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CN1152032C - 吡啶基链烷烃-和吡啶基链炔径-酸酰胺作为细胞抑制剂和免疫抑制剂 - Google Patents

吡啶基链烷烃-和吡啶基链炔径-酸酰胺作为细胞抑制剂和免疫抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)新的吡啶基链烷烃和吡啶基链炔烃羧酰胺及其生产方法、含有这些化合物的药物及其医药用途，特别是用于治疗肿瘤或免疫抑制。

Description

吡啶基链烷烃-和吡啶基链炔径- 酸酰胺作为细胞抑制剂 和免疫抑制剂
本发明涉及新的吡啶化合物及其生产方法、含有这些化合物的药物及其用途，特别是用于治疗癌症和/或用作细胞抑制剂或免疫抑制剂。
在抑制细胞的疗法中迫切需要有比许多传统的癌症抑制剂活性更强、副作用更小的新的药品和/或药物，用该药所能治疗肿瘤的范围应当达到尽可能的宽。而且，有疗效的有效的细胞抑制剂应当也是可以得到的。如果这种活性成分与其它的细胞抑制剂或与辐射(例如X-射线、放射性元素如钴或直线加速器等)、手术方法、热处理等结合使用，它也应当特别适用于上述病症的综合治疗。
在这种结合中，也非常需要用新的化合物来克服或避免各种障碍，从而强化肿瘤治疗。
由于制成下面定义的吡啶烷基羧酰胺衍生物而使这个目的以完全出人意料的方式成功地得到了解决。
已知以特定方式取代的各种吡啶化合物具有药理活性，然而它们却适用于完全不同的领域。
因此，在EP0210782中描述了具有抗过敏活性的ω-吡啶烯基-和/或链烯基酰胺，该抗过敏活性是指抑制5-脂质氧化酶作用和抗组胺作用，其中这些化合物的酰胺成分含有哌嗪环或均哌嗪环，而且该吡啶环在2-、3-或4-位可以被连接。JP63,179,869还描述了在胺组分中含有取代的哌啶环并用作有效的抗过敏物质的吡啶基酰胺、ω-吡啶烷基-和/或链烯基酰胺。在Chem.Pharm.Bull 37，100-105(1989)和J.Med.Chem.1989，583-593中还提到了具有同样性能的这种化合物。
例如在EP-A-0428434或EP-A-0512902中描述了用作神经激肽受体和P物质拮抗剂的吡啶基脲、吡啶基硫脲和吡啶基碳酰胺，其中酰胺部分通过一个芳基取代的烷基链与一个哌啶环或哌嗪环相连。另外，在EP-A-0479601中公开了用作具有抗心律失常的活性成分的吡啶基(烷基)碳酰胺、吡啶基(烷基)磺酰胺及其类似物脲，其中酰胺部分通过一个烷基链与一个哌啶环或哌嗪环相连。
在WO91/15485中描述了吡啶-3，5-二羧酸酯和酰胺及其在治疗肿瘤中的用途。这些化合物与下述本发明的化合物在重要的结构特征上不同，例如吡啶环上的二羧基不同，或者这些化合物在吡啶环与酰胺基团之间没有烃链。在WO89/07443中公开的旋光纯的R(-)-Ni-guldipine化合物与其具有细胞毒性的二氢吡啶类似物具有更大的结构差别。与这些已知的化合物相比，本发明的化合物虽然结构差别很大，但却出人意料地具有更好的活性和更广谱的作用。
结构上紧密相关的化合物以EP-A-0330026中描述的哌啶化合物为代表。然而，在这篇文献中除了以下所述的单一化合物之外没有描述具体的3-吡啶基衍生物，也没有公开具体的实施例。这些已知的化合物具有显著的抗胆碱酯酶活性、抗健忘作用和抗运动功能亢进、老年性痴呆、躁狂和阿耳茨海默氏症的活性。
就这一点来说，发现下面定义的通式(I)的化合物具有特别优异地适用于治疗肿瘤的活性完全是出人意料的。药理学发现，本发明的化合物除了具有抑制细胞的活性外还具有免疫抑制性能，这同样被认为是出人意料的。
在说明书的后半部分详细说明了得出该结论的药理学试验结果和具体的肿瘤症状及联合治疗的可能性。
因此，本发明的主题涉及式(I)的化合物及其立体异构体和/或其混合物以及其药理学上可接受的酸加成盐，(E)-3-(3-吡啶基)-N-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-2-丙烯酰胺盐酸盐除外
其中
R1为氢、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、苄氧基、氨基羰基、羧基、苯基、苯氧基、苯基硫基、吡啶氧基、吡啶硫基、烷基(特别是C1-C6-烷基)、链烯基(特别是C3-C6-链烯基)、链炔基(特别是C3-C6-链炔基)、羟基烷基(特别是C1-C6-羟基烷基)、烷氧基(特别是C1-C6-烷氧基)、链烯氧基(特别是C3-C6-链烯氧基)、链炔氧基(特别是C3-C6-链炔氧基)、烷酰氧基(特别是C1-C7-烷酰氧基)、烷氧基羰基氧基(特别是C2-C7-烷氧基羰基氧基)、烷硫基(特别是C1-C6-烷硫基)、链烯硫基(特别是C3-C6-链烯硫基)、链炔硫基(特别是C3-C6-链炔硫基)、环烷基(特别是C3-C8-环烷基)、环烷基氧基(特别是C3-C8-环烷基氧基)、环烷基硫基(特别是C3-C8-环烷基硫基)、烷氧基羰基(特别是C2-C7-烷氧基羰基)、烷基氨基羰基(特别是C2-C7-烷基氨基羰基)、二烷基氨基羰基(特别是C3-C13-二烷基氨基羰基)或NR5R6，其中
R5和R6
相互独立地选自氢、烷基(特别是C1-C6-烷基)、链烯基(特别是C3-C6-链烯基)、链炔基(特别是C3-C6-链炔基)；
R2为氢、卤素、氰基、羟基、三氟甲基、苄氧基、烷基(特别是C1-C6-烷基)、烷氧基(特别是C1-C6-烷氧基)、烷酰氧基(特别是C1-C7-烷酰氧基)，
R1
和R2如果相邻的话，可以选择性地形成选自-(CH2)4-、(CH＝CH2)-和-CH2O-CR7R8-O-的桥，其中
R7和R8
相互独立地为氢或烷基(特别是C1-C6-烷基)，
R3为氢、卤素、烷基(特别是C1-C6-烷基)、三氟甲基或羟基烷基(特别是C1-C6-羟基烷基)，而
R4为氢、羟基、苄氧基、烷基(特别是C1-C6-烷基)、链烯基(特别是C3-C6-链烯基)、链炔基(特别是C3-C6-链炔基)、环烷基(特别是C3-C6-环烷基)、烷氧基(特别是C1-C6-烷氧基)，
k为0或1，
A为未取代的或被1-3个C1-C3-烷基、羟基、C1-C3-烷氧基、氟、氰基或苯基取代的亚链烯基(特别是C2-C6-亚链烯基)、未取代的或被1或2个C1-C3-烷基、氟、氰基或苯基取代的亚链二烯基(特别是C4-C6-亚链二烯基)、未取代的或被C1-C3-烷基、氟、氰基或苯基取代的1，3，5-亚己三烯基、或亚乙炔基，
D选自未取代的或被1或2个烷基(特别是C1-C6-烷基)、羟基或烷氧基(特别是C1-C6-烷氧基)取代的亚烷基(特别是C1-C10-亚烷基)、未取代的或被1或2个烷基(特别是C1-C6-烷基)、羟基或烷氧基(特别是C1-C6-烷氧基)取代的至少含有两个碳原子的亚链烯基(特别是C2-C10-亚链烯基)(其中的双键也可以与E环相连)、未取代的或被1或2个烷基(特别是C1-C6-烷基)、羟基或烷氧基(特别是C1-C6-烷氧基)取代的至少含有三个碳原子的亚链炔基(特别是C3-C10-亚链炔基)、和其中1-3个亚甲基单元各自被O，S，NR9，CO，SO或SO2等排替换的亚烷基(特别是C1-C10-亚烷基)、至少含有两个C原子的亚链烯基(特别是C2-C10-亚链烯基)或至少含有三个碳原子的亚链炔基(特别是C3-C10-亚链炔基)，其中
R9选自氢、烷基(特别是C1-C6-烷基)、链烯基(特别是C3-C6-链烯基)、链炔基(特别是C3-C6-链炔基)、酰基(特别是C1-C6-酰基)或烷基磺酰基、(特别是C1-C6-烷基磺酰基)，
E选自
或
Figure C9719742400272
其中杂环也可以选择性地有一个双键，而
n和p
相互独立地可以是0，1，2或3，条件是：n+p≤4，而
q为2或3，
R10为氢、烷基(特别是C1-C6-烷基)、羟基、羟基甲基、羧基或至少含有两个C原子烷氧基羰基(特别是C2-C7-烷氧基羰基)，而
R11为氢、烷基(特别是C1-C6-烷基)、或一个与氮原子相邻的氧基，其中
R10和R11选择性地在形成双环体系的情况下，可以共同形成一个含有1，2，3，4或5个C原子的亚烷基桥(特别是C1-C3-亚烷基桥)。
G选自氢、G1、G2、G3、G4和G5，其中
G1代表下列基团
-(CH2)r-(CR13R14)s-R12               (G1)
其中
r为1-3的整数或0，而
s为0或1，
R12选自氢、烷基(特别是C1-C6-烷基)、至少含有3个C原子的链烯基(特别是C3-C6-链烯基)、至少含有3个C原子的链炔基(特别是C3-C6-链炔基)、至少含有3个C原子的环烷基(特别是C3-C8-环烷基)、可以含有1个或2个选自N和/或S和/或O杂原子的5-7员饱和杂环、苄基或苯基、可以含有1-3个选自N和/或S和/或O杂原子且相互间直接连接或通过一个亚甲基连接的5员或6员单环芳香杂环、含有8-16个环碳原子和至少一个芳香环的稠合的双环和三环芳香环或部分氢化的碳环体系(其中可以通过芳香环或氢化环连接而且要么直接连接要么通过一个亚甲基连接)、含有8-16个环碳原子和至少一个芳香环的稠合的双环和三环芳香环或部分氢化的杂环体系(其中1-3个环原子可以选自N和/或S和/或O，并通过芳香环或氢化环连接而且要么直接连接要么通过一个亚甲基连接)，
R13的定义与R12相同，但是独立地从其定义中选择，
R14选自氢、羟基、甲基、苄基、苯基、可以含有1-3个选自N和/或S和/或O的杂原子且相互间直接连接或通过一个亚甲基连接的5员或6员单环芳香杂环饱和杂环、含有8-16个环碳原子和至少一个芳香环的稠合的双环和三环芳香环或部分氢化的碳环体系(其中可以通过芳香环或氢化环连接而且可以直接连接或通过一个亚甲基连接)、含有8-16个环碳原子和至少一个芳香环的稠合的双环和三环芳香环或部分氢化的杂环体系(其中1-3个环原子可以选自N和/或S和/或O，并通过芳香环或氢化环连接而且要么直接连接要么通过一个亚甲基连接)，
G2为下列基团
Figure C9719742400291
或
Figure C9719742400292
其中取代基R12和R14的定义同上，或者下列基团
-NR12R14
也可以是一个通过氮原子连接的氮杂环，该氮杂环选自除含有基本的氮原子外还可以选择性地含有1个或2个选自N和/或S和/或O的杂原子的4-8员饱和或不饱和单环杂环，或者选自除含有基本的氮原子外还可以选择性地含有1个或2个选自N和/或S和/或O的杂原子的8-16员饱和或不饱和、双环或
三环、稠合或桥连的杂环，
G3为下列基团
-SO2-(CH2)rR12               (G3)
G4为下列基团
Figure C9719742400293
其中
Ar1和Ar2相互独立地选自苯基、吡啶基或萘基，而
G5为下列基团
-COR15                   (G5)
其中
R15选自三氟甲基、烷氧基(特别是C1-C6-烷氧基)、链烯氧基(特别是C3-C6-链烯氧基)或苄氧基，
其中在取代基R1、R2、R4、R12、R13、R14、R15、Ar1和Ar2中和/或环体系-NR12R14中的任何芳香基团和/或芳香环体系可以相互独立地被1-3个相同或不同的、选自卤素、氰基、烷基(特别是C1-C6-烷基)、三氟甲基、环烷基(特别是C3-C8-环烷基)、苯基、苄基、羟基、烷氧基(特别是C1-C6-烷氧基)、全部或部分被氟取代的烷氧基、取代的烷氧基(特别是C1-C6-烷氧基)、苄氧基、苯氧基、巯基、烷基硫基(特别是C1-C6-烷基硫基)、羧基、烷氧基羰基(特别是C1-C6-烷氧基羰基)、苄氧基羰基、硝基、氨基、单烷基氨基(特别是单C1-C6-烷基氨基)、二烷基氨基(特别是二(C1-C6-烷基)氨基)和代表芳香环或环体系上两个相邻基团的亚甲基二氧基，其中根据结构不同，取代基R1-R13的每个基团烷基、链烯基、链炔基、羟基烷基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、烷酰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、烷基硫基、链烯基硫基、链炔基硫基、亚烷基、酰基、烷基磺酰基、亚链烯基、环烷基、环烷基氧基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基可以含有1-2或4，6，8，10或12个C原子和/或2或3-5，7，9，11或13和/或15个C原子或4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14或15个C原子。
本发明的优选实施方式涉及式(I)的化合物及其立体异构体和/或其混合物以及其药理学上可接受的酸加成盐，(E)-3-(3-吡啶基)-N-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-2-丙烯酰胺盐酸盐除外
其中
R1为氢、卤素、氰基、C1-C6-烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、三氟甲基、C3-C8-环烷基、C1-C6-羟基烷基、羟基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-链烯氧基、C3-C6-链炔氧基、苄氧基、C1-C7-烷酰氧基、C2-C7-烷氧基羰基氧基、C1-C6-烷硫基、C3-C6-链烯硫基、C3-C6-链炔硫基、C3-C8-环烷基氧基、C3-C8-环烷基硫基、C2-C7-烷氧基羰基、氨基羰基、C2-C7-烷基氨基羰基、C3-C13-二烷基氨基羰基、羧基、苯基、苯氧基、苯基硫基、吡啶氧基、吡啶硫基、或NR5R6，其中
R5和R6
相互独立地选自氢、C1-C6-烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基；
R2为氢、卤素、氰基、C1-C6-烷基、三氟甲基、羟基、C1-C6-烷氧基、苄氧基或C1-C7-烷酰氧基，
其中R1和R2如果相邻的话，可以选择性地形成选自-(CH2)4-、(CH＝CH2)-和-CH2O-CR7R8-O-的桥，其中
R7和R8
相互独立地为氢或C1-C6-烷基，
R3为氢、卤素、C1-C6-烷基、三氟甲基或C1-C6-羟基烷基，而
R4为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C3-C6-环烷基、羟基、C1-C6-烷氧基或苄氧基，
k为0或1，
A为未取代的或被1-3个C1-C3-烷基、羟基、C1-C3-烷氧基、氟、氰基或苯基取代的C2-C6-亚链烯基、未取代的或被1或2个C1-C3-烷基、氟、氰基或苯基取代的C4-C6-亚链二烯基、未取代的或被C1-C3-烷基、氟、氰基或苯基取代的1，3，5-亚己三烯基或亚乙炔基，
D选自未取代的或被1或2个C1-C6-烷基、羟基或C1-C6-烷氧基取代的C1-C10-亚烷基、未取代的或被1或2个C1-C6-烷基、羟基或C1-C6-烷氧基取代的C2-C10-亚链烯基)(其中的双键也可以与E环相连)、未取代的或被1或2个C1-C6-烷基、羟基或C1-C6-烷氧基取代的C3-C10-亚链炔基、和其中1-3个亚甲基单元分别被O，S，NR9，CO，SO或SO2等排替换的C1-C10-亚烷基、C2-C10-亚链烯基或C3-C10-亚链炔基，其中
R9选自氢、C1-C6-烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C1-C6-酰基或C1-
C6-烷基磺酰基，
E选自
或
其中杂环可以有一个双键或没有双键，而
n和p
相互独立地可以是0，1，2或3，条件是：n+p≤4，而
q为2或3，
R10为氢、C1-C6-烷基、羟基、羟基甲基、羧基或C2-C7-烷氧基羰基，而
R11为氢、C1-C6-烷基、或一个与氮原子相邻的氧基，其中
R10和R11选择性地在形成双环体系的情况下，可以共同形成一个C1-C3-亚烷基桥，
G选自氢、G1、G2、G3、G4和G5，其中
G1代表下列基团
-(CH2)r-(CR13R14)s-R12           (G1)
其中
r为1-3的整数或0，而
s为0或1，
R12选自氢、C1-C6-烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C3-C8-环烷基、
可以含有1个或2个选自N和/或S和/或O的杂原子的5-7员饱和杂环、苄基或苯基、可以含有1-3个选自N和/或S和/或O的杂原子且相互间直接连接或通过一个亚甲基连接的的5员或6员单环芳香杂环、含有8-16个环碳原子和至少一个芳香环的稠合的双环和三环芳香环或部分氢化的碳环体系(其中可以通过芳香环或氢化环连接而且要么直接连接要么通过一个亚甲基连接)、含有8-16个环碳原子和至少一个芳香环的稠合的双环和三环芳香环或部分氢化的杂环体系(其中1-3个环原子可以选自N和/或S和/或O，并通过芳香环或氢化环连接而且要么直接连接要么通过一个亚甲基连接)，R13的定义与R12相同，但是独立地从其定义中选择，
R14选自氢、羟基、甲基、苄基、苯基、可以含有1-3个选自N和/或S和/或O的杂原子且相互间直接连接或通过一个亚甲基连接的5员或6员单环芳香杂环、含有8-16个环碳原子和至少一个芳香环的稠合的双环和三环芳香环或部分氢化的碳环体系(其中可以通过芳香环或氢化环连接而且可以直接连接或通过一个亚甲基连接)、含有8-16个环碳原子和至少一个芳香环的稠合的双环和三环芳香或部分氢化的杂环体系(其中1-3个环原子可以选自N和/或S和/或O，并通过芳香环或氢化环连接而且要么直接连接要么通过一个亚甲基连接)，
G2为下列基团
Figure C9719742400331
或
Figure C9719742400341
其中取代基R12和R14的定义同上，或者下列基团
-NR12R14
也可以是一个通过氮原子连接的氮杂环，该氮杂环选自除含有基本的氮原子外还可以选择性地含有1个或2个选自N和/或S和/或O的杂原子的4-8员饱和或不饱和单环杂环，或者选自除含有基本的氮原子外还可以选择性地含有1个或2个选自N和/或S和/或O的杂原子的8-16员饱和或不饱和、双环或三环、稠合或桥连的杂环，
G3为下列基团
-SO2-(CH2)rR12              (G3)
G4为下列基团
其中
Ar1和Ar2相互独立地选自苯基、吡啶基或萘基，而
G5为下列基团
-COR15                      (G5)
其中
R15选自三氟甲基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-链烯氧基或苄氧基，而其中在取代基R1、R2、R4、R12、R13、R14、R15、Ar1和Ar2中和/或环体系-NR12R14中的芳香环体系可以相互独立地被1-3个相同或不同的、选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、三氟甲基、C3-C8-环烷基、苯基、苄基、羟基、未取代的或可以全部或部分被氟取代的C1-C6-烷氧基、苄氧基、苯氧基、巯基、C1-C6-烷基硫基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、苄氧基羰基、硝基、氨基、单C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基和代表芳香环或环体系上两个相邻基团的亚甲基二氧基。
本发明的更加优选的实施方式的特点在于其中用符号R1、R2、R3、R4、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R12、R13、R14和R15以及A和D标记的取代基具有下列意义并与下式的给定取代基相关联的本发明的化合物
其中
卤素为氟、氯、溴或碘，
C1-C6-烷基可以是直链或支链的，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基甲基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、环丙基乙基、环丁基甲基或己基，
亚烷基的例子为亚甲基、亚乙基、亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1，7-亚庚基、1，8-亚辛基、1，9-亚壬基或1，10-亚癸基，
C3-C6-链烯基可以是直链或支链的，优选为烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-己烯基、5-己烯基、4-甲基-3-戊烯基或2，2-二甲基-3-丁烯基，亚链烯基的例子为亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基、亚庚烯基、亚辛烯基、亚壬烯基或亚癸烯基，
C3-C6-链炔基可以是直链或支链的，优选为炔丙基、2-丁炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、5-己炔基或4-甲基-2-丁炔基，
亚链炔基的例子为亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基、亚庚炔基、亚辛炔基、亚壬炔基或亚癸炔基，
C3-C8-环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，
C1-C6-羟基烷基在上述命名的一个C1-C6-烷基中含有一个羟基，特别是羟甲基和羟乙基形式的羟基烷基，
C1-C6-烷氧基、C3-C6-链烯氧基、C3-C6-链炔氧基每个除了含有氧原子外，还含有一个上述命名的C1-C6-烷基、C3-C6-链烯基、和/或C3-C6-链炔基，并且优选为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、烯丙氧基和炔丙氧基，并且应当明白其中包括全部或部分被氟取代的C1-C6-烷氧基，例如二氟代甲氧基、三氟代甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基，
C1-C6-烷基硫基、C3-C6-链烯基硫基、C3-C6-链炔基硫基每个除了含有硫原子外，还含有一个上述命名的C1-C6-烷基、C3-C6-链烯基、或C3-C6-链炔基，特别是甲基硫基、乙基硫基、亚丙基硫基和叔丁基硫基，
C3-C8-环烷基氧基和C3-C8-环烷基硫基优选为环戊基氧基和环戊基硫基及/或环己基氧基和环己基硫基，
C1-C7-烷酰氧基除了含有氧原子外，还含有一个具有1-7个碳原子的脂肪族酰基，特别是乙酰氧基、丙酰氧基和新戊酰氧基，
C2-C7-烷氧基羰基除了含有羰基外，还含有一个上述的C1-C6-烷氧基，特别是甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基和叔丁氧基羰基，
C2-C7-烷氧基羰基氧基除了含有氧原子外，还含有一个上述的C2-C7-烷氧基羰基，特别是甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、异丙氧基羰基氧基、异丁氧基羰基氧基和叔丁氧基羰基氧基，
C2-C7-烷基氨基羰基和C3-C13-二烷基氨基羰基除了含有羰基外，还含有一个其C1-C6-烷基具有上述定义的烷基氨基和/或二烷基氨基，其中优选二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基和二异丙基氨基羰基，而且应当明白，除了未取代的氨基外，下列C1-C6-烷基氨基和/或二(C1-C6-烷基)氨基也包括在式NR5R6的氨基中，
C1-C6-烷基氨基含有一个上述的C1-C6-烷基，特别是甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基和叔丁基氨基，
二(C1-C6-烷基)氨基在其氮原子上带有两个相同或不同的上述命名的C1-C6-烷基，特别是二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、异丙基甲基氨基、二丁基氨基或叔丁基甲基氨基，
C1-C6-酰基为直链、支链或环状的饱和或不饱和脂肪族羧酸的残基，特别是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丙烯酰基、丁酰基、异丁酰基、甲基丙烯酰基、环丙基羰基、戊酰基、新戊酰基、环丁基羰基、己酰基和二甲基丙烯酰基，C1-C6-烷磺酰基优选为甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、戊磺酰基和己磺酰基，
含有一个或两个杂原子的5-7员饱和杂环特别为四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、六氢氮杂基、哌嗪基、六氢二氮杂基或吗啉基，
含有1-3个杂原子的5员或6员单环芳香杂环特别为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或三嗪基，含有8-16个环碳原子和至少一个芳香环的稠合的双环和三环芳香环或部分氢化的碳环体系优选为苯并环丁基、2，3-二氢化茚基、茚基、萘基、二氢萘基、四氢萘基、亚联苯基、芴基、蒽基、二氢蒽基、菲基、二氢菲基、二苯并环庚烯基、二氢二苯并环庚烯基、二氢二苯并环辛烯基或四氢二苯并环辛烯基，其单氧化或二氧化衍生物，例如其中茚酮基、四氢萘酮基、蒽酮基、蒽醌基、芴酮基、菲酮基、二苯并环庚烯酮基、二氢二苯并环庚烯酮基或四氢二苯并环辛烯酮基也应当理解为部分氢化的碳环体系。含有8-16个环碳原子和至少一个芳香环的稠合的双环和三环芳香或部分氢化的杂环体系的例子为咪唑并噻唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋咱基、苯并异噻二唑基、苯并三唑基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻吩并嘧啶基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、苯并二噁烷、喹喔啉基、喹唑啉基、1，5-二氮杂萘基、咔唑基、四氢咔唑基、吡啶并吲哚基、丫啶基、吩噻嗪基、二氢二苯并硫杂基、苯并环庚噻吩基、二氢噻吩并苯并杂基、二氢二苯并杂基、八氢二苯并硫杂基、二氢二苯并氮杂基、二氢二苯并氧杂氮杂基、八氢二苯氮杂基、苯并环庚吡啶基、二氢吡啶并苯并杂基、二氢二苯并氧杂氮杂基、二氢吡啶并苯并氧杂基、二氢吡啶并苯并氧杂氮杂基、二氢二苯并硫杂氮杂基或二氢吡啶并苯并硫杂氮杂基，其中它们的单氧化或二氧化衍生物和/或它们可能有或没有的互变异构体也应当理解为部分氢化的杂环体系，例如二氢吲哚酮基、靛红基、苯并噁唑酮基和/或其互变异构体羟基苯并噁唑基、苯并异噁唑酮基、苯并噻唑酮基、苯并异噻唑酮基和苯并咪唑酮基和/或其互变异构体羟基苯并异噁唑基、羟基苯并噻唑基、羟基苯并异噻唑基和羟基苯并咪唑基、吲唑酮基、噁唑并吡啶酮基、噻唑并吡啶酮基、吡唑并吡啶酮基和咪唑并吡啶酮基和/或其互变异构体羟基噁唑并吡啶基、羟基噻唑并吡啶基、羟基吡唑并吡啶基和羟基咪唑并吡啶基、苯并二氢吡喃酮基、苯并-γ-吡喃酮基、喹啉酮基、二氢喹啉酮基、四氢咔唑酮基、丫啶酮基、二氢二苯并氧杂酮基、苯并环庚三烯并硫代苯酮基、二氢噻吩并苯并硫杂酮基、二氢二苯并硫杂酮基、二氢二苯并氮杂酮基、苯并环庚三烯并吡啶酮基、二氢吡啶并苯并氧杂氮杂酮基、二氢二苯并硫杂氮杂酮基和二氢吡啶并苯并硫杂氮杂酮基，
