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CN1471398A - 口服控释制剂 - Google Patents

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CN1471398A
CN1471398A CNA018181120A CN01818112A CN1471398A CN 1471398 A CN1471398 A CN 1471398A CN A018181120 A CNA018181120 A CN A018181120A CN 01818112 A CN01818112 A CN 01818112A CN 1471398 A CN1471398 A CN 1471398A
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N·B·维什瓦纳坦
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G·慕克吉
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Abstract

本发明涉及包含有效量的药物或其药学上可接受的盐的、以口服控释固体剂型形式的药物组合物。也涉及适于每天一次给药方案的药物组合物。

Description

口服控释制剂
发明领域
本发明涉及包含有效量的药物或其药学上可接受的盐的、以口服控释固体剂型形式的药物组合物。
发明背景
最常用的药物/药剂给药途径是口服摄入。但是，口服制剂在其通过胃肠道进行输送的过程中要经受非常多变的环境。而且，由已知常规立即释放的剂型进行药物释放的显著特征是在各给药间隔中高浓度和低浓度之间的波动。传统的药物形式通常在给药后的几分钟到2小时内就释放出药物，使得必须每天多次给药摄入。这种给药导致在治疗全过程中血清浓度出现很大的变化。相比其它药物形式，控制药物释放的持久性以及使药物在体内保持预期、特定浓度的方法具有许多的优点。
在用药过程中很早以前就已经意识到与立即释放的剂型相反，使用能长时间释放药物的药物释放系统的方便性。有利于患者和临床医生的治疗优点是在从释放系统中释放药物过程中受控的和最适宜血液水平，由此，也降低症状的副作用。而且，作用时间更长的药物制剂的另一优点是既提高了方便性又提高了患者依从性避免因患者健忘而错过给药。口服控释给药系统能理想地适应这些要求，使释放速度和曲线图能符合生理学和计时治疗学的规定。
为了设计最适宜的口服控释系统，必须考虑胃肠道的物理化学和生理学环境。胃部停留时间存在显著的个体之间的差异，特别取决于个人的营养习惯。高热值的肉类，尤其是脂肪对胃部排空有抑制作用。但是，对口服来说，药物制剂通常在胃部停留约1-2小时。对于在上胃肠道中具有“吸收窗”的药物，这种相对短的胃部停留时间要求必须频繁的口服给药。在本技术中已知常规的控释制剂方案并不适于这些类别药物。这种药物缓释制剂仅可以在约4-5小时内起作用，之后制剂进入结肠并且药物的吸收达到最低。将药物制剂保留在胃肠道最接近区域以及在这一区域中这种药物的控释已是长期追求的目标。一个其生物利用度很大程度上取决于胃肠道局部生理环境的药物例子是氟嗪酸。氟嗪酸很容易溶解在胃部的酸环境中。在0.1N的HCl介质中，它被标为“可溶”，具有5.8重量/体积％的溶解度。在pH为4.5的缓冲溶液中，氟嗪酸为“微溶”，仅具有0.9重量/体积％的溶解度。在更高pH(约6.8)的介质中，其溶解度甚至降得更厉害。这种pH关联的溶解度相反地影响药物的溶解，并因此影响到在胃肠道中的吸收。由于氟嗪酸在pH更低的介质中的溶解度更大，通过延长剂型在胃部的停留时间可以确保更好的药物生物利用度。在pH通常高于4.0的肠道中，由于溶解度较低，对药物释放产生不利的影响，进一步影响药物吸收的速度和程度，由此影响峰值血浆浓度(Cmax)和生物利用度(曲线AUC下的面积)。很明显，保留在胃部并在长时间内缓慢释放药物的控释制剂一般很适于这类药物，尤其是氟嗪酸。本发明提供这种控释剂型。
本文公开了各种设计用于在胃肠道的上部区域中释放药物并具有控释特性的治疗剂型的方案。
