙磺酰基-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰胺，

(2R)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]氨基丙酸，

3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]氨基苯基]丙酸，

4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]氨基丁酸，

反式-4-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]氨基甲基-1-环己烷羧酸，

反式-4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]氨基甲基-1-环己烷羧酸，

3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]氨基]-4-氟苯基]丙酸，

3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]氨基]-4-甲基苯基]丙酸，

3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]氨基]-4-甲基苯基]丙酸，

3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]氨基甲基]苯基]丙酸，

3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]氨基甲基]苯基]丙酸，

3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]氨基]-4-甲氧基苯基]丙酸，

2-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]氨基]乙基]呋喃-3-羧酸，

3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]氨基]-4-氟苯基]丙酸，

3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]氨基苯基]丙酸，

N-甲磺酰基-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰胺，

N-甲磺酰基-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2-羟甲基-2-甲基丙基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰胺，

N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2-羟甲基-2-甲基丙基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰胺，

N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰胺，

N-甲磺酰基-[(3R，5S)-1-[3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰胺，

N-甲磺酰基-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰胺，

N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸，

N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸，

N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸乙酯，

N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸乙酯，

(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-1，2，3，5-四氢-3-[1H(或3H)-四唑-5-基]甲基-4，1-苯并氧杂庚因-2-酮，

(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2-羟甲基-2-甲基丙基)-1，2，3，5-四氢-3-[1H(或3H)-四唑-5-基]甲基-4，1-苯并氧杂庚因-2-酮，

(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-3-[1H(或3H)-四唑-5-基]甲基-4，1-苯并氧杂庚因-2-酮，

(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-3-[1H(或3H)-四唑-5-基]甲基-4，1-苯并氧杂庚因-2-酮，

N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰胺，

(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-乙酸，

4-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]氨基]-4-甲氧基苯基]丁酸，

5-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]氨基]-4-甲氧基苯基]戊酸，

5-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]氨基]-4-氟苯基]戊酸，

或其药学上可接受的盐，或其前药；

(43)预防或治疗家族性高胆甾醇血症的药剂，其包含具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物或其盐或其前药；

(44)用于提高哺乳动物高密度脂蛋白-胆甾醇的方法，包括将有效量的具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物或其盐或其前药给药于所述的哺乳动物。

(45)用于预防或治疗哺乳动物原发性低α脂蛋白血症的方法，包括将有效量的具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物或其盐或其前药给药于所述的哺乳动物。

(46)用于预防或治疗哺乳动物丹吉尔病的方法，包括将有效量的具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物或其盐或其前药给药于所述的哺乳动物。

(47)用于预防或治疗哺乳动物中家族性高胆甾醇血症的方法，包括将有效量的具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物或其盐或其前药给药于所述的哺乳动物。

(48)用于预防或治疗哺乳动物高脂血症或动脉硬化的方法，包括通过将有效量的具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物或其盐或其前药给药于所述的哺乳动物，来提高哺乳动物中的高密度脂蛋白-胆甾醇。

(49)具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物或其盐或其前药在制备提高高密度脂蛋白-胆甾醇的药物中的用途。

(50)具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物或其盐或其前药在制备预防或治疗原发性低α脂蛋白血症的药物中的用途。

(51)具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物或其盐或其前药在制备预防或治疗丹吉尔病的药物中的用途。

(52)具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物或其盐或其前药在制备预防或治疗家族性高胆甾醇血症的药物中的用途；等。

发明的详细说明

本发明中使用的″具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物″可以是任何化合物，只要它具有角鲨烯合成酶抑制活性，并且包括下列文件中公开的化合物，如squalestatines(例如，U.S.P.5506262，U.S.P.5430055，U.S.P.5409950，U.S.P.5369125，JP-A H7-173166，JP-A 124655/1997，日本专利公告H9-227566，Annual Review of Microbiology，Vol.49，607-639，1995，Journal of Medicinal Chemistry，Vol.38，3502-3513，1995，Journalof Medicinal Chemistry，Vol.39，207-216，1996，Journal of MedicinalChemistry，Vol.39，1413-1422，1996等)，底物类似物的磷酸化合物和羧酸化合物(例如，U.S.P.5374628，U.S.P.5441946，U.S.P.5428028，JP-AH7-041554，WO 9504025，Journal of Medicinal Chemistry，Vol.38，2596-2605，1995，Arzniemittel-Forschung Drug Research，Vol.46，759-762，1996，Journal of Medicinal Chemistry，Vol.31，1869-1871，1988，Journalof Medicinal Chemistry，Vol.39，657-660，1996，Journal of MedicinalChemistry，Vol.39，661-664，1996等)，羧酸衍生物(例如，WO 9740006，WO 9633159，WO 9521834，WO 9748701，EP 645377，EP 645378，EP 814080，EP 790235，JP-A H7-173120，JP-A H10-316634，JP-A H10-298134，JP-AH10-298177，JP-A H10-316617，JP-A H9-136880，JP-A 2001-187777，WO2000-00458，WO 98-29380，Bioorganic Medicinal Chemistry Letters，Vol.5，1989-1994，1995，Bioorganic Medicinal Chemistry Letters，Vol.6，pp.463-466，1996，Journal of Medicinal Chemistry，Vol.40，pp.2123-2125，1997等)，胺化合物如喹核碱衍生物等(例如，U.S.P.5 385912，U.S.P.5494918，U.S.P.5395846，U.S.P.5451596，JP-A H8-134067，JP-A2000-169474，JP-A H10-152453，JP-A 2000-502716，WO 9403541，WO 9405660，WO 9535295，WO 9626938，WO 9531458，WO 9500146，WO 9725043，WO 9812170等)等，日本专利申请2000-190253(PCT/JP01/05347)的说明书，U.S.P.6207644，等等。其中，优选使用下式所示的化合物：式中R₁为氢或任选取代的烃基，R₂和R₃相同或相异且每个为氢，任选取代的烃基或任选取代的杂环基，X′为选自任选酯化的羧基，任选取代的氨甲酰基，任选取代的羟基，任选取代的氨基的取代基或者任选被取代的具有可去质子化的氢原子的杂环基的取代基，环A为任选取代的苯环或任选取代的杂环，环J′为7-或8-员的杂环，所述杂环包含3个或更少的杂原子作为成环原子，且环J′除R₁，R₂，R₃和X′之外还可以具有其它取代基；或者下式所示的化合物：式中R₁为氢或任选取代的烃基，R₂和R₃相同或相异且每个为氢，任选取代的烃基或任选取代的杂环基，X₁为化学键或二价的原子链，Y为任选酯化的羧基，任选取代的氨甲酰基，任选取代的羟基，任选取代的氨基或任选取代的具有可质子化的氢原子的杂环基，环B为任选取代的苯环等。

其它的角鲨烯合成酶抑制剂包括，A-104109(Abbott Laboratories)，F-10863-A(Sankyo Co.，Ltd.)，ER-28448，ER-27856(ER-28448前药)及喹核碱衍生物(Eisai Co.，Ltd.)，RPR-107393(Rhone Poulenc Rorer S.A.)，噻二唑衍生物(Novo Nordisk A/S)，异丙基胺衍生物(YamanouchiPharmaceutical Co.，Ltd.)，异喹核碱衍生物(Kotobuki Pharmaceutical Co.，Ltd.)，丙二酸衍生物，二氧戊环衍生物(Nippon Kayaku Co.，Ltd.)，丙酰基衍生物(Daiichi Pharmaceutical Co.，Ltd.)等，而且这些角鲨烯合成酶抑制剂也可以用作本发明的药剂。

本发明所使用的″具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物″可以盐或前药的形式使用。

作为本发明的″具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物″的盐，优选作为药剂可以接受的盐或者生理上可以接受的酸加成盐。对于这种盐，可以使用例如无机酸(例如，盐酸，磷酸，氢溴酸，硫酸等)或有机酸(例如，乙酸，甲酸，丙酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，酒石酸，柠檬酸，苹果酸，草酸，苯甲酸，甲磺酸，苯磺酸等)等。此外，当本发明的“具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物”具有酸基如羧基等时，“具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物”可与无机碱(例如，碱金属或碱土金属如钠，钾，钙，镁等，或者氨等)或者有机碱(例如，三-C_1-3烷基胺如三乙基胺等)形成盐。

本发明的具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物或其盐[下文中有时称为SSI化合物]的前药是在体内生理条件下通过与酶、胃酸等反应转化成SSI化合物的化合物，即通过酶氧化、还原或水解或者通过胃酸水解而转化成SSI化合物的化合物。SSI化合物的前药包括其中的氨基被酰化，烷基化，磷酰化的化合物(例如，其氨基被二十烷酰化，丙氨酰化，戊基氨基羰基化，(5-甲基-2-氧代基-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化，四氢呋喃基化，吡咯烷基甲基化，新戊酰氧基甲基化，叔丁基化的SSI化合物等)；其中的羟基被酰化，烷基化，磷酰化，硼酸化的化合物(例如，其羟基被乙酰化，棕榈酰化，丙酰化，新戊酰化，琥珀酰化，富马酰化，丙氨酰化，二甲基氨基甲基羰基化的SSI化合物等)；其中的羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如，其羧基被乙酯化，苯酯化，羧甲基酯化，二甲基氨基甲酯化，新戊酰氧基甲酯化，乙氧基羰基氧基乙酯化，酞基酯化，(5-甲基-2-氧代基-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化，环己基氧基羰基乙酯化，甲基酰胺化的SSI化合物等)；等等。这些化合物可以通过已知的方法由SSI化合物制备。

SSI化合物的前药可以是在生理条件下转化成SSI化合物的化合物，详见Development of Pharmaceutical Products，vol.7，Molecular Design，163-198，Hirokawa Shoten(1990)。

SSI化合物可以是水合的化合物。

当需要SSI化合物旋光体时，其可由旋光原料得到，或者利用常规方法通过拆分外消旋化合物而得到。此外，SSI化合物分子中有时具有不对称的碳原子，当存在两种立体异构体R-构型和S-构型时，每种异构体或其混合物也包括在本发明中。

在式(I)和(Ia)中，R₁所示的″任选取代的烃基″中的烃基包括脂肪族链(非环)烃基，脂环族烃基和芳基等。其中，优选脂肪族链烃基。

所述烃基的脂肪族链烃基包括，例如，直链或支链脂肪族烃基如烷基，链烯基，炔基等。其中，优选支链的烷基。烷基包括，例如，C_1-7烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，1-甲基丙基，正己基，异己基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丙基，2-乙基丁基，正庚基等。其中，优选C_3-5烷基如正丙基，异丙基，异丁基，新戊基等，特别优选异丁基，新戊基等。链烯基包括，例如，C_2-6链烯基如乙烯基，烯丙基，异丙烯基，2-甲基烯丙基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基等。其中，特别优选乙烯基，烯丙基，异丙烯基，2-甲基烯丙基，2-甲基-1-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-甲基-2-丁烯基等。炔基包括，例如，C_2-6炔基如乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基等。其中，特别优选乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基等。

所述烃基的脂环族烃基包括饱和或不饱和的脂环族烃基如环烷基，环烯基，环烷二烯基等。作为环烷基，优选具有3-9个碳原子的环烷基，其包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基等，其中优选C_3-6环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。环烯基包括，例如，C_5-6环烯基如2-环戊烯-1-基，3-环戊烯-1-基，2-环己烯-1-基，3-环己烯-1-基，1-环丁烯-1-基，1-环戊烯-1-基等。环烷二烯基包括，例如，C_5-6环烷二烯基如2，4-环戊二烯-1-基，2，4-环己二烯-1-基，2，5-环己二烯-1-基等。

所述烃基的芳基包括具有6-16个碳原子的单环或稠合的多环芳烃基，如苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基等。其中，特别优选C_6-10芳基如苯基，1-萘基，2-萘基等。

R₁所示的“任选取代的烃基″的取代基包括任选取代的芳基，任选取代的环烷基，任选取代的环烯基，任选取代的杂环基，任选取代的氨基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基，卤素(例如，氟，氯，溴，碘)，氧代基等，而且该烃基在可取代的位置可被这些取代基中1-5(优选1-3)个取代。任选取代的芳基的芳基包括C_6-16芳基如苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基等。其中，优选C_6-10芳基如苯基，1-萘基，2-萘基等。任选取代的芳基的取代基包括C_1-3烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基等)，卤原子(例如，氟，氯，溴，碘)，C_1-3烷基(例如，甲基，乙基，丙基等)等，而该芳基可以被这些取代基中1-2个取代。任选取代的环烷基的环烷基包括C_3-7环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等。任选取代的环烷基的取代基的种类和数目包括那些类似于上面示例的任选取代芳基的取代基。任选取代的环烯基的环烯基包括C_3-6环烯基如环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基等。任选取代的环烯基的取代基的种类和数目包括那些类似于上面示例的任选取代芳基的取代基。任选取代的杂环基的杂环基包括芳杂环基及饱和或不饱和的非芳香性杂环基(脂肪族杂环基)，其中每个具有至少一个，优选1-4个选自氧，硫和氮的杂原子作为成环原子(环原子)，且优选芳杂环基。芳杂环基包括5-6-员芳香性单环杂环基(例如，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基等)以及两个或三个5-或6-员环稠合的芳香性稠合杂环基(例如，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并[ b]噻吩基，吲哚基，异吲哚基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，1，2-苯并异噁唑基，苯并噻唑基，1，2-苯并异噻唑基，1H-苯并三唑基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基(cynnolinyl)，喹唑啉基，喹喔啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，嘌呤基，蝶啶基，咔唑基，α-咔啉基，β-咔啉基，γ-咔啉基，吖啶基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，吩嗪基，phenoxathiinyl，噻蒽基，菲啶基，phenathrolinyl，中氮茚基，吡咯并[1，2- b]哒嗪基，吡唑并[1，5- a]吡啶基，咪唑并[1，2- a]吡啶基，咪唑并[1，5- a]吡啶基，咪唑并[1，2- b]哒嗪基，咪唑并[1，2- a]嘧啶基，1，2，4-三唑并[4，3- a]吡啶基，1，2，4-三唑并[4，3- b]哒嗪基等)。其中，优选5-6-员芳香性单环杂环基，如呋喃基，噻吩基，吲哚基，异吲哚基，吡嗪基，吡啶基，嘧啶基等。非芳香性杂环基包括，例如4-8-员的非芳香性杂环基如环氧乙烷基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，thiolanyl，哌啶基，四氢吡喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基等。任选取代的杂环基可以具有1-4个，优选1或2个取代基，这种取代基包括C_1-3烷基(例如，甲基，乙基，丙基等)等。任选取代的氨基(包括氨基，单取代或二取代的氨基)，任选取代的羟基和任选取代的硫羟基的取代基包括，例如，低级(C_1-3)烷基(例如，甲基，乙基，丙基等)等。此外，当R₁所示的任选取代的烃基的烃基为脂环族烃基或芳基时，该取代基还可以包括C_1-3烷基(例如，甲基，乙基，丙基等)。