除了含有基本的氮原子外还可以选择性地含有1个或2个选自N和/或S和/或O的杂原子的代表-NR12R14基团的4-8员饱和或不饱和单环杂环的例子为氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、(1H)四氢吡啶、六氢氮杂、(1H)四氢氮杂、八氢丫辛因、吡唑烷、哌嗪、六氢二氮杂、吗啉、六氢氧杂氮杂、硫代吗啉或硫代吗啉-1，1-二氧化物，
除含有基本的氮原子外还可以选择性地含有1个或2个选自N和/或S和/或O的杂原子的代表-NR12R14基团的含有8-16个环原子的饱和或不饱和、双环或三环、稠合或桥连的杂环的例子为5-氮杂-双环[2.1.1]己烷、2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷、7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷、2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷、2-氮杂-双环[2.2.2]辛烷、8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷、9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷、二氢吲哚、异二氢吲哚、(1H)-二氢喹啉、(1H)-四氢喹啉、(2H)-四氢异喹啉、(1H)-四氢喹噁啉、(4H)-二氢苯并噁嗪、(4H)-二氢苯并噻嗪、(1H)-四氢苯并[b]氮杂、(1H)-四氢苯并[c]氮杂、(1H)-四氢苯并[d]氮杂、(5H)-四氢苯并[b]氧杂氮杂、(5H)-四氢苯并[b]硫杂氮杂、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚、(10H)-二氢丫啶、1，2，3，4-四氢丫啶酮、(10H)-吩噁嗪、(10H)-吩噻嗪、(5H)-二苯并氮杂、(5H)-二氢二苯并氮杂、(5H)-八氢二苯并氮杂、(5H)-二氢二苯并二氮杂、(11H)-二氢二苯并[b，e]氧杂氮杂、(11H)-二氢二苯并[b，e]硫杂氮杂、(10H)-二氢二苯并[b，f]氧杂氮杂、(10H)-二氢二苯并[b，f]硫杂氮杂或(5H)-四氢二苯并丫辛因，
以及当这样的杂环或在稠合体系中的杂环被羟基、巯基和/或氨基取代时的典型的互变异构体和立体异构体(例如可以使用的顺/反异构体、内式/外式异构体、旋光异构体(如对映体、非对映体)的纯粹的异构体或混合物和/或旋光异构体混合物)及其药理上可以接受的与无机酸或有机酸的加合盐，其中盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐和磷酸盐是优选的与合适的无机酸的加合盐，而乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、草酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐是优选的与有机酸的加合盐。
特别优选其中式(I)中
标记的取代基具有下列定义的化合物：
R1为氢、卤素、氰基、C1-C6-烷基、三氟甲基、C3-C8-环烷基、C1-C4-羟基烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、苄氧基、C1-C4-烷酰氧基、C1-C4-烷硫基、C2-C5-烷氧基羰基、氨基羰基、C3-C9-二烷基氨基羰基、羧基、苯基、苯氧基、吡啶氧基或NR5R6，其中
R5和R6
相互独立地选自氢和C1-C6-烷基；
R2为氢、卤素、C1-C6-烷基、三氟甲基或羟基，其中R1和R2如果相邻的话，可以选择性地形成选自-(CH2)4-、(CH＝CH2)-和-CH2O-CR7R8-O-的桥，其中
R7和R8
相互独立地为氢和C1-C6-烷基，
R3选自氢、卤素和C1-C6-烷基，而
R4选自氢、C1-C6-烷基、C3-C6-链烯基、羟基、C1-C6-烷氧基和苄氧基，
k为0或1，
A为未取代的或被1-3个C1-C3-烷基、羟基、氟、氰基或苯基取代的C2-C6-亚链烯基、未取代的或被1或2个C1-C3-烷基、氟、氰基或苯基取代的C4-C6-亚链二烯基、未取代的或被C1-C3-烷基、氟或氰基取代的1，3，5-亚己三烯基或亚乙炔基，
D选自未取代的或被1或2个C1-C3-烷基或羟基取代的C1-C10-亚烷基、未取代的或被1或2个C1-C3-烷基或羟基取代的C2-C10-亚链烯基(其中的双键也可以与E环相连)、或者未取代的或被1或2个C1-C3-烷基或羟基取代的C3-C10-亚链炔基、并且可以选自其中1-3个亚甲基单元分别被O，S，NR9，CO，SO或SO2等排替换的C1-C10-亚烷基、C2-C10-亚链烯基或C3-C10-亚链炔基，其中
R9选自氢、C1-C3-烷基、C1-C6-酰基或甲磺酰基，
E为
Figure C9719742400401
或
其中杂环可以有一个双键或没有双键，而
n和p
相互独立地可以是0，1，2或3，条件是：n+p≤4，而
q为2或3，
R10选自氢、C1-C3-烷基、羟基、羟基甲基、羧基或C2-C7-烷氧基羰基，而
R11选自氢或一个与氮原子相邻的氧基，
G选自氢、G1、G2、G3、G4和G5，其中
G1代表下列基团
-(CH2)r-(CR13R14)s-R12             (G1)
其中
r为0，1或2，而
s为0或1，
R12选自氢、C1-C6-烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C3-C8-环烷基、苄基、苯基、含有1-3个选自N和/或S和/或O的杂原子且相互间直接连接或通过一个亚甲基连接的的5员或6员单环芳香杂环、含有8-16个环碳原子和至少一个芳香环的稠合的双环和三环芳香环或部分氢化的碳环体系(其中可以通过芳香环或氢化的环连接而且要么直接连接要么通过一个亚甲基连接)、含有8-16个环碳原子和至少一个芳香环的稠合的双环和三环芳香环或部分氢化的杂环体系(其中1-3个环原子可以选自N和/或S和/或O，并通过芳香环或氢化的环连接而且要么
直接连接要么通过一个亚甲基连接)，
R13的定义与R12相同，但是独立地从其定义中选择，
R14选自氢、羟基、甲基、苄基或苯基、可以含有1-3个选自N和/或S和/或O的杂原子且相互间直接连接或通过一个亚甲基连接的的5员或6员单环芳香杂环、含有8-16个环碳原子和至少一个芳香环的稠合的双环和三环芳香环或部分氢化的碳环体系(其中可以通过芳香环或氢化环连接而且可以直接连接或通过一个亚甲基连接)、含有8-16个环碳原子和至少一个芳香环的稠合的双环和三环芳香或部分氢化的杂环体系(其中1-3个环原子可以选自N和/或S和/或O，并通过芳香环或氢化环连接而且要么直接连接要么通过一个亚甲基连接)，
G2选自下列基团
或
Figure C9719742400422
其中取代基R12和R14的定义同上，或者下列基团
-NR12R14
也可以是一个通过氮原子连接的氮杂环，该氮杂环选自除含有基本的氮原子外还可以选择性地含有1个或2个选自N和/或S和/或O的杂原子的4-8员饱和或不饱和单环杂环或者除含有基本的氮原子外还可以选择性地含有1个或2个选自N和/或S和/或O的杂原子的8-16员饱和或不饱和、双环或三环、稠合或桥连的杂环，
G3为下列基团
-SO2-(CH2)rR12                   (G3)
G4为下列基团
其中
Ar1和Ar2相互独立地选自苯基、吡啶基或萘基，而
G5为下列基团
-COR15                  (G5)
其中
R15选自三氟甲基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-链烯氧基或苄氧基，而其中在取代基R1、R2、R4、R12、R13、R14、R15、Ar1和Ar2中和/或环体系-NR12R14中的芳香环体系可以相互独立地带有1-3个相同或不同的、选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、三氟甲基、C3-C8-环烷基、苯基、苄基、羟基、未取代的或可以全部或部分被氟取代的C1-C6-烷氧基、苄氧基、苯氧基、巯基、C1-C6-烷基硫基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、苄氧基羰基、硝基、氨基、单C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基，其中芳香环或环体系上的两个相邻的基团可以通过亚甲基二氧基桥再形成一个环。
更特别优选其中式(I)中
Figure C9719742400432
标记的取代基具有下列定义的化合物：
R1为氢、卤素、氰基、甲基、三氟甲基、羟基、C1-C4-烷氧基、乙基硫基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、氨基羰基、羧基和苯氧基，
R2为氢、卤素、三氟甲基或羟基，
R3选自氢或卤素，
R4选自氢、C1-C3-烷基、羟基和C1-C3-烷氧基，
k为0或1，
A为未取代的或被1-3个C1-C3-烷基、羟基或氟取代的C2-C6-亚链烯基、未取代的或被C1-C3-烷基或1或2个氟原子取代的C4-C6-亚链二烯基、未取代的或被氟原子取代的1，3，5-亚己三烯基，以及
D为未取代的或被1或2个甲基或羟基取代的C1-C8-亚烷基、未取代的或被1或2个甲基或羟基取代的C2-C8-亚链烯基(其中的双键也可以与E环相连)、未取代的或被1或2个甲基或羟基取代的C3-C8-亚链炔基和其中1-3个亚甲基单元分别被O，S，NH，N(CH3)，N(COCH3)，N(SO2CH3)，CO，SO或SO2等排替换的C1-C8-亚烷基、C2-C8-亚链烯基或C3-C8-亚链炔基)，
E为
Figure C9719742400441
或
其中杂环可以有一个双键或没有双键，而
n和p
相互独立地可以是0，1，2或3，条件是：n+p≤3，而
q为2或3，
R10选自氢、C1-C3-烷基、羟基、羟基甲基，而
R11选自氢或一个与氮原子相邻的氧基，
G选自氢、G1、G2、G3、G4和G5，其中
G1代表下列基团
-(CH2)r-(CR13R14)s-R12             (G1)
其中
r为0，1或2，而
s为0或1，
R12选自氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苄基或苯基、直接连接或通过一个亚甲基连接的苯并环丁基、2，3-二氢茚基、茚基、氧代二氢茚基、萘基、二氢萘基、四氢萘基、氧代四氢萘基、亚联苯基、芴基、氧代芴基、蒽基、二氢蒽基、氧代二氢蒽基、二氧代二氢蒽基、菲基、二氢菲基、氧代二氢菲基、二苯并环庚烯基、氧代二苯并环庚烯基、二氢二苯并环庚烯基、氧代二氢二苯并环庚烯基、二氢二苯并环辛烯基、四氢二苯并环辛烯基和氧代四氢二苯并环辛烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、咪唑并噻唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、氧代二氢吲哚基、二氧代二氢吲哚基、苯并噁唑基、氧代苯并噁唑啉基、苯并异噁唑基、氧代苯并异噁唑啉基、苯并噻唑基、氧代苯并噻唑啉基、苯并异噻唑基、氧代苯并异噻唑啉基、苯并咪唑基、氧代苯并咪唑啉基、吲唑基、氧代吲唑啉基、苯并呋咱基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、噁唑并吡啶基、氧代二氢噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、氧代二氢噻唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、氧代二氢咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、氧代二氢吡唑并吡啶基、噻吩并嘧啶基、苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃-4-酮基、苯并吡喃基、苯并γ-吡喃酮基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、氧代二氢喹啉基、四氢喹啉基、氧代四氢喹啉基、苯并二噁烷基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，5-二氮杂萘基、咔唑基、四氢咔唑基、氧代四氢咔唑基、吡啶并吲哚基、丫啶基、氧代二氢丫啶基、吩噻嗪基、二氢二苯并氧杂基、氧代二氢二苯并氧杂基、苯并环庚三烯并硫杂吩基、氧代苯并环庚三烯并噻吩基、二氢噻吩并苯并硫杂基、氧代二氢噻吩并苯并硫杂基、二氢二苯并硫杂基、氧代二氢二苯并硫杂基、八氢二苯并硫杂基、二氢二苯并氮杂基、氧代二氢二苯并氮杂基、八氢二苯并氮杂基、苯并环庚三烯并吡啶基、氧代苯并环庚三烯并吡啶基、二氢吡啶并苯并二氮杂基、二氢二苯并氧杂氮杂基、二氢二苯并氧杂基、二氢吡啶并苯并氧杂基、二氢吡啶并苯并氧杂氮杂基、氧代二氢吡啶并苯并氧杂氮杂基、二氢二苯并硫杂氮杂基、氧代二氢二苯并硫杂氮杂基、二氢吡啶并苯并硫杂氮杂基、氧代二氢吡啶并苯并硫杂氮杂基。
R13的定义与R12相同，但是独立地从其定义中选择，
R14选自氢、羟基、甲基、苄基、苯基、直接连接或通过一个亚甲基连接的2，3-二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基、四氢萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并二氢吡喃基、喹啉基、或四氢喹啉基，
G2选自下列基团
Figure C9719742400461
或
其中取代基R12和R14的定义同上，或者代表通过氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、(1H)四氢吡啶、六氢氮杂、(1H)四氢氮杂、八氢丫辛因、吡唑烷、哌嗪、六氢二氮杂、吗啉、六氢氧杂氮杂、硫代吗啉、硫代吗啉-1，1-二氧化物、5-氮杂-双环[2.1.1]己烷、2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷、7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷、2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷、2-氮杂-双环[2.2.2]辛烷、8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷、9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷、二氢吲哚、异二氢吲哚、(1H)-二氢喹啉、(1H)-四氢喹啉、(2H)-四氢异喹啉、(1H)-四氢喹噁啉、(4H)-二氢苯并噁嗪、(4H)-二氢苯并噻嗪、(1H)-四氢苯并[b]氮杂、(1H)-四氢苯并[c]氮杂、(1H)-四氢苯并[d]氮杂、(5H)-四氢苯并[b]氧杂氮杂、(5H)-四氢苯并[b]硫杂氮杂、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚、(10H)-二氢丫啶、1，2，3，4-四氢丫啶酮、(10H)-吩噁嗪、(10H)-吩噻嗪、(5H)-二苯并氮杂、(5H)-二氢二苯并氮杂、(5H)-八氢二苯并氮杂、(5H)-二氢二苯并二氮杂、(11H)-二氢二苯并[b，e]氧杂氮杂、(11H)-二氢二苯并[b，e]氧杂氮杂、(10H)-二氢二苯并[b，f]氧杂氮杂、(10H)-二氢二苯并[b，f]硫杂氮杂或(5H)-四氢二苯并丫辛因的环氮原子连接的下列基团
-NR12R14
G3为下列基团
-SO2-(CH2)rR12           (G3)
G4为下列基团
其中
Ar1和Ar2相互独立地选自苯基、吡啶基或萘基，而
G5为下列基团
-COR15              (G5)
其中
R15为三氟甲基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-链烯氧基或苄氧基，而其中取代基可以相互独立地被1-3个相同或不同的、选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、三氟甲基、C3-C8-环烷基、苯基、苄基、羟基、C1-C6-烷氧基、可以全部或部分被氟取代的C1-C6-烷氧基的芳香环体系可以带有苄氧基、苯氧基、巯基、C1-C6-烷基硫基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、苄氧基羰基、硝基、氨基、单C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基，其中两个相邻的基团可以通过亚甲基二氧基桥再形成一个环。
本发明的更加优选的实施方式是式(I)中
Figure C9719742400481
标出的取代基具有下列定义的化合物：
R1为氢、卤素、氰基、甲基、三氟甲基、羟基、甲氧基或甲氧基羰基，
R2为氢或卤素，
R3为氢，
R4选自氢、C1-C3-烷基或羟基，
k为0或1，
A为未取代的或被1-2个羟基或氟取代的C2-C6-亚烷基、未取代或被1或2个羟基或氟取代的C2-C6-亚链烯基、未取代的或被1或2个氟原子取代的C4-C6-亚链二烯基或1，3，5-亚己三烯基
D为未取代的或被甲基或羟基取代的C2-C8-亚烷基、未取代的或被甲基或羟基取代的C2-C8-亚链烯基(其中的双键也可以与E环相连)或其中1-3个亚甲基单元可以被O，NH，N(CH3)，N(COCH3)，N(SO2CH3)或
CO等排替换的C2-C8-亚烷基、C2-C8-亚链烯基，
E选自下列基团
Figure C9719742400491
或
Figure C9719742400492
其中杂环可以有一个双键或没有双键，而
n和p
相互独立地可以是0，1，2或3，条件是：n+p≤3，而
q为2，
R10为氢、甲基或羟基，而
R11选自氢或一个与氮原子相邻的氧基，
G选自氢、C3-C8-环烷基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、三氟代乙酰基、二苯基膦酰基或下列基团
-(CH2)r-(CR13R14)s-R12              (G1)
和
Figure C9719742400501
和
和
-SO2-(CH2)rR12               (G3)
其中
r为0，1或2，而
s为0或1，
R12为氢、甲基、苄基或苯基、直接连接或通过一个亚甲基连接的苯并环丁基、2，3-二氢茚基、茚基、氧代二氢茚基、萘基、二氢萘基、四氢萘基、氧代四氢萘基、芴基、氧代芴基、蒽基、二氢蒽基、氧代二氢蒽基、二氧代二氢蒽基、二苯并环庚烯基、氧代二苯并环庚烯基、二氢二苯并环庚烯基、氧代二氢二苯并环庚烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、咪唑并噻唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、氧代二氢吲哚基、二氧代二氢吲哚基、苯并噁唑基、氧代苯并噁唑啉基、苯并异噁唑基、氧代苯并异噁唑啉基、苯并噻唑基、氧代苯并噻唑啉基、苯并异噻唑基、氧代苯并异噻唑啉基、苯并咪唑基、氧代苯并咪唑啉基、苯并呋咱基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、噁唑并吡啶基、氧代二氢噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、氧代二氢噻唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、氧代二氢咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻吩并嘧啶基、苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃-4-酮基、苯并吡喃基、苯并γ-吡喃酮基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、氧代二氢喹啉基、四氢喹啉基、氧代四氢喹啉基、苯并二噁烷基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，5-二氮杂萘基、咔唑基、四氢咔唑基、氧代四氢咔唑基、吡啶并吲哚基、丫啶基、氧代二氢丫啶基、吩噻嗪基、二氢二苯并氧杂基、苯并环庚三烯并噻吩基、氧代苯并环庚三烯并噻吩基、二氢噻吩并苯并硫杂基、氧代二氢噻吩并苯并硫杂基、二氢二苯并硫杂基、氧代二氢二苯并硫杂基、二氢二苯并氮杂基、氧代二氢二苯并氮杂基、八氢二苯并氮杂基、苯并环庚三烯并吡啶基、氧代苯并环庚三烯并吡啶基、二氢吡啶并苯并氧杂基、二氢二苯并硫杂氮杂基、氧代二氢二苯并硫杂氮杂基，
R13为氢、甲基、苄基或苯基，
R14选自氢、羟基、甲基、苄基、苯基、直接连接或通过一个亚甲基连接的萘基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并二氢吡喃基、喹啉基、或四氢喹啉基，其中在式(I)中
-NR12R14也可以选自吡咯烷、哌啶、(1H)四氢吡啶、六氢氮杂、八氢丫辛因、吡唑烷、哌嗪、六氢二氮杂、吗啉、六氢氧杂氮杂、2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷、7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷、2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷、8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷、二氢吲哚、异二氢吲哚、(1H)-二氢喹啉、(1H)-四氢喹啉、(2H)-四氢异喹啉、(1H)-四氢喹噁啉、(4H)-二氢苯并噁嗪、(4H)-二氢苯并噻嗪、(1H)-四氢苯并[b]氮杂、(1H)-四氢苯并[d]氮杂、(5H)-四氢苯并[b]氧杂氮杂、(5H)-四氢苯并[b]硫杂氮杂、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚、(10H)-二氢丫啶、1，2，3，4-四氢丫啶酮、(5H)-二苯并氮杂、(5H)-二氢二苯并氮杂、(5H)-二氢二苯并二氮杂、(11H)-二氢二苯并[b，e]氧杂氮杂、(11H)-二氢二苯并[b，e]硫杂氮杂、(10H)-二氢二苯并[b，f]氧杂氮杂或(5H)-四氢二苯并丫辛因。
非常特别地优选式(I)中
标出的取代基具有下列定义的化合物：
R1为氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或羟基，
R2和R3为氢，
R4为氢或羟基，
k为0或1，
A选自未取代的或被氟取代的C2-C6-亚烷基，
D选自其中的双键也可以与E环相连的C2-C6-亚烷基、C2-C6-亚链烯基和其中1个亚甲基单元可以被O，NH，N(CH3)或CO等排替换或者1个亚乙基可以被NH-CO和/或CO-NH等排替换或者1个亚丙基可以被NH-COO和/或O-CO-NH等排替换，
E选自吡咯烷、哌啶、1，2，5，6-四氢哌啶、六氢氮杂、吗啉和六氢-1，4-氧杂氮杂，其中杂环可以与氮原子相邻或不相邻，可以被氧基取代，
G选自氢、叔丁氧基羰基、二苯基膦酰基或下列基团之一：
-(CH2)r-(CR13R14)s-R12            (G1)
和
Figure C9719742400522
和
和
-SO2-(CH2)rR12               (G3)
其中
r为0或1，而
s为0或1，
R12为氢、甲基、苄基或苯基、直接连接或通过一个亚甲基连接的茚基、氧代二氢茚基、萘基、四氢萘基、芴基、氧代芴基、蒽基、二氢蒽基、氧代二氢蒽基、二氧代二氢蒽基、二苯并环庚烯基、二氢二苯并环庚烯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、氧代二氢吲哚基、二氧代二氢吲哚基、苯并噁唑基、氧代苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、氧代苯并噻唑啉基、苯并咪唑基、氧代苯并咪唑啉基、苯并呋咱基、苯并三唑基、噁唑并吡啶基、氧代二氢噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、氧代二氢噻唑并吡啶基、苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃-4-酮基、苯并吡喃基、苯并γ-吡喃酮基、喹啉基、异喹啉基、氧代二氢喹啉基、四氢喹啉基、氧代四氢喹啉基、苯并二噁烷基、喹唑啉基、丫啶基、氧代二氢丫啶基、吩噻嗪基、二氢二苯并氧杂基、苯并环庚三烯并硫杂吩基、二氢噻吩并苯并硫杂基、二氢二苯并硫杂基、氧代二氢二苯并硫杂基、二氢二苯并氮杂基、氧代二氢二苯并氮杂基、八氢二苯并氮杂基、苯并环庚三烯并吡啶基、氧代苯并环庚三烯并吡啶基、二氢二苯并硫杂氮杂基，
R13为氢、甲基、苄基或苯基，
R14选自氢、羟基、甲基、苄基或苯基、直接连接或通过一个亚甲基连接的萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并二氢吡喃基、喹啉基或四氢喹啉基，其中在下式中
Figure C9719742400531
-NR12R14可以选自吡咯烷、哌啶、六氢氮杂、2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷、二氢吲哚、异二氢吲哚、(1H)-二氢喹啉、(1H)-四氢喹啉、(2H)-四氢异喹啉、(1H)-四氢苯并[b]氮杂、(1H)-四氢苯并[d]氮杂、(5H)-四氢苯并[b]氧杂氮杂、(5H)-四氢苯并[b]硫杂氮杂、1，2，3，4-四氢丫啶酮、(5H)-二氢二苯并氮杂、(11H)-二氢二苯并[b，e]氧杂氮杂或(11H)-二氢二苯并[b，e]硫杂氮杂，而且
其中取代基中的芳香环体系可以相互独立地被1-3个相同或不同的、选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、三氟甲基、C3-C8-环烷基、苯基、苄基、羟基、可以全部或部分被氟取代的C1-C6-烷氧基取代，并且可以带有苄氧基、苯氧基、巯基、C1-C6-烷基硫基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、苄氧基羰基、硝基、氨基、单C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基，其中在芳香环或环体系上两个相邻的基团可以通过亚甲基二氧基桥再形成一个环。
式(I)中标出的取代基具有下列定义的化合物是特别优选的：
Figure C9719742400541
R1为氢、氟、甲基、三氟甲基或羟基，
R2和R3为氢，
R4为氢或羟基，
k为0，
A为亚乙烯基或亚1，3-丁二烯基，
D选自其中的双键也可以与E环相连的C2-C6-亚烷基、C2-C6-亚链烯基，
E选自吡咯烷、哌啶、六氢氮杂或吗啉，