一种在已有技术中提到的方案使用在胃部大大膨胀并因此不能通过幽门的治疗系统。例如，美国专利No.5,780,057说明一种具有多层结构的药片，其中至少一层在存在生物水性流体时显著膨胀，导致片剂总体积增大至少50％，由此具有在胃部和/或在胃肠道上部中长的停留时间。所述生物适应性亲水聚合物和高膨胀(超崩解)聚合物的颗粒混合物起到阻挡层的作用，并调整来自药物剂型的活性成分的缓慢释放。所述膨胀的剂型会阻塞幽门括约肌或者由于膨胀药剂单元留在胃中导致多次给药后的不利环境。
美国专利No.5,651,985公开了一种组合物包含30-90重量％，组合物含有内酰胺基团的聚合物和含有羧基的聚合物的同质混合物，作为胶凝剂在胃部水性环境中显著膨胀形成高机械和空间稳定性的凝胶。这种剂型需要的膨胀聚合物的浓度很高，使得这种释放系统很大并且对口服高剂量药物如每天剂量要求为400-800毫克的氟嗪酸来说不方便。
其它在已有技术中提到的用于提高胃部停留时间的技术包括浮力系统，该系统由于其基质制剂的比重低，能单独浮在胃液中。美国专利No.4,126,672公开了含有利眠宁和安定微粒、同质混合物以及水解胶体或水解胶体混合物，以使具有低于1的容积密度，并且当它和胃液接触时保持流体动力平衡。美国专利No.4,167,558涉及含有阿司匹林和水解胶体同质混合物的制剂，当和胃液接触时保持流体动力平衡，使它们具有低于1的容积密度，由此浮在胃液中，并在所有的药物在充分释放的期间内保留在胃中。在这些已有技术中例举的组合物含有大量的聚合物(水解胶体)，经过和胃液接触后膨胀形成容积密度低于1的柔软的凝胶状物质，由此缓慢溶解来释放药物。药物的释放也通过浸出发生在表面或附近。但是，很容易意识到使用这种系统来获得所需药物释放速度是很难保持的，其中所述速度是由聚合物的溶蚀来调节的。再有，由于这种系统所需的聚合物浓度很高，这种系统不适于高剂量的药物。而且，消化液尤其是胃液的比重为1.004-1.101，且那些制剂研制的技术人员发现很难长期保持这些已有技术中所述的持续释放组合物的低比重。而且，如它们说明书中所述的，对于本发明成功的实施方式来说，所用的水解胶体必须在酸性pH中进行水合，这限制了制剂科学家对聚合物的选择。
如美国专利No.5,007,790所述的，提到其它使用多微粒系统来提高胃部停留时间的技术。这一专利揭示了一种可持续释放的口服药物剂型，它含有许多分散在亲水的、遇水可膨胀的聚合物中的固状药物的固体微粒，所述聚合物吸入胃液膨胀，将其微粒大小提高到能促进其在所述时期内保留在胃中的水平，允许分散药物溶解并通过浸出作用释放到所得溶液中。在药物释放到胃部的过程中，可膨胀聚合物至少在一部分时间内能保持其物理完整性，之后迅速溶解。如这一专利所述，本技术的技术人员熟知很难获得具有来自多微粒系统的高水溶性的药物所需的释放速度，其中，所述药物首先进行溶解，之后通过浸出作用释放所得的溶液。
如上所述，在涉及控释药物释放系统的参考文献中说明了几种药用组合物。但是，出于上述原因，并由于已有技术揭示了难以在工业上制造的复杂装置和系统或者其中所用的组分并不利于使用，所以此前所述的口服控释药物释放系统并不完全令人满意。
美国专利No.6,261,601说明了一种呈片剂或胶囊的药用组合物，当患者服用时，它提供对药物释放在空间和时间方面的联合控制。所述药用组合物构成口服控释药物释放系统，它含有药物、产生气体的组分、溶胀剂、粘性剂和任选的胶凝聚合物。所述粘性剂和胶凝聚合物形成水解凝胶基质，可以包住气体，使片剂或胶囊保留在胃或者小肠的上部(空间控制)，并且也为药物创造曲折的扩散途径，以持续释放药物(时间控制)。
附图简要说明
图1显示本发明氟嗪酸OD(每天一次)800毫克片剂和立即释放的FloxinTM片剂之间交叉对比生物利用度研究的结果。
图2显示本发明氟嗪酸OD(每天一次)400毫克片剂和立即释放的FloxinTM片剂之间交叉对比生物利用度研究的结果。
发明概述
本发明的目的是提供以下所述药物的口服控释药物释放系统：
a.含有在碱性环境中凝胶化并调节药物释放的聚羧乙烯；
b.含有吸入水后膨胀并进一步提供药物控释的亲水聚合物；
c.以受控的速度释放药物，并在胃肠道的吸收区进入水性介质中呈现释放速度的重现性；
d.和每天给药的常规立即释放制剂相比，提供更高的效率。