而且，如上所述，R₁可以具有氧代基作为取代基，且R₁还可以包括羧酰基，因而是氧代基-取代的烃基。其实例包括，例如，任选取代的C_1-6酰基(例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基，二甲基乙酰基，三甲基乙酰基等)等。酰基还可以在可取代的位置具有1-5个取代基，而且这种取代基包括卤素(例如，氟，氯，溴)。

在式(I)和(Ia)中，R₂和R₃所示的“任选取代的烃基”包括作为R₁所示的“任选取代的烃基”所示例的那些基团。条件是烷基，芳基及其取代基也可以包括下列基团。换言之，″任选取代的烷基″的烷基包括低级C_1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，异己基等)，优选C_1-4烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基等。例如，这种任选取代的烷基可以具有1-4个取代基，而且这种取代基包括卤素(例如，氟，氯，溴，碘)，低级C_1-4烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基等)等。

“任选取代的芳基”包括单环或稠合的多环芳烃基如苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基等。其中，特别优选苯基。

“任选取代的芳基”的取代基包括卤素(例如，氟，氯，溴，碘等)，任选取代的低级烷基，任选取代的低级烷氧基，任选取代的羟基，硝基，氰基等，而且芳基可以被1-3(优选1或2)个相同或不同的这些取代所取代。低级烷基包括例如C_1-4烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等，并且优选甲基，乙基。低级烷氧基包括C_1-4烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等，特别优选甲氧基和乙氧基。任选取代的低级烷基或任选取代的低级烷氧基的取代基包括卤原子(例如，氟，氯，溴，碘等)等，且该烷基或烷氧基可以被1-5个这些取代基所取代。任选取代的羟基的取代基包括低级(C_1-4)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基等)，C_3-6环烷基(环丙基，环丁基，环戊基，环己基等)，C_6-10芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基等)，C_7-12芳烷基(例如，苄基，苯乙基等)等。此外，这些取代基中邻近的取代基可以一起成环，且当R₂或R₃所示的“任选取代的芳基”的芳基为苯基时，可以使用下式所示的基团

该基团可以进一步地被1-4个低级(C_1-3)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基等)等所取代。

R₂和R₃所示的“任选取代的杂环基”的杂环基包括在R₁所示的“任选取代的杂环基”中详述的杂环基。其中，特别优选5-6-员芳香性的单环杂环如呋喃基，噻吩基，吲哚基，异吲哚基，吡嗪基，吡啶基，嘧啶基，咪唑基等。杂环基的取代基包括C_1-3烷基(例如，甲基，乙基，丙基等)等，且杂环基可以具有1-4个这些取代基。

在上述的基团中，作为R₂和R₃，优选任选取代的苯基，更优选取代的苯基，特别优选被1-3个，最好是1-2个选自卤素(如氯，溴等)，低级(C_1-3)烷氧基等取代的苯基。此外，优选R₂或R₃为氢。

在式(I)中，X’所示的“由任选酯化的羧基构成的取代基”包括任选酯化的羧基和具有任选酯化的羧基的取代基。任选酯化的羧基包括下文中示例的由Y定义的那些任选酯化的羧基。

X′所示的“由任选取代的氨甲酰基构成的取代基”包括任选取代的氨甲酰基和具有任选取代的氨甲酰基的取代基。任选取代的氨甲酰基包括下文中示例的由Y定义的那些任选取代的氨甲酰基。

X′所示的“由任选取代的羟基构成的取代基”包括任选取代的羟基和具有任选取代的羟基的取代基。任选取代的羟基包括下文中示例的由Y定义的那些任选取代的羟基。

X′所示的“由任选取代的氨基构成的取代基”包括任选取代的氨基和具有任选取代的氨基的取代基。任选取代的氨基包括下文中示例的由Y定义的那些任选取代的氨基。

X′所示的″由任选取代的具有可去质子化氢原子的杂环基构成的取代基″包括任选取代的具有可去质子化氢原子(即具有活泼质子)的杂环基，及具有任选取代的具有可去质子化的氢原子的杂环基的取代基。任选取代的杂环基包括作为下文中由Y定义的任选取代的具有可去质子化氢原子的杂环基所示例的那些基团。

X′包括例如由下面式(a)所示的基团：式中X为化学键或者二价或三价的原子链，Y为任选酯化的羧基，任选取代的氨甲酰基，任选取代的羟基，任选取代的氨基或任选取代的具有可去质子化的氢的杂环基，且虚线部分为单键或双键。

在式(a)中，X所示的″二价原子链″可以是构成直链部分的原子数优选为1-7，更优选为1-4的二价原子链，且该链可以具有侧链。

例如，下式所示的基团

式中每个m和n独立为0，1，2或3，E为例如化学键或氧原子，硫原子，亚砜，砜，-N(R₅)-，-NHCO-，-CON(R₆)-或-NHCONH-。这里R₄和R₆为氢，任选取代的低级烷基，任选取代的芳烷基或任选取代的苯基。R₅为氢，低级烷基，芳烷基或酰基。

R₄和R₆所示的“任选取代的低级烷基”的烷基包括直链或支链的低级C_1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基等)。任选取代的低级烷基可以具有1-4，优选1或2个取代基，且这些取代基包括芳杂环基(例如，5-6-员的包含1-4个选自N，O，S的杂原子的芳杂环，如呋喃基，噻吩基，吲哚基，异吲哚基，吡嗪基，吡啶基，嘧啶基，咪唑基等)，任选取代的氨基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基，任选酯化的羧基，卤原子(例如，氟，氯，溴，碘)等。任选取代的氨基(氨基或者单取代或二取代氨基)，任选取代的羟基及任选取代的硫羟基的取代基包括低级(C_1-3)烷基(例如，甲基，乙基，丙基等)等。任选酯化的羧基包括C_2-5烷氧基羰基和C_7-11芳氧基羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，苯氧基羰基，1-萘氧基羰基等，优选甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基。

R₄和R₆所示的“任选取代的芳烷基”的芳基包括C₇-C₁₅芳烷基如苄基，萘基甲基，苯基丙基，苯基丁基等。任选取代的芳烷基可以具有1-4，优选1或2个取代基，这种取代基包括卤原子(例如，氟，氯，溴，碘)，C_1-3烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基)，羟基，氨基，羧基，巯基等。

R₄和R₆所示的“任选取代的苯基”的取代基包括卤原子(例如，氟，氯，溴，碘)，C_1-3烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基等)，C_1-3烷基(例如，甲基，乙基，丙基)等。

R₄在每个亚甲基链上可以是不同的。

R₅所示的″低级烷基″和″芳烷基″各自包括低级C_1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基等)，C_7-15芳烷基(例如，苄基，苯乙基，苯基丙基，苯基丁基，萘基甲基等)。

R₅所示的″酰基″包括低级(C_1-6)烷酰基(例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基等)，低级(C_3-7)烯酰基(例如，丙烯酰基，甲基丙烯酰基，丁烯酰基，异丁烯酰基等)，C_4-7环烷烃羰基(例如，环丙烷羰基，环丁烷羰基，环戊烷羰基，环己烷羰基等)，低级(C_1-4)烷烃磺酰基(例如，甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基等)，C_7-14芳酰基(例如，苯甲酰基，对甲苯甲酰基，1-萘甲酰基，2-萘甲酰基等)，C_6-10芳基低级(C_2-4)烷酰基(例如，苯基乙酰基，苯基丙酰基，氢化阿托酰基，苯基丁酰基等)，C_6-10芳基低级(C_3-5)烯酰基(例如，cynnamoyl，阿托酰基等)，C_6-10芳烃磺酰基(例如，苯磺酰基，对甲苯磺酰基等)等。

此外，X可以是含双键的碳链或者-L-CH(OH)-(L为化学键或者直链或支链的亚烷基链)。″包含双键的碳链″包括构成直链部分的碳原子优选为1-7，更优选为1-4个的基团，该链可以具有侧链。碳链中的双键可以包含在直链部分和支链部分之一或二者中，优选包含在直链部分中。尽管对碳链中所包含的双键数目没有具体的限制，但是优选1或2个双键。

包含双键的碳链包括次甲基，亚乙烯基，亚丙烯基，亚丁烯基，亚丁二烯基，甲基亚丙烯基，乙基亚丙烯基，丙基亚丙烯基，甲基亚丁烯基，乙基亚丁烯基，丙基亚丁烯基，甲基亚丁二烯基，乙基亚丁二烯基，丙基亚丁二烯基，亚戊烯基，亚己烯基，亚庚烯基，亚戊二烯基，亚己二烯基，亚庚二烯基等，优选次甲基，亚乙烯基，亚丙烯基，亚丁烯基和亚丁二烯基。当碳链为三价时，该碳链以双键连接到环J’之环上的可取代的碳原子上。

L所示的″直链或支链的亚烷基链″包括具有1-6个碳原子的直链或支链的亚烷基链，例如，二价基团如亚甲基，亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，七亚甲基，亚丙基，乙基亚甲基，乙基亚乙基，丙基亚乙基，丁基亚乙基，甲基四亚甲基，甲基三亚甲基等，优选具有1-3个碳原子的二价基团如亚甲基，亚乙基，三亚甲基，亚丙基等。

在上述的基团中，作为X′，优选下式(b)所示的基团：

式中X₁为化学键或二价的原子链，Y为任选酯化的羧基，任选取代的氨甲酰基，任选取代的羟基，任选取代的氨基或任选取代的具有可去质子化的氢原子的杂环基。

在式(b)中，X₁所示的二价原子链包括由上述X定义的二价的原子链所示例的那些基团。

在式(a)和(b)中，X或X₁所示的″二价的原子链″优选包括直链或支链的亚烷基链，其中构成直链部分的碳原子数为1-7(更优选为1-4)。亚烷基链包括二价基团如亚甲基，亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，七亚甲基，亚丙基，乙基亚甲基，乙基亚乙基，丙基亚乙基，丁基亚乙基，甲基四亚甲基，甲基三亚甲基等，优选具有1-4个碳原子的二价基团如亚甲基，亚乙基，三亚甲基，亚丙基等。

在式(a)和(b)中，Y所示的“任选酯化的羧基”包括低级C_2-7烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，戊氧基羰基，异戊氧基羰基，新戊氧基羰基等)，C_7-14芳氧基羰基(例如，苯氧基羰基，1-萘氧基羰基)，C_8-12芳烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基等)等。其中，优选羧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基。

Y所示的“任选取代的氨甲酰基”的取代基包括任选取代的低级(C_1-6)烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，异己基等)，任选取代的C_3-6环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等)，任选取代的C_6-14芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基等)，任选取代的C_7-11芳烷基(例如，苄基，苯乙基等)等。氨甲酰基可以被一个或两个相同或相异的这些取代基所取代。任选取代的低级(C_1-6)烷基和任选取代的C_3-6环烷基的取代基包括任选被低级(C_1-5)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基)酯化的羧基，包含1-4个杂原子的5-6-员芳杂环基(例如，呋喃基，噻吩基，吲哚基，异吲哚基，吡嗪基，吡啶基，嘧啶基，咪唑基等)，氨基，羟基，苯基等，且所述烷基或环烷基可以被1-3个相同或相异的这些取代基所取代。任选取代的芳基和任选取代的芳烷基的取代基包括卤原子(例如，氟，氯，溴，碘)，任选被低级(C_1-4)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基等)酯化的羧基等。此外，在任选取代的氨甲酰基中，氮原子上的两个取代基可与氮原子一起形成环状的氨基，且这种环状的氨基的实例包括1-氮杂环丁烷基，1-吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，1-哌嗪基等。环状的氨基可以具有其它的取代基。

Y所示的“任选取代的羟基”的取代基包括例如低级(C_1-4)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基等)，C_3-6环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等)，任选取代的C_6-10芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基等)，任选取代的C_7-11芳烷基(例如，苄基，苯乙基等)等。任选取代的芳基和任选取代的芳烷基的取代基包括卤原子(例如，氟，氯，溴，碘)，任选被低级(C_1-4)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基等)酯化的羧基等。

Y所示的“任选取代的氨基”包括单取代或二取代的氨基，其取代基包括例如低级(C_1-4)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基等)，C_3-6环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等)，任选取代的C_6-10芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基等)，任选取代的C_7-11芳烷基(例如，苄基，苯乙基等)等。任选取代的芳基和任选取代的芳烷基的取代基包括卤原子(例如，氟，氯，溴，碘)，任选被低级(C_1-4)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基等)脂化的羧基等，且所述芳基或芳烷基可具有1-4，优选1-2个这些取代基。此外，氮原子上的两个取代基可与氮原子一起形成环状的氨基，这种环状的氨基包括1-氮杂环丁烷基，1-吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，1-哌嗪基等。另外，环状的氨基可以具有其它取代基。

“任选取代的具有可去质子化的氢原子的杂环基”的杂环基包括5-7-员(优选5-员)的单环杂环基，其至少包含一个N，S和O(优选含氮的杂环基)，且优选该基团具有能够消除并形成质子的氢原子。例如，四唑-5-基或下式所示的基团：式中i为-O-或-S-，j为＞C＝O，＞C＝S或＞S(O)₂(其中，优选2，5-二氢-5-氧代基-1，2，4-二唑-3-基，2，5-二氢-5-硫代基-1，2，4-二唑-3-基，2，5-二氢-5-氧代基-1，2，4-噻二唑-3-基)等。