G选自苄基、苯乙基、芴基甲基、蒽基甲基、二苯基甲基、芴基或二氢二苯并环庚烯基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基、吡啶基甲基、喹啉基甲基、苯基噻吩基甲基、苯基吡啶基甲基、二氢二苯并噁基、二氢二苯并噻吩基、乙酰基、新戊酰基、苯乙酰基、二苯基乙酰基、二苯基丙酰基、萘基乙酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、蒽基羰基、氧代芴基羰基、氧代二氢蒽基羰基或二氧代二氢蒽基羰基、呋喃甲酰基、吡啶基羰基、苯并吡喃酮基羰基、喹啉基羰基、萘基氨基羰基、二苯基氨基羰基、苄基苯基氨基羰基、二苯基氨基羰基、二氢吲哚基-1-羰基、二氢二苯并氮杂-N-羰基、四氢喹啉基-N-羰基、四氢苯并[b]氮杂基-N-羰基、甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、萘磺酰基、喹啉磺酰基和二苯基膦酰基
其中芳香环体系可以相互独立地被1-3个相同或不同的选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、三氟甲基、C3-C8-环烷基、苯基、苄基、羟基、C1-C6-烷氧基、可以全部或部分被氟取代的C1-C6-烷氧基、苄氧基、苯氧基、巯基、C1-C6-烷基硫基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、苄氧基羰基、硝基、氨基、单C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基取代，其中在芳香环或环体系上两个相邻的基团可以通过亚甲基二氧基桥再形成一个环。
为了说明本发明，下表1中列出了一系列具有相应取代基定义的实例化合物，但并不限制本发明的化合物的范围。
表1：本发明的式(I)的化合物的实例
Figure C9719742400561
表1(续)
表1(续)
Figure C9719742400581
表1(续)
Figure C9719742400591
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
Figure C9719742400631
表1(续)
Figure C9719742400641
表1(续)
表1(续)
Figure C9719742400661
表1(续)
表1(续)
Figure C9719742400681
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
Figure C9719742400731
表1(续)
表1(续)
Figure C9719742400751
表1(续)
Figure C9719742400761
表1(续)
Figure C9719742400771
表1(续)
Figure C9719742400781
表1(续)
Figure C9719742400791
表1(续)
Figure C9719742400801
表1(续)
Figure C9719742400811
表1(续)
表1(续)
Figure C9719742400831
表1(续)
Figure C9719742400841
表1(续)
Figure C9719742400851
                      合成方法
本发明的另一个主题是生产本发明的式(I)的化合物的相似方法。
方法(A)：
制备式(I)的化合物是
(a)通过使下式(II)的羧酸或其活性衍生物
其中R1，R2，R3，A和k如上所定义，
与下式(III)的化合物反应
其中D，E，G和R4也如上所定义。
式(II)的活性衍生物例如可以是活化的酯、酸酐、酰卤(特别是酰氯)或简单的低级烷基酯。合适的活化酯的例子为对硝基苯基酯、2，4，6-三氯苯基酯、五氯苯基酯、氰基甲基酯、N-羟基琥珀酰亚胺的酯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺的酯、1-羟基苯并三唑的酯、N-羟基哌啶的酯、2-羟基哌啶的酯或2-巯基哌啶的酯等。酸酐可以是对称的酸酐或混合酸酐，例如当它们是用新戊酰氯或氯代甲酸酯得到时。在这种情况下可以使用氯代甲酸的芳基酯(例如氯代甲酸苯基酯)、芳基脂肪烃基酯(例如氯代甲酸苄基酯)或脂肪烃基酯(例如氯代甲酸甲基酯、乙基酯或异丁基酯)。
化合物(II)与化合物(III)的反应也可以在缩合剂(例如二环己基碳酰二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N，N′-羰基二咪唑、1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉等的存在下进行。如果使用碳酰二亚胺作缩合剂，可以优先使用N--羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基苯并三唑、N-羟基哌啶等。
可以使用游离碱形式和酸加合盐形式的式(III)的化合物。在这种情况下优选使用无机酸的盐，即盐酸盐、氢溴酸盐或硫酸盐。
化合物(II)或其活性衍生物与化合物(III)的反应一般在一种合适的、优选惰性的溶剂下进行。例如可以举出芳香烃(如苯、甲苯、二甲苯)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯)、醚(例如乙醚、四氢呋喃、二氧噁烷、乙二醇二甲醚)、乙酸乙酯、乙腈或极性非质子性溶剂(例如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)。可以使用纯溶剂和两种或多种溶剂的混合物。
反应在有或没有辅助碱的存在下进行。合适的这种碱的例子为碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾)、碱金属碳酸氢盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾)或有机碱(例如三乙胺、乙基二异丙基胺、三丁基胺、N-甲基吗啉或吡啶)。也可以使用适当过量的化合物(III)作为碱。如果化合物(III)以其酸加合盐形式使用，则考虑使用等当量的辅助碱是合适的。
反应温度可以根据析出物的反应活性而在很宽的范围内变化。一般地，反应在-40℃-180℃、优选-10℃-130℃的温度下进行，特别优选在所用溶剂的沸点下进行。
反应物(II)和(III)是已知的，并且/或可以按照已知的相似方法生产。下面进一步描述具有代表性的化合物实例的生产。
生产式(I)的化合物可以
(b)通过使其中G为氢而且本身具有本发明所找到的活性的式(I)的化合物与下式(IV)的一种化合物反应
                 L-G                  (IV)
其中G如上所定义(除氢外)，而L代表一种合适的离核基团或活性基团。离核基团或活性基团L类型和反应条件依赖于基团G的性质。
其中G具有上述定义(除氢以外)的(G1)的式(I)的化合物除了可以用方法(a)合成外，也可以
(c)通过使其中G为氢的式(I)的化合物与一种合适的式(IV)的烷基化试剂和/或芳基化试剂反应来生产。其中G为烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基，而离去基团L可以代表一种烷醇的活性衍生物，例如一个卤素原子如氯、溴或碘或者一种磺酸酯(即例如一个甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对溴苯磺酰氧基或间硝基苯磺酰氧基)等，或者活性基团L也可以是一个环氧化物基团，其中发生加成反应。
其中G为氢的化合物(I)与式(IV)的化合物的反应通常在一种合适的惰性溶剂中进行。可以考虑使用的这种溶剂的例子为芳香烃(如苯、甲苯、二甲苯)、醚类(例如四氢呋喃、二氧噁烷、乙二醇二甲醚)、乙酸乙酯、乙腈、酮类(丙酮、甲乙酮)极性质子性溶剂(例如醇类(乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇单甲基醚))或极性非质子性溶剂(例如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)。也可以使用纯溶剂和两种或多种溶剂的混合物。该反应优选在碱的存在下进行，其中所说的碱可以与方法(a)所用的碱相同。如果使用氯化物或溴化物形式的化合物(IV)，可以通过加入碱金属碘化物(碘化钠、碘化钾)来加速反应。反应温度可以根据析出物的反应活性而在很宽的范围内变化，但是优选在20℃-130℃的范围内。
其中G代表上述定义的酰基、氨基甲酰基、磺酰基或膦酰基的式(I)的化合物除了可以用方法(a)合成外，也可以
(d)通过使其中G为氢的式(I)的化合物与一种式(V)的羧酸、氨基甲酸、磺酸和/或膦酸或其能反应的衍生物
                HO-G                     (V)
反应来生产。其中G为上述定义的酰基、氨基甲酰基、磺酰基或膦酰基。优选的能反应的羧酸和/或磺酸衍生物(V)是对称或不对称的羧酸酐和/或磺酸酐或酰氯和/或磺酰氯，特别优选酰氯和/或磺酰氯。优选的能反应的氨基甲酸和/或膦酸的衍生物是氨基甲酰卤和/或膦酰卤，特别优选氨基甲酰氯和/或膦酰氯。酸(V)和/或其活性衍生物与其中G为氢的化合物(I)的反应优选在与方法(a)中所描述的同样的辅助碱、溶剂和反应条件下进行。
其中G代表根据定义(G2b)和条件是r＝0、基团为
Figure C9719742400891
的氨基甲酰基的式(I)的化合物除了可以用方法(a)和方法(d)合成外，也可以(e)通过使其中G为氢的式(I)的化合物与一种羰基输送剂反应，生成一个中间体，然后使该中间体直接与下式(VI)的伯胺或仲胺反应来生产，而不需要纯化或分离中间产物。
            H-NR12R14                    (VI)
其中R12和R14及/或基团-NR12R14如上所定义。
碳酸二(三氯甲基)酯(三光气)和羰基二咪唑被证明是特别活泼的羰基输送剂。其中G为氢的式(I)的化合物与三光气和/或羰基二咪唑的反应典型地在一种无水的惰性溶剂中、在一种作为辅助碱的有机叔胺的存在下、以这种方式反应使得化合物(I)和辅助碱的溶液缓慢倒入等当量的羰基输送剂的溶液中。因此，对于化合物(I)与羰基二咪唑的反应，要求反应的摩尔比为1∶1，相比之下，使用三光气时，反应的摩尔比为1∶0.35。当组分完全反应变为中间产物后，加入化学计量或过量的化合物(VI)的溶液或固体，反应典型地在较高的温度下进行。合适的惰性溶剂的例子为烃(例如己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯)、氯代烃(例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯)、醚类(例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷)、酯类(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯)、乙腈或极性非质子性溶剂(例如甲酰胺或二甲基甲酰胺)。可以使用纯的溶剂或不同溶剂的混合物。有时在低温下在低粘度高挥发性溶剂中进行第一步反应，生成中间体后除去溶剂并用高沸点溶剂代替更为有利。
胺类(例如三乙胺、乙基二异丙基胺、三丁基胺、N-甲基吗啉或吡啶)是合适的辅助碱的例子。如果使用化合物(I)或(VI)的盐，则辅助碱的用量要相应地增加。第一步反应的温度可以在-40℃-50℃、优选0℃-30℃的范围内，第二步反应的温度可以在0℃-150℃、优选20℃-120℃的范围内。
其中G代表根据定义(G2b)和条件r＝0及R14＝氢，基团为
Figure C9719742400892
的氨基甲酰基的式(I)的化合物除了可以用方法(a)、(d)和(e)合成外，也可以(f)通过使其中G为氢的式(I)的化合物与一种其中R12如上定义的下式(VII)的异氰酸酯反应来生产。
            O＝C＝N-R12                 (VII)
其中G为氢的式(I)的化合物与式(VII)的异氰酸酯的反应在一种无水的惰性溶剂中进行，该惰性溶剂可以是烃(例如戊烷、己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯)、氯代烃(例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯)、醚类(例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷)、酯类(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯)或极性非质子性溶剂(例如甲酰胺或二甲基甲酰胺)。也可以使用各种不同溶剂的混合物。因此，反应温度可以在-20℃-150℃、但优选在20℃-120℃的范围内变化。
如前所述，其中G为氢的式(I)的化合物本身就是具有肿瘤生长抑制活性和/或细胞抑制作用和免疫抑制作用的化合物。然而，它们除了具有治疗用途外，还代表用于生产多种对应于方法(c)-(f)的本发明的其它化合物的中间体。它们主要可以按照上述的方法A，通过使一种式(II)的羧酸与其中G为氢的式(III)的胺反应来生产。然而，由于其中G为氢的式(III)的化合物代表a，w-二胺，预计它与羧酸(II)或其活性衍生物的反应常常生成产物的混合物，使得有必要进行后续的分离。
相比之下，在温和的条件下(即对应于氮保护基)，从其中G为选择性离去基团的其它式(I)的化合物生产其中G为氢的式(I)的化合物更为有利。
在具有肿瘤生长抑制活性和/或细胞抑制作用或免疫调节作用和/或免疫抑制性能的式(I)的化合物中有其中G代表4-甲氧基苄基、三苯基甲基、甲氧基羰基和/或乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基或三氟乙酰基的化合物。例如，用硝酸铈(IV)铵进行选择性氧化，可使其中G为4-甲氧基苄基的式(I)的化合物转变为其中G代表氢的式(I)的化合物。在式(I)的化合物中，作为G基团的简单烷氧基羰基(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基以及三氟乙酰基)的消去可在温和的条件下通过碱水解来进行，而不会消去连有A和D的酰胺官能团。这对于在酸性介质中和温和条件下进行的、式(I)的化合物中作为G基团的三苯基甲基和的叔丁氧基羰基的消去是合适的、有效的。最后，在中性介质中用钯催化剂可以把其中G为烯丙氧基羰基的式(I)的化合物转变为其中G为氢的式(I)的化合物。所有这些方法对于本领域技术人员来说都是十分熟悉的，而且也已记载在专著中(例如参见Greene，Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，New York，1991)。
其中R4为如上定义的烷基、链烯基、链炔基或环烷基式(I)的化合物除了可以用方法(a)和(b)合成外，也可以(g)通过使其中R4为氢的式(I)的化合物与一种适当的下式(VIII)烷基化试剂反应来生产。
                 L-R4                     (VIII)
其中R4为如上定义的烷基、链烯基、链炔基或环烷基，而L为一种合适的离核基团(即例如卤原子(如氯、溴或碘)或一种醇的磺酸酯)。优选的磺酸酯(VIII)含有甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对溴苯磺酰氧基或间硝基苯磺酰氧基作为L。
在叔氨基的存在下的酰胺烷基化反应需要使用强的辅助碱(例如叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾或丁基锂)在非质子性的惰性溶剂中进行。这种惰性溶剂例如可以是脂肪烃或芳香烃(例如戊烷、己烷、庚烷、苯、甲苯)、醚类(例如四氢呋喃、二噁烷)、或极性溶剂(例如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)。根据析出物的反应活性，反应温度可以在-40℃-140℃、优选在-20℃-80℃的范围内变化。
按照方法(a)-(g)生产的式(I)的化合物可以用已知的方法分离和纯化，例如使蒸去溶剂后的残留物进行分配、萃取、再沉淀或重结晶或用其它纯化方法纯化。为了这个目的，采用合适载体的柱色谱或制备性的中压或高压液相色谱是优选的。
因分离和纯化类型的不同，一般先得到游离碱或水合物或溶剂化物形式的式(I)的化合物。在一种合适的溶剂中，用所要的酸使碱转化，按照典型的方式可以得到与药学上可接受的酸的加成盐。根据化合物(I)的碱中心数的不同，每摩尔的碱可以结合1当量或多当量的酸。
合适的溶剂例如为氯代烃(例如二氯甲烷或氯仿)、醚类(例如乙醚、二氧噁烷或四氢呋喃)、乙腈、酮类(例如丙酮或甲乙酮)、酯类(例如乙酸甲酯或乙酸乙酯)或低分子量醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)和水。也可以使用纯的溶剂及两种或三种溶剂的混合物。盐可以通过结晶、沉淀或蒸发溶剂而分离出来。因此，它们也可以凝聚为水合物或溶剂化物。
通过烷基化(例如用氨水溶液、碱金属碳酸盐或稀的氢氧化钠溶液)，可以从盐回收得到碱。
下列的化合物和/或其药学上可接受的盐(如果还没有这样具体标出的话)是特别优选的。
N-[4-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、
N-{4-[1-(2-萘磺酰基)-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、
N-{4-[1-(2-萘磺酰基)-哌啶-4-基]-丁基}-5-(吡啶-3-基)-2，4-戊二烯酰胺、
N-{4-[1-(1-萘基氨基羰基)-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、
N-[4-(1-二苯基氨基羰基-哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、
N-[4-(1-二苯基氨基羰基-哌啶4-基)-丁基]-5-(吡啶-3-基)-2，4-戊二烯酰胺、
N-{4-[1-(10，11-二氢二苯并[b，f]氮杂-5-基-羰基)-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、
N-[4-(1-二苯基膦酰基-哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、
N-[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、
N-[4-(1-二苯基乙酰基-哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、
N-{4-[1-(3，3-二苯基丙酰基)-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、
N-[4-(1-苯甲酰基-哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、
N-[4-(1-苯甲酰基-哌啶-4-基)-丁基]-5-(吡啶-3-基)-2，4-戊二烯酰胺、
N-{4-[1-(9-氧基-9H-芴-4-基-羰基)-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、
N-{4-[1-(苯基吡啶-3-基-甲基)-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、
N-{4-[1-(苯基吡啶-4-基-甲基)-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、
N-{4-[1-(6，11-二氢二苯并[b，e]噁-11-基)-哌啶4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、
N-{4-[1-(6，11-二氢二苯并[b，e]噻-11-基)-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、
N-[7-(1-二苯基甲基哌啶-4-基)-庚基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、
N-[8-(1-二苯基甲基哌啶-4-基)-辛基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、
N-[3-(1-二苯基甲基哌啶-4-基氧基)-丙基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、
N-[3-(1-苄基哌啶-4-基氧基)-丙基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、
N-[2-(1-二苯基甲基哌啶-4-基)-乙基]-5-(吡啶-3-基)-2，4-戊二烯酰胺、
N-[4-(1-二苯基甲基哌啶-4-基)-丁基]-5-(吡啶-3-基)-2，4-戊二烯酰胺、
N-[5-(1-二苯基甲基哌啶-4-基)-戊基]-5-(吡啶-3-基)-2，4-戊二烯酰胺或
N-[6-(1-二苯基甲基哌啶-4-基)-己基]-5-(吡啶-3-基)-2，4-戊二烯酰胺。
                         合成实施例
这些实施例是合成本发明式(I)的最终产物
在下列的最终产物的生产实施例中，缩写代表下列术语：
MP＝熔点
RT＝室温
THF＝四氢呋喃
DMF＝二甲基甲酰胺
CDI＝羰基二咪唑
abs.＝无水的
EDC＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳酰二亚胺盐酸盐
HOBT＝1-羟基苯并三唑
TEA＝三乙胺
1NMR-光谱＝在100MHz下测得的质子共振光谱，用TMS作为标准(δ＝0.0)给出以ppm为单位化学位移，其中
s＝单重峰
d＝二重峰
t＝三重峰
dt＝双三重峰
m＝多重峰
ar＝芳香烃的
py＝吡啶
实施例1
N-{4-[1-(二苯基氨基羰基)-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺(物质199)
把6.5g(18.0mmol)N-[4-(哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺二盐酸盐(K22.142)和5.77ml(41.4mmol)TEA置于70ml无水二氯甲烷中，并在排除湿气的条件下冷却到大约0℃。把4.58g(19.8mmol)N，N-二苯基氨基甲酰氯溶于20ml无水二氯甲烷中，然后滴加。混合物在室温下搅拌过夜，不需要进一步冷却。加入4ml(28.7mmol)TEA，红色的悬浮液在室温下再搅拌2小时。之后，整批的混合物用80ml水洗涤。有机相通过硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂。残留物通过用CHCl3/CH3OH(98/2)作洗脱剂的硅胶柱色谱纯化，并重结晶两次，每次用60ml乙酸乙酯进行重结晶，吸滤除去溶剂后，得到棕灰色结晶，熔点132-134℃，产率：5.3g(60％)。
C30H34N4O2(482.6)
IR-光谱(KBr)：      v(NH)3300cm-1
                    v(C＝O)  1660cm-1
1H-NMR-光谱(CDCl3)：0.60-1.75(11H，m，哌啶，
                    哌啶-(CH2)3)
                    2.40-2.85(2H，m，哌啶)
                    3.33(2H，dt，CONHCH2.J＝6.5Hz
                    J＝12.7Hz)
                    3.85-4.20(2H，m，哌啶)
                    5.95-6.20(1H，m，NH)
                    6.42(1H，d，CH＝CHCO，J＝15.7Hz)
                    6.90-7.45(11H，m，ar，py)
                    7.59(1H，d，CH＝CHCO，J＝15.7Hz)
                    7.65-7.90(1H，m，py)
                    8.45-8.60(1H，m，py)
                    8.65-8.85(1H，m，py)
实施例2
N-[4-(1-二苯基乙酰基-哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺(物质150)
生产与实施例1相似，但是之后不加入TEA。
批量大小：5.0g(13.9mmol)的N-[4-(哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺二盐酸盐(物质14的二盐酸盐)，5.8ml(41.6mmol)的TEA和3.9g(15.2mmol)的二苯基乙酰氯。
在纯化时，这次用每次50ml的水洗涤两次。色谱纯化用CHCl3/CH3OH(97/3-95/5)。残留物先用每次15ml的乙酸乙酯结晶两次，然后用18ml的乙醇/乙醚(5/1)结晶。得到熔点为161℃的无色结晶，产率：3.6g(53％)。
C31H35N3O2(481.6)
IR-光谱(KBr)：    v(NH)3280cm-1
                       v(C＝O)  1665，1530cm-1
                       v(C＝C)  1615cm-1
1H-NMR-光谱(CDCl3)：  0.50-1.85(11H，m，哌啶，
                      哌啶-(CH2)3)
                      2.40-3.10(2H，m，哌啶)
                      3.32(2H，dt，CONHCH2.J＝6.5Hz
                      J＝12.6Hz)
                      3.80-4.05(1H，m，哌啶)
                      4.55-4.80(1H，m，哌啶)
                      5.23(1H，Ar2CH)
                      6.10-6.35(1H，m，NH)
                      6.44(1H，d，CH＝CHCO，J＝15.7Hz)
                      7.10-7.45(11H，m，ar，py)
                      7.59(1H，d，CH＝CHCO，J＝15.7Hz)
                      7.60-7.85(1H，m，py)
                      8.50-8.65(1H，m，py)