本发明的目的也提供当它和胃液接触时保持其物理完整性和空间稳定性，并获得最佳药物释放速度的口服控释固体剂型。本发明再一目的是将高剂量药物结合到治疗系统中，而不损失其所需的任何药效。所述剂型宜具有漂浮的特性，使之能长时间留在胃液中。
通过本发明的功效可以获得上述目的，所述发明涉及能在胃液面上和肠道上部以受控的方式在长时间内选择性释放药物的药用剂型。
更具体地说，本发明说明了一种对于治疗药剂控释的供人体口服的药用组合物，它含有有效量的药物以及聚合基质、碱性化合物以及其它任选的药学上可接受的辅助组分，所述聚合基质中至少有一种聚合物是聚羧乙烯，至少占总聚合含量的30重量％。
而且也发现纤维素醚，更宜的为羟丙基甲基纤维素当加入到药用组合物中时可以将体外药物释放曲线图延伸到约10小时处，这构成了本发明另一个特征。而且，含有纤维素醚的组合物呈现控制和持续得更好的药物释放分布图。
暴露在水性流体中时，性质上为亲水的羟丙基甲基纤维素水合形成凝胶层。通过这种聚合物的缓慢溶蚀可以控制药物的有效释放。聚羧乙烯和纤维素醚以及另外在制药化合物中被认为具有释放延缓性能的聚合物结合在一起形成控释基质。所述药物被这种聚合物基质包住。这种系统的药物释放速度主要决定于吸水速度、基质膨胀的生存速度、药物溶解以及从基质中的扩散。
在具体实施方式中，本发明提供一种对于氟嗪酸控释的供人体口服的药用组合物，它在不到4小时就释放了40％以上的氟嗪酸，并在不到8小时内释放了60％以上的氟嗪酸。本发明还提供一种对于氟嗪酸每天一次给药系统的供人体口服的药用组合物，它在不到4小时内释放了40％以上的氟嗪酸，并在不到8小时内释放了60％以上的氟嗪酸，并在约8-10小时内基本释放所有的氟嗪酸。
本发明也包括在聚合物基质中结合有药物以及任选的药用辅助剂如溶胀剂、稀释剂和粘结剂的、以珠状剂、丸剂、颗粒剂、片剂和胶囊剂的治疗系统。而且，药用剂型可以任选地用快速溶解的水可溶性聚合物薄膜涂层。
本发明优选的口服每天一次输递系统可释放约20小时的最小治疗血清浓度，因此可以作为每天一次剂量方式摄入服用。而且，本发明口服控释固体剂型提供的功效要比常规即释制剂每天的剂量所提供的更大。
以下详细说明了本发明的各种组分。
本发明的输递系统提供至少一种治疗试剂或药物的控释。所述药物可以本身具有药理活性，或者可以通过体内的生物转化转变成活性形式。所述药物可以是任何用于通过控制药物输递以及延长胃部停留来提高治疗效果的药物。
使用本发明新型制剂来遵从于控释治疗的药物或药物的结合体包括任何适于口服和易于溶解在胃部酸型环境中的药物。本发明并不是为限制于任何具体的药物或药物类别作出解释。
本发明每天一次的制剂尤其适于主要通过胃肠道上部来吸收的服用药物、具有pH依赖溶解性，即相比肠道内pH更容易溶解在胃部pH中的药物、包括H-2受体拮抗剂、抗酸剂、抗蕈毒碱剂、质子泵抑制剂、抗幽门螺旋体(H.pylori)的活性药物、细胞保护剂等以胃部为作用位点的药物。
一般来说，本发明的药物选自抗溃疡、止痛、抗高血压、抗生素、抗精神病药、抗癌药、抗蕈毒碱、利尿剂、抗偏头痛药(antimigraine)、抗病毒、消炎、镇静剂、抗糖尿病、抗抑郁剂、抗组胺剂、抗寄生物、抗癫痫病、降脂药物以及它们的混合物的治疗范畴。
主要通过胃肠道上部吸收的药物的说明性例子包括环丙沙星、氧氟沙星、环孢菌素、呋塞米、美托洛尔、氧烯洛尔、巴氯芬、别嘌呤醇、磺马曲坦、贝贝那普利(benazepril)、依那普利、喹那普利、莫西普利(moexipril)、吲哚纳普利、奥琳达普利(olindapril)、雷替那普利(retinapril)、螺拉普利、克里拉兹普利特(clilaze-prilat)、赖诺普利、咪哒普利(imidapril)、贝那普利(benazeprilat)、西拉普利、卡脱普利、地拉普利、福辛普利、里苯泽普利(libenzapril)、喷托普利、培垛普利、莫维普利(altiopril)、喹那普利特(quinaprilat)、雷米普利、斯哌普利特(spiraprilat)和佐芬普利等，所有的这些均适用于本发明。