上述杂环基可以用任选取代的低级烷基(优选C_1-4烷基)或酰基等保护。任选取代的低级烷基包括任选被可以用C_1-3烷基，硝基，或C_1-3烷氧基取代的苯基取代的C_1-4烷基(甲基，三苯甲基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，对甲氧基苄基，对硝基苄基等)等。酰基包括低级(C_2-5)烷酰基，苯甲酰基等。

在上述基团中，作为X′，优选被任选酯化的羧基取代的烷基，被任选取代的杂环基取代的烷基，所述杂环基具有可去质子化的氢原子，或者被任选取代的氨甲酰基取代的烷基。

在式(I)中，环A所示的杂环包括就R₁所示之烃基的取代基而详细描述的杂环基，其中，优选下式所示的基团：或

环A所示的“任选取代的苯环”或“任选取代的杂环”的取代基包括卤素(例如，氟，氯，溴，碘)，任选取代的低级C_1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基等)，任选取代的低级C_1-4烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基等)，羟基，硝基，氰基等。环A可以具有1-3，优选1-2个这类取代基。作为选择，这些取代基中相邻的取代基可以成环。任选取代的低级烷基或任选取代的低级烷氧基的取代基包括卤原子(例如，氟，氯，溴，碘)等，而且1-3个这些基团可以取代于任何位置上。优选环A被甲氧基或氯原子取代，特别优选被氯原子取代。

在式(Ia)中，环B所示的“任选取代的苯环”的取代基包括卤素(例如，氟，氯，溴，碘)，任选取代的低级C_1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基等)，任选取代的低级C_1-4烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基等)，羟基，硝基，氰基等。环B可以具有1-3个，优选1或2个这种取代基。作为选择，这些取代基中相邻的取代基可以成环。任选取代的低级烷基或任选取代的低级烷氧基的取代基包括卤原子(例如，氟，氯，溴，碘)等，且1-3个这些基团可以被取代于任何位置。优选环B被甲氧基或氯原子取代，特别优选被氯原子取代。

在式(I)中，环J′所示的″具有3个或更少的杂原子作为成环原子的7-8-员杂环″的杂环包括例如7-8-员饱和或不饱和的杂环，其包含至少一个0，S(O)_q(q为0，1或2)和N。条件是构成杂环的杂原子(成环原子)为3个或更少。

此外，环J′在可取代的位置还可以具有1或2个其它取代基，除了R₁，R₂，R₃和X’所示的基团之外。当取代基与环J′的氮原子相连时，取代基包括烷基(例如，C_1-6烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基等)，酰基(例如，C_1-4酰基如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基等)等。所述烷基或酰基还可以被1-5个卤原子(例如，氟，氯，溴，碘)所取代。作为选择，当取代基与环J′上的碳原子相连时，取代基包括氧代基，硫代基，任选取代的羟基，任选取代的氨基等。任选取代的羟基和任选取代的氨基包括由上述Y定义的“任选取代的羟基”和“任选取代的氨基”所示例的基团。

作为环J′，优选那些除R₁，R₂，R₃和X′所示的基团之外还在可取代的位置被氧代基或硫代基取代的基团。

环A和环J′构成的稠环包括例如

或等。关于式(I)，优选下面的式(I′)

式中R₁，R₂，R₃，X′，环A的定义同上。环J₁为7-员杂环，Z₁为-N(R₇)-(R₇为氢，烷基或酰基)，-S(O)_q-(q为0，1或2)，-CH₂-或-O-，K为C或N，且G为O或S。

在上述式(Ia)中，R₇所示的烷基包括直链或支链的低级C_1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基等)，其可以被1-5个卤原子(例如，氟，氯，溴，碘)所取代。

R₇所示的酰基包括C_1-4酰基(例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基等)，其可以被1-5个卤原子(例如，氟，氯，溴，碘)所取代。

在式(I′)中，作为Z₁，优选S(O)_q(q为0，1或2)和O。此外，优选K为C，且优选G为O。

关于式(I′)，更优选下面的式(I″)：

式中R₁，R₂，R₃，X₁，Y，环A的定义同上。Z₂为S(O)_q(q为0，1或2)或0。

关于式(I)所示的化合物，优选上述式(Ia)所示的化合物

式(Ia)可以是式(Ia′)所示的化合物：式中R₁和环B的定义同上，Q为氢或金属离子，且环C为任选取代的苯基。式中，3-位和5-位的取代基位于7-员环平面的两个相反的方向上，代表反式，且(R)代表R构型。

在上述式(Ia′)中，Q所示的金属离子包括钠离子，钾离子，钙离子，铝离子等，其中，优选钠离子和钾离子。

环C所示的“任选取代的苯基″的取代基包括与R₂和R₃所定义的“任选取代的烃基”的取代基相同的“任选取代的芳基”的取代基而示例的基团。

式(I)所示化合物的盐包括其药学上可接受的盐如无机盐如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐等，有机酸盐如乙酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，马来酸盐，甲苯磺酸盐，甲磺酸盐等，金属盐如钠盐，钾盐，钙盐，铝盐等，碱盐如三乙基胺盐，胍盐，铵盐，肼盐，喹宁盐，辛可灵盐等，等等。特别优选钠盐。

式(I)的化合物的具体实例如下：

(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氰基-5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-亚甲基二氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-亚乙基二氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氰基-5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-亚甲基二氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-亚乙基二氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-亚甲基二氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-亚乙基二氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-亚甲基二氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-亚乙基二氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氰基-5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-亚甲基二氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-亚乙基二氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氰基-5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-亚甲基二氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-亚乙基二氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-亚甲基二氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-亚乙基二氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-亚甲基二氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-亚乙基二氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氰基-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氰基-5-(2-氯苯基)-1-异丁基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-异丁基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氰基-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氰基-5-(2-氯苯基)-1-异丁基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-异丁基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R)-7-氯-5-(2-氯苯基)-2，3-二氢-1-异丁基-2-氧代基-1H-1，4-苯并二氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-2，3，4，5-四氢-1-异丁基-2-氧代基-1H-1，4-苯并二氮杂庚因-3-乙酸，

N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-基]-乙酰基]甘氨酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-3-二甲基氨基羰基甲基-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因，

7-氯-5-(2-氯苯基)-1-异丁基-2-氧代基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]-苯并氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-硫代基-4，1-苯并氧杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-噻吩并[2，3-e]氧氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(2-甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-噻吩并[2，3-e]氧氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-1-异丁基-5-(2-甲氧基苯基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-噻吩并[2，3-e]氧氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(3-羟基-2-甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(3-羟基-2-甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(3-乙氧基-2-甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(3-乙氧基-2-甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯-3-羟基苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯-4-羟基苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯-3-羟基苯基)-1-异丁基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，

(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯-4-羟基苯基)-1-异丁基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂庚因-3-乙酸，及其盐等。

通式(I)所示的上述化合物及其盐[下文中有时称之为化合物(I)，包括它的盐]见EPA567026，WO 95/21834(日本专利申请H6-15531)，EPA645377(日本专利申请H6-229159)，EPA645378(日本专利申请H6-229160)等，而且可以根据这些出版物所公开的内容制备。

关于式(I)的化合物，优选下述式(Ib)所示的化合物：

关于式(Ib)的化合物，优选下列化合物：

化合物，其中R_b为C_1-6烷基，所述烷基任选具有1-3个取代基，所述取代基选自羟基，乙酰氧基，丙酰氧基，叔丁氧基羰基氧基，棕榈酰氧基，二甲基氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基；

化合物，其中R_b为支链的C_3-6烷基，所述烷基任选具有1-3个取代基，所述取代基选自羟基，乙酰氧基，丙酰氧基，叔丁氧基羰基氧基，棕榈酰氧基，二甲基氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基；

化合物，其中R_b为2，2-二甲基-3-羟基丙基，3-羟基-2-羟甲基-2-甲基丙基，3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基，3-乙酰氧基-2-羟甲基-2-甲基丙基或3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基；

化合物，其中R_1b为甲基；

化合物，其中W为氯原子；

化合物，其中X_b为下式所示的基团式中R_2b和R_3b各自为氢原子，任选取代的烃基，任选取代的杂环基或酰基，或者R_2b和R_3b可与相邻的氮原子一起形成任选取代的5-或6-员含氮杂环杂环，其可以具有1-3个选自氮原子，硫原子和氧原子的杂原子作为成环原子；

化合物，其中

在X_b所示的基团中

R_2b为氢原子或C_1-7烷基，

R_3b为

(1)烃基，选自(a)C_1-7烷基，(b)C_3-7环烷基，(c)C_2-6链烯基，(d)C_6-10芳基和(e)C_6-10芳基-C_1-4烷基[其中每个(a)C_1-7烷基，(b)C_3-7环烷基和(c)C_2-6链烯基可以任选具有1-4个取代基，所述取代基选自

(i)羧基，其任选被C_1-6烷基或C_6-10芳基-C_1-4烷基所酯化，

(ii)磷酸基，其任选被C_1-6烷基或C_2-7烷酰氧基-C_1-6烷基单取代或二取代，

(iii)磺酸基，

(iv)磺酰胺基，其任选被C_1-6烷基或C_6-10芳基-C_1-4烷基所取代，

(v)羟基，其任选被C_1-3烷基烷基化，

(vi)巯基，其任选被C_1-3烷基烷基化，

(vii)氨甲酰基，

(viii)苯基，其任选被1-5个取代基所取代，所述取代基选自羟基，氯原子，氟原子，氨基磺酰基和任选被C_1-3烷基单取代或二取代的氨基，

(ix)氨基，其任选被C_1-3烷基单取代或二取代，

(x)环状氨基，其任选被C_1-3烷基，苄基或苯基所取代，该环状氨基来源于哌啶，吡咯烷，吗啉，硫代吗啉，哌嗪，4-甲基哌嗪，4-苄基哌嗪，4-苯基哌嗪，1，2，3，4-四氢异喹啉或邻苯二甲酰亚胺，及

(xi)芳香性5-6-员杂环基，其来源于吡啶，咪唑，吲哚或四唑，

每个(d)C_6-10芳基和(e)C_6-10芳基-C_1-4烷基可以具有1-4个取代基，所述取代基选自

(i)羧基，其任选被C_1-4烷基所酯化，

(iii)磺酸基，

(iv)C_1-4烷基磺酰基，C_6-10芳基磺酰基或C_6-10芳基-C_1-4烷基磺酰基，

(v)磺酰胺基，其任选被C_1-6烷基或C_6-10芳基-C_1-4烷基所取代，

(vi)C_1-3烷基，其任选被羧基所取代，所述羧基可以被C_1-4烷基酯化，磷酸基，其可以被C_1-6烷基单取代或二取代，磺酸基，C_1-4烷基磺酰基，C_6-10芳基磺酰基或C_6-10芳基-C_1-4烷基磺酰基，磺酰胺基，其可以被C_1-6烷基或C_6-10芳基-C_1-4烷基所取代，及

(vii)卤素]，

(2)四唑基，4，5-二氢-5-氧代基-1，2，4-噁二唑基，4，5-二氢-5-硫代基-1，2，4-噁二唑基，2，3-二氢-3-氧代基-1，2，4-噁二唑基，2，3-二氢-3-硫代基-1，2，4-噁二唑基，3，5-二氧代基-1，2，4-噁二唑烷基，4，5-二氢-5-氧代基-异噁唑基，4，5-二氢-5-硫代基-异噁唑基，2，3-二氢-2-氧代基-1，3，4-噁二唑基，2，3-二氢-3-氧代基-1，2，4-四唑基或2，3-二氢-3-硫代基-1，2，4-四唑基，或者

(3)酰基，其选自(i)C_2-7烷酰基，任选被1或2卤原子所取代，及(ii)C_6-10芳基磺酰基，C_1-4烷基磺酰基，或C_6-10芳基-C_1-4烷基磺酰基，每个基团任选被1-4个取代基所取代，所述取代基选自C_1-3烷基，C_1-3烷氧基和卤素，或者

R_2b和R_3b与相邻的氮原子一起形成5-或6-员环，其衍生于哌啶，哌嗪，吡咯烷，2-氧代基哌嗪，2，6-二氧代基哌嗪，吗啉或硫代吗啉，[其中该5-或6-员环可以具有1-4个取代基，所述取代基选自：

(A)羟基，其任选被C_1-3烷基或C_2-7烷酰基所取代，

(B)羧基，其任选被C_1-6烷基或C_6-10芳基-C_1-4烷基所酯化，

(C)磷酸基，其任选被C_1-6烷基或C_2-7烷酰氧基-C_1-6烷基单取代或二取代，

(D)磺酸基，

(E)磺酰胺基，其任选被C_1-6烷基或C_6-10芳基-C_1-4烷基所取代，

(F)C_1-6烷基和C_2-5链烯基，每个基团任选被下列基团所取代：任选被C_1-6烷基或C_6-10芳基-C_1-4烷基酯化的羧基，任选被C_1-6烷基或C_2-7烷酰氧基-C_1-6烷基单取代或二取代的磷酸基，磺酸基，任选被C_1-6烷基或C_6-10芳基-C_1-4烷基取代的磺酰胺基，任选被C_1-3烷基或C_2-7烷酰基取代的羟基，任选被C_1-3烷基取代的巯基，氨甲酰基，任选被1～5个选自羟基，卤素，氨基磺酰基或任选被C_1-3烷基取代的氨基的取代基取代的苯基，任选被C_1-3烷基单取代或二取代的氨基，或四唑基，