                      8.65-8.80(1H，m，py)
实施例3
N-{4-[1-(2-萘基磺酰基)-哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺(物质219)
生产与实施例2相似地进行。
批量大小：6.0g(16.6mmol)的N-[4-(哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺二盐酸盐(物质14的二盐酸盐)，5.6ml(40.0mmol)的TEA和2.5g(11.0mmol)在70ml abs二氯甲烷中的萘基-二磺酰氯。
在纯化时，用每次70ml的水洗涤两次。色谱纯化用CHCl3/CH3OH(95/5-94/6)。残留物用30ml的乙酸乙酯结晶，再用以CHCl3/CH3OH(95/5)作洗脱剂的色谱纯化。产率：2.7g(57％)，非晶型固体，熔点85-87℃。
C27H31N3O3S(477.5)
IR-光谱(KBr)：    v(NH)    3320cm-1
                  v(C＝O)  1690，1560cm-1
                  v(C＝C)  1640cm-1
1H-NMR-光谱(CDCl3)：  0.90-1.95(11H，m，哌啶，
                      哌啶-(CH2)3)
                      2.10-2.50(2H，m，哌啶)
                      3.34(2H，dt，CONHCH2.J＝6.5Hz，
                      J＝12.5Hz)
                      3.65-4.00(2H，m，哌啶)
                      5.85-6.15(1H，m，NH)
                      6.46(1H，d，CH＝CHCO，J＝15.7Hz)
                      7.15-8.10(9H，m，ar，py
                     CH＝CHCO)
                      8.33(1H，s，Ar)
                      8.50-8.65(1H，m，py)
                      8.65-8.80(1H，m，py)
实施例4
N-{4-[1-(1-萘基氨基羰基)-哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺(物质195)
把2.35g(13.9mmol)的异氰酸-1-萘基酯溶于10ml无水THF中，在室温和排除湿气的情况下滴加4.0g(13.9mmol)N-[4-(哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺(物质14)溶于30ml无水THF中的溶液。大约1小时后，生成白色沉淀，悬浮液在室温下搅拌过夜。吸滤分出固体，通过用CHCl3/CH3OH(95/5-93/7)作洗脱剂的硅胶色谱纯化，除去溶剂后，用异丙醇结晶，得到熔点为198-200℃的无色结晶，产率：2.2g(34％)。
C28H32N4O2S(456.6)
IR-光谱(KBr)：    v(NH)  3240cm-1
                  v(C＝O)  1660，1560cm-1
                  v(C＝C)  1615cm-1
1H-NMR-光谱(CDCl3)：  1.00-1.95(11H，m，哌啶，
                      哌啶-(CH2)3)
                      2.75-3.15(2H，m，哌啶)
                      3.37(2H，dt，CONHCH2.J＝6.5Hz，
                      J＝12.7Hz)
                      3.95-4.25(2H，m，哌啶)
                      5.75-6.05(1H，m，NH)
                      6.42(1H，d，CH＝CHCO，J＝15.6Hz)
                      6.70(1H，s，NH)
                      7.20-8.00(10H，m，ar，py
                     CH＝CHCO)
                      8.50-8.65(1H，m，py)
                      8.65-8.80(1H，m，py)
实施例5
N-{4-[1-(6，11-二氢-二苯并[b，e]硫杂-11-基)-哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺(物质136)
把7.02g(21.5mmol)N-[4-(哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺二盐酸盐(物质14的二盐酸盐)悬浮于100ml无水二氯甲烷中，加入7.08g(40.0mmo1)的TEA。在排除湿气的条件下把混合物冷却到大约0℃，滴加5.30g(21.5mmol)的11-氯-6，11-二氢二苯并[b，e]硫杂溶于10ml无水二氯甲烷的溶液.混合物在室温下搅拌24小时，不需要再冷却。之后，整批混合物用50ml 10％氢氧化钠溶液和30ml水洗涤。有机相通过硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂。红棕色的残留物通过用CHCl3/CH3OH(100/0、97/3和96/4-94/6)作洗脱剂的硅胶色谱纯化三次。然后，再用以CHCl3/CH3OH(98/2)作洗脱剂的MPLC纯化，以0.5g(5％)的产率得到脆的透明固体，熔点为89-91℃。
C31H35N3OS(497.7)
IR-光谱(KBr)：    v(NH)    3280cm-1
                  v(C＝O)  1660，1550cm-1
                  v(C＝C)  1620cm-1
1H-NMR-光谱(CDCl3)：  0.90-2.00(13H，m，哌啶，
                      哌啶-(CH2)3)
                      2.55-2.95(2H，m，哌啶)
                      3.20-3.60(3H，m，CONHCH2.SCH2)
                      4.03(1H，Ar2CH)
                      6.10-6.35(1H，m，NH)
                      5.95-6.30(1H，m，SCH2)
                      6.44(1H，d，CH＝CHCO，J＝15.7Hz)
                      6.85-7.40(9H，m，ar，py)
                      7.61(1H，d，CH＝CHCO，J＝15.7Hz)
                      7.65-7.85(1H，m，py)
                      8.50-8.65(1H，m，py)
                      8.65-8.80(1H，m，py)
实施例6
N-[4-(1-二苯基甲基-哌啶-4-基)-丁基]-5-(吡啶-3-基)-2，4-戊二烯酰胺(物质70)
把3.85g(22.0mmol)5-(3-吡啶)-2，4-戊二烯酸悬浮于90ml无水二氯甲烷中，加入3滴吡啶后，在冰浴和排除湿气的条件下把混合物冷却到大约0℃。滴加3.8g(30.0mmol)的乙二酰氯，混合物在室温下搅拌过夜。然后用旋转蒸发器蒸去溶剂和过量的乙二酰氯。为了完全除去乙二酰氯，使残留物在高真空下干燥2小时。把这样得到的酰氯悬浮于50ml无水二氯甲烷中，在冰浴和排除湿气的条件下把混合物冷却到大约0℃。向该悬浮液中滴加6.44g(20.0mmol)的溶于40ml无水二氯甲烷中的4-(1-二苯基甲基-哌啶-4-基)-丁胺。完全加入后，移去冰浴，在室温下再搅拌反应2小时。然后，混合物用10％氢氧化钠溶液洗涤。有机相用水洗涤两次，每次用40ml水，并通过硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂。残留物通过用CHCl3/CH3OH(98/2-95/5)作洗脱剂的硅胶色谱纯化。除去溶剂后，用250ml和200ml的乙腈结晶两次，得到熔点为164-166℃的棕灰色结晶，产率：4.7g(49％)。
C32H37N3O(479.6)
IR-光谱(KBr)：    v(NH)  3280cm-1
                  v(C＝O)  1650，1550cm-1
                  v(C＝C)  1600cm-1
1H-NMR-光谱(CDCl3)：  1.00-2.00(13H，m，哌啶，
                      哌啶-(CH2)3)
                      2.70-3.00(2H，m，哌啶)
                      3.34(2H，dt，CONHCH2.J＝6.6Hz，
                      J＝12.8Hz)
                      4.21(1H，s，Ar2CH)
                      5.50-5.75(1H，m，NH)
                      6.44(1H，d，CH＝CH，J＝14.7Hz)
                      6.75-6.95(2H，m，CH＝CH)
                      7.05-7.50(12H，m，ar，py
                     CH＝CH)
                      7.65-7.85(1H，m，py)
                      8.45-8.55(1H，m，py)
                      8.60-8.75(1H，m，py)
实施例7
N-[4-(1-苯甲酰基-哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺(物质159)
把5.1g(36.2mmol)的苯甲酰氯溶于150ml无水二氯甲烷中，在排除湿气的条件下把混合物冷却到大约0℃。在冰浴冷却下，滴加10.4g(36.2mmol)的溶于50ml无水二氯甲烷中的N-[4-(哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(物质14)，混合物在室温和不再冷却下搅拌过夜。然后，把悬浮液加入60ml2M的氢氧化钠中，并用80ml(每次)的二氯甲烷洗涤两次。合并有机相，用60ml(每次)的水洗涤两次，并通过硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂。残留物通过用CHCl3/CH3OH(97/3-95/5)作洗脱剂的硅胶色谱纯化，用75ml的乙腈进行重结晶，回收得到熔点为100-102℃的无色结晶，产率：9.8g(69％)。
C24H29N3O2(391.5)
IR-光谱(KBr)：    v(NH)    3280cm-1
                  v(C＝O)  1670，1545cm-1
                  v(C＝C)  1630cm-1
1H-NMR-光谱(CDCl3)：  0.80-2.00(11H，m，哌啶，
                      哌啶-(CH2)3)
                      2.55-4.00(5H，m，哌啶，
                     CONHCH2)
                      4.40-4.90(1H，哌啶)
                      6.00-6.25(1H，m，NH)
                      6.48(1H，d，CH＝CHCO，J＝15.7Hz)
                      7.15-7.95(8H，m，ar，py
                     CH＝CHCO)
                      8.50-8.65(1H，m，py)
                      8.65-8.80(1H，m，py)
实施例8
N-(1-二苯基甲基-氮杂-3-基甲基)-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺(物质1)生产与实施例6相似。
批量大小：4.3g(28.7mmol)的3-(3-吡啶)-丙烯酸、6.7ml(78.4mmol)的乙二酰氯和6.6g(26.1mmol)的(1-二苯基甲基-氮杂-3-基甲基)-胺。
在纯化时，反应混合物用10％氢氧化钠溶液洗涤。水相用50ml(每次)的二氯甲烷洗涤两次。合并的有机相通过硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂。残留物预先通过用CHCl3/CH3OH(99/1-95/5)作洗脱剂的硅胶色谱纯化，然后通过两个用CHCl3/CH3OH(98/2-95/5)作洗脱剂的闪蒸色谱纯化。除去溶剂后，得到一种熔点为72-74℃的非晶型固体，产率：0.75g(7％)。
C25H25N3O(383.5)
IR-光谱(KBr)：    v(NH)   3320cm-1
                  v(C＝O) 1680，1570cm-1
                  v(C＝C) 1640cm-1
1H-NMR-光谱(CDCl3)：  2.40-2.80(1H，m，氮杂环丁烷)
                      2.80-3.10(2H，m，氮杂环丁烷)
                      3.10-3.40(2H，m，氮杂环丁烷)
                      3.60(2H，dd，COHNHCH2，J＝5.7Hz)
                      4.36(1H，Ar2CH)
                      6.45-6.75(1H，m，NH)
                      6.50(1H，d，CH＝CHCO，J＝15.7Hz)
                      7.00-7.50(11H，m，ar，py)
                      7.62(1H，d，CH＝CHCO，J＝15.7Hz)
                      7.65-7.90(1H，m，py)
                      8.50-8.70(1H，m，py)
                      8.70-8.85(1H，m，py)
实施例9
N-(4-二苯基甲基-吗啉-2-基甲基)-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺(物质250)生产与实施例6相似。
批量大小：2.3g(15.6mmol)的3-(3-吡啶)-丙烯酸、5.4g(42.5mmo1)的乙二酰氯和3.6g(14.7mmol)的2-氨基乙基-4-二苯基甲基吗啉。
在纯化时，向反应溶液中加入40ml 10％氢氧化钠溶液。水相用15ml的二氯甲烷萃取。合并的有机相用15ml(每次)水萃取，通过硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂。残留物通过用CHCl3/CH3OH(95/5、90/10和90/10)作洗脱剂的硅胶色谱纯化三次。除去溶剂后，得到一种熔点为71-74℃的非晶型固体，产率：0.8g(13％)。
C26H27N3O2(413.5)
IR-光谱(KBr)：    v(NH)    3270cm-1
                  v(C＝O)  1655，1540cm-1
                  v(C＝C)  1620cm-1
1H-NMR-光谱(CDCl3)：  1.70-2.30(2H，m，吗啉，
                      2.55-2.90(2H，m，吗啉)
                      3.00-3.35(1H，m，吗啉)
                      3.50-4.00(4H，m，CONHCH2.吗啉)
                      4.20(1H，Ar2CH)
                      6.00-6.25(1H，m，NH)
                      6.47(1H，d，CH＝CHCO，J＝15.7Hz)
                      7.00-7.55(11H，m，ar，py)
                      7.60(1H，d，CH＝CHCO，J＝15.7Hz)
                      7.65-7.90(1H，m，py)
                      8.50-8.70(1H，m，py)
                      8.70-8.80(1H，m，py)
实施例10
N-{4-[1(9-氧基-9H-芴-4-基-羰基)-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺(物质178)
把5.0g(20.0mmol)的95％的9-芴酮-4-甲酰氯溶于70ml无水二氯甲烷中，加入6.5g(18.2mmol)的N-[4-(哌啶-4-基)丁基]-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺二盐酸盐(物质14的二盐酸盐)。在排除湿气的条件下把混合物冷却到大约0℃，并滴加4.0g(40.0mmol)的溶于10ml无水二氯甲烷中的TEA，整批混合物在室温和不再冷却下搅拌过夜。纯化时，向反应溶液中加入150ml 10％的氢氧化钠溶液并摇动萃取。有机相用100ml水洗涤，并通过硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂。残留物预先通过用CHCl3/CH3OH(96/4-95/5)作洗脱剂的硅胶色谱纯化，然后通过用CHCl3/CH3OH(95/5)作洗脱剂的闪蒸色谱纯化。除去溶剂后，得到一种熔点为80-82℃的黄色透明固体，产率：2.3g(25％)。
C31H31N3O3(493.6)
IR-光谱(KBr)：    v(NH)    3320cm-1
                  v(C＝O)  1730，1640cm-1
                  v(C＝C)  1620cm-1
1H-NMR-光谱(CDCl3)：  0.70-2.05(11H，m，哌啶，
                      哌啶-(CH2)3)
                      2.60-3.80(5H，m，哌啶，
                     CONHCH2)
                      4.70-5.05(1H，哌啶)
                      5.85-6.20(1H，m，NH)
                      6.47(1H，d，CH＝CHCO，J＝15.7Hz，
                      7.15-7.90(10H，m，ar，py
                     CH＝CHCO)
                      8.50-8.65(1H，m，py)
                      8.65-8.85(1H，m，py)
实施例11
N-[3-(1-苄基-哌啶-4-基氧基)-丙基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺(物质39)
把2.4g(16.2mmol)的3-(3-吡啶基)-丙烯酸和2.3ml(16.2mmol)的TEA悬浮于50ml无水二氯甲烷中，在排除湿气和稍微冷却的条件下，滴加1.5ml(15.5mmol)的溶于20ml无水甲苯中的氯代甲酸乙酯。在室温下把该黄色的悬浮液搅拌2小时，然后滴加3.5g(14.1mmol)的溶于20ml无水甲苯中的3-(1-苄基哌啶-4-基氧基)丙胺。混合物在室温下搅拌2小时，趁热用10ml(每次)的水、2M氢氧化钠和水摇动萃取三次。在真空下浓缩有机相，橙色的油状残留物通过用CHCl3/CH3OH/NH4OH(90/9/1)作洗脱剂的硅胶色谱纯化两次，用10ml乙酸乙酯结晶，得到一种熔点为100-102℃的无色结晶，产率：1.9g(35％)。
C23H29N3O2(379.5)
IR-光谱(KBr)：    v(NH)  3290cm-1
                  v(C＝O) 1650，1530cm-1
                  v(C＝C) 1610cm-1
1H-NMR-光谱(CDCl3)：  1.50-2.45(8H，m，哌啶，
                     C-CH2-C)
                      2.70-3.00(2H，m，哌啶)
                      3.25-3.80(7H，m，哌啶，
                     CONHCH2.Ar-CH2.O-CH2
                      6.54(1H，d，CH＝CHCO，J＝15.7Hz)
                      6.70-6.95(1H，m，NH)
                      7.25-7.50(6H，m，ar，py)
                      7.69(1H，d，CH＝CHCO，J＝15.7Hz)
                      7.80-8.00(1H，m，py)
                      8.60-8.75(1H，m，py)
                      8.75-8.90(1H，m，py)
实施例12
N-[6-(1-二苄基甲基-哌啶-3-基-羰基氨基)-己基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺(物质103)
把1.79g(12.0mmol)的3-(3-吡啶基)-丙烯酸和4.0g(39.5mmol)的TEA悬浮于80ml无水二氯甲烷中，并在排除湿气的条件下冷却到大约0℃，在冰浴冷却下加入2.2g(14.3mmo1)88％的HOBT和2.76g(14.4mol)的EDC，并搅拌混合物30分钟。加入5.6g(12.0mmol)的1-二苯基甲基-哌啶-3-羧酸-(6-氨基-己基)酰胺二盐酸盐，混合物在室温和不再冷却下搅拌过夜。然后，整批混合物用50m1的2M氢氧化钠溶液和70ml水洗涤两次。有机相通过硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂。残留物通过用CHCl3/CH3OH(96/4-95/5)作洗脱剂的硅胶色谱纯化，用70ml乙腈结晶，得到一种熔点为129-131℃的无色结晶，产率：3.9g(62％)。
C33H40N4O2(524.7)
IR-光谱(KBr)：    v(NH)  3300cm-1
                  v(C＝O)  1640，1540cm-1
                  v(C＝C)  1620cm-1
1H-NMR-光谱(CDCl3)：  1.20-2.95(17H，m，哌啶，
                     C-(CH2)4-C)
                      3.15-3.55(4H，m，CONHCH2)
                      4.24(1H，Ar2CH)
                      6.30-6.55(1H，m，NH)
                      6.57(1H，d，CH＝CHCO，J＝15.7Hz)
                      7.05-7.45(11H，m，ar，py)
                      7.62(1H，d，CH＝CHCO，J＝15.7Hz)
                      7.65-8.00(2H，m，py.NH)
                      8.50-8.60(1H，m，py)
                      8.65-8.80(1H，m，py)
实施例13
N-[4-(1-二苯基氧膦基哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺(物质232)
把1.06ml(5.55mmol)的二苯基次膦酰氯溶于20ml无水THF中，并在排除湿气的条件下冷却到大约0℃，在冰浴冷却下滴加悬浮于90ml无水THF中的2.0g(5.55mmol)N-[4-(哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺二盐酸盐(物质14的二盐酸盐)和2.3ml(16.6mmol)TEA。混合物在室温和不再冷却下搅拌四天。然后，在真空下除去溶剂，残留物溶于70ml 10％氢氧化钠，(每次)用100ml的CHCl3洗涤两次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂。残留物先通过用CHCl3/CH3OH(90/10)作洗脱剂的硅胶色谱纯化，然后再用CHCl3/CH3OH(90/10)作洗脱剂的闪蒸色谱纯化，用30ml乙酸乙酯结晶，得到一种熔点为154-155℃的无色结晶，产率：1.04g(30％)。
C29H34N3O2P(487.6)
IR-光谱(KBr)：    v(NH)  3260cm-1
                  v(C＝O)  1650，1550cm-1
                  v(C＝C)  1610cm-1
1H-NMR-光谱(CDCl3)：  0.90-1.80(11H，m，哌啶，
                      哌啶-(CH2)3)
                      2.55-2.95(2H，m，哌啶)
                      3.10-3.55(4H，m，哌啶，
                     CONHCH2)
                      6.59(1H，d，CH＝CHCO，J＝15.7Hz)
                      6.55-6.80(1H，m，NH)
                      7.15-8.00(13H，m，ar，py.