以胃部为作用位点的药物包括H-2受体拮抗剂如雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、比芬替丁(bifentidine)、尔博替丁(erbrotidine)、尼芬替丁(nifentidine)、罗沙替丁和西咪替丁等；质子泵抑制剂如奥美拉唑、兰索拉唑(lansoprazole)、喷托拉唑(pentoprazole)等；抗酸剂如碳酸镁、氢氧化铝、氧化镁和二甲基硅油等；细胞保护剂如硫糖铝、生胃酮(carbenoxolonesodium)和米索前列醇等；抗毒蕈碱剂如哌仑西平、替仑西平和溴化普洛盘舍啉等；抗幽门螺旋菌的活性药物如铋盐例如碱式水杨酸铋、枸橼酸饿钾、雷尼替丁枸橼酸铋等，所有的这些均适用于本发明。
其它适用于本发明的药物是在酸型pH中可溶的药物或者在胃肠道的上部具有特殊吸收位点的药物，且那些经过胃肠道首先经过代谢的药物(如某些报道所述，已知胃部吸收绕过胃肠道，首先进行代谢)包括抗高血压药如维拉帕米、硝苯地平、普萘洛尔、尼莫地平、尼卡地平、氨氯地平、哌唑嗪、酮色林、醋酸胍那苄、肼屈嗪(hydralazide)、卡维地洛、甲基多巴、左旋多巴、卡比多巴；抗病毒药如阿昔洛韦、肌苷、普朗诺博克斯(pranobex)、齐多夫定(AZT)、利巴韦林(tribavirin)、阿糖腺苷；降脂剂如辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)和罗伐他汀(lovastatin)；抗精神病药如司来吉兰；镇静剂如咪达唑仑；所有的这些均适用于本发明。
在本发明中可以使用药物本身或者其制药活性盐或酯。而且，通常同时服用的药物联合应用可以包含于其中作为药物组分。
在本发明尤其优选的实施方式中，所述输递系统含有作为药物的氟嗪酸。
药物的量是指通常在给定时间内服用的剂量。这包括制药有效量的药物，在合理的医学判断范围内其量足够高以显著有效地改变被治疗的条件，但是应足够低以避免严重的副作用(出于合理的益处/风险比率)。所述药物以制药组合物的总重计宜约为30-90重量％的量存在。
本发明的聚合物基质包含聚羧乙烯以及其它亲水聚合物，它们结合在一起用于控制药物的释放。使用本发明新型治疗释放系统来进行控释治疗的聚合物包括任何那些适于口服的药物。所述形成本发明基质的亲水聚合物是任何无毒、吸水后膨胀并提供药物控释的聚合物。这些聚合物的亲水性导致含有基质的药物吸水膨胀。所述亲水的可溶于水的聚合物可以单独使用或者联合使用。适用于本发明的聚合物例子包括在制药技术中熟知具有缓释性质的聚合物，可以选自丙烯酸聚合物如Eudragit RS 30D、Eudragit RL 30D、Eudragit NE 30D、Eudragit RSPO：天然胶如黄原胶、剌梧桐树胶、刺槐豆胶、瓜尔胶、明胶(gelangum)、阿拉伯树胶、黄芪胶、角叉胶、果胶、琼脂、藻酸、藻酸钠等。
相对于药物，聚合物的量可以根据所需的释放速率、聚合物的性质、它们的物理化学性质以及其它作为制剂整体部分存在的辅助组分而变化。因此，所述聚羧乙烯形成所述组合物中总聚合物含量的至少30重量％。但是，所述聚合物可以以制药组合物总重的约2-25重量％的量存在，更宜的为5-15重量％。
本发明聚合物基质含有聚羧乙烯，并且此外还含有纤维素醚和其它亲水聚合物，它们在一起调节适用于每天一次剂量方式摄入的药物的释放。纤维素醚可以选自不同级别的羟丙基甲基纤维素、不同级别的羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐和羟基纤维素等。
本发明所述控释剂型包含有助于聚羧乙烯凝胶化形成的碱性化合物。因此，可以使用任何已知的、在制药方面安全的无机或有机碱性化合物。本发明所用的无机碱性盐的例子包括氢氧化铵、碱金属盐、碱土金属盐如氧化镁、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铝以及盐类如铝、钙、钠或者钾的碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、磷酸盐、或柠檬酸盐、复合的铝镁化合物等。本发明所用的有机碱性盐的例子包括烷醇胺如甲醇胺、乙醇胺、丙醇胺、丁醇胺、二甲醇胺、二乙醇胺、二丙醇胺、二丁醇胺、二异丙醇胺、三甲醇胺、三乙醇胺、三丙醇胺、三丁醇胺、氨甲基丙醇、N-甲基葡糖胺、四羟丙基乙二胺等；烷基胺如甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、二乙胺、二丙胺、异丙胺等；有机pH缓冲物质如三羟甲基氨基甲烷等。