(G)氨基，其任选被C_1-3烷基单取代或二取代，

(H)环状氨基，其来源于哌啶，吡咯烷，吗啉，硫代吗啉，4-甲基哌嗪，4-苄基哌嗪或4-苯基哌嗪，

(I)氰基，

(J)氨甲酰基，

(K)氧代基，

(L)四唑基或2，5-二氢-5-氧代基-1，2，4-二唑基，

(M)氨甲酰基，其任选被C_6-10芳基磺酰基，C_1-4烷基磺酰基或C_6-10芳基-C_1-4烷基磺酰基所取代，

(N)巯基，其任选被C_1-3烷基烷基化，及

(O)苯基，其任选被羟基，卤素，氨基磺酰基及任选被C_1-3烷基取代的氨基所取代]；

化合物，其中在X_b所示的基团中，

R_2b和R_3b与氨甲酰基的氮原子一起形成5-或6-员衍生于哌啶，哌嗪，吡咯烷，2-氧代基哌嗪或2，6-二氧代基哌嗪的环，每个5-或6-员环任选被任选具有1或2个取代基的C_1-6烷基所取代，所述取代基选自

(i)羧基，其任选被C_1-6烷基或C_6-10芳基-C_1-4烷基所酯化，

(ii)磷酸基，其任选被C_1-6烷基或C_2-7烷酰基-C_1-6烷基单取代或二取代，

(iii)磺酸基，

(v)羟基，其任选被C_1-3烷基烷基化，

(vi)巯基，其任选被C_1-3烷基烷基化，

(vii)氨甲酰基，

(viii)苯基，其任选被1-5个选自羟基，卤素，氨基磺酰基和任选被C_1-3烷基取代的氨基的取代基所取代，

(ix)氨基，其任选被C_1-3烷基单取代或二取代，及

(x)四唑基；

化合物，其中在X_b所示的基团中，R_2b为氢原子或C_1-7烷基，且R_3b为C_1-4烷基磺酰基；

化合物，其中X_b所示的杂环基为四唑基，4，5-二氢-5-氧代基-1，2，4-噁二唑基，4，5-二氢-5-硫代基-1，2，4-噁二唑基，2，3-二氢-3-氧代基-1，2，4-噁二唑基，2，3-二氢-3-硫代基-1，2，4-噁二唑基，3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷基，4，5-二氢-5-氧代基-异噁唑基，4，5-二氢-5-硫代基-异噁唑基，2，3-二氢-2-氧代基-1，3，4-噁二唑基，2，3-二氢-3-氧代基-1，2，4-四唑基或2，3-二氢-3-硫代基-1，2，4-四唑基；

化合物，其中

R_1b为甲基，

W为氯原子，

R_b为支链的C_3-6烷基，该烷基被1-3个选自羟基，乙酰氧基，丙酰氧基，叔丁氧基羰基氧基，棕榈酰氧基，二甲基氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基的取代基所取代，

X_b为下式所示的基团

式中R_2b′为氢原子或C_1-7烷基，且R_3b′为C_1-4烷基；

化合物，其中

R_1b为甲基，

W为氯原子，

X_b为下式所示的基团：

式中R_b′为氢原子或C_1-7烷基，且n为1-5的整数；

化合物，其中

R_1b为甲基，

W为氯原子，

R_b为支链的C_3-6烷基，该烷基被1-3个选自羟基，乙酰基氧基，丙酰氧基，叔丁氧基羰基氧基，棕榈酰氧基，二甲基氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基的取代基所取代，

X_b为下式所示的基团：

式中R″为氢原子或C_1-4烷基；

化合物，其中

R_1b为甲基，

W为氯原子，

R_b为支链的C_3-6烷基，该烷基被1-3个选自羟基，乙酰基氧基，丙酰氧基，叔丁氧基羰基氧基，棕榈酰氧基，二甲基氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基的取代基所取代，及

X_b为四唑基；

化合物，其中

R_b为低级烷基，其任选被1或2个羟基所取代，

X_b为

(1)氨甲酰基，其任选被烃基取代

所述烃基选自(a)C_1-7烷基，(b)C_3-7环烷基，(c)C_2-6链烯基，(d)C_6-10芳基及(e)C_7-14芳烷基

[其中每个(a)C_1-7烷基，(b)C_3-7环烷基，(c)C_2-6链烯基可以具有1-4取代基，所述取代基选自：

(i)羧基，其任选被C_1-6烷基或C_7-10芳基烷基所酯化，

(ii)磷酸基，

(iii)磺酸基，

(iv)磺酰胺基，其任选被C_1-6烷基或C_7-10芳基烷基所取代，

(v)羟基，其任选被C_1-3烷基烷基化，

(vi)巯基，其任选被C_1-3烷基烷基化，

(vii)氨甲酰基，

(viii)苯基，其任选被选自羟基，氯原子，氟原子，氨基磺酰基和任选被C_1-3烷基单取代或二取代的氨基的取代基所取代，

(ix)氨基，其任选被C_1-3烷基单取代或二取代，及

(x)环状氨基，其任选被C_1-3烷基，苄基或苯基所取代，所述环状氨基来源于哌啶，吡咯烷，吗啉，硫代吗啉，哌嗪，4-甲基哌嗪，4-苄基哌嗪或4-苯基哌嗪，及

(xi)芳香性5-6-员杂环基，其衍生于吡啶，咪唑，吲哚或四唑，

每个(d)C_6-10芳基和(e)C_7-14芳基烷基可以具有1-4取代基，所述取代基选自：

(i)羧基，其任选被C_1-4烷基所酯化，

(ii)磷酸基，

(iii)磺酸基，

(iv)磺酰胺基，其任选被C_1-6烷基或C_7-10芳基烷基所取代，

(v)C_1-3烷基，其任选被下列基团所取代：任选被C_1-4烷基所酯化的羧基，磷酸基，磺酸基，任选被C_1-6烷基或C_7-10芳基烷基所取代的磺酰胺基，或者

(vi)卤原子]，

(2)四唑基，4，5-二氢-5-氧代基-1，2，4-噁二唑基，4，5-二氢-5-硫代基-1，2，4-噁二唑基，2，3-二氢-3-氧代基-1，2，4-噁二唑基，2，3-二氢-3-硫代基-1，2，4-噁二唑基，3，5-二氧代基-1，2，4-噁二唑烷基，4，5-二氢-5-氧代基-异噁唑基，4，5-二氢-5-硫代基-异噁唑基，2，3-二氢-2-氧代基-1，3，4-噁二唑基，2，3-二氢-3-氧代基-1，2，4-四唑基或2，3-二氢-3-硫代基-1，2，4-四唑基，

(3)氨甲酰基，其任选被酰基所取代，所述酰基选自(i)CX烷酰基，其任选被1或2个卤原子所取代，及(ii)C_6-10芳基磺酰基，C_1-4烷基磺酰基或C_7-14芳烷基磺酰基，每个基团任选被1-4个选自C_1-3烷基，C_1-3烷氧基和卤素所取代，或者

(4)环状的氨基羰基，其衍生于哌啶，哌嗪，吡咯烷，2-氧代基哌嗪，2，6-二氧代基哌嗪，吗啉和硫代吗啉

[其中环状的氨基羰基可以具有1-4个取代基，所述取代基选自

(A)羟基，

(B)羧基，其任选被C_1-4烷基所酯化，

(C)磷酸基，

(D)磺酸基，

(E)磺酰胺基，其任选被C_1-6烷基或C_7-10芳基烷基所取代，

(F)C_1-3烷基或C_2-5链烯基，其任选被上述的(A)，(B)，(C)，(D)或(E)所取代，

(G)氨基，其任选被C_1-3烷基单取代或二取代，

(H)环状氨基，其衍生于哌啶，吡咯烷，吗啉，硫代吗啉，4-甲基哌嗪，4-苄基哌嗪或4-苯基哌嗪，

(I)氰基，

(J)氨甲酰基，

(K)氧代基，

(L)C_1-3烷氧基，

(M)杂环基，其衍生于四唑基或2，5-二氢-5-氧代基-1，2，4-二唑基，及

(N)氨甲酰基，其任选被C_6-10芳基磺酰基，C_1-4烷基磺酰基或C_7-14芳基烷基磺酰基所取代]；

化合物，其中R_b为2，2-二甲基-3-羟基丙基；

等等。

在上述式中，R_b所示的低级烷基包括C_1-6烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，正戊基，异戊基，新戊基，己基等。其中，优选C_3-6烷基，更优选C_4-5烷基。特别优选支链的C_4-5烷基如异丁基，新戊基等。

R_b所示的低级烷基的取代基包括例如任选被C_2-20烷酰基或C_1-7烷基取代的羟基等。这种取代基包括例如羟基，乙酰氧基，丙酰氧基，叔丁氧基羰基氧基，棕榈酰氧基，二甲基氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基等。

这种取代基中的1-3个可以在可取代的位置被取代。

此外，R_b所示的任选取代的低级烷基包括例如2，2-二甲基-3-羟基丙基，3-羟基-2-羟甲基-2-甲基丙基，3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基，3-乙酰氧基-2-羟甲基-2-甲基-丙基和3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基等。

X_b所示的任选取代的氨甲酰基包括下式所示的基团

等等。

R_2b和R_3b所示的″任选取代的烃″包括例如任选取代的C_1-7直链或支链的烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，1，1-二甲基乙基，正戊基，3-甲基丁基，2-甲基丁基，1-甲基丁基，1-乙基丙基，正己基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，2-乙基丁基，1-乙基丁基，新戊基，己基，庚基)，任选取代的C_3-7环烷基(环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环己基甲基等)，任选取代的C_2-6直链或支链的链烯基(例如，乙烯基，烯丙基，异丙烯基，2-甲基烯丙基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基等)，任选取代的C_6-10芳基(例如，苯基，萘基)及任选取代的C_7-14芳基烷基(例如，苄基，苯乙基，萘基甲基)等。

“任选取代的C_1-7直链或支链的烷基，任选取代的C_3-7环烷基和C_2-6直链或支链的链烯基”的取代基包括：任选被C_1-6烷基或C_6-10芳基-C_1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，苯基，苄基等)酯化的羧基；任选被C_1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，正戊基，异戊基，新戊基，己基等)或C_2-7烷酰氧基-C_1-6烷基如乙酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基单取代或二取代的磷酸基；磺酸基；任选被C_1-6烷基或C_6-10芳基-C_1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，苄基等)取代的磺酰胺基；羟基和巯基，每个任选被C_1-3烷基(例如，甲基，乙基，丙基等)烷基化；氨甲酰基；任选被1-5个取代基[例如，羟基，氯，氟，氨基磺酰基，任选被C_1-3烷基(例如，甲基，乙基，丙基等)取代的氨基]取代的苯基；任选被C_1-3烷基(例如，甲基，乙基，丙基等)单取代或二取代的氨基；环状氨基(例如，5-6-员环状氨基，其任选被C_1-3烷基，苄基，苯基等取代，并任选包含氧原子，硫原子作为成环原子，其衍生于哌啶，吡咯烷，吗啉，硫代吗啉，哌嗪，4-甲基哌嗪，4-苄基哌嗪，4-苯基哌嗪，1，2，3，4-四氢异喹啉，邻苯二甲酰亚胺等，且包含1-4个选自N，O和S的杂原子的芳香性5-6-员杂环(例如，吡啶，咪唑，吲哚，四唑等)等。

此外，作为形成X_b所示“任选取代的氨甲酰基”的氨甲酰基的任选取代的氨基的取代基，C_6-10芳基和C_6-10芳基-C_1-4烷基的取代基包括：

任选被C_1-4烷基(甲基，乙基，丙基，叔丁基等)酯化的羧基；任选被C_1-6烷基(甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，正戊基，异戊基，新戊基，己基)或C_2-7烷酰氧基-C_1-6烷基如新戊酰氧基甲基，乙酰氧基甲基等单取代或二取代的磷酸基；磺酸基；C_1-4烷基磺酰基，C_6-10芳基磺酰基或C_6-10芳基-C_1-4烷基磺酰基；任选被C_1-6烷基或C_6-10芳基-C_1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，苄基等)取代的磺酰胺基；及

C_1-3烷基，其任选被羧基取代，所述羧基任选被C_1-4烷基所酯化，任选被C_1-6烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，正戊基，异戊基，新戊基，己基等或C_2-7烷酰氧基-C_1-6烷基如新戊酰氧基甲基等单取代或二取代的磷酸基，磺酸基，及任选被C_1-6烷基，C_6-10芳基-C_1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基)所取代的磺酰胺基；

卤素(氟，氯)，等。

在可取代的位置，″烃基″可具有1-5个取代基。

R_2b和R_3b所示的“任选取代的杂环基”优选为杂环基，其任选具有1或2个(优选1个)取代基如氧代基，硫代基等，并且具有可去质子化的氢原子。这种杂环基优选为5-6-员杂环基，包含1-4，优选2-3个选自S，O，N的杂原子。具体的实例有，四唑基，4，5-二氢-5-氧代基-1，2，4-噁二唑基，4，5-二氢-5-硫代基-1，2，4-噁二唑基，2，3-二氢-3-氧代基-1，2，4-噁二唑基，2，3-二氢-3-硫代基-1，2，4-噁二唑基，3，5-二氧代基-1，2，4-噁二唑烷基，4，5-二氢-5-氧代基-异噁唑基，4，5-二氢-5-硫代基-异噁唑基，2，3-二氢-2-氧代基-1，3，4-噁二唑基，2，3-二氢-3-氧代基-1，2，4-四唑基和2，3-二氢-3-硫代基-1，2，4-四唑基等。特别优选四唑基。

R_2b和R_3b所示的″酰基″包括衍生于羧酸的羧酸酰基(例如，C_2-7羧酸酰基如乙酰基，丙酰基，丁酰基，苯甲酰基等)和C_6-10芳基磺酰基，C_1-4烷基磺酰基以及C_6-10芳基-C_1-4烷基磺酰基，其中的每一个可以具有取代基(例如，甲磺酰基，乙磺酰基，苯基磺酰基，萘基磺酰基，苯基甲磺酰基，苯基乙磺酰基，萘基甲磺酰基，萘基乙磺酰基等)等。芳基，烷基-及芳基烷基磺酰基的取代基包括C₁-C₃烷基(例如，甲基，乙基，丙基等)，C_1-3烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基等)，卤素(氯，氟，溴)等，且1-4个，优选1或2个这些取代基可以在可取代的位置被取代。