                      CH＝CHCO)
                      8.50-8.60(1H，m，py)
                      8.60-8.80(1H，m，py)
实施例14
N-[4-(1-苄基哌啶-3-基)丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺(物质40)生产与实施例6相似。
批量大小：2.6g(17.4mmol)的3-(3-吡啶)-丙烯酸、1.6ml(19.0mmol)的乙二酰氯和3.9g(15.8mmol)的4-(1-苄基哌啶-3-基)丁胺溶于100ml无水二氯甲烷。
在室温下的反应时间延长到6小时。在纯化时，整批溶液用50ml 1M氢氧化钠溶液洗涤，水相用50ml的二氯甲烷萃取。合并的有机相在真空下浓缩，残留物用15ml(每次)水萃取，通过硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂。残留物先通过用CHCl3/CH3OH(93/7和95/5)作洗脱剂的硅胶色谱纯化两次，然后再用CHCl3/CH3OH(95/5和97/3)作洗脱剂的闪蒸色谱纯化两次，用5ml乙酸乙酯结晶，得到一种熔点为80-82℃的无色结晶，产率：0.9g(15％)。
C24H31N3O(377.5)
IR-光谱(KBr)：    v(NH)  3300cm-1
                  v(C＝O)  1650，1530cm-1
                  v(C＝C)  1610cm-1
1H-NMR-光谱(CDCl3)：  1.00-2.10(13H，m，哌啶，
                      哌啶-(CH2)3)
                      2.65-2.95(2H，m，哌啶)
                      3.37(2H，dt，CONHCH2 J＝6.5Hz
                      J＝12.7Hz)
                      3.50(2H，s，Ar-CH2)
                      5.65-5.95(1H，m，NH)
                      6.46(1H，d，CH＝CHCO，J＝15.6Hz)
                      7.10-7.40(6H，m，ar，py)
                      7.62(1H，d，CH＝CHCO，J＝15.6Hz)
                      7.65-7.90(1H，m，py)
                      8.50-8.65(1H，m，py)
                      8.70-8.80(1H，m，py)
实施例15
N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺(物质242)
生产与实施例6相似。在加入胺的同时也滴加TEA。
批量大小：16.4g(110mmol)的3-(3-吡啶)-丙烯酸、18.9g(150mmol)的乙二酰氯、25.5g(100mmol)的4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)丁胺和10.1g(100mmol)的TEA溶于300ml无水二氯甲烷中。
在纯化时，把100ml 10％氢氧化钠溶液加入反应溶液中，水相用30ml二氯甲烷萃取。合并的有机相用25ml(每次)水萃取两次，在真空下除去溶剂。把残留物溶于CHCl3/CH3OH(90/10)中，用一薄层硅胶过滤，除去溶剂后，得到红色油状的粗产物(44.0g)。该粗产物通过使用CHCl3/CH3OH(95/5)作洗脱剂的硅胶色谱纯化，得到黄色粘稠油状的产物，产率26.5g(68％)。
C22H33N3O3(387.50)
IR-光谱(KBr)：    v(NH)  3250cm-1
                  v(C＝O)  1670，1540cm-1
                  v(C＝C)  1600cm-1
1H-NMR-光谱(CDCl3)：  0.80-1.90(20H，m，哌啶，
                      哌啶-(CH2)3，
                      tert，butyl)
                      2.30-2.90(2H，m，哌啶)
                      3.10-3.60(2H，m，哌啶)
                      3.80-4.30(2H，m，CONHCH2)
                      6.15-6.55(1H，m，NH)
                      6.43(1H，d，CH＝CHCO，J＝15.6Hz)
                      7.05-7.85(2H，m，py)
                      7.51(1H，d，CH＝CHCO，J＝15.6Hz)
                      8.35-8.55(1H，m，py)
                      8.55-8.70(1H，m，py)
实施例16
N-[4-(哌啶-4-基)丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺二盐酸盐(物质14的二盐酸盐)
把44.0g(＜113.5mmol)的粗N-{4-[N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]丁基}-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(物质242)溶于400ml乙醇中，加入26.0ml浓盐酸。混合物加热沸腾3小时，冷却后，在减压下除去溶剂。黄色的残留物用500ml异丙醇结晶，得到熔点为178-188℃的棕灰色结晶，产率：32.6g(90％)。
C17H25N3O·2HCl(360.3)
IR-光谱(KBr)：    v(NH)  3260cm-1
                  v(C＝O)  1670，1545cm-1
                  v(C＝C)  1630cm-1
1H-NMR-光谱(D2O)：    0.95-1.95(11H，m，哌啶，
                      哌啶-(CH2)3)
                      2.60-3.00(2H，m，哌啶)
                      3.00-3.40(4H，m，哌啶，
                     CONHCH2)
                      6.73(1H，d，CH＝CHCO，J＝15.9Hz)
                      7.41(1H，d，CH＝CHCO，J＝15.9Hz)
                      7.80-8.00(1H，m，py)
                      8.50-8.65(1H，m，py)
                      8.65-8.90(1H，m，py)
使用下表2中所列的其它合成实施例，可以对本发明作更仔细的说明，而不会限制本发明。
表2：式(I)的化合物的制备
Figure C9719742401121
表注：
1    MeOH＝甲醇
     EE＝乙酸乙酯
     iPrOH＝异丙醇
     MeCN＝乙腈
     EtOH＝乙醇
     Et2O＝乙醚
     BuCl＝1-氯丁烷
     MTBE＝(甲基，三丁基)醚
2    二盐酸盐形式
3    通过柱色谱纯化
为了更好地说明最终产物的生产，下面描述几个生产反应物的实施例
                         反应物的合成
实施例1A
4-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)丁烷-1-醇
把100g(458mmol)的4-哌啶-4-基-丁烷-1-醇盐酸盐溶于120ml水中，加入216ml(1550mmol)TEA中并冷却到大约5-10℃。在冷却下，用4个小时的时间滴加122g(559mmol)的溶于400mlTHF的碳酸二叔丁基酯。混合物不再冷却，在室温下静置过夜。然后在真空下除去大部分溶剂，残留物分别用300ml和200ml的CHCl3萃取两次。合并的有机相(每次)用20ml水洗涤两次，在真空下除去溶剂。残留物在高真空下干燥，可用于下一步反应，不需要进一步纯化。产率：136g(102％)。
实施例2A
2-[4-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)丁基]-异吲哚-1，3-二酮
把136g(＜528mmol)的4-[1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-丁烷-1-醇(粗产物)、135.3g(516mmol)的三苯基膦和75.9g(516mmol)的邻苯二甲酰亚胺悬浮于1800ml的THF中。在保护性气氛和稍微冷却下，用3个小时的时间滴加89.9g(516mmol)的偶氮二甲酸二乙酯。混合物不再冷却，在室温下静置过夜。然后在真空下除去溶剂，把油状的残留物溶于500ml中，在0℃下置过夜。滤去沉淀，溶液在真空下浓缩，油状的残留物通过用CHCl3作洗脱剂的硅胶色谱纯化，除去溶剂后，用200ml异丙醇结晶，得到熔点为100-102℃的无色结晶，产率：108.5g(57％)。
实施例3A
4-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)丁胺
把113.0g(292mmol)的2-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-丁烷]-异吲哚-1，3-二酮溶于600ml乙醇中，加入29.3g(585mmol)的肼水合物中，加热沸腾3小时。溶液冷却后，过滤混合物，滤液在真空下浓缩。在加热(大约50℃)下，把残留物分散于500ml甲苯和500ml 10％的氢氧化钠溶液之间，(每次)用500ml水洗涤两次。在真空下除去溶剂。残留物在70℃和高真空下干燥，可用于下一步反应，不需要进一步纯化。得到无水的油状物，产率：64.0g(85％)。
实施例4A
(1-二苯基甲基-氮杂环丁烷-3-基甲基)胺
在室温下，把10.0g(40mmol)溶于20ml无水THF中的1-二苯基甲基-氮杂环丁烷-3-腈中的溶液滴加到3.1g(80mmol)溶于80ml无水THF中的氢化铝锂的悬浮液中，并搅拌过夜。小心地将整批混合物加入乙醇中并过滤。滤液在真空下浓缩，并分散于CHCl3和水之间。水相(每次)用50mlCHCl3洗涤两次。合并的有机相通过硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂。残留物通过用CHCl3/CH3OH/NH4OH(90/10/0-90/10/1))作洗脱剂的硅胶色谱纯化，得到缓慢硬化的树脂，产率：5.6g(55％)。
实施例5A
3-(1-苄基哌啶-4-基氧基)丙胺
把10.0g(40.9mmol)的3-(1-苄基哌啶-4-基氧基)丙腈溶于100ml乙醇中，加入一铲尖Raney-Ni。混合物在室温和氢气气氛下搅拌，直到吸收了理论量的氢气(大约2天)。从混合物中滤去催化剂，在真空下除去溶剂。残留物在球形管装置中蒸馏，得到无色的油状物，产率：7.5g(73％)。
实施例6A
1-二苯基甲基-哌啶-3-羧酸盐酸盐
把15.7g(100mmol)的哌啶-3-羧酸乙酯和30.4g(220mmol)的碳酸钾溶于100mlDMF中，滴加24.1g二苯基溴代甲烷。混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤。滤液在真空下浓缩，残留物用150ml乙酸乙酯浸取，用(每次)50ml 10％盐酸萃取两次，扔弃有机相，合并的水相冷却到大约0℃，过滤出沉淀下来的固体并干燥，得到20.5g(63％)的化合物1-二苯基甲基-哌啶-3-羧酸乙酯，熔点166-168℃。把该化合物与24ml 20％的盐酸在100ml水中加热沸腾8小时。冷却后，过滤沉淀，用70ml乙醇结晶，产率：15.6g(74％)。
实施例7A
1-二苯基甲基哌啶-3-羧酸-(6-氨基己基)酰胺
按照与实施例6相似的方式，使10.0g(33.8mmol)的1-二苯基甲基哌啶-3-羧酸盐酸盐与8.6g(68mmol)的乙二酰氯反应，生成酰氯。把该产物悬浮于无水二氯甲烷中，加入6.64g(30.7mmol)N-(叔丁氧基羰基)己二胺和3.1g(30.7mmol)TEA，在室温下搅拌过夜。然后，浓缩混合物，用CHCl3浸取，用50ml10％氢氧化钠溶液洗涤一次，用(每次)用30ml水洗涤两次。有机相通过硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂。残留物通过用CHCl3/CH3OH(100/0-98/2))作洗脱剂的硅胶色谱纯化，并溶于80ml乙醇中。加入6ml浓盐酸后，把混合物加热沸腾5小时。冷却后，在真空下除去溶剂，残留物(每次)用30ml甲苯共沸蒸馏脱水两次，然后在高真空下干燥。得到的树脂可用于下一步反应，不再需要纯化，产率：6.8g(71％)。
实施例8A
4-(1-苄基哌啶-3-亚基)丁腈
把77.3g(188.3mmol)的溴化-(3-氰基丙基-三苯基)磷鎓悬浮于300ml甲苯中，加入22.0g(191.9mmol)叔丁醇钾。在排除湿气的情况下，把混合物冷却到大约0℃，在冷却下滴加34.6g(182.8mmol)1-苄基-3-哌啶酮溶于50ml甲苯的溶液。整批混合物在大约0℃下静置过夜，然后用200ml甲苯稀释，并(每次)用100ml水洗涤两次。有机相用150ml半浓的盐酸萃取。然后，用200ml10％的氢氧化钠溶液把水相调节为碱性，(每次)用250ml甲苯洗涤两次。在真空下除去溶剂，残留物通过用CHCl3/CH3OH(97/3))作洗脱剂的硅胶色谱纯化。除去溶剂后，得到浅棕色的油状物，可用于下一步反应，不再需要纯化，产率：47.4g(90％)。
实施例9A
4-(1-苄基哌啶-3-基)丁胺
把8.0g(33.3mmol)的4-(1-苄基哌啶-3-亚基)丁腈溶于80ml乙醇中，加入一铲尖Raney-Ni。混合物在大约50℃和氢气气氛下搅拌，直到氢气的吸收达到了理论消耗量(大约5天)。从混合物中滤去催化剂，在真空下除去溶剂。残留物通过用CHCl3/CH3OH/NH4OH(90/10/1))作洗脱剂的硅胶色谱纯化两次。除去溶剂后，得到无色的油状物，可用于下一步反应，不再需要纯化，产率：3.9g(47％)。
本发明的活性成分可以被单独或与其它成分组合(可以添加或不添加其它活性成分)加工成所要的酸加合盐、水合物或溶剂化物形式的药物，用于肿瘤的治疗或免疫抑制。当本发明的活性成分与其它药物组合时，根据需要，它们也可以选择性地在药物包装中按要求相互分开挨着存放，例如片剂挨着viles。
因此，本发明的另一个主题是一种治疗人体或动物体的方法，其中以具有上述取代基定义的式(I)的化合物或化合物的混合物作为治疗肿瘤的药物和/或作为细胞抑制剂、癌症抑制剂、免疫抑制剂来给药，还可以选择性地与其它具有细胞抑制或免疫抑制活性的成分或其它适用于上述病症的活性成分组合使用。
本发明还涉及用于治疗方法中的式(I)的化合物或化合物的混合物，其中治疗用途是通过与一种或多种肿瘤或免疫抑制的药物指示剂结合使用而实现，最好还与适用于上述指示剂的药物结合使用而实现。
包括(E)-3-(3-吡啶基)-N-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-2-丙烯酰胺盐酸盐在内的式(I)的一种或多种化合物用于生产治疗人体或动物体的药物，特别是与一种或多种在肿瘤治疗或免疫抑制中使用的药物指示剂结合使用，最好还与适用于上述指示剂的药物结合使用或者式(I)的化合物在相应的诊断方法中的用途代表了本发明的一个实施方式。
在说明书的最后一部分药理试验结果的讨论中说明了各种肿瘤的合适的指示剂。
一种生产含有一定量的一种或多种式(I)化合物的药物的方法同样属于本发明的保护范围，该方法适用于把这些活性成分与其相应的药学上可接受的用于制成药剂的载体和佐剂一起加工。
根据所考虑使用的药物指示剂来选择其相应的用于合适的医疗用途的药物剂型。
本发明还涉及包括(E)-3-(3-吡啶基)-N-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-2-丙烯酰胺盐酸盐在内的式(I)的化合物在治疗上述病症中的用途。
为了更好地理解本发明，下面描述相应的合适药物及一系列药物剂型实例的的生产。
                     治疗用给药剂型
含有一定量的一种或多种本发明化合物的药物的生产方法和/或其在本发明所说的应用中的用途通过常规的制药技术方法、按照通常的方式实现。在这种情况下，把活性成分或其盐形式与合适的、药学上可接受的佐剂和载体一起加工成适用于各种病症和用途的药物剂型。因此，可以以这种方式来生产药物，使得达到各自所要的释放率，例如快速的大量释放和/或持续的释放或储存效果。
非肠胃使用的包括针剂和输液的制剂是最重要的全身性使用的、用于肿瘤治疗和其它病症治疗的制剂。
优选以针剂给药来治疗肿瘤。它们可以制成瓶装液或者也可以制成所谓的现成的注射制剂，例如现成的针剂或者一次性使用的针剂和用于多次抽吸的穿孔瓶。针剂也可以以皮下注射(s.c.)、肌肉内注射(i.m.)、静脉注射(i.v.)或者皮内注射(i.c.)的应用方式给药。相应的合适的注射液可以具体地生产成溶液、结晶悬浮液、纳米级分散体系或胶体分散体系，例如水溶胶。
注射制剂可以生产成浓缩液，该浓缩液能够用等渗的稀释剂水溶液调节到所要的活性成分剂量。另外，注射制剂也可以生产成粉末，例如冷冻干燥物，优选刚好在使用前用合适的稀释剂把该冷冻干燥物溶解或分散。输液也可以配制成等渗溶液、脂性的乳液、脂质体、微乳液和基于混合胶束(例如基于磷脂)的液体。与针剂一样，输液制剂也可以制成需要稀释的浓缩液。注射制剂也可以以连续输液的方式使用，例如以静态方式或病人体外治疗方式使用(如使用微型泵)。
可以向非肠胃使用的药物制剂中加入清蛋白、血浆增溶剂、表面活性化合物、有机溶剂、影响pH值的化合物、形成复合物的化合物或可聚合的化合物，特别是影响活性成分吸收到蛋白质上的物质或聚合物或者也可以是减少活性成分吸附到材料(例如注射器或包装材料，如塑料或玻璃)上的物质。
在制备非肠胃使用的制剂时，可以把活性成分结合到纳米颗粒上，例如结合到精细分散的以聚(甲基)丙烯酸盐、聚乙酸盐、聚乙二醇化物、聚氨基酸或聚醚聚氨酯。非肠胃制剂也可以经结构修饰为仓储式制剂，例如在多个基本单元上进行结构修饰(其中活性成分以最精细的分布和/或分散、悬浮方式或以结晶悬浮液的方式掺入)或者在单个基本单元上精细结构修饰(其中活性成分包裹在药物制剂(例如片剂或以后用于植入的种药中)。通常，这些一单元和多单元的植入型或仓储式药物由所谓的可生物降解的聚合物(例如乳酸和羟基乙酸的聚醚聚氨酯、聚醚聚氨酯、聚氨基酸、聚(甲基)丙烯酸盐或多糖)组成。
无菌水、影响pH值的物质(例如有机酸和无机酸或有机碱和无机碱及其盐)、用于调节pH值的缓冲物质、用于等渗的物质(例如氯化钠、碳酸氢钠、葡萄糖和果糖)、表面活性剂和/或表面活性物质及乳化剂(例如聚氧乙烯山梨糖醇的部分脂肪酸酯(Tween)或聚氧乙烯的脂肪酸酯(Cremophor))、脂肪油(例如花生油、大豆油和蓖麻油)、合成的脂肪酸酯(例如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙基酯)和中性油(Miglyol)以及聚合物配料(例如明胶、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮)、能增加溶解性的有机溶剂添加剂(例如丙二醇、乙醇、N，N-二甲基乙酰胺、丙二醇或能形成复合物的化合物(例如柠檬酸盐和脲)、防腐剂(例如苯甲酸羟丙基酯和苯甲酸羟甲基酯、苯甲醇)、抗氧化剂(例如硫化钠)和稳定剂(例如EDTA)是用于生产非肠胃用制剂的合适的配料和载体。
在悬浮液中添加增稠剂以阻止活性成分从表面活性剂和胶溶剂中沉降出来，从而保证沉淀能被振摇溶解，或者加入复合物形成剂(例如EDTA等)。这也可以用各种聚合剂复合物来实现，例如用聚乙二醇、聚苯乙烯、羧甲基纤维素、Pluronics或聚乙二醇山梨糖脂肪酸酯。也可以以包合物(例如与环糊精的包合物)的形式把活性成分加入液体制剂中。至于其它配料，分散剂也适于使用。为了生产冷冻干燥物，也可以使用增效助剂，例如甘露糖醇、葡聚糖、蔗糖、人血清蛋白、乳糖、PVP或明胶等。
只要活性成分不是以碱的形式掺入液体药物制剂的，它们就可以以其酸加合盐、水合物或溶剂化物的形式用于非肠胃使用的制剂中。
另一种可全身性使用的重要的药剂是口服给药的制剂例如片剂、硬胶囊或软胶囊、包衣的片剂、粉剂、丸剂、微胶囊、椭圆形的压缩剂、颗粒、可以咀嚼的片剂、锭剂、树胶或Sachets。这些固体的口服药物制剂也可以制成持续作用的和/或仓储式体系，这些药物制剂中例如有以基质(例如通过使用脂肪、蜡状物和/或聚合物)为主、含有一定量的一种或多种微粒化的活性成分、分散液和防腐剂的药物或者是所谓的仓储式体系。作为阻止剂和/或控制释放剂，成膜物质或形成基质的物质(例如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚(甲基)丙烯酸盐衍生物(例如Eudragit)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的有机溶液和水分散液是合适的。在这种情况下，也应当提到生物粘性的制剂，其中在体内的更高的保留时间是通过与身体的粘膜的强有力的接触而实现的。一个生物粘性的聚合物的例子为Carbomer的基团。
舌下使用的压缩剂(例如能缓慢释放活性成分的合适大小的椭圆形的不可崩解的片剂)是特别合适的。为了达到使活性成分在消化道的各部分定向释放的目的，使用在各个部位释放的丸剂的混合物，例如使用可溶于胃液和可在小肠内溶解的和/或抗胃液的和可在大肠内溶解的丸剂。同样的在消化道的各部分定向释放的目标也可以通过按适当方式生产的具有一个核心的层状片剂而构思出来，其中该片剂的包衣在胃液中迅速释放，而片剂的核心部分则在小肠内缓慢释放。在消化道的各部分控制释放的目标也可以通过多层片剂而达到。含有分级释放的药剂的丸剂混合物可以被填入硬胶囊中。
防梗塞剂、润滑剂、隔离剂、分散剂(例如分散火焰的二氧化硅)、崩解剂(例如各种淀粉)、PVC、作为造粒剂或阻止剂的纤维素酯类(例如基于Eudragit、纤维素或Carbomer的蜡状物和/或聚合物被用作生产压缩剂(例如片剂或硬胶囊和软胶囊及包衣的片剂和颗粒)的其它配料。
可以使用抗氧化剂、甜味剂(例如蔗糖、木糖或甘露糖)、遮味剂、芳香剂、防腐剂、着色剂、缓冲物质、直接的制片剂(例如微晶纤维素、淀粉和淀粉水解物(例如Celutab)、乳糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和磷酸二钙)、润滑剂、填充剂(例如乳糖或淀粉)、乳糖、淀粉类的粘合剂(例如小麦或玉米和/或大米淀粉)、纤维素衍生物(例如甲基纤维素、羟丙基纤维素)或硅胶、滑石粉、硬脂酸盐(例如硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙)、滑石、硅酮化的滑石、硬脂酸、乙酰基乙醇和氢化的脂肪。
在这种情况下，口服的治疗体系具体地根据渗透原理来构建，例如也要提及GIT(胃肠治疗体系)或OROS(口服的渗透体系)。