在本发明优选的实施方式中，所述控释剂型含有气体发生剂如碳酸盐、碳酸氢盐和亚硫酸盐作为碱性反应化合物。这些试剂接触到酸性的流体会产生气体，被包在水合的基质中，由此有助提高所述剂型在胃部流体中的浮力。这可以延长其在胃部中的停留时间，并由此延长其在胃部和小肠上部的释放。即在释放所有或者基本上所有的药物或者由此达到的最大生物利用度之前，所述系统不会被传递经过药物溶解度更高的区域。而且，包夹气体和其膨胀压力的存在会影响流体通过基质空隙流入，并由此施加流体动力和释放控制的效果。
所述气体发生剂可以单独使用或者和作为偶合剂用的酸源联合使用。所述气体发生剂可以通过与水或仅与胃液接触来引发与酸源的相互作用，产生二氧化碳或二氧化硫被包夹在聚合物基质中，由此延长释放系统在胃部的停留时间。
因此，所述剂型可以含有一种酸源，它选自包含食用有机酸、食用有机酸的盐或者它们的混合物。在本发明作为酸源使用的有机酸盐包括例如，具有一个以上羧酸官能团的有机酸单价碱盐、具有两个以上羧酸官能团的有机酸的二价碱金属盐等。本发明中用作酸源的有机酸的例子包括柠檬酸或其盐类如柠檬酸钠、柠檬酸钙，苹果酸、洒石酸、琥珀酸、延胡索酸、马来酸或者它们的盐、抗坏血酸或其盐如抗坏血酸钠或钙、甘氨酸、肌氨酸、丙氨酸、牛磺酸、谷氨酸等。
所述碱性化合物可以以制药组合物总重的约5-50％，较好的约为7-35％，更好是约10-30％的量存在。
供选择地，其它在制剂研究技术中已知的药学上可接受的常规辅助组分如溶胀剂、稀释剂和粘结剂也可以结合到本发明输递系统中。但是应记住那些对药物释放速度起相反作用的常规制药辅助添加物不适用使用在这里。
本发明所述的剂型可以含有来自通常称为超级崩解剂的化合物类别中的溶胀剂，它们能吸收大量的液体并使水合凝胶基质显著膨胀，由此协助调节氟嗪酸在一定时间内的释放曲线图。本发明所用溶胀剂的例子包括交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素钠盐、淀粉甘醇酸钠等。所述溶胀剂可以以制药组合物总重的约5-30％，较好的约为7-25％，更好是约10-20％的量存在。
所述剂型可以含有一种或多种可溶于水和/或可分散在水中的稀释剂。可用于本发明的可溶于水的稀释剂例子包括但不限于乳糖、硫酸钙、甘露醇、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖和蔗糖等。易于分散在水中被称为不溶于水的制药赋形剂的水分散稀释剂包括但不限于纤维素基赋形剂如微晶纤维素、粉末状纤维素、淀粉如玉米淀粉、预胶凝淀粉、粘土或粘土矿物如高岭土、膨润土、绿坡缕石等。
本发明所述剂型也可以包含粘合剂，用于提供粉末状物质的粘结性。制药技术已知的粘合剂可以用于本发明。所述粘合剂的例子包括预胶凝淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐、淀粉浆糊、明胶、黄原胶、阿拉伯胶、瓜尔胶等。
所述制药剂型也可以含有其它制药化合物技术中已知的常规制药赋形剂如作为助流剂的制药级别的硬脂酸镁或者硬脂酸等、作为防粘剂的滑石等，作为润滑剂的二氧化硅或氢化植物油等，以形成完整释放系统。
本发明中所述剂型可以制成丸状、珠状、颗粒剂、片剂状或者胶囊剂。
在本发明所述制药组合物以胶囊剂型形式的实施方式中，所述胶囊外壳可以是硬明胶或者软明胶类型。而且，也可以使用由淀粉或者羟丙基甲基纤维素制得的胶囊。
本发明的剂型可以任选地用速溶性可溶于水的薄膜涂层覆盖。可溶于水的聚合物例子包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等。本发明所述固体单元剂型可以涂覆所述组合物总重的约1-10重量％，更宜为为1-4重量％。
本发明中所述剂型通过将药物与聚羧乙烯、聚纤维素醚、亲水聚合物、碱性化合物以及任选添加的包括润滑剂的辅助剂混合而制备。所述混合物可以直接压成片剂或者填入胶囊中。
或者剂型可通过前面提到的成分与仅一部分滑润剂混合而制备。混合物经辗滚压，然后筛分得颗粒。该颗粒可填入胶囊或压成片剂。