上述羧酸酰基可以具有1或2卤素(氯，氟，溴)作为取代基。

任选被C_1-3烷基或C_2-7烷酰基等取代的环状氨基，其是由R_2b和R_3b与相邻的氨甲酰基氮原子形成的，包括衍生于5或6-员的环状胺，任选含有1-3个选自氮原子，硫原子和氧原子的杂原子作为成环原子的基因，其为环状胺如哌嗪，哌啶，吡咯烷，哌嗪-2-酮，哌嗪-2，6-二酮，吗啉，硫代吗啉等。这些环状氨基可以具有1-4，优选1或2个取代基。该取代基包括任选被C_1-3烷基或C_2-7烷酰基取代的羟基，任选被C_1-4烷基(甲基，乙基，丙基，叔丁基等)或C_7-10芳基烷基酯化的羧基取代，任选被C_1-6烷基或C_2-7烷酰氧基-C_1-6烷基(乙酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基)单取代或二取代的磷酸基；磺酸基；任选被C_1-6烷基或C_6-10芳基-C_1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，苄基等)取代的磺酰胺基；C_1-6烷基和C_2-5链烯基，每种任选被″任选被C_1-6烷基或C_6-10芳基-C_1-4烷基酯化的羧基取代；任选被C_1-6烷基或C_2-7烷酰氧基-C_1-6烷基(乙酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基等)单取代或二取代的磷酸基；磺酸基；任选被C_1-6烷基或C_6-10芳基-C_1-4烷基取代的磺酰胺基；任选被C_1-3烷基或C_2-7烷酰基取代的羟基；任选被C_1-3烷基烷基化的巯基；氨甲酰基；任选被1-5个取代基(例如，羟基，卤素，氨基磺酰基，任选被C_1-3烷基等取代的氨基)取代的苯基；任选被C_1-3烷基单取代或二取代的氨基；或四唑基″所取代；任选被C_1-3烷基(例如，甲基，乙基，丙基等)单取代或二取代的氨基；环状氨基(例如，源于5-或6-员环胺的基团，其任选包含选自氮原子，硫原子和氧原子的杂原子，且任选被C₁-C₃烷基，苄基，苯基等取代，如哌啶，吡咯烷，吗啉，硫代吗啉，4-甲基哌嗪，4-苄基哌嗪，4-苯基哌嗪等)；氰基；氨甲酰基；氧代基；C_1-3烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，亚乙基二氧基等)；如上所述的，任选被氧代基或硫代基取代且具有可去质子化氢原子的杂环基(例如，四唑基，2，5-二氢-5-氧代基-1，2，4-二唑基等)，任选被C_6-10芳基磺酰基，C_6-10芳基-C_1-4烷基磺酰基和C_1-4烷基磺酰基(甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，丁磺酰基，异丙磺酰基，叔丁基磺酰基，苯基磺酰基，苯甲磺酰基等)取代的氨甲酰基，任选被C_1-3烷基或任选被1-5个取代基(例如，羟基，卤素，氨基磺酰基及任选被C_1-3烷基取代的氨基等)取代的苯基取代的巯基，其实例见形成X所示之″任选取代的氨甲酰基″的氨甲酰基的任选取代氨基的取代基)，等。

X_b所示的任选取代的氨甲酰基的实例包括

等等。

R_2b′和R_b′包括氢原子及C_1-7烷基等。特别优选氢原子。

R_2b，R_2b′和R_b′所示的C_1-7烷基包括作为上述″烃基″的C_1-7烷基所示例的那些。

R″包括氢原子和C_1-4烷基等。其中，优选氢原子。

R_3b′和R″所示的C_1-4烷基包括例如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基等。

作为X_b所示的具有可去质子化的氢原子的任选取代的杂环基，优选具有活泼质子的含氮的5-6-员杂环(优选含1-4个氮原子)如Bronsted酸，且优选的杂环基包含1-4，最好是2-3个氮原子，硫原子和氧原子。作为该基团的取代基，其实例有氧代基，硫代基等，且该杂环基可以具有1或2个，优选1个这种取代基。X所示的“具有可去质子化氢原子的任选取代的杂环基”包括与X所示的“任选取代的氨甲酰基”的取代基相同的“任选取代的杂环基”，如四唑基，2，5-二氢-5-氧代基-1，2，4-二唑基等。

R_1b所示的″低级烷基″包括C₁-C₆烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，戊基，己基等。其中，优选C₁-C₃烷基。从药学活性的观点来看，尤其优选甲基作为R_1b。

W所示的“卤原子”包括氯，氟，溴和碘原子。其中，优选氯原子。

式(Ib)所示的化合物的盐包括其药学上可接受的盐例如无机盐如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐等，有机酸盐如乙酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，马来酸盐，甲苯磺酸盐，甲磺酸盐等，金属盐如钠盐，钾盐，钙盐，铝盐等，与碱的盐如三乙基胺盐，胍盐，铵盐，肼盐，喹宁盐，辛可宁等，等等。

另外，式(Ib)所示的化合物的水合物或非水合物也包括在本发明中。

式(Ib)所示的化合物或其盐在3-位和5-位具有不对称碳原子，并且优选3-位和5-位的取代基位于7-员环平面不同方向的反式构型，且特别优选3-位的绝对构型为R构型、5-位的绝对构型为S构型的化合物。

作为式(Ib)所示的化合物或其盐，特别优选下列化合物：

3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-1，2，3，5-四氢-3-[1H(或3H)-四唑-5-基]甲基-4，1-苯并氧杂庚因-2-酮，

(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-3-[1H(或3H)-四唑-5-基]甲基-4，1-苯并氧杂庚因-2-酮

N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰胺；等。

式(Ib)所示的化合物或其盐可以根据例如下列出版物中所述的方法或类似的方法来制备：EPA567026，WO 95/21834(基于日本专利申请H6-15531的PCT申请)，EPA645377(基于日本专利申请H6-229159的申请)，EPA645378(基于日本专利申请H6-229160的申请)，WO 9710224等。

关于式(I)所示的化合物，优选下面式(Ic)所示的化合物：

关于式(Ic)所示的化合物，优选

化合物，其中R^1c为任选具有取代基的(羧基-C_2-3烷基)-C_6-10芳基；

化合物，其中R^1c为任选具有取代基的(羧基-C_2-3烷基)-苯基；

化合物，其中R^1c为任选具有取代基的(羧基呋喃基)-烷基；

化合物，其中R^2c为C_3-6烷基，任选具有1-3个选自羟基，乙酰氧基，丙酰氧基，叔丁氧基羰基氧基和棕榈酰氧基的取代基；

化合物，其中R^2c为2，2-二甲基丙基，3-羟基-2，2-二甲基丙基或3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基；

化合物，其中R^3c为甲基；

化合物，其中W为氯原子；

化合物，其中3-位为R-构型且5-位为S-构型；等等。

在上述式中，R^1c为任选具有取代基的1-羧基乙基，任选具有取代基的羧基-C_3-6直链烷基，任选具有取代基的C_3-6直链烷基-磺酰基，任选具有取代基的(羧基-C_5-7环烷基)-C_1-3烷基，或者式-X¹-X²-Ar-X³-X⁴-COOH所示基团(其中X¹和X⁴各自为化学键或任选具有取代基的C_1-4亚烷基，X²和X³各自为化学键，-O-或-S-，Ar为任选具有取代基的二价的芳环基；条件是当X¹为化学键时，X²为化学键，且当X⁴为化学键时，X³为化学键)。

R^1c所示的任选具有取代基的羧基-C_3-6直链烷基的C_3-6直链烷基包括正丙基，正丁基，正戊基，正己基。其中，优选正丙基和正丁基，更优选正丙基。

在上述式中，R^1c所示的任选具有取代基的C_3-6直链烷基-磺酰基的C_3-6直链烷基包括正丙基，正丁基，正戊基，正己基。其中，优选正丙基和正丁基，且更优选正丙基。

R^1c所示的任选具有取代基的(羧基-C_5-7环烷基)-C_1-3烷基的C_5-7环烷基包括环戊基，环己基，环庚基。其中，优选环戊基和环己基，且更优选环己基。

R^1c所示的任选具有取代基的(羧基-C_5-7环烷基)-C_1-3烷基的C_1-3烷基包括甲基，乙基，正丙基，异丙基。其中，优选甲基和乙基，且更优选甲基。

在式-X¹-X²-Ar-X³-X⁴-COOH所示的R^1c基团中，X¹和X⁴所示的″任选具有取代基的C_1-4亚烷基″的″C_1-4亚烷基″包括例如亚甲基，二亚甲基，三亚甲基，四亚甲基等，且优选C_1-3亚烷基。其中，优选使用具有直链的基团。

Ar所示的″任选具有取代基的二价芳环基″的″二价芳环基″包括例如二价的芳烃基，二价的芳杂环基等。

在本文中，二价的芳烃基包括例如通过从C_6-10芳基(例如，苯基，萘基等)中消除一个氢原子而生成的基团，并且优选亚苯基作为二价的芳烃基。

二价的芳杂环基包括例如通过从芳杂环基等中消除一个氢原子而得到的基团，所述芳杂环基包含至少1个(优选1-4个，更优选1或2)选自氧原子，硫原子和氮原子等中的1-3种(优选1-2种)杂原子作为成环原子，等等。

本文中，芳杂环基包括例如5-或6-员的单环芳杂环基如呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基等(优选呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，噻唑基，吡啶基等)，及8-12-员的芳稠环杂环基如苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并[ b]噻吩基，吲哚基，异吲哚基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，1，2-苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并吡喃基，1，2-苯并异噻唑基，1H-苯并三唑基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基(cynnolinyl)，喹唑啉基，喹喔啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，嘌呤基，蝶啶基，咔唑基，α-咔啉基，β-咔啉基，γ-咔啉基，吖啶基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，吩嗪基，phenoxathiinyl，噻蒽基，菲啶基，phenathrolinyl，中氮茚基，吡咯并[1，2- b]哒嗪基，吡唑并[1，5- a]吡啶基，咪唑并[1，2- a]吡啶基，咪唑并[1，5- a]吡啶基，咪唑并[1，2- b]哒嗪基，咪唑并[1，2- a]嘧啶基，1，2，4-三唑并[4，3- a]吡啶基，1，2，4-三唑并[4，3- b]哒嗪基等(优选上述5-或6-员芳单环杂环基稠合到苯环上的杂环，或者相同或不同的两个上述5-或6-员单环芳杂环基的杂环稠合的杂环，更优选上述5-或6-员单环芳杂环基稠合到苯环上的杂环)等。

X¹和X⁴所示的″任选具有取代基的C_1-4亚烷基″的″C_1-4亚烷基″的各个取代基；以及Ar所示的″任选具有取代基的二价芳环基″的″二价芳环基″包括，(i)羧基，任选被C_1-6烷基或C_6-10芳基-C_1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，苯基，苄基等)所酯化，(ii)磷酸基，任选被C_1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，正戊基，异戊基，新戊基，己基等)或C_2-7烷酰氧基-C_1-6烷基如乙酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基所单取代或二取代，(iii)磺酸基，(iv)磺酰胺基，任选被C_1-6烷基或C_6-10芳基-C_1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，苄基等)所取代，(v)羟基和巯基，任选被C_1-3烷基(例如，甲基，乙基，丙基等)所烷基化，(vi)氨甲酰基，(vii)苯基，任选被1-5个取代基[例如，羟基，氯，氟，氨基磺酰基，任选被C_1-3烷基(例如，甲基，乙基，丙基等)取代的氨基]所取代并任选通过O或S连接，(viii)氨基，任选被C_1-3烷基(例如，甲基，乙基，丙基等)单取代或二取代，(ix)环氨基，任选被1-3个C_1-3烷基(例如，甲基，乙基等)，苄基，苯基等取代(例如，除了氮原子之外还任选包含氧原子和硫原子作为成环原子的5-6-员环氨基等，例如来源于(通过消除一个氢原子)环氨的环氨基，如哌啶，吡咯烷，吗啉，硫代吗啉，哌嗪，4-甲基哌嗪，4-苄基哌嗪，4-苯基哌嗪，1，2，3，4-四氢异喹啉，邻苯二甲酰亚胺等)，(x)5-或6-员芳杂环基，包含1-4个选自N，O，S的杂原子，且任选通过O或S连接(例如，吡啶基，咪唑基，吲哚基，四唑基等)，(xi)卤原子(例如，氯，氟，溴，碘等)，(xii)C_1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基等)，C_1-4烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基等)或C_1-4烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，叔丁硫基等)，其中的每一个任选被选自C_1-4烷氧基，C_1-4烷硫基，羧基和苯基的取代基所取代，(xiii)C_5-7环烷基(例如，环戊基，环己基，环庚基等)，(xiv)C_1-7烷酰氧基(例如，甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，叔丁氧基羰基氧基，异丁酰氧基，戊酰氧基，新戊酰氧基等)。在可取代的位置可以存在1-6个，优选1-3个这种取代基。作为选择，两个这些取代基可以连接形成C_3-6亚烷基，C_3-6亚烷基氧基，C_3-6亚烷基二氧基等，例如，当苯基上两个相邻的取代基相互连接形成C₄亚烷基时，得到四氢萘基。