泡腾的片剂或片剂都代表能快速地溶解或悬浮于水中的可立即饮用的瞬时药剂，它们属于可口服给药的压缩剂。在可口服给药的制剂中还有溶液，例如点滴、浆和悬浮液，它们都可以按照上述给出的方法生产，而且还含有用于增加稳定性的防腐剂和(可有可无的)为了容易吞咽而加入的香味剂，以及为了更好地分级而使用的着色剂，还有抗氧化剂和/或维生素和甜味剂(例如糖或合成的甜味剂)。对于在吞咽前用水配制的浓缩浆也是这样的。也提到了把离子交换树脂与一种或多种活性成分组合使用来生产液体的口服制剂。
一种特定的释放剂型有所谓的漂浮的药物制剂组成，例如基于与体液接触能产生气体的片剂或丸剂，从而能漂浮在胃液的表面上。另外，也可以配制所谓的电子控制的释放体系，通过该体系能根据个体的需要来选择性地调节活性成分的释放。
另一组全身性给药和选择性地局部作用的药物制剂以直肠用药物为代表，其中包括栓剂和灌肠制剂。灌肠制剂可以基于片剂，用水溶性溶剂配制来生产。直肠胶囊也可以基于明胶或其它载体来配制。
硬化的脂肪(例如Witepsol、Massa Estarinum、Novata、可可油、甘油-明胶块、甘油-肥皂-凝胶和聚乙二醇)是合适的栓剂基材。
对于最长释放达几星期的长期使用的全身性活性成分，压缩的植入物是合适的，该植入物优选以所谓的可生物降解的聚合物为基材来配制。
另一组应当强调的重要的全身性活性药物是透皮体系，该体系与上述的直肠用药剂不同在于它们围绕着肝循环系统和/或肝代谢。这些膏状物可以被特别制成能根据不同的层次，以控制方式在长时间或短时间内释放活性成分和/或合适的配料和载体的混合物。除合适的配料和载体(例如溶剂和聚合物成分，例如基于Eudragit的成分)外，增大膜渗透的物质和/或渗透促进剂(例如油酸、Azone、脂肪酸衍生物、乙醇、脲、丙二醇)适用于这种用于改善和/或促进渗透目的的透皮体系的生产。
作为用来局部给药的药物，下列是合适的具体制剂：阴道或生殖器用乳液、膏剂、发泡的片剂、仓储式植入物、经由卵巢或尿道给药的植入液。用于眼睛时，高度灭菌的眼膏、溶液和/或点滴或油膏和乳液是合适的制剂。
按照同样的方式，可以设计相应的用于耳朵的耳用点滴、软膏或油膏。对于上述两种应用，也可以以半固体制剂(例如基于Carbopol或其它聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮和纤维素衍生物)的凝胶)给药。
对于常规的皮肤用药或者粘膜用药，可以举出一般的乳液、凝胶、软膏、油膏或混合相和/或两性的乳液体系(油/水-水/油混合相)及脂质体和转移体。作为用于生产合适的基材或纤维素衍生物(例如瓜耳胶或占吨胶)的凝胶组分的藻酸钠、无机凝胶组分(例如氢氧化铝或皂土(所谓的摇溶性凝胶组分)、聚丙烯酸衍生物(例如Carbopol)、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素或羧甲基纤维素是合适的配料和/或载体。另外，两亲性低分子量和高分子量化合物及磷脂也适合使用。凝胶可以以基于水的水凝胶或基于低分子量和高分子量石蜡烃和凡士林的疏水有机凝胶形式存在。
非离子型、阳离子型或中性表面活性物质可以用作乳化剂，例如碱性肥皂、甲基皂、胺皂、磺化的化合物、阳离子型肥皂、高级脂肪醇、山梨糖和聚氧乙烯山梨糖的部分脂肪酸酯、羊脂类、毛蜡、羊毛脂或其它用于生产油/水和/或水/油乳液的合成产物。
可以以高分子量的聚乙二醇为基材来配制亲水的有机凝胶。这些凝胶状的制剂是可以洗涤的。凡士林、天然的或合成的蜡、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯(例如单-、二-或三甘油酯、石蜡油或植物油)、硬化的蓖麻油或可可油、猪油、合成脂肪(例如以丙烯酸、(三)癸酸甘油酯、月桂酸和硬脂酸为基材的脂肪，如Softisan或三甘油酯混合物如Miglyol)以脂肪和/或油和/或蜡状物的形式被用作生产软膏、油膏或乳液的脂质。
能影响渗透的酸和碱(例如盐酸、柠檬酸、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸氢钠)以及缓冲体系(例如柠檬酸盐、磷酸盐、Tris-缓冲液或三乙醇胺)用于调节pH值。
可以加入防腐剂(例如苯甲酸甲基酯或苯甲酸丙基酯或山梨酸)来增加稳定性。
膏药、粉末或溶液是其它可以局部使用的制剂。膏药通常含有亲脂性的和亲水性的助剂及很高数量的作为增稠基材的脂肪物质。
粉末或局部使用的粉末例如可以含有用作稀释剂以增大流动性和润滑性及防止凝聚的淀粉(如小麦淀粉或大米淀粉)、分散火焰的二氧化硅或硅胶。
鼻滴或鼻喷剂用作鼻子给药制剂。在这种情况下，可以使用雾化剂或鼻软膏或鼻油膏。
而且，鼻喷剂或干燥的粉末制剂及控制剂量的气溶胶也适用于活性成分的全身性给药。
这些带压的和/或控制剂量的气溶胶和干燥的粉末制剂可以被吸入和/或吹入。这种给药方式当然对于肺或支气管和喉的直接的、局部给药也是很重要的。因此，干燥的粉末组合物例如可以配制成活性成分的软药丸、活性成分与合适的载体(例如乳糖和/或葡萄糖)的药丸混合物。用于吸入或吹入时，常规的适用于治疗鼻子、嘴和/或喉的制剂是合适的。活性成分也可以借助于超声雾化装置来使用。作为气溶胶喷雾制剂和/或控制剂量的气溶胶的推进剂气体，四氟乙烷或HFC 134a和/或六氟丙烷或HFC 227是合适的，其中可以优选在常压和室温下是气体的没有氟代的烃或其它推进剂，例如丙烷、丁烷或二甲基醚。除控制剂量的气溶胶外，很可以使用不含推进剂的手动的泵体系。
推进剂气体气溶胶也可以适当地包含表面活性助剂，例如肉豆蔻酸异丙基酯、聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯、山梨糖三油酸酯、卵磷脂或大豆卵磷脂。
对于局部的原位用药，用于植入的溶液(例如经过尿道向膀胱瘤或生殖器瘤给药，或向肝肿瘤或其它器官瘤输液)是合适的。
相应的合适药剂可以按照基于药理学原理的配方和方法来生产例如在下列手册中所述的并包括在本发明的主题中的有关各种合适的药物生产的方法。这些手册如下：
物理药学(A.N.Martin，J.Swarbrick，A.Cammarata)，2nd Ed.，Philadelphia Pennsylvania，(1970)，German version：Physikalische Pharmazie，(1987)，3rd edition，Stuttgart；
R.Voigt，M.Bornschein，药剂学技术导论，Verlag Chemie，Weinheim，(1984)，5th edition；
P.H.List，药物剂型，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，(1985)，4th edition；
H.Sucker，P.Fuchs，P.Speiser，制药学Georg Thieme Verlag，Stuttgart-New York，(1991)，2nd edition；
A.T.Florence，D.Attwood，药学物理化学原理，The Maximillan PressLtd.，Hong Kong，(1981)；
L.A.Trissel，针剂手册，美国医院药剂师学会，(1994)，8th edition；
Y.W.Chien，经皮控制的全身性药疗法，Marcel Dekker Inc.，NewYork-Basel，(1987)；
K.E.Avis，L.Lachmann，H.A.Liebermann，药物剂型：肠胃外药疗法，volume 2，Marcel Dekker Inc.，New York-Basel，(1986)；
B.W.Muller，受控药物传输，Paperback APV，volume 17，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，(1987)；
H.Asch，D.Essig，P.C.Schmidt，Technologie von Salben，悬混剂和乳剂，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，(1984)；
H.A.Liebermann，L.Lachman，J.B.Schwartz，药物剂型：片剂，Volume1，Marcel Dekker Inc.，New York，2nd Edition(1989)；
D.Chulin，M.Deleuil，Y.Pourcelot，粉剂和制剂方法，in J.C.Williams，T. Allen，Handbook of Powder Technology，Elsevier Amsterdam-London-New York-Tokyo，(1994)；
J.T.Carstensen，固体剂型的制药原理，Technomic Publishing Co.，Inc.，Lancaster-Basel，(1993).
                   生产实施例
1.针剂疗法
a)非肠胃用溶液
本发明使用的活性成分                    5.000g
酸式磷酸钠                              5.000g
酒石酸钠                                12.000g
苯甲醇                                  7.500g
针剂用水                                加到1000.000ml
药液按常规方法生产、灭菌并装入10ml瓶中，每瓶含有50mg的本发明的化合物。
b)非肠胃用溶液
本发明使用的活性成分                    1.000g
稀盐酸                                  5.000g
氯化钠                                  6.000g
苯甲醇                                  7.500g
针剂用水                                加到1000.000ml
药液按常规方法在搅拌下生产，通过加入酸把药剂调节到合适的pH值，然后装入100ml瓶中并灭菌，每瓶含有100mg的本发明的化合物。
c)非肠胃用分散液
本发明使用的活性成分                    10.000g
大豆卵磷脂                              20.000g
饱和的三甘油酯                          100.000g
氢氧化钠                                7.650g
针剂用水                                加到1000.000ml
把本发明使用的活性成分分散到饱和的三甘油酯中，然后在搅拌下加入大豆卵磷脂，再加入氢氧化钠水溶液，然后均匀化。把分散液灭菌，装入10ml瓶中，每瓶含有50mg的本发明的化合物。
d)可生物降解的非肠胃使用的仓储式药剂
本发明使用的活性成分                    10.000g
聚乳酸/聚乙醇酸聚合物                   70.000g
聚乙烯吡咯烷酮                          0.200g
明胶                              2.000g
大豆卵磷脂                        2.000g
等渗的氯化钠溶液                  加到1000.000ml
首先用一种合适的方法(喷雾干燥、蒸发溶剂或相分离)把活性成分掺入包含聚乳酸和聚乙醇酸的可生物降解的聚合物中，然后灭菌。把颗粒导入装有按无菌方式生成的助剂溶液的备用的双筒注射器中。在使用前不久，使可生物降解的微粒与分散剂混合、分散。备用的注射器每个含有200mg的本发明的活性化合物。
e)用于皮下植入的非肠胃用分散液
本发明使用的活性成分              25,000g
大豆卵磷脂                        25,000g
花生油                            400,000g
苯甲醇                            50,000g
Miglyole                       加到1000,000ml
把活性成分与大豆卵磷脂和花生油一起制成分散液。把苯甲醇溶于Miglyole中并加入分散液中。整个分散液灭菌，然后装入容量为2ml的瓶中，每瓶含有50mg的活性成分。
f)非肠胃用输液
实施例b)中所说的溶液例如也可以用于肝脏输液。
根据需要，除盛注射液的安培瓶外，也可以选择性保存的所谓的穿孔瓶、含有一定量的一种或多种本发明的活性成分的输液也可以按照常规方法、通过加入缓冲物质调节到生理pH值和/或等渗性和/或药剂(正常的水合液)的最可能合适的pH值并选择性地加入其它需要的养料、维生素、氨基酸、稳定剂和其它必需的助剂、可能还与其它适用于上述病症的药剂组合而制成。
2.固体的口服药
a)片剂
本发明使用的活性成分                    10,000g
乳糖                                    5,200g
可溶性淀粉                              1,800g
羟丙基甲基纤维素                        900g
硬脂酸镁                                    100g
把上述成分共混并按常规方法压制，其中设定片剂重量为180mg，每片含有100mg活性成分。如果需要的话，可以把以这种方式得到的片剂包衣，提供一层薄衣和/或肠衣。
b)包衣片剂的核心
本发明使用的活性成分                        10,000g
分散火焰的二氧化硅                          500g
玉米淀粉                                    2,250g
硬脂酸                                      350g
乙醇                                        3.01
明胶                                        900g
纯水                                        10.01
滑石                                        300g
硬脂酸镁                                    180g
稀盐酸                                      5.000g
氯化钠                                      6.000g
苯甲醇                                      7.500g
针剂用水                                   加到1000.000ml
从这些成分生产颗粒，压成所要的包衣片剂的核心，每个核心含有50mg的活性成分。还可以按常规方法把核心加工成包衣的片剂。如果需要的话，可以以常规方式使用抗胃液剂或阻止胃液的薄膜包衣。
c)装在瓶中的饮用悬浮液
本发明使用的活性成分                        0.050g
甘油                                        0.500g
70％的山梨糖醇溶液                          0.500g
己糖酸钠                                    0.010g
对羟基苯甲酸甲酯                            0.040g
香味剂                                      适量
无菌水                                      适量-5ml
按照常规方法把上述成分混合成悬浮液，然后装入容量为5ml的适于饮用的瓶中。
d)溶解性差的舌下用片剂
本发明使用的活性成分                        0.030g
乳糖                                        0.100g
硬脂酸                                      0.004g
普鲁姆滑石                                  0.015g
甜味剂                                      适量
香味剂                                      适量
大米淀粉                                    适量-0.500g
在高压下把活性成分与配料一起压制成舌下用片剂，优选压制成椭圆形。
e)软胶囊
本发明使用的活性成分                        0.050g
脂肪酸甘油酯混合物(Miglyole)              0.500g
把活性成分与液体载体混合物一起调成糊状，再与其它适用于装入胶囊的配料一起混合，装入弹性软胶囊，然后密封。
f)硬胶囊
本发明使用的活性成分                        0.150g
微晶纤维素                                  0.100g
羟丙基甲基纤维素                            0.030g
甘露糖                                      0.100g
乙基纤维素                                  0.050g
柠檬酸三乙基酯                              0.010g
把活性成分与配料、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和甘露糖一起混合，用造粒液体加湿，制成药丸。然后在流化床装置中用乙基纤维素和柠檬酸三乙基酯的有机溶液给这些药丸包衣。每个硬胶囊含有150mg的活性成分。
3.局部给药的药剂
a)亲水性的软膏
本发明使用的活性成分                        0.500g
脱水Eucerinum                             60.000g
微晶蜡                                      15.000g
凡士林油                        适量-100.000g
按照常规方式把上述的配料熔融，再与活性成分一起加工成软膏。
b)亲脂性的软膏
本发明使用的活性成分                 10.000g
丙二醇                               50.000g
液体石蜡                             100.000g
凡士林                          加到1000.000ml
在大约60℃下把本发明使用的活性成分溶解于丙二醇中。同时在60-70℃下把亲脂性的成分熔融，然后与活性成分的溶液混合。软膏先在60-70℃下乳化，然后在稳定的乳化下冷却到35-40℃，再装入10g的管中，每个管含有100mg的活性成分。
4.吸入疗法
另一个主题是具有以下特征的一种药物制剂：该制剂含有一种碱形式的本发明使用的活性成分或其药理上可接受的盐和制备该制剂时常用的载体和/或稀释剂，该制剂适用于通过吸入给药。
生产药物时，特别合适的活性成分的生理上可接受的盐(正如已经在合成部分所说明的)是与无机酸或有机酸的酸加合盐，例如特别是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、4-甲氧基苯甲酸盐、2-或4-羟基苯甲酸盐、4-氯苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、乙酸盐、甲酸盐、丁二酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、葡糖酸盐或丙三羧酸盐。
按照这种制剂的常用给药方式，通过本发明的吸入法使用本发明的活性成分，例如以控制剂量的商品气溶胶形式或与稀释气体混合使用。在控制剂量的气溶胶中，通过流量阀输送一定剂量的组合物来给药。用于喷雾时，可以把本发明的组合物配制成水溶液或悬浮液，再通过雾化器给药。其中活性成分被一种或两种稳定剂悬浮于作为载体和/或稀释剂的推进剂中的气溶胶喷雾制剂(例如四氟乙烷或HFC 134a和/或六氟丙烷或HFC 227)可以同样地使用，然而可以优选其中的在常压和室温下是气体的没有氟代的烃或其它的推进剂，例如丙烷、丁烷或二甲基醚。但是，也可以使用下述的不合推进剂的手动泵体系或干燥的粉末体系。
推进剂气溶胶也可以适当含有表面活性助剂，例如肉豆蔻酸异丙基酯、聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯、三油酸山梨糖酯、卵磷脂、油酸。
用吸入法和/或吹入法给药时，也可以把一定量的本发明的化合物的药物配制成干燥的粉末组合物的形式，例如制成活性成分软药丸或制成活性成分与一种合适的载体(例如乳糖和/或葡萄糖)的粉末混合物。这些粉末组合物可以以单剂量或多剂量配制和给药。
本发明的化合物优选以控制剂量的气溶胶或者以干燥的粉末剂量制剂的形式给药，其中后者优选含有作为载体的葡萄糖和/或乳糖。
吸入法所使用的含有一种或多种本发明的活性成分的制剂一般都适用于控制剂量的气溶胶和/或干燥的粉末剂量制剂，例如通常的用于鼻子、嘴和/或喉的制剂，或者是位于推进剂气体下面用于输送喷雾剂(例如控制剂量的气溶胶或干燥的粉末剂量制剂)的装置也可以用于从鼻子、嘴和/或喉的吸入。
另一个实施方式也可以由本发明所使用的活性成分的水溶液组成，该水溶液也可以选择性地含有其它的活性成分和/或添加剂，并利用超声波雾化器来用药。
a)控制剂量的气溶胶
                       预定的每次剂量    每个气溶胶的％重量
本发明使用的活性成        0.500mg               0.66
分
稳定剂                    0.075mg               0.10
HFC 134a                  75.500mg              99.24
b)控制剂量的气溶胶
                          预定的每次剂量        每个气溶胶的％重量
本发明使用的活性成        0.250mg               0.32
分
稳定剂                    0.038mg               0.05
HFC 227                   79.180mg              99.63
在实施例a)和b)中，把微粒化的活性成分预先分散在少量的稳定剂中，然后置于盛有大量的推进剂气体的溶液的悬浮容器中。通过合适的搅拌体系(例如高效混合器或超声波混合器)使相应的悬浮液分散，直到得到超细的分散液。然后在连续流动中把悬浮液装入适于冷推进剂使用的容器或压力容器中。另外，悬浮液也可以在合适的冷却的稳定剂溶液中在HFC 134a/227中生产。
实施例c)-d)描述了干燥的单剂量粉末制剂组合物及其生产。
c)干燥的剂量粉末制剂
                                            mg/剂
本发明使用的活性成分                        0.500mg
d)干燥的剂量粉末制剂
                                            mg/剂
本发明使用的活性成分                        0.500mg