或者，所述剂型可以通过制备碱性化合物的安慰剂颗粒与聚纤维素醚溶液来进行配制。所述颗粒与药物、聚羧乙烯、亲水聚合物和任选添加的含有润滑剂的辅助剂混合。所述混合物或直接压成片剂或者可填入胶囊中。或者，将混合物辊压致密，然后筛分得可以填入颗粒或压成片剂的颗粒。
在本发明上述组合物以球形丸或珠状形式的实施方式中，可以通过挤出和成粒技术或者以高剪切成粒或流化床技术为基础的技术用来制造这种剂型。使用锭剂和片剂切割机在工业规模上生产单粒药丸。
氟嗪酸是在胃肠道接近区域中具有吸收窗的药丸的典型例子。因此选择它作为用于说明本发明制剂的代表例子。
发明的详细说明
通过参考以下用于说明尤其优选的实施方式的实施例来说明本发明。但是，应注意到所述实施方式是说明性的，决不是以任何方式限制本发明作出解释。
实施例1
这一实施例说明其中的活性成分为氟嗪酸时的发明。清楚地说明了用于延长释放的聚羧乙烯凝胶上碱性微环境的效果。所述制药组成列于表1中。
                    表1
成分   ％重量/重量
氟嗪酸     66.56
藻酸钠     0.66
黄原胶     1.99
聚羧乙烯(Carbopol 971P)     3.73
交联的聚乙烯基吡咯烷酮     12.42
碳酸氢钠     13.25
胶体二氧化硅(Aerosil 200)     0.25
硬脂酸镁     1.16
混合氟嗪酸、藻酸钠、黄原胶、聚羧乙烯、交联的聚乙烯基吡咯烷酮、碳酸氢钠、胶体二氧化硅和一部分硬脂酸镁，并用355微米目数的筛子进行过筛(英国标准筛(BBS)No.44)。所述混合物在辊压机上进行压紧，并压紧物通过850微米目数(英国标准筛(BBS)No.18)来筛分，以制成颗粒。在压成片剂之前，筛分过的颗粒与残留的润滑剂混合。
所述片剂在0.1N盐酸和pH6.8磷酸盐缓冲介质中进行药物释放的试验。使用所述叶片速度为60rpm的USP装置-2进行研究。所述叶片固定在离容器底4.5厘米处，并使用在开口端加帽的1680微米目数(英国标准筛(BBS)No.11)的柱状篓作为测试器(sinker)。定期性取出介质样品并在327纳米下用分光光度计分析氟嗪酸的含量。在表2和3中给出的溶解结果显示如每个现在的新方法在表1论述的制剂以及除没有碳酸氢钠之外同样制备的对照制剂的分布图。
                            表2
时间(小时)     在0.1NHCl介质中所释放的氟嗪酸百分数
    参考     对照
    1     27.3     57.9
    2     34.1     80.5
    4     46.7     95.7
    6     59.6      --
    8     78.9      --
    10     89.7      --
                        表3
时间(小时)   在pH6.8缓冲剂中所释放的氟嗪酸百分数
    参考     对照
    1     16.5     15.6
    2     19.1     43.6
    4     25.1     72.6
    6     32.1     88.9
实施例2
这一实施例说明了氟嗪酸控释片剂，其中碳酸氢钠单独造粒。在表4中给出了制药组成。
               表4
成分     ％重量/重量
氟嗪酸     64.09
藻酸钠     0.64
黄原胶     1.93
聚羧乙烯(Carbopol 971P)     3.21
交联的聚乙烯基吡咯烷酮     12.30
聚乙烯基吡咯烷酮     1.93
碳酸氢钠     12.85
滑石粉     0.64
硬脂酸镁     2.41
碳酸氢钠与聚乙烯基吡咯烷酮的部分量(1.16％)混合，并在水中和残留聚乙烯基吡咯烷酮糊剂一起进行造粒。干燥所述湿物质、进行研磨并通过355微米数目(英国标准筛(BBS)No.44)进行过筛。所述碳酸氢钠颗粒与氟嗪酸、藻酸钠、黄原胶、聚羧乙烯、交联的聚乙烯基吡咯烷酮、滑石粉和硬脂酸镁混合并如实施例1所述进行加工。
所述片剂在0.1N盐酸介质中如实施例1所述进行药物释放试验，在表5中记录所述溶解结果。