式-X¹-X²-Ar-X³-X⁴-COOH所示R^1c基团的具体实例为任选具有取代基的(羧基-杂芳基)-C_1-4烷基[优选任选具有取代基的羧基-呋喃基)-C_1-4烷基]，任选具有取代基的(羧基-C_6-10芳基)-C_1-4烷基，任选具有取代基的羧基-杂芳基，任选具有取代基的羧基-C_6-10芳基，任选具有取代基的(羧基-C_1-4烷基)-杂芳基，任选具有取代基的(羧基-C_1-4烷基)-C_6-10芳基[优选任选具有取代基的(羧基-C_2-3烷基)-C_6-10芳基]，任选具有取代基的(羧基-C_1-4烷基)-杂芳基-C_1-4烷基，任选具有取代基的(羧基-C_1-4烷基)-C_7-14芳烷基[优选任选具有取代基的(羧基-C_1-3烷基)-C_7-14芳烷基]，任选具有取代基的(羧基-C_1-4烷氧基)-C_6-10芳基，任选具有取代基的(羧基-C_1-4烷氧基)-C_6-10芳基-C_1-4烷基，任选具有取代基的(羧基-C_1-4烷基)-C_6-10芳氧基-C_1-4烷基，任选具有取代基的(羧基-C_6-10芳氧基)-C_1-4烷基，任选具有取代基的(羧基-C_1-4烷硫基)-杂芳基等。

本文中所使用的杂芳基作为上述″芳杂环基″所示例的那些，且该杂芳基可以具有类似于上述″芳杂环基″可以具有的取代基。C_6-10芳基包括苯基，萘基，奥基，并优选使用苯基。C_6-10芳基可以具有类似于上述″芳杂环基″可以具有的取代基。R¹所示的任选具有取代基的(羧基呋喃基)-C_1-4烷基中，该烷基包括C_1-4直链或支链的烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，1，1-二甲基乙基等，等等。其中，优选C_1-4烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基等，更优选甲基，乙基，正丙基。羧基呋喃基包括例如3-羧基-2-呋喃基，4-羧基-2-呋喃基，2-羧基-3-呋喃基，2-羧基-5-呋喃基等。其中，优选3-羧基-2-呋喃基，4-羧基-2-呋喃基，更优选3-羧基-2-呋喃基。

R^1c所示的任选具有取代基的(羧基-C_2-3烷基)-C_6-10芳基的C_2-3烷基包括乙基，正丙基和异丙基，且优选乙基和正丙基。C_6-10芳基包括苯基，萘基和奥基，且优选苯基。

R^1c所示的任选具有取代基的(羧基-C_1-3烷基)-C_7-14芳烷基的C_1-3烷基包括甲基，乙基，正丙基和异丙基，优选甲基，乙基，特别优选乙基。C_7-14芳烷基(C_6-10芳基-C_1-4烷基)包括苯基甲基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，2-苯基丙基，4-苯基丁基，(1-萘基)甲基，(2-萘基)甲基，1-(1-萘基)乙基，1-(2-萘基)乙基，3-(1-萘基)丙基，3-(1-萘基)丙基，4-(1-萘基)丁基和4-(2-萘基)丁基，优选苯基甲基，1-苯基乙基，3-苯基丙基，(1-萘基)甲基，(2-萘基)甲基，(1-萘基)乙基，(2-萘基)乙基，特别优选苯基甲基，2-苯基乙基。

当R^1c所示的每个基团具有取代基时，所述取代基包括类似于Ar所示″任选具有取代基的二价芳环基″的″二价芳环基″可能具有的取代基，而且在可取代的位置可以存在1-6个，优选1-3个这种取代基。另外，在R¹所示的每个基团中，优选羧基部分未被取代，但是除了羧基之外的任何部分在可取代的位置均可以具有可取代的取代基。

关于R^1c，优选3-羧基丙基；1-羧基乙基；C_3-6直链烷基-磺酰基，(羧基-C_5-7环烷基)-C_1-3烷基，(羧基呋喃基)-烷基，羧基-C_6-10芳基，(羧基-C_1-4烷基)-C_6-10芳基[优选(羧基-C_2-3烷基)-C_6-10芳基]，(羧基-C_1-3烷基)-C_7-14芳烷基，每个均任选具有取代基，其中优选任选具有取代基的(羧基-C_1-4烷基)-C_6-10芳基，更优选任选具有取代基的(羧基-C_2-3烷基)-C_6-10芳基。特别优选任选具有取代基的(羧基-C_2-3烷基)-苯基。

R^2c所示的任选被烷酰氧基或羟基取代的C_3-6烷基的C_3-6烷基包括例如正丙基，异丙基，1，1-二甲基乙基，正丁基，异丁基，正戊基，2，2-二甲基丙基，异戊基，正己基，异己基等。其中，优选异丙基，1，1-二甲基乙基，正丁基，异丁基，2，2-二甲基丙基，异己基，特别优选2，2-二甲基丙基。

R^2c所示的任选被烷酰氧基或羟基取代的C_3-6烷基的烷酰氧基包括C_1-20烷酰氧基(优选C_1-7烷酰氧基等)如甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，叔丁氧基羰基氧基，异丁酰氧基，戊酰氧基，新戊酰氧基，月桂酰氧基，棕榈酰氧基，硬脂酰氧基等。其中，优选乙酰氧基，丙酰氧基，叔丁氧基羰基氧基，棕榈酰氧基，特别优选乙酰氧基。可取代的位置可以被1-3个烷酰氧基和羟基取代。

R^2c所示的被烷酰氧基或羟基取代的C_3-6烷基任选取代的优选实例包括2，2-二甲基丙基，3-羟基-2，2-二甲基丙基，3-羟基-2-羟甲基-2-甲基丙基，3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基，3-乙酰氧基-2-羟甲基-2-甲基-丙基和3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基等。其中，特别优选2，2-二甲基丙基，3-羟基-2，2-二甲基丙基，3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基。

此外，作为R²，优选具有烷酰氧基和/或羟基的C_3-6烷基。

R^3c所示的低级烷基包括C_1-6烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，戊基，己基等。特别优选C_1-3烷基。从药物活性的观点来看，特别优选甲基。

W所示的卤原子包括氯，氟，溴，碘原子。其中，优选氯原子。

本发明包括游离形式的式(Ic)化合物及其药学上可接受的盐。这种盐可以在式(Ic)的化合物具有酸基如羧基等时与无机碱(例如，碱金属如钠，钾等，碱土金属如钙，镁等，过渡金属如锌，铁，铜等)或有机碱(例如，有机胺如三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺，N，N’-二苄基乙二胺等，碱性氨基酸如精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸等)等形成。

当本发明的式(Ic)的化合物具有碱性基团如氨基等时，其可以与无机酸或有机酸(例如，盐酸，硝酸，硫酸，磷酸，碳酸，焦碳酸，甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等)，或者酸性氨基酸如天冬氨酸，谷氨酸等形成盐。

式(Ic)所示的化合物或其盐分别在3-位和5-位具有不对称碳原子，其可以是立体异构体的混合物，并可以通过已知的方法进行拆分。优选反式构型，其为3-位和5-位的取代基相对于7-员环平面彼此位于不同方向的异构体，特别优选3-位的绝对构型为R构型且5-位的绝对构型为S构型的异构体。作为选择，该化合物可以是外消旋体或者旋光体。旋光体化合物可以根据已知的光学拆分方法由外消旋体拆分。

作为本发明的式(Ic)的化合物或其盐，优选下列的化合物：

N-丙磺酰基-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰胺或其盐，

(2R)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]氨基丙酸或其盐，

3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]氨基苯基]丙酸或其盐，

4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]氨基丁酸或其盐，

反式-4-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]-氨基甲基-1-环己烷羧酸或其盐，

反式-4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]-氨基甲基-1-环己烷羧酸或其盐，

3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]氨基]-4-氟苯基]丙酸或其盐，

3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]氨基]-4-甲基苯基]丙酸或其盐，

3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]氨基]-4-甲基苯基]丙酸或其盐，

3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]氨基甲基]苯基]丙酸或其盐，

3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]氨基甲基]苯基]丙酸或其盐，

3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]氨基]-4-甲氧基苯基]丙酸或其盐，

2-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]氨基]乙基]呋喃-3-羧酸或其盐，

3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]氨基]-4-氟苯基]丙酸或其盐，

3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]氨基苯基]丙酸或其盐，

4-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]氨基]-4-甲氧基苯基]丁酸或其盐，

5-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]氨基]-4-甲氧基苯基]戊酸或其盐，

5-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]氨基]-4-氟苯基]戊酸或其盐，等等。

上述式(Ic)的化合物或其盐可以通过下列文献中公开的方法或者与之相似方法来制备：如EPA567026，WO 95/21834(基于日本专利申请H6-15531的PCT申请)，EPA645377(基于日本专利申请H6-229159的申请)，EPA645378(基于日本专利申请H6-229160的申请)等，日本专利申请2000-190253(PCT/JP01/05347)。

作为本发明的式(I)化合物的原料化合物，可以使用与上面提到的那些相类似的盐，没有具体的限制，只要不产生不利的反应。

本发明的高密度脂蛋白-胆甾醇含量提高剂具有优良的高密度脂蛋白-胆甾醇含量提高活性，并且是低毒的。因此，这些化合物及其盐可以安全地用作，例如，在哺乳动物(例如，小鼠，大鼠，仓鼠，家兔，猫，狗，牛，马，羊，猴子，人等)中预防或治疗原发性低α脂蛋白血症的药剂，预防或治疗丹吉尔病等的药剂，以及预防或治疗心肌梗死的药剂，预防或治疗动脉硬化疾病的药剂，预防或治疗高脂血的药剂，预防或治疗家族性高胆甾醇血症的药剂，预防或治疗糖尿病的药剂，预防或治疗糖尿病并发症等的药剂。

虽然在本发明的高密度脂蛋白-胆甾醇含量提高剂和预防或治疗家族性高胆甾醇血症的药剂中，可以原始粉末的形式给药活性成分具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物或其盐，或其前药(SSI化合物或其前药)，但通常以采用适量的普通适宜制剂载体按一般方法制成的制剂的形式给药，这种载体包括例如赋形剂(例如，碳酸钙，高岭土，碳酸氢钠，乳糖，淀粉，结晶纤维素，滑石，砂糖，多孔物质等)，粘合剂(例如，糊精，橡胶，乙醇化淀粉，明胶，羟丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，支链淀粉等)，崩解剂，(例如，羧甲基纤维素钙，crosscarmelose钠，crosspovidone，羟丙基纤维素，部分预胶凝的淀粉等)，润滑剂(例如，硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石，淀粉，苯甲酸钠等)，着色剂(例如，焦油染料，焦糖，氧化铁，二氧化钛，核黄素等)，调味剂(例如，甜味剂，调味剂等)，稳定剂(例如，亚硫酸钠等)和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸酯类，山梨酸等)等。包含上述制剂的本发明的药剂适当地包含有效量的SSI化合物或其前药以便预防和治疗疾病。SSI化合物或其前药在本发明的制剂中的含量按整体制剂的重量计一般为0.1-100％。作为选择，用于本发明的制剂除SSI化合物或其前药之外还可以包含其它的药物成分，对这些成分没有具体的限制，只要能够实现本发明的目标，并且可以适当的比例混合使用。作为剂型的特定例子，可以使用，例如片剂(包括糖衣片剂，薄膜包衣片剂)，丸剂，胶囊，团粒，颗粒，粉末，糖浆，乳剂，悬浮液，注射剂，缓释注射剂，吸入剂，药膏等。这些制剂是按照一般方法(例如日本药典中所述的方法等)制备。

具体地，片剂可以通过下述方法制备，包括按照原样或与赋形剂，粘合剂，崩解剂或其它合适的添加剂的均质混合物将SSI化合物或其前药通过适当的工艺制粒，向其中加入润滑剂等并将该混合物压缩模塑，得到片剂，或者采用这样的方法制备，包括按照原样或以其与赋形剂，粘合剂，崩解剂或其它合适的添加剂的均质混合物直接地压缩模塑SSI化合物或其前药，得到片剂，或者按照这样的方法制备，包括按照原样或以其与合适的添加剂的均质混合物的形式压缩模塑先前制备的团粒得到片剂。此外，本发明的药剂可以任选地包含着色剂，调味剂等。而且，本发明的药剂可以包覆适当的包衣剂。注射剂可以根据这样的生产方法制备，包括溶解、悬浮或乳化预定数量的SSI化合物或其前药于注射用水、盐水、Ringer溶液等中(在水溶剂的情况下)，或者植物油等中(在非-水溶剂的情况下)，以将用量调节至某一数量，或者通过将SSI化合物或其前药以预定的数量密封在注射容器中的方法来制备。

作为口服制剂的载体，可以使用制药领域常用的物质如淀粉，甘露糖醇，结晶纤维素，羧甲基纤维素钠等。作为注射载体，可以使用，例如蒸馏水，盐水，葡萄糖溶液，输注溶液等。另外，可以适当地加入普通制剂所使用的其它添加剂。

作为选择，本发明的制剂可以用作缓释制剂。本发明的缓释制剂可以按照所制备的样子以微胶囊剂的形式给药，例如，通过在水中干燥(drying-in-water)的方法(o/w方法，w/o/w方法等)，相分离方法，喷雾干燥或类似的方法(例如，微球体微胶囊剂，微粒等)，或者以通过将原料制成球形、针状、丸状、薄膜状或乳膏状的微胶囊或药物组合物的各种剂型给药。剂型包括例如不经肠的药剂(例如，注射剂或肌肉、皮下、器官等的植入剂；用于鼻腔、直肠、子宫等的intramucosal药剂等，等等)，口服的药剂(例如，硬胶囊，软胶囊，颗粒，粉末，悬浮液等)，等等。

当本发明的缓释制剂是注射剂时，该缓释注射剂是通过分散微胶囊于分散剂(例如，表面活性剂如Tween 80，HCO-60等；多糖如羧基甲基纤维素，精氨酸钠，透明质酸盐钠等；硫酸鱼精蛋白，聚乙二醇等)，防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯等)，等渗剂(例如，氯化钠，甘露糖醇，山梨糖醇，葡萄糖等)，局部麻醉剂(例如，昔罗卡因盐酸盐，氯代丁醇等)等中，得到含水悬浮液而制备的，或者通过分散微胶囊于植物油(例如，芝麻油，玉米油等)或其与磷脂(例如，卵磷脂等)或中等链长的脂肪酸甘油三酯(例如，Miglyol 812等)的混合物中得到油性悬浮液而制备的。