乳糖(欧洲药典)                              加至2.5mg或
                                            加至5.0mg
e)干燥的剂量粉末制剂
                                            mg/剂
本发明使用的活性成分                        0.250mg
乳糖(欧洲药典)                              加至2.5mg或
                                            加至5.0mg
在实施例c)中，微粒化后，在加入蒸汽下把活性成分与直径为0.1-0.3mm的MMAD配制成药丸，然后在多剂量粉末制剂中使用。
在实施例d)和e)中，微粒化后，把大量的活性成分与给定量的乳糖混合，然后装入多剂量粉末吸入器中。
在所有上述的实施例中，活性成分或药剂可以以其相应的合适的药学上可接受的盐和/或酸加合盐形式存在，然而其碱形式不被优选。
下面以具有代表性的方式描述了基于特定结构的化合物、针对新发现的病症所得到的药理试验结果。
                       药理试验部分
1.人类肿瘤细胞的生长抑制
化合物的肿瘤生长抑制活性是在标准的体外试验体系中测定人的肿瘤细胞而得到的。在筛选试验中，在0.1nM-10μM的浓度范围得到了化合物的IC50值。
实施例：
以20,000个细胞/ml的密度把HepG2细胞平铺在12-孔塑料盘上，在37℃、由5％CO2和95％空气组成的气体混合物下，在组织培养箱中，用含有5％小牛血清(FCS)的Richters IMEM-ZO营养基培养。上盘1天后，吸出细胞中的培养基，用含有相应浓度的试验物质的新鲜培养基代替。对于每个浓度和不含试验物质的控制组都做三批。处理3天后，再次用试验化合物更换培养基。化合物温育6天后，终止试验，用磺基若丹明-B-方法(P.Skehan等：New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-DrugScreening.J.Natl.Cancer Inst.82：1107-1112，1990)测定每个孔中的蛋白质含量。从剂量响应曲线得到IC50值(定义为细胞生长受到50％抑制时的浓度)，作为试验化合物相对活性的测定值。
得到了下列结果：
    试验化合物序号                  IC50值[μM]
          136                          0.002
          153                          0.002
          159                          0.0005
          178                          0.0007
          199                          0.001
2.病症
式(I)的化合物及其盐由于具有优良的抑制肿瘤细胞生长的活性使其可用于治疗人和动物的噁性疾病。上述物质的抗肿瘤活性可用于固体肿瘤、白血病和淋巴瘤的预防、辅助治疗、减轻和治愈以及用于减轻或预防人和动物中转移瘤的形成，也可以用于治疗下列疾病例如：妇科肿瘤(例如子宫瘤或阴道瘤、卵巢瘤、睾丸瘤、前列腺瘤、皮肤癌、肾脏癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾上腺瘤、白血病和淋巴癌、霍奇金氏病、中枢神经系统肿瘤、软组织瘤、骨瘤、良性和恶性间皮瘤，但特别是肠癌、肝癌、乳腺癌、支气管癌和肺癌、黑素瘤、急性和慢性白血病。良性的乳头瘤也可考虑用上述物质治疗。
新的结构类化合物具有独立的抗各种肿瘤的活性曲线。因此，能够抵抗常规的细胞抑制剂的肿瘤都对这些物质有反应。另外，基于这些新的化合物的独特性，可以考虑把它们与已知的用于化疗的药物或其它治疗方法结合使用，只要它们的性能以一种合适的方式互补。目前在治疗方案中使用的具有特定结构的化合物与下列几类物质的组合是成功的：抗代谢剂(例如阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、甲氨喋呤)、烷基化剂(例如二甲磺酸丁二醇丁酯、双氯乙基亚硝脲、顺铂、羰铂、环磷酰胺、氮烯咪胺、苯并氨酸氮芥、噻替派)、DNA-插入物和拓扑异构酶抑制剂(例如放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、丝裂霉素C、米托蒽醌、依托泊甙、局部强力霉素、虹膜强力霉素)、纺锤体毒素(例如硫酸长春新碱、脐窝、紫杉芬、taxoter)、激素活性剂(例如枸橼酸三苯氧胺、氟硝丁酰胺、福麦施坦、戈舍瑞林)或其它以复合物形式作用的细胞抑制剂(例如L-天冬酰胺酶、博来酶素、羟基脲)。具有抗常规的细胞抑制剂(例如P-糖蛋白、MRP、谷胱杆肽-S-转移酶、金属巯基组氨酸三甲内酯)机制的抗性肿瘤细胞也可以通过与新的化合物作用而再次变得敏感。也可以与例如辐射治疗、高热治疗或免疫治疗结合使用。
3.免疫抑制活性
许多抗肿瘤药不仅对肿瘤细胞而且对血细胞体系也有具有细胞毒性作用，这会减弱免疫防御，从而可专门用于例如抑制器官移植后的排异反应。因此，把这种主化合物可视情况与对治疗这些疾病有效的其它化合物组合使用来治疗诸如牛皮癣或免疫疾病的病症。为了试验化合物用于治疗这些疾病的可能性，按照下列方法，在新分离的淋巴细胞上试验了化合物的活性：
以瑞士老鼠的脾作为淋巴细胞源。从悬浮于菲科尔梯度上脾细胞悬浮液中分离出全部的淋巴细胞并置于含有0.1％葡聚糖70,000和2％小牛血清的IMEM-ZO培养基中。以大约500,000个细胞/孔/ml的密度把细胞平铺在12-孔的盘上，向每个孔中滴入1ml浓缩两倍的试验化合物溶液，然后在37℃和5％CO2的组织培养箱中培养。2天后，向每个孔中加入整整1ml的含有5μl荧光染料溶液碘化丙鎓(propidium iodide)(8mg/ml)和碘化3，3′-二己基氧杂羰基花青苷(40μg/ml)的溶液，在室温下温育3分钟。然后，每个样品在流式细胞计数仪上测量10,000个细胞，测定总的细胞存活百分数。通过剂量响应曲线，计算IC50值，该值在下表中也用来表征每个化合物：
    试验化合物序号                   IC50[μM]
         150                       0.0002
         153                       0.00008
         159                       0.003
         195                       0.002
         199                       0.00004
本发明的单独的一类化合物也可以与已知的免疫抑制剂(例如环孢素A、(tacrolimus)、雷怕霉素、硫唑嘌呤和葡萄糖皮质激素。
本发明丝毫不受上述具体名称的活性成分的浓度、剂量、与一种或多种其它的细胞抑制剂、肿瘤抑制剂、癌细胞抑制剂或其它适用于相应的要治疗的特定病症或肿瘤类型或免疫疾病等的药物组合的限制。

Claims (36)

1.通式(I)的化合物，
Figure C9719742400021
其中：
R1选自氢、卤素、氰基、C1-C6-烷基、三氟甲基、C3-C8-环烷基、C1-C4-羟基烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、苄氧基、C1-C4-烷酰氧基、C1-C4-烷硫基、C2-C5-烷氧基羰基、氨基羰基、C3-C9-二烷基氨基羰基、羧基、苯基、苯氧基、吡啶氧基和NR5R6，其中
R5和R6
相互独立地选自氢和C1-C6-烷基；
R2选自氢、卤素、C1-C6-烷基、三氟甲基和羟基，其中R1和R2如果相邻的话，可以选择性地形成选自-(CH2)4-、(CH＝CH)2-和-CH2O-CR7R8-O-的桥，其中
R7和R8
相互独立地为氢或C1-C6-烷基，
R3选自氢、卤素和C1-C6-烷基，而
R4选自氢、C1-C6-烷基、C3-C6-链烯基、羟基、C1-C6-烷氧基和苄氧基，
k为0或1，
A选自未取代的或被1-3个C1-C3-烷基、羟基、氟、氰基或苯基取代的C2-C6-亚链烯基，未取代的或被1或2个C1-C3-烷基、氟、氰基或苯基取代的C4-C6-亚链二烯基，未取代的或被C1-C3-烷基、氟或氰基取代的1，3，5-亚己三烯基和亚乙炔基，
D选自未取代的或被1或2个C1-C3-烷基或羟基取代的C1-C10-亚烷基，未取代的或被1或2个C1-C3-烷基或羟基取代的C2-C10-亚链烯基其中的双键任选与环E相连，或者未取代的或被1或2个C1-C3-烷基或羟基取代的C3-C10-亚链炔基，以及选自其中1-3个亚甲基单元分别被O，S，NR9，CO，SO或SO2等排替换的C1-C10-亚烷基、C2-C10-亚链烯基和C3-C10-亚链炔基，其中
R9选自氢、C1-C3-烷基、C1-C6-酰基和甲磺酰基，
E选自
Figure C9719742400031
和
Figure C9719742400032
其中杂环任选有一个双键，而
n和p
相互独立地是0，1，2或3，条件是：n+p≤4，而
q为1或2，
R10选自氢、C1-C3-烷基、羟基、羟基甲基、羧基和C2-C7-烷氧基羰基，
R11为氢或一个与氮原子相邻的氧基，
G选自氢、G1、G2、G3、G4和G5，其中
G1代表下列基团
-(CH2)r-(CR13R14)s-R12             (G1)
其中
r为0，1或2，而
s为0或1，
R12选自氢、C1-C6-烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C3-C8-环烷基、苄基、苯基、含有1-3个选自N、S和O的杂原子且相互间直接连接或通过一个亚甲基连接的的5员和6员单环芳香杂环、含有8-16个环原子和至少一个芳香环的稠合的双环和三环芳香环或部分氢化的碳环体系其中可以通过芳香环或氢化的环连接而且要么直接连接要么通过一个亚甲基连接、含有8-16个环碳原子和至少一个芳香环的稠合的双环和三芳香环或部分氢化的杂环体系其中1-3个环原子选自N、S和O，并通过芳香环或氢化的环连接而且要么直接连接要么通过一个亚甲基连接，
R13的定义与R12相同，但是独立地从其定义中选择，
R14选自氢、羟基、甲基、苄基、苯基、含有1-3个选自N、S和O的杂原子且相互间直接连接或通过一个亚甲基连接的的5员和6员单环芳香杂环、含有8-16个环碳原子和至少一个芳香环的稠合的双环和三环芳香环或部分氢化的碳环体系其中通过芳香环或氢化环连接而且通过直接连接或通过一个亚甲基连接、含有8-16个环碳原子和至少一个芳香环的稠合的双环和三环芳香或部分氢化的杂环体系其中1-3个环原子选自N、S和O，并通过芳香环或氢化环连接而且要么直接连接要么通过一个亚甲基连接，
G2选自下列基团
Figure C9719742400051
和
其中取代基R12和R14的定义同上，或者基团
-NR12R14
是一个通过氮原子连接的含氮杂环，该含氮杂环选自除含有基本的氮原子外还任选地含有1个或2个选自N、S和O的杂原子的4-8员饱和和不饱和单环杂环或者是除含有基本的氮原子外还任选地含有1个或2个选自N、S和O的杂原子的具有8-16个环原子的饱和和不饱和、双环或三环、稠合或桥连的杂环，
G3为下列基团
-SO2-(CH2)r-R12                  (G3)
G4为下列基团
其中
Ar1和Ar2相互独立地选自苯基、吡啶基和萘基，
G5为下列基团
-COR15                   (G5)
其中
R15选自三氟甲基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-链烯氧基和苄氧基，而其中在取代基R1、R2、R4、R12、R13、R14、R15、Ar1和Ar2中和环体系-NR12R14中的芳香环体系相互独立地任选带有1-3个彼此独立地选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、三氟甲基、C3-C8-环烷基、苯基、苄基、羟基、未取代的或全部或部分被氟取代的C1-C6-烷氧基、苄氧基、苯氧基、巯基、C1-C6-烷基硫基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、苄氧基羰基、硝基、氨基、单C1-C6-烷基氨基和二(C1-C6-烷基)氨基的取代基，其中芳香环或环体系上的两个相邻的基团通过亚甲基二氧基桥任选再形成-个环；
在杂环或稠合的环体系被游离的羟基、巯基和/或氨基取代的情况下的互变异构体；其立体异构体和/或混合物和可药用的酸加成盐；排除(E)-3-(3-吡啶基)-N-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-2-丙烯酰胺盐酸盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中：
R1选自氢、卤素、氰基、甲基、三氟甲基、羟基、C1-C4-烷氧基、乙基硫基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、氨基羰基、羧基和苯氧基，
R2选自氢、卤素、三氟甲基和羟基，
R3为氢或卤素，
R4选自氢、C1-C3-烷基、羟基和C1-C3-烷氧基，
k为0或1，
A选自未取代的或被1或2个C1-C3-烷基、羟基或氟取代的C2-C6-亚链烯基，未取代的或被C1-C3-烷基或1或2个氟原子取代的C4-C6-亚链二烯基，和未取代的或被氟原子取代的1，3，5-亚己三烯基，
D选自未取代的或被1或2个甲基或羟基取代的C1-C8-亚烷基，未取代的或被1或2个甲基或羟基取代的C2-C8-亚链烯基其中的双键任选与环E相连，未取代的或被1或2个甲基或羟基取代的C3-C8-亚链炔基和其中1-3个亚甲基单元分别被O，S，NH，N(CH3)，N(COCH3)，N(SO2CH3)，CO，SO或SO2等排替换的C1-C8-亚烷基、C2-C8-亚链烯基和C3-C8-亚链炔基，
E选自
Figure C9719742400071
和
其中杂环有一个双键或没有双键，而
n和p
相互独立地是0，1，2或3，条件是：n+p≤3，而
q为1或2，
R10选自氢、C1-C3-烷基、羟基和羟基甲基，而
R11为氢或一个与氮原子相邻的氧基，
G选自氢、G1、G2、G3、G4和G5，其中
G1代表下列基团
-(CH2)r-(CR13R14)s-R12         (G1)
其中
r为0，1或2，而
s为0或1，
R12选自氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苄基、苯基、且选自直接连接或通过一个亚甲基连接的苯并环丁基、2，3-二氢化茚基、茚基、氧代二氢化茚基、萘基、二氢化萘基、四氢化萘基、氧代四氢化萘基、亚联苯基、芴基、氧代芴基、蒽基、二氢蒽基、氧代二氢蒽基、二氧代二氢蒽基、菲基、二氢菲基、氧代二氢菲基、二苯并环庚烯基、氧代二苯并环庚烯基、二氢二苯并环庚烯基、氧代二氢二苯并环庚烯基、二氢二苯并环辛烯基、四氢二苯并环辛烯基和氧代四氢二苯并环辛烯基，以及呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、咪唑并噻唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、氧代二氢吲哚基、二氧代二氢吲哚基、苯并噁唑基、氧代苯并噁唑啉基、苯并异噁唑基、氧代苯并异噁唑啉基、苯并噻唑基、氧代苯并噻唑啉基、苯并异噻唑基、氧代苯并异噻唑啉基、苯并咪唑基、氧代苯并咪唑啉基、吲唑基、氧代吲唑啉基、苯并呋咱基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、噁唑并吡啶基、氧代二氢噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、氧代二氢噻唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、氧代二氢咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、氧代二氢吡唑并吡啶基、噻吩并嘧啶基、苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃-4-酮基、苯并吡喃基、苯并γ-吡喃酮基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、氧代二氢喹啉基、四氢喹啉基、氧代四氢喹啉基、苯并二噁烷基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，5-二氮杂萘基、咔唑基、四氢咔唑基、氧代四氢咔唑基、吡啶并吲哚基、吖啶基、氧代二氢吖啶基、吩噻嗪基、二氢二苯并氧杂基、氧代二氢二苯并氧杂基、苯并环庚三烯并噻吩基、氧代苯并环庚三烯并噻吩基、二氢噻吩并苯并硫杂基、氧代二氢噻吩并苯并硫杂基、二氢二苯并硫杂基、氧代二氢二苯并硫杂基、八氢二苯并硫杂基、二氢二苯并氮杂基、氧代二氢二苯并氮杂基、八氢二苯并氮杂基、苯并环庚三烯并吡啶基、氧代苯并环庚三烯并吡啶基、二氢吡啶并苯并二氮杂基、二氢二苯并氧杂氮杂基、二氢吡啶并苯并氧杂基、二氢吡啶并苯并氧杂氮杂基、氧代二氢吡啶并苯并氧杂氮杂基、二氢二苯并硫杂氮杂基、氧代二氢二苯并硫杂氮杂基、二氢吡啶并苯并硫杂氮杂基和氧代二氢吡啶并苯并硫杂氮杂基；
R13的定义与R12相同，但是独立地从其定义中选择，
R14选自氢、羟基、甲基、苄基、苯基，和
直接连接或通过一个亚甲基连接的2，3-二氢茚基、茚基、萘基、二氢化萘基、四氢化萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并二氢吡喃基、喹啉基、和四氢喹啉基，
G2选自下列基团
Figure C9719742400091
和
Figure C9719742400092
其中取代基R12和R14的定义同上，或者基团-NR12R14是通过氮原子连接的含氮杂环，该含氮杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、(1H)四氢吡啶、六氢氮杂、(1H)四氢氮杂、八氢吖辛因、吡唑烷、哌嗪、六氢二氮杂、吗啉、六氢氧杂氮杂、硫代吗啉、硫代吗啉-1，1-二氧化物、5-氮杂-双环[2.1.1]己烷、2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷、7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷、2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷、2-氮杂-双环[2.2.2]辛烷、8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷、9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷、二氢吲哚、异二氢吲哚、(1H)-二氢喹啉、(1H)-四氢喹啉、(2H)-四氢异喹啉、(1H)-四氢喹噁啉、(4H)-二氢苯并噁嗪、(4H)-二氢苯并噻嗪、(1H)-四氢苯并[b]氮杂、(1H)-四氢苯并[c]氮杂、(1H)-四氢苯并[d]氮杂、(5H)-四氢苯并[b]氧杂氮杂、(5H)-四氢苯并[b]硫杂氮杂、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚、(10H)-二氢吖啶、1，2，3，4-四氢吖啶酮、(10H)-吩噁嗪、(10H)-吩噻嗪、(5H)-二苯并氮杂、(5H)-二氢二苯并氮杂、(5H)-八氢二苯并氮杂、(5H)-二氢二苯并二氮杂、(11H)-二氢二苯并[b，e]氧杂氮杂、(11H)-二氢二苯并[b，e]氧杂氮杂、(10H)-二氢二苯并[b，f]氧杂氮杂、(10H)-二氢二苯并[b，f]硫杂氮杂和(5H)-四氢二苯并吖辛因，
G3为下列基团
-SO2-(CH2)rR12         (G3)
G4为下列基团
Figure C9719742400101
其中
Ar1和Ar2相互独立地选自苯基、吡啶基和萘基，
G5为下列基团
-COR15                 (G5)
其中
R15选自三氟甲基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-链烯氧基和苄氧基，其中芳环体系任选相互独立地被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、三氟甲基、C3-C8-环烷基、苯基、苄基、羟基、C1-C6-烷氧基、全部或部分被氟取代的C1-C6-烷氧基；苄氧基、苯氧基、巯基、C1-C6-烷基硫基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、苄氧基羰基、硝基、氨基、单C1-C6-烷基氨基和二(C1-C6-烷基)氨基，其中环或环体系中两个相邻的基团任选通过亚甲基二氧基桥再形成一个环。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中：
R1选自氢、卤素、氰基、甲基、三氟甲基、羟基、甲氧基和甲氧基羰基，
R2为氢或卤素，
R3为氢，
R4选自氢、C1-C3-烷基和羟基，
k为0或1，
A选自未取代的或被1-2个羟基或氟取代的C2-C6-亚链烯基、未取代或被1或2个氟原子取代的C4-C6-亚链二烯基，和1，3，5-亚己三烯基，
D选自未取代的或被甲基或羟基取代的C2-C8-亚烷基、未取代的或被甲基或羟基取代的C2-C8-亚链烯基其中的双键任选与E环相连，以及其中1-3个亚甲基单元被O，NH，N(CH3)，N(COCH3)，N(SO2CH3)或CO等排替换的C2-C8-亚烷基和C2-C8-亚链烯基，
E选自下列基团
和
Figure C9719742400112
其中杂环有一个双键或没有双键，而
n和p
相互独立地是0，1，2或3，条件是：n+p≤3，而
q为1或2，
R10选自氢、甲基和羟基，
R11是氢或一个与氮原子相邻的氧基，
G选自氢、C3-C8-环烷基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、三氟代乙酰基、二苯基膦酰基和下列基团
-(CH2)r-(CR13R14)s-R12           (G1)
Figure C9719742400121
和
-SO2-(CH2)rR12                   (G3)
其中
r为0，1或2，
s为0或1，
R12选自氢、甲基、苄基、苯基，
直接连接或通过一个亚甲基连接的2，3-二氢茚基、茚基、氧代二氢茚基、萘基、二氢化萘基、四氢化萘基、氧代四氢化萘基、芴基、氧代芴基、蒽基、二氢蒽基、氧代二氢蒽基、二氧代二氢蒽基、二苯并环庚烯基、氧代二苯并环庚烯基、二氢二苯并环庚烯基、氧代二氢二苯并环庚烯基，以及
呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑并噻唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、氧代二氢吲哚基、二氧代二氢吲哚基、苯并噁唑基、氧代苯并噁唑啉基、苯并异噁唑基、氧代苯并异噁唑啉基、苯并噻唑基、氧代苯并噻唑啉基、苯并异噻唑基、氧代苯并异噻唑啉基、苯并咪唑基、氧代苯并咪唑啉基、苯并呋咱基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、噁唑并吡啶基、氧代二氢噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、氧代二氢噻唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、氧代二氢咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻吩并嘧啶基、苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃-4-酮基、苯并吡喃基、苯并γ-吡喃酮基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、氧代二氢喹啉基、四氢喹啉基、氧代四氢喹啉基、苯并二噁烷基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，5-二氮杂萘基、咔唑基、四氢咔唑基、氧代四氢咔唑基、吡啶并吲哚基、吖啶基、氧代二氢吖啶基、吩噻嗪基、二氢二苯并氧杂基、苯并环庚三烯并噻吩基、氧代苯并环庚三烯并噻吩基、二氢噻吩并苯并硫杂基、氧代二氢噻吩并苯并硫杂基、二氢二苯并硫杂基、氧代二氢二苯并硫杂基、二氢二苯并氮杂基、氧代二氢二苯并氮杂基、八氢二苯并氮杂基、苯并环庚三烯并吡啶基、氧代苯并环庚三烯并吡啶基、二氢吡啶并苯并氧杂基、二氢二苯并硫杂氮杂基和氧代二氢二苯并硫杂氮杂基，
R13选自氢、甲基、苄基和苯基，
R14选自氢、羟基、甲基、苄基、苯基，以及
直接连接或通过一个亚甲基连接的萘基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并二氢吡喃基、喹啉基和四氢喹啉基，
其中在式(I)中
-NR12R14任选选自吡咯烷、哌啶、(1H)-四氢吡啶、六氢氮杂、八氢吖辛因、哌嗪、六氢二氮杂、吗啉、六氢氧杂氮杂、2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷、7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷、2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷、8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷、二氢吲哚、异二氢吲哚、(1H)-二氢喹啉、(1H)-四氢喹啉、(2H)-四氢异喹啉、(1H)-四氢喹噁啉、(4H)-二氢苯并噁嗪、(4H)-二氢苯并噻嗪、(1H)-四氢苯并[b]氮杂、(1H)-四氢苯并[d]氮杂、(5H)-四氢苯并[b]氧杂氮杂、(5H)-四氢苯并[b]硫杂氮杂、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚、(10H)-二氢吖啶、1，2，3，4-四氢吖啶酮、(5H)-二氢二苯并氮杂、(5H)-二氢二苯并二氮杂、(11H)-二氢二苯并[b，e]氧杂氮杂、(11H)-二氢二苯并[b，e]硫杂氮杂、(10H)-二氢二苯并[b，f]氧杂氮杂和(5H)-四氢二苯并吖辛因。
4.根据权利要求1-3中任何一项的化合物，其中：
R1选自氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和羟基，
R2和R3为氢，
R4为氢或羟基，
k为0或1，
A是未取代的或被氟取代的C2-C4-亚链烯基，
D选自其中的双键任选与环E相连的C2-C6-亚烷基、C2-C6-亚链烯基和其中1个亚甲基单元被O，NH，N(CH3)或CO等排替换或者1个亚乙基被NH-CO或CO-NH等排替换或者1个亚丙基被NH-COO或O-CO-NH等排替换的C2-C6-亚烷基和C2-C6-亚链烯基，
E选自吡咯烷、哌啶、1，2，5，6-四氢哌啶、六氢氮杂、吗啉和六氢-1，4-氧杂氮杂，其中杂环任选被与氮原子相邻的氧基取代，
G选自氢、叔丁氧基羰基、二苯基膦酰基和下列基团之一：
-(CH2)r-(CR13R14)s-R12            (G1)
Figure C9719742400141
和
-SO2-(CH2)rR12                (G3)
其中
r为0或1，
s为0或1，
R12选自氢、甲基、苄基、苯基，
直接连接或通过一个亚甲基连接的茚基、氧代二氢茚基、萘基、四氢化萘基、芴基、氧代芴基、蒽基、二氢蒽基、氧代二氢蒽基、二氧代二氢蒽基、二苯并环庚烯基、二氢二苯并环庚烯基，和
呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、氧代二氢吲哚基、二氧代二氢吲哚基、苯并噁唑基、氧代苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、氧代苯并噻唑啉基、苯并咪唑基、氧代苯并咪唑啉基、苯并呋咱基、苯并三唑基、噁唑并吡啶基、氧代二氢噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、氧代二氢噻唑并吡啶基、苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃-4-酮基、苯并吡喃基、苯并γ-吡喃酮基、喹啉基、异喹啉基、氧代二氢喹啉基、四氢喹啉基、氧代四氢喹啉基、苯并二噁烷基、喹唑啉基、吖啶基、氧代二氢吖啶基、吩噻嗪基、二氢二苯并氧杂基、苯并环庚三烯并噻吩基、二氢噻吩并苯并硫杂基、二氢二苯并硫杂基、氧代二氢二苯并硫杂基、二氢二苯并氮杂基、氧代二氢二苯并氮杂基、八氢二苯并氮杂基、苯并环庚三烯并吡啶基、氧代苯并环庚三烯并吡啶基和二氢二苯并硫杂氮杂基，
R13选自氢、甲基、苄基和苯基，
R14选自氢、羟基、甲基、苄基、苯基，和直接连接或通过一个亚甲基连接的萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并二氢吡喃基、喹啉基和四氢喹啉基，其中在下式中
Figure C9719742400151
-NR12R14任选选自吡咯烷、哌啶、六氢氮杂、吗啉、2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷、二氢吲哚、异二氢吲哚、(1H)-二氢喹啉、(1H)-四氢喹啉、(2H)-四氢异喹啉、(1H)-四氢苯并[b]氮杂、(1H)-四氢苯并[d]氮杂、(5H)-四氢苯并[b]氧杂氮杂、(5H)-四氢苯并[b]硫杂氮杂、1，2，3，4-四氢吖啶酮、(5H)-二氢二苯并氮杂、(11H)-二氢二苯并[b，e]氧杂氮杂和(11H)-二氢二苯并[b，e]硫杂氮杂，
其中芳香环体系任选相互独立地被1-3个独立地选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、三氟甲基、C3-C8-环烷基、苯基、苄基、羟基、C1-C6烷氧基、全部或部分被氟取代的C1-C6-烷氧基；苄氧基、苯氧基、巯基、C1-C6-烷基硫基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、苄氧基羰基、硝基、氨基、单C1-C6-烷基氨基和二-(C1-C6-烷基)氨基取代，其中在芳香环或环体系上两个相邻的基团任选通过亚甲基二氧基桥再形成一个环。
5.根据权利要求1-4中的任何一项的化合物，其中：
R1选自氢、氟、甲基、三氟甲基和羟基，
R2和R3为氢，
R4为氢或羟基，
k为0，
A为亚乙烯基或1，3-亚丁二烯基，
D是其中的双键任选与环E相连的C2-C6-亚烷基或C2-C6-亚链烯基，
E选自吡咯烷、哌啶、六氢氮杂和吗啉，
G选自苄基、苯乙基、芴基甲基、蒽基甲基、二苯基甲基、芴基、二氢二苯并环庚烯基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基、吡啶基甲基、苯并噻吩基甲基、喹啉基甲基、苯基-噻吩基甲基、苯基吡啶基甲基、二氢二苯并氧杂基、二氢二苯并硫杂基、乙酰基、新戊酰基、苯乙酰基、二苯基乙酰基、二苯基丙酰基、萘基乙酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、蒽基羰基、氧代芴基羰基、氧代二氢蒽基羰基、二氧代二氢蒽基羰基、呋喃甲酰基、吡啶基羰基、苯并吡喃酮基羰基、喹啉基羰基、萘基氨基羰基、二苄基氨基羰基、苄基苯基氨基羰基、二苯基氨基羰基、二氢吲哚基-1-羰基、二氢二苯并氮杂-N-羰基、四氢喹啉基-N-羰基、四氢苯并[b]氮杂基-N-羰基、甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、萘磺酰基、喹啉磺酰基和二苯基膦酰基，
其中芳香环体系任选相互独立地被1-3个相互独立地选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、三氟甲基、C3-C8-环烷基、苯基、苄基、羟基、C1-C6-烷氧基、全部或部分被氟取代的C1-C6-烷氧基、苄氧基、苯氧基、巯基、C1-C6-烷基硫基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、苄氧基羰基、硝基、氨基、单C1-C6-烷基氨基和二-(C1-C6-烷基)-氨基的取代基取代，其中在芳香环或环体系上两个相邻的基团任选通过亚甲基二氧基桥再形成一个环。
6.根据权利要求1-5中任何一项的化合物，选自：
N-[4-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺，
N-{4-[1-(2-萘磺酰基)-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺，
N-{4-[1-(2-萘磺酰基)-哌啶-4-基]-丁基}-5-(吡啶-3-基)-2，4-戊二烯酰胺，
N-{4-[1-(1-萘基氨基羰基)-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺，
N-[4-(1-二苯基氨基羰基-哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺，
N-[4-(1-二苯基氨基羰基-哌啶4-基)-丁基]-5-(吡啶-3-基)-2，4-戊二烯酰胺，
N-{4-[1-(10，11-二氢二苯并[b，f]氮杂-5-基-羰基)-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺，和
N-[4-(1-二苯基膦酰基-哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺，或其药学上可接受的酸加成盐形式存在。
7.根据权利要求1-5中任何一项的化合物，选自：
N-[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺，
N-[4-(1-二苯基乙酰基-哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺，
N-{4-[1-(3，3-二苯基丙酰基)-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺，
N-[4-(1-苯甲酰基-哌啶4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺，
N-[4-(1-苯甲酰基-哌啶-4-基)-丁基]-5-(吡啶-3-基)-2，4-戊二烯酰胺，和
N-{4-[1-(9-氧基-9H-芴-4-基-羰基)-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺，
或其药学上可接受的酸加成盐形式存在。
8.根据权利要求1-5中任何一项的化合物，选自：
N-{4-[1-(苯基吡啶-3-基-甲基)-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺，
N-{4-[1-(苯基吡啶-4-基-甲基)-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺，
N-{4-[1-(6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-11-基)-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺，和
N-{4-[1-(6，11-二氢二苯并[b，e]硫杂-11-基)-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺，
或其药学上可接受的酸加成盐形式存在。
9.根据权利要求1-3中任何一项的化合物，选自：
N-[7-(1-二苯基甲基哌啶-4-基)-庚基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺，
N-[8-(1-二苯基甲基哌啶-4-基)-辛基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺，
N-[3-(1-二苯基甲基哌啶-4-基氧基)-丙基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺，和
N-[3-(1-苄基哌啶-4-基氧基)-丙基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺，或其药学上可接受的酸加成盐形式存在。
10.根据权利要求1-5中任何一项的化合物，选自：
N-[2-(1-二苯基甲基哌啶-4-基)-乙基]-5-(吡啶-3-基)-2，4-戊二烯酰胺，
N-[4-(1-二苯基甲基哌啶-4-基)-丁基]-5-(吡啶-3-基)-2，4-戊二烯酰胺，
N-[5-(1-二苯基甲基哌啶-4-基)-戊基]-5-(吡啶-3-基)-2，4-戊二烯酰胺，和
N-[6-(1-二苯基甲基哌啶-4-基)-己基]-5-(吡啶-3-基)-2，4-戊二烯酰胺，
或其药学上可接受的酸加成盐形式存在。
11.生产权利要求1-10中任何一项的化合物的方法，其中：
(a)通过使下式(II)的羧酸或其活性衍生物
Figure C9719742400181
其中R1，R2，R3，A和k如上所定义，
与下式(III)的化合物反应
Figure C9719742400191
其中D，E，G和R4的定义与权利要求1-5中任一项相同；或者(b)通过使其中G为氢的式(I)的化合物与下式(IV)的一种化合物反应
             L-G                          (IV)
其中G具有除氢以外的权利要求1-5中任一项所给出的定义，而L代表一种合适的离核基团或活性基团，其中具体的离核基团或活性基团L的类型和反应条件依赖于基团G的性质；或者
(c)使其中G为氢的式(I)的化合物与上述方法(b)中G代表G1且为权利要求1-4中任一项的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，而离去基团L为一种醇的活性衍生物，氯、溴、碘甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对溴苯磺酰氧基或间硝基苯磺酰氧基，或环氧化物基团的一种合适的式(IV)的烷基化试剂或芳基化试剂反应；或者
(d)使其中G为氢的式(I)的化合物与一种式(V)的羧酸、氨基甲酸、磺酸或膦酸或能反应的其衍生物
              HO-G                             (V)
反应，在式V中G是酰基、氨基甲酰基、磺酰基或膦酰基，从而对称或不对称的羧酸酐、磺酸酐、酰卤或磺酰卤、用作式(V)的羧酸或磺酸的衍生物，酸(V)或其活性衍生物与其中G为氢的化合物(I)的反应在与上述方法(a)中所描述的同样的辅助碱存在下、同样的溶剂和反应条件下进行；或者
(e)使其中G为氢的式(I)的化合物与一种羰基输送剂反应，生成一个中间产物，后者不需要纯化或预先分离直接与下式(VI)的伯胺或仲胺反应，
              H-NR12R14                       (VI)
其中R12和R14及基团-NR12R14如权利要求1-4中任一项所定义，其中碳酸二(三氯甲基酯(三光气)和羰基二咪唑被用作活性羰基输送剂并且其中G为氢的式(I)的化合物与三光气或羰基二咪唑的反应在无水惰性溶剂中在作为辅助碱的叔胺存在下以这样的方式进行，即将化合物(I)和辅助碱的溶液缓慢加入到相当量的羰基输送剂的溶液中；或者
(f)使其中G为氢的式(I)的化合物与一种下式(VII)的异氰酸酯反应：
                    O＝C＝N-R12                  (VII)
其中R12如权利要求1-4中任一项所定义，其中G为氢的式(I)的化合物与式(VII)的异氰酸酯的反应在戊烷、己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酰胺、二甲基甲酰胺或其混合物，反应温度在-20℃-150℃的范围内变化；或者
(g)使其中R4为氢的式(I)的化合物与一种下式(VIII)的烷基化试剂反应
                    L-R4                         (VIII)
其中R4为烷基、链烯基、链炔基或环烷基，而L代表氯、溴、碘或一种醇的磺酸酯，其中式(VIII)的磺酸酯含有甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对溴苯磺酰氧基或间硝基苯磺酰氧基作为离核基团L，酰胺的烷基化反应在叔氨基的存在下，在使用叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾或丁基锂的条件下，在戊烷、己烷、庚烷、苯、甲苯、四氢呋喃、二噁烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中进行，其中反应温度在-40℃-140℃的范围内变化。
12.根据权利要求11的方法，其中在方法(d)中，式(V)的衍生物为酰氯或磺酰氯、氨基甲酰卤或膦酸；在方法(f)中反应温度为20℃-120℃；在方法(g)中反应温度为-20℃-80℃.
13.根据权利要求11或12的方法，其中，作为化合物(II)的活性衍生物的活化的酯、酸酐、酰氯、对硝基苯基酯、2，4，6-三氯苯基酯、五氯苯基酯、氰基甲基酯、N-羟基瑚珀酰亚胺的酯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺的酯、1-羟基苯并三唑的酯、N-羟基哌啶的酯、2-羟基吡啶的酯或2-巯基吡啶的酯被用于本发明的方法(a)中，其中氯代甲酸苯基酯、氯代甲酸苄基酯、氯代甲酸甲基酯、氯代甲酸乙基酯或氯代甲酸异丁基酯用作酸酐，而化合物(II)与化合物(III)的反应任选在二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N，N′-碳基二咪唑或1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉的缩合剂存在下进行，其中当碳二亚胺用作缩合剂时，加入N-羟基瑚珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基苯并三唑或N-羟基哌啶，且使游离碱形式及酸加成盐形式的式(III)的化合物进行反应，
式(II)的化合物，任选是其活性衍生物，与化合物(III)的反应在纯的苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮或其两种或多种溶剂的混合物中进行，其中该反应在有或没有碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、乙基二异丙基胺、三丁基胺、N-甲基吗啉或吡啶的存在下进行，其中任选使用适当过量的化合物(III)作为碱，如果化合物(III)以其酸加成盐形式使用，则考虑使用等当量的辅助碱是合适的，而反应温度在-40℃-180℃的范围内。
14.根据权利要求13的方法，其中使选自盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐的酸加成盐形式的式(III)化合物进行反应。
15.根据权利要求13的方法，其中反应温度为-10℃-130℃。
16.根据权利要求13的方法，其中反应温度为所用溶剂的沸点。
17.根据权利要求11或12的方法，其中，根据方法(b)，其中G为氢的式(I)的化合物与式(IV)的化合物的反应任选在苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、甲乙酮、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇单甲基醚、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中进行，其中使用纯溶剂或两种或多种溶剂的混合物，反应任选在碱，任选在与权利要求13-16中任一项的方法(a)所用相同的碱的存在下进行，如果使用氯化物或溴化物形式的化合物(IV)，加入碘化钠或碘化钾，而反应温度在0-180℃的范围内变化。
18.根据权利要求1-4中任一项的化合物：
其中G为氢，其它取代基具有权利要求1-4中任一项所给的含义。
19.含有权利要求1-10和18中的任何一项的一种或多种化合物、任选与可药用的载体、毒理学上安全的佐剂以及任选的其它活性成分联合使用的药物。
20.根据权利要求19的药物，其以片剂、胶囊、包衣的片剂的固体的口服药形式存在，选择性地呈持续作用的或抗胃液的剂型，或者以液体的口服溶液、悬浮液、泡腾片剂、锭剂或糖锭剂形式存在，如果可能的话，任选以持续作用的或抗胃液的剂型存在。
21.根据权利要求19的药物，其特征在于：它呈与合适的可药用的载体和佐剂组合使用的合适的针剂或输液制剂形式、选择性地以持续作用的剂型或非肠胃给药的仓储式药剂形式或包埋药剂存在，或者呈浓缩液、粉末或冷冻干燥液形式。
22.根据权利要求19的药物，它以吸入治疗剂的形式存在，任选呈与合适的可药用的推进剂、载体和佐剂组合使用的喷雾剂形式。
23.根据权利要求19的药物，它呈用于全身性治疗的透皮治疗体系形式。
24.根据权利要求19的药物，它呈用于全身性治疗的肠胃治疗体系形式。
25.根据权利要求19的药物，它呈油膏、悬浮液、乳液、香膏、硬膏或外用溶液的形式。
26.权利要求22的药物，它呈控制剂量的气溶胶或干燥的粉末剂型。
27.根据权利要求19的药物，它呈直肠、生殖器或经过尿道给药的乳液、溶液、脂质体溶液、植入物、栓剂或胶囊的形式。
28.根据权利要求19的药物，它呈鼻子、耳朵或眼睛使用的药物组合物形式。
29.根据权利要求19-20中任一项的药物，其呈可用于脸颊的制剂形式。
30.根据权利要求19-20中任一项的药物，其中，单次给药的剂量单位含有0.01-2.0mg或0.1-10或20mg的权利要求1-10和18中任一项的活性成分。
31.根据权利要求22的药物，其中，可药用的载体是一种推进剂气溶胶。
32.根据权利要求22或31的药物，其中，所说的推进剂气溶胶是四氟乙烷、七氟丙烷、丙烷、丁烷或二甲醚或其混合物。
33.根据权利要求22、31或32的药物，其中，所说的推进剂气溶胶合有表面活性助剂。
34.根据权利要求19或22的药物，它含有葡萄糖和/或乳糖作为干燥的粉末剂。
35.N-(4-二苯基甲基-吗啉-2-基甲基)-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺。
36.根据权利要求1-10、18或35中任一项的化合物或化合物的混合物和/或(E)-3-(3-吡啶基)-N-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-2-丙烯酰胺盐酸盐在制备用于治疗癌症和/或用于细胞抑制或免疫抑制治疗人或动物体的药物组合物中的应用。
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