               表5
  时间(小时) 所释放的氟嗪酸百分数
    1     29.1
    2     35.2
    4     63.1
    6     85.7
也观察到当不使用测试器进行试验时，所述片剂仍旧浮在溶解介质的表面，直到所有的药物基本从其中释放出来。
实施例3
这一实施例说明了氟嗪酸的控释片剂，其中使用更高浓度的黄原胶来调节释放分布图。在表6中给出了制药组成。
                表6
成分   ％重量/重量
氟嗪酸     65.70
藻酸钠     0.66
黄原胶     3.93
聚羧乙烯(Carbopol 971P)     2.87
交联的聚乙烯基吡咯烷酮     12.33
碳酸氢钠     13.11
胶体二氧化硅(Aerosil 200)     0.25
硬脂酸镁     1.15
如实施例1所述制备所述片剂。所述片剂如实施例1所述进行药物释放试验并且在表7中给出了溶解结果。
              表7
  时间(小时) 所释放的氟嗪酸百分数
    1     27.3
    2     39.8
    4     65.4
    6     85.5
    8     105.8
实施例4
这一实施例说明了氟嗪酸的控释片剂，其中使用更低浓度的碳酸氢钠来调节释放分布图。在表8中给出了制药组成。
               表8
成分   ％重量/重量
氟嗪酸     72.07
藻酸钠     0.72
黄原胶     2.16
聚羧乙烯(Carbopol 971P)     2.70
羟丙基甲基纤维素     0.45
交联的聚乙烯基吡咯烷酮     13.60
碳酸氢钠     7.21
胶体二氧化硅(Aerosil 200)     0.09
硬脂酸镁     0.99
混合碳酸氢钠和羟丙基甲基纤维素并用纯水进行造粒。干燥所述湿物质，进行研磨并通过355微米数目(英国标准筛(BBS)No.44)进行过筛。所述碳酸氢钠-HPMC颗粒与氟嗪酸、藻酸钠、黄原胶、聚羧乙烯、交联的聚乙烯基吡咯烷酮、胶体二氧化硅和硬脂酸镁混合并如实施例1所述进行加工。
所述片剂在0.1N盐酸介质中如实施例1所述进行药物释放试验，在表9中记录所述溶解结果。
             表9
  时间(小时) 所释放的氟嗪酸百分数
    1     28
    2     38
    4     64
    6     78
    8     91
    10     100
实施例5
这一实施例说明了氟嗪酸的控释片剂，其中纤维素衍生物形成聚合物基质的完整部分。在表10中给出了制药组成。
                 表10
成分     ％重量/重量
氟嗪酸     70.59
藻酸钠     0.71
黄原胶     2.12
聚羧乙烯(Carbopol 971P)     2.65
羟丙基甲基纤维素     0.59
交联的聚乙烯基吡咯烷酮     13.47
碳酸氢钠     8.82
胶体二氧化硅(Aerosil 200)     0.118
硬脂酸镁     0.94
如实施例4所述制备片剂。所述片剂如实施例1所述进行药物释放试验并将溶解结果列于表11中。
               表11
    时间(小时)     所释放的氟嗪酸百分数
    1     34
    2     52
    4     62
    6     75
    8     91
    10     101
实施例6
这一实施例说明了氟嗪酸控释片剂，其中使用乳糖作为稀释剂。所述制药组成列于表12中。
                     表12
成分     ％重量/重量
氟嗪酸     52.63
藻酸钠     0.66
黄原胶     1.97
聚羧乙烯(Carbopol 971P)     3.95
羟丙基甲基纤维素     0.79
乳糖一水合物     13.16
交联的聚乙烯基吡咯烷酮     12.76
碳酸氢钠     13.16
胶体二氧化硅(Aerosil 200)     0.07
硬脂酸镁     0.86