当本发明的缓释制剂为微胶囊时，其平均粒径为约0.1-300μm，优选为约1-150μm，更优选为约2-100μm。

虽然灭菌微胶囊的方法包括灭菌制备的所有步骤的方法，包括采用伽马射线灭菌的方法，包括添加杀菌剂的方法等，但是对灭菌的方法没有具体的限制。

本发明的高密度脂蛋白-胆甾醇含量提高剂是低毒的，可以用作药物，并且具有优良的高密度脂蛋白-胆甾醇含量提高作用。因此，本发明的药剂可以用作预防或治疗基于该药理作用的疾病的药物。

换言之，该药剂可以用于预防或治疗动脉硬化，高脂血症，糖尿病，糖尿病并发症，糖尿病肾病，糖尿病性神经病变，糖尿病性视网膜病，不整脉，周边血管病，血栓症，胰腺的疾病，缺血性心脏病，脑缺血，继发的心脏梗死，心脏的心瓣病，阿尔茨海默疾病等。另外，该药剂适于预防或治疗家族性高胆甾醇血症，原发性低α脂蛋白血症，丹吉尔病，及在绝经期之后患有糖尿病的病人中经常发生的缺血性心脏病。

本发明的高密度脂蛋白-胆甾醇含量提高剂对于预防或治疗原发性低α脂蛋白血症，丹吉尔病等，比具有LDL降低作用但没有HDL提高作用的药剂更有用，因为LDL降低作用不能对这些疾病单独提供治疗效果。高脂血治疗剂的最终目标是预防致命的疾病如心脏梗死等的发作。虽然具有LDL降低作用但没有HDL提高作用的药物具有一定水平的预防心脏梗死等发作的效果，但是高密度脂蛋白-胆甾醇含量提高剂可以更强烈地预防心脏梗死等的发作。此外，该药剂对那些具有LDL降低作用而不具有HDL提高作用的药物没有任何治疗效果的病人，疾病或症状(例如，难控制的高脂血等)是有效的。而且，该药剂可以抑制致命的疾病如心脏梗死等的发病率并提高血清脂类水平正常的人的治疗效果。

此外，该药剂特别地适于治疗和预防高脂血，尤其是高甘油三酯血症，高脂蛋白血症与高胆甾醇血症和动脉粥样硬化导致的血管损害，以及它们的继发性疾病如冠状动脉病，脑缺血，动脉瘤，脑动脉硬化，周边动脉硬化，间歇性跛行，坏疽等。

另外，作为本发明的高密度脂蛋白-胆甾醇含量提高剂的更进一步的应用实例，其可用于预防和治疗阿尔茨海默氏疾病。已经认识到，血液胆甾醇的增加是阿尔茨海默疾病的危险因素。式(I)的SSI化合物或其盐或其前药等可以用于预防和治疗阿尔茨海默疾病，由于它们的优良高密度脂蛋白-胆甾醇含量提高作用和脂类降低作用，当SSI化合物用于这种用途时，其可以单独给药或与下面示例的药物组合给药。这种情况下，可能的组合包括与乙酰胆碱脂酶抑制剂(例如，Aricept，Excelon等)，淀粉状蛋白β-生产与分泌抑制剂(例如，γ或β分泌酶抑制剂如JT-52，LY-374973等，或SIB-1848等)，淀粉状蛋白β凝结抑制剂(例如，PTI-00703，BETABLOC(AN-1792)等)等的组合。

本发明的式(I)化合物或其盐或其前药(下文中有时只称之为式(I)的化合物或化合物(I)，包括它的盐及其前药)具有低毒性和高密度脂蛋白-胆甾醇含量提高作用。此外，由于该化合物具有角鲨烯合成酶抑制作用，甘油三酸酯降低作用，以及优良的脂类降低作用，所以它可以用作预防或治疗哺乳动物(例如，小鼠，大鼠，家兔，狗，猫，牛，猪，猴子，人等)高脂血症如高胆甾醇血症，高甘油三酯血症等的安全药物。此外，该化合物可以作为预防或治疗肾脏疾病如肾炎，肾病等，动脉硬化，缺血性疾病，心脏梗死，心绞痛，动脉瘤，脑动脉硬化，周边动脉硬化，血栓症，高血压，骨质疏松症，糖尿病(例如，胰岛素抵抗力-依赖型等)，胰腺的疾病，在经皮的血管成形术之后的再狭窄(PTCA)的安全药物。

下面详述本发明的实用性。

式(I)的化合物具有优良的甘油三酸酯降低作用和胆甾醇降低作用，及其优良的生物学特性，特别地适于治疗或预防高脂血症，特别是高甘油三酯血症，高脂蛋白血症和高胆甾醇血症，动脉粥样硬化导致的血管损害，及其继发性疾病如冠状动脉病，脑缺血，脑中风，间歇性跛行，坏疽等。

在治疗这些疾病期间，式(I)的化合物可以单独地用于治疗，也可以与其它药物成分如脂类降低药剂或胆甾醇降低药剂等组合使用(同时给药或间隔给药)，在这情况下，优选该化合物以口服制剂的形式给药，也可以任选以直肠制剂的栓剂形式给药。在上述情况中，组合使用的可能成分包括，例如，PPAR_α激动剂如fibrates[例如，氯苯丁酯，Benzafibrate，吉非贝齐，Phenofibrate，Wy-1463，GW9578等]等，烟酸，其衍生物及其类似物[例如，阿西莫司和Probcol]，胆汁酸-结合的树脂[例如，消胆胺，降胆宁等]，抑制胆甾醇吸收的化合物[例如，Cytosterol，新霉素，β-内酰胺衍生物等]，抑制胆甾醇的生物合成的化合物[例如，HMG-CoA还原酶抑制剂如洛弗斯特丁，Simvastatin，帕伐他丁，Atorvastatin，ZD-4522，Itavastatin等]，角鲨烯环氧酶抑制剂[例如，NB-598及其类似的化合物等]。

组合使用的其它可能成分包括氧化角鲨烯-羊毛甾醇环化酶抑制剂(例如，十氢化萘衍生物，氮杂十氢化萘衍生物和茚满衍生物等)，MTP(微粒体甘油三酸酯转移蛋白质抑制剂(Implitapide等)等。

另外，式(I)的化合物适于治疗与高乳糜微粒血症如急性胰腺炎等有关的疾病。据说，胰腺炎的发作机理是由于胰腺微血管中乳糜微粒导致的微栓塞作用，或者是由于游离脂肪酸对病灶的强刺激造成的，所述游离脂肪酸是由于高乳糜微粒血症导致的胰脂肪酶消化甘油三酸酯生成的。因此，由于本发明的式(I)的化合物具有甘油三酸酯降低作用，所以可以用来治疗胰腺炎，而且可以单独使用或者与已知的治疗胰腺炎的方法组合使用治疗胰腺炎。为了治疗此疾病，本发明的化合物(I)可以经口或局部地给药，而且可以单独使用或与已知的活性化合物组合使用。在这种情况下，组合使用的可能成分包括抑肽酶(Trasylol)，gabexate mesilate(FOY)，nafamostat mesilate(Fusan)，胞磷胆碱(Nicoline)，用于抗发酵的治疗的urinastatin(Miraclid)等等。为了减轻疼痛，还可以使用抗胆碱能药，非麻醉止痛剂，麻醉药。

式(I)的化合物的其它重要应用实例之一是继发性高脂血症的应用。该疾病包括糖尿病，甲状腺机能减退，肾病综合征或慢性肾衰竭等，以及在这些疾病之后发作的高脂血。在很多情形里，高脂血使这些疾病恶化，即形成恶性循环。由于脂类降低作用，式(I)的化合物还适于治疗或预防这些疾病的发展，在这种情况下，它可以单独地给药或在与下列的药物组合给药，优选通过口给药。

糖尿病的治疗药剂：依帕斯他，罗格列酮，Penfli，Humalin，格列本脲，格列齐特，优降糖，诺和灵，单组分含锌胰岛素，胰岛素，拜糖平，醋磺环己脲，甲磺丁尿，bacilcon，氯磺吡脲，iszilins；

甲状腺机能减退的治疗药剂：干甲状腺制剂(Thireoid)，左旋甲状腺素钠(Thyradin S)，碘甲腺氨酸钠(甲腺原氨酸，Thyromine)；

肾病综合症的治疗药剂：氢化泼尼松(Predonine)，强的松龙琥珀酸钠酯(Predonine)，甲基强的松龙琥珀酸钠酯(甲强松)，倍他米松(Lynderon)；

用于抗抗凝血治疗的药剂：双嘧哌胺醇(潘生丁)，地拉齐普盐酸盐(Comelian)等；

用于慢性肾衰竭的治疗药剂：利尿剂[例如，呋喃苯胺酸(呋噻米)，丁尿胺(Lunetoron)，阿佐酰胺(Diart)]，抗高血压药剂(例如，ACE抑制剂(马来酸依那普利(Renivace))和Ca拮抗剂(maninhiron)，α受体阻断剂等。

因为高脂血使动脉硬化恶化并造成高血压，所以，式(I)的化合物适于治疗或预防高血压，在这种情况下，，式(I)的化合物可以单独地给药或与下列药物组合给药。在这种情况下，可能的组合为，例如，与血管紧张素-II拮抗剂[例如，losartan钾(Nu-Lotan)，candesaltan lexetil(Blopress)等]，ACE抑制剂[例如，马来酸依那普利(Renivace)，赖诺普利(Zestril，二水赖诺普利)，盐酸地拉普利(Adecut)，甲巯丙脯酸等]，钙拮抗剂[例如，阿姆罗赫甲苯磺酸盐(Amlodin，Norvasc)，盐酸马尼地平(Calslot)等]，低血压的利尿剂、α受体阻断剂、β受体阻断剂等的组合。

式(I)的化合物的其它重要的适应症是伴随血液胆甾醇增加的骨质疏松症。由于式(I)化合物的优良脂类降低作用，该化合物可以用于治疗或预防伴随血液胆甾醇增加的骨质疏松症，在这种情况下，式(I)的化合物可以单独地给药，或与下列药物组合给药。在这种情况下，可能的组合是，例如，与性激素及有关药物[例如，雌激素制剂，异丙氧黄酮(Osten)，raloxifene，osteron，利维爱等]，骨吸收抑制剂如降血钙素，维生素D制剂[例如，阿发骨化醇，骨化三醇等]，双磷酸盐(例如，羟乙二磷酸盐，氯甲双磷酸等)等，骨形成促进剂如氟化合物，PTH等的组合。

本发明的式(I)的化合物的其它可能的应用是抑制血栓形成。因为血液甘油三酸酯水平及与血液凝固有关的凝血因子VII具有正的相关性，所以，通过摄取ω-3脂肪酸可以减少甘油三酸酯并抑制血液凝固，高甘油三酯血症促进血栓形成。此外，由于高脂血病人的VLDL增加血管内皮细胞的血纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂的分泌比血脂正常的人更强烈，值得注意的是，甘油三酸酯(以下简称为TG)降低了纤维蛋白溶解的能力。因此，由于TG降低作用，式(I)的化合物适于预防或治疗血栓的形成。在这种情况下该化合物可以单独地使用或者与下列已知的药物组合使用，并且优选口服。

预防或治疗血栓形成的药剂：抑制血液凝固的药剂[例如，肝素钠，肝素钙，丙酮苄羟香豆素钙(warfarin)]，溶解血栓剂的药剂[例如，urokinase]，抗血小板的药剂[例如，阿司匹林，sulfin pyrazolo(苯磺唑酮)，潘生丁(双嘧哌胺醇)，噻氯匹定(噻氯吡啶)，西洛化唑(Pletal)]。

上述已知的SSI化合物还可以用于预防或治疗类似于式(I)化合物治疗的那些疾病，并且可以和类似于式(I)化合物的那些伴随药物组合使用。

另外，由于本发明的高密度脂蛋白-胆甾醇含量提高剂具有血糖降低作用，且在患有内胚层体型糖尿病的大鼠中显示出降低血糖的效果，所以该化合物可以提高胰岛素抗性。由其生物学特性看来，该药剂特别适于预防或治疗高血糖及由其引起的继发病，如糖尿病肾病和肾衰竭中的并发症，心血管疾病如贫血症，代谢性骨异常，vomition，恶心，厌食，腹泻等，神经症状如白喉性坏死神经病等，糖尿病性神经病变，糖尿病性视网膜病，糖尿病性血管异常，以及胰岛素抗性及由此引起的疾病如高血压，葡萄糖耐量异常以及继发病如心脏病，脑缺血，间歇性跛行，坏疽等。

在这些疾病的治疗中，本发明的高密度脂蛋白-胆甾醇含量提高剂可以单独地用于预防或治疗，也可以与其它降血糖药或抗高血压药组合使用。在这种情况下，该化合物优选以口服制剂给药。作为选择，如果需要的话，该药剂可以直肠制剂(栓剂的一种形式)给药。在这种情况下，可以组合使用的成分包括例如(1)胰岛素制剂(例如，人胰岛素等)，(2)磺酰脲类药剂(例如，优降糖，格列齐特等)，(3)α-葡糖苷酶抑制剂(例如，voglibose，阿卡波糖等)，(4)胰岛素敏化剂(例如，Pioglytazone，troglytazone等)，(5)醛糖还原酶抑制剂(例如，Eparestat，特力他等)，糖化抑制剂(例如，氨基胍等)等。

还可以与妇科疾病的药物(治疗更年期失调的药物(结合雌激素，雌二醇，庚酸睾丸激素，戊酸雌二醇等)，治疗乳腺癌的药物(枸橼酸它莫西芬等)，治疗子宫内膜异位和子宫肌瘤的药剂(醋酸亮丙瑞林，达那唑等)等)组合，或者与这些药物及治疗糖尿病的药物组合。

此外，还可以与抗高血压药物组合，该药物包括例如(1)利尿剂(例如，呋喃苯胺酸，螺甾内酯等)，(2)抗肾上腺素能药(例如，atenorol等)，(3)血管紧张素II拮抗剂(例如，rosartan，candesaltan等)，(4)血管紧张素I转化酶抑制剂(例如，马来酸依那普利，盐酸地那普利等)，(5)钙拮抗剂(例如，硝苯吡啶，盐酸马尼地平等)等。

虽然本发明制剂的剂量可以根据病人的给药途径，症状，年龄或体重等而变化，例如，当该制剂作为治疗动脉硬化的药物，降血糖药物，治疗糖尿病并发症的药物，治疗原发性低α脂蛋白血症的药物，治疗丹吉尔病的药物，治疗家族性高胆甾醇血症等的药物经口给药于成年病人时，优选该具有角鲨烯合成酶抑制作用的化合物或其盐或其前药以0.2-50mg/天，优选1.5-30mg/天的剂量给药，每日一次或多次。给药途径可以是口服的或不经肠的。

此外，虽然本发明的缓释制剂的剂量除病人的给药途径、症状、年龄或体重之外，还可以根据释放持续的时间而变化，但是对数量没有特殊的限制，只要在身体内保持活性成分的有效浓度，而且给药频率可以根据情况适当地选择：一天至三天一次，或者一周至三个月一次等。

本发明更详细地说明在下文的实施例中。这些实施例仅仅用于说明而不应当作是对本发明的限制，并且在不脱离本发明的范围内是可以变更的。

下面说明显示本发明制剂药理学效果的试验结果。

试验例1

饲养雄性普通狨猴(300-500g)，同时自由地供给正常饲料(CMS-1，CLEAJapan，Inc.)和水。称量体重。取股静脉血，采用Wako Pure Chemical试剂盒(Wako Pure Chemicals，Inc.制造)和自动分析仪(Hitachi 7070)测量血液中总胆甾醇(TC)，HDL-胆甾醇(HDL-C)和甘油三酸酯(TG)。将动物分组，每组5个动物。将主题化合物以0.5％的甲基纤维素中的悬浮液强迫口服给动物，一天一次，为期四天。在第五天的早上，称量体重。然后采股静脉血，并根据上述方法测量血浆的总胆甾醇，甘油三酸酯和HDL-胆甾醇。通过从总胆甾醇中减去HDL-胆甾醇计算出非HDL-C计算非HDL-C。

结果示于表1中。

表1

主题化合物：N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸

	剂量(mg/kg/天)	非HDL-C(％-变化)	HDL-C(％-变化)	TG(％-变化)
	剂量(mg/kg/天)	非HDL-C(％-变化)	HDL-C(％-变化)	TG(％-变化)	对照组	0	3.4±4	2.4±4	2.9±8
主题化合物给药组	100	-40.4±4^§	16.2±10	-37.6±17	对照组	0	3.4±4	2.4±4	2.9±8

数值以平均值±SEM(N＝5)来表示。

§：相对于对照组差异显著(P＜0.01)(Student’s t-test)

试验例2

使用LDL-受体不足的动物，WHHL(Watanabe heritable hyperlipidemic)家兔(2-3个月大小，4只雄性，8只雌性)。称量体重。取耳中央动脉血，并采用Wako Pure Chemical试剂盒(Wako Pure Chemicals，Inc.制造)和自动分析仪(Hitachi 7070)测量血浆中的总胆甾醇(TC)和甘油三酸酯(TG)。将动物分成两组，每组6个动物。将主题化合物以0.2％的量与碱性饲料(RC-4，Oriental Yeast，Co.Ltd.)混合，并将混合的饲料以每天120g的量(相当于100/mg/kg/天的量)喂给动物。对照组的碱性饲料喂给量为每天120g。初始给药和14天的给药结束时的血脂水平分别示于表2和表3中。

表2

TC(mg/dL)

剂量初始结束初始的％

对照组 - 812±41 833±47 103±3

给药组 0.2％ 838±45 715±36 85±2**

表3

TC(mg/dL)

剂量初始结束初始的％

对照组 - 264±19 209±19 79±5

给药组 0.2％ 272±24 107±10 40±3**

在上述表中，数值以平均值±SEM(n＝6)来表示。

**：相对于对照组差异显著(P＜0.01)(Student’s t-test)

制备例

按照以下组成，利用垂直的造粒机(FM-VG-10型，Powrex公司制造)，将由化合物A(175g)，D-甘露糖醇(175g)，玉米淀粉(118.65g)和crosscarmelose钠(105g)组成的混合物充分地混合，并用其中溶解了羟丙基纤维素(19.25g)的水溶液捏和(捏和条件：400rpm，10分钟)。利用流化干燥器(FD-3S，Powrex公司制造)在60℃的送风温度下干燥白色的捏合物30分钟，并利用功率磨(P-3型，Showa Chemical Machinery有限公司制造)造粒，用1.5mmΦ冲孔筛筛分。加入该颗粒(525.14g)，crosscarmelose钠(31g)和硬脂酸镁(1.86g)并利用混合器(TM-15型，Showa Chemical Machinery有限公司制造)混合5分钟，得到用于片剂的颗粒。利用压片机(Correct 19K，Kikusui Seisakusho有限公司制造)，以8.0mmΦ角平面冲头(180mg，压力0.7吨/cm²)使颗粒成形，得到2350个药片。

化合物A：N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸

化合物A 50mg

D-甘露糖醇 50mg

玉米淀粉 33.9mg

Crosscarmelose sodium 40mg

羟丙基纤维素 5.5mg

硬脂酸镁 0.6mg

总计 180.0mg(每片)

所得50mg的片剂每天早晨口服给药一次。

工业实用性

由于本发明的制剂具有优良高密度脂蛋白胆甾醇含量提高活性，其可以安全而有利地用作预防或治疗原发性低α脂蛋白血症的药剂，预防或治疗丹吉尔病等的药剂，以及预防或治疗动脉硬化疾病的药剂，预防或治疗高脂血的药剂，预防或治疗家族性高胆甾醇血症的药剂，预防或治疗糖尿病的药剂，预防或治疗糖尿病并发症等的药剂。

Claims

1.一种高密度脂蛋白-胆甾醇含量提高剂，其包含具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物或其盐或其前药。

2.根据权利要求1的提高剂，其是用于预防或治疗原发性低α脂蛋白血症的药剂。

3.根据权利要求1的提高剂，其是用于预防或治疗丹吉尔病的药剂。

4.根据权利要求1的提高剂，其中所述具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物为下式所示的化合物或其盐：式中R₁为氢或任选取代的烃基，R₂和R₃相同或相异且每个为氢，任选取代的烃基或任选取代的杂环基，X′为取代基，其选自任选酯化的羧基，任选取代的氨甲酰基，任选取代的羟基，任选取代的氨基或任选取代的具有可去质子化的氢的杂环基，环A为任选取代的苯环或任选取代的杂环，环J′为7-或8-员杂环，包括三个或更少的杂原子作为成环原子，环J′除了R₁，R₂，R₃和X′之外还可以包含其它取代基。

5.根据权利要求4的提高剂，其中R₁为任选取代的脂肪族非环烃基。

6.根据权利要求5的提高剂，其中该脂肪族非环烃基为支链的烷基。

7.根据权利要求4的提高剂，其中R₂或R₃为任选取代的苯基。

8.根据权利要求4的提高剂，其中X′是被任选酯化的羧基取代的烷基。

9.根据权利要求4的提高剂，其中X′是被任选取代的具有可去质子化的氢原子的杂环基取代的烷基。

10.根据权利要求9的提高剂，其中该杂环基为：

或

11.根据权利要求4的提高剂，其中X′是被任选取代的氨甲酰基取代的烷基。

12.根据权利要求11的提高剂，其中所述任选取代的氨甲酰基是任选取代的环状氨基羰基。

13.根据权利要求8，9或11的提高剂，其中所述烷基为直链C_1-4烷基。

14.根据权利要求4的提高剂，其中由环A所示的杂环为

或

15.根据权利要求4的提高剂，其中环J′的取代基为氧代基或硫代基。

16.根据权利要求4的提高剂，其中由环A和环J′构成的稠环为或

17.根据权利要求4的提高剂，其中R₂和R₃各自为氢原子，任选取代的烷基，任选取代的苯基或任选取代的芳杂环基。

18.根据权利要求1的提高剂，其包括下式所示的化合物或其盐或其前药：

式中R₁为氢或任选取代的烃基，R₂和R₃相同或相异且每个为氢，任选取代的烃基或任选取代的杂环基，X₁为化学键或二价的原子链，Y为任选酯化的羧基，任选取代的氨甲酰基，任选取代的羟基，任选取代的氨基或任选取代的具有可质子化氢原子的杂环基，且环B为任选取代的苯环。

19.根据权利要求18的提高剂，其中R₁为任选取代的脂肪族非环烃基。

20.根据权利要求19的提高剂，其中该脂肪族非环烃基为支链的烷基。

21.根据权利要求18的提高剂，其中R₂或R₃为任选取代的苯基。

22.根据权利要求18的提高剂，其中X₁为直链或支链的亚烷基。

23.根据权利要求18的提高剂，其中X₁为直链的C_1-4亚烷基。

24.根据权利要求18的提高剂，其中Y为任选酯化的羧基。

25.根据权利要求18的提高剂，其中Y为任选取代的氨甲酰基。

26.根据权利要求18的提高剂，其中Y为任选取代的具有可去质子化氢原子的杂环基。

27.根据权利要求26的提高剂，其中该杂环基为或

28.根据权利要求1的提高剂，其包含下式所示的化合物或其盐或其前药：

式中R_b为任选被任选取代的烃基所取代的低级烷基，X_b为任选取代的氨甲酰基或任选取代的具有可去质子化的氢原子的杂环基，R_1b为低级烷基，且W为卤原子。

29.根据权利要求28的提高剂，其中R_b为C_1-6烷基，该烷基任选具有1-3个选自羟基，乙酰氧基，丙酰氧基，叔丁氧基羰基氧基，棕榈酰氧基，二甲基氨基乙酰氧基或2-氨基丙酰氧基的取代基。

30.根据权利要求28的提高剂，其中R_1b为甲基。

31.根据权利要求28的提高剂，其中W为氯原子。

32.根据权利要求28的提高剂，其中X_b为下式所示的基团：

式中R_2b和R_3b各自为氢原子，任选取代的烃基，任选取代的杂环基或酰基，或者R_2b和R_3b可与相邻的氮原子一起形成任选取代的5-或6-员含氮杂环，该杂环包含1-3个选自氮原子，硫原子和氧原子的杂原子作为成环原子。

33.根据权利要求28的提高剂，其中X_b为下式所示的基团：

式中R″为氢原子或C_1-4烷基。

34.根据权利要求1的提高剂，其包含下式所示的化合物或其盐或其前药：

式中R^1c为可以具有取代基的1-羧基乙基，可以具有取代基的羧基-C_3-6直链烷基，可以具有取代基的C_3-6直链烷基-磺酰基，可以具有取代基的(羧基-C_5-7环烷基)-C_1-3烷基，或者式-X¹-X²-Ar-X³-X⁴-COOH所示的基团(其中X¹和X⁴各自为化学键或可以具有取代基的C_1-4亚烷基，X²和X³各自为化学键，-O-或-S-，且Ar为可以具有取代基的二价芳环基，条件是当X¹为化学键时，X²为化学键，且当X⁴为化学键时，X³为化学键)，R^2c为任选被烷酰氧基和/或羟基取代的C_3-6烷基，R^3c为低级烷基，且W为卤原子。

35.根据权利要求34的提高剂，其中R^1c为3-羧基丙基；1-羧基乙基；或C_3-6直链烷基-磺酰基，(羧基-C_5-7环烷基)-C_1-3烷基，(羧基呋喃基)-烷基，羧基-C_6-10芳基，(羧基-C_2-3烷基)-C_6-10芳基或(羧基-C_1-3烷基)-C_7-14芳烷基，其中的每个基团均任选具有取代基。

36.根据权利要求34的提高剂，其中R^1c为可以具有取代基的(羧基-C_1-4烷基)-C_6-10芳基。

37.根据权利要求34的提高剂，其中R^2c为具有烷酰氧基和/或羟基的C_3-6烷基。

38.根据权利要求34的提高剂，其中R^2c为C_3-6烷基，其可以具有1-3个选自羟基，乙酰氧基，丙酰氧基，叔丁氧基羰基氧基或棕榈酰氧基的取代基。

39.根据权利要求34的提高剂，其中R^3c为甲基。

40.根据权利要求34的提高剂，其中W为氯原子。

41.根据权利要求34的提高剂，其中3-位具有R-构型而5-位具有S-构型。

42.根据权利要求1的提高剂，其包含：

N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-[(3R，5 S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂庚因-3-基]乙酰胺，

或其药学上可接受的盐或其前药。

43.用于预防或治疗家族性高胆甾醇血症的药剂，其包含具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物或其盐或其前药。

44.用于提高哺乳动物高密度脂蛋白-胆甾醇的方法，包括将有效量的具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物或其盐或其前药给药于所述的哺乳动物。

45.用于预防或治疗哺乳动物原发性低α脂蛋白血症的方法，包括将有效量的具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物或其盐或其前药给药于所述的哺乳动物。

46.用于预防或治疗哺乳动物丹吉尔病的方法，包括将有效量的具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物或其盐或其前药给药于所述的哺乳动物。

47.用于预防或治疗哺乳动物中家族性高胆甾醇血症的方法，包括将有效量的具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物或其盐或其前药给药于所述的哺乳动物。

48.用于预防或治疗哺乳动物高脂血症或动脉硬化的方法，包括通过将有效量的具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物或其盐或其前药给药于所述的哺乳动物，来提高哺乳动物中的高密度脂蛋白-胆甾醇。

49.具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物或其盐或其前药在制备提高高密度脂蛋白-胆甾醇的药物中的用途。

50.具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物或其盐或其前药在制备预防或治疗原发性低α脂蛋白血症的药物中的用途。

51.具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物或其盐或其前药在制备预防或治疗丹吉尔病的药物中的用途。

52.具有角鲨烯合成酶抑制活性的化合物或其盐或其前药在制备预防或治疗家族性高胆甾醇血症的药物中的用途。