如实施例4所述制备片剂。所述片剂如实施例1所述进行释放分布图评价，并且所述溶解结果列于表13中。
                 表13
    时间(小时)     所释放的氟嗪酸百分数
    1     31
    2     39
    4     57
    6     73
    8     87
    10     99
在随机的、两个阶段的、平衡交叉生物利用度研究中在体内进行药物释放的评价。所述研究在24位年龄为18-45岁之间的健康成人进行，在高脂肪早餐之后的20分钟服用单剂量的氟嗪酸OD片剂(800mg)。将这些和作为b.i.d(每天两次)摄入服用的氟嗪酸即释片剂(FloxinTM 400mg，Ortho-McNeilPharmaceutical)进行比较。第一次口服剂量在高脂肪早餐之后20分钟内进行，第二次剂量在12小时之后高脂肪餐(晚餐)后进行。所述研究结果列于图1中。它显示了800mg每天一次氟嗪酸片剂的血液分布图。
本发明所述OD制剂提供适于每天一次剂型的血清浓度时间曲线图，其中所述血清浓度峰值(Cmax)和即释药物进行比较表明氟嗪酸有类似的吸收速度。曲线[AUC(0-∞)]下面积所测得的氟嗪酸总生物利用度也和每天二次服用的即释片剂的进行比较，显示所有的药物从制剂中释放出来，并在其通过胃肠道进行传递时被吸收。
在1μg/ml OD氟嗪酸浓度下最小抑制浓度(MIC)以上的AUC也显示和即释剂型之间比较治疗疗效。这些结果列于表14中。
                              表14
研究     Cmax(μg/ml)     AUC(0-∞)(μg·h/ml) AUC＞MIC(1μg/ml)(μg·h/ml)
  氟嗪酸800mgOD 5.03 63.10 29.92
  氟嗪酸400mgBID(Floxin) 4.19 70.36 31.51
而且，所述测试产品的吸收范围可与参考产品的吸收范围作比较，由测试/参考比率(T/R比率)来表示。所述每天一次片剂具有98.19％的生物利用度。因此，本发明所公开的每天一次剂型的治疗疗效比得上以每天二次摄入供给的市售氟嗪酸(FloxinTM)即释剂型。
类似地，在随机的、两个阶段的、平衡交叉生物利用度研究中进行每天一次制剂(400mg片剂)的药物动力学和药效学研究，所述研究在18位年龄为18-45岁之间的健康成人进行。在早餐之后的20分钟服用单剂量的400mg氟嗪酸OD片剂，将这些和作为b.i.d摄入服用的氟嗪酸即释片剂(FloxinTM200mg，Ortho McNeil Pharmaceutical)进行比较。第一次口服剂量在早餐之后20分钟内进行，第二次剂量在12小时之后饭后(晚餐)进行。所述研究结果列子图2中。它显示了剂型时间内的血浆浓度。
显示Cmax、AUC和在MIC以上的AUC的比较值的OD制剂列于表15中。
                         表15
研究     Cmax(μg/ml)    AUC(0-∞)(μg·h/ml) AUC＞MIC(1μg/ml)(μg·h/ml)
  氟嗪酸800mgOD 1.86 24.80 3.45
  氟嗪酸400mgBID(Floxin) 1.56 25.38 2.57
而且，所述测试产品的吸收范围可与参考产品的吸收范围作比较，由测试/参考比率(T/R比率)来表示，且本发明所述制剂具有103.20％的生物利用度。因此，所述药物动力学和药效学参数是每天一次制剂治疗疗效重要的测量表征，且比得上市售即释剂型。
虽然已经通过优选实施方式来说本发明，但是使用本发明优选实施方式中的变化替换方式对于本领域那些普通技术人员来说是显而易见的，且本发明也可以以其它方式而不仅是本文具体所述的方法来进行。因此，本发明包括在以下权利要求书中限定的发明原则和范围内所包含的所有修改变动。

Claims (61)

1.用于控释药物的供人体口服的制药组合物或者其药学上可接受的盐，它包含药学上有效量的药物以及聚合物基质，所述基质含有：
聚羧乙烯，所述聚羧乙烯至少占总聚合物含量的30％；以及
碱性化合物。
2.权利要求1所述的组合物，其特征在于所述药物含有选自抗溃疡、止痛、抗高血压、抗生素、抗精神病药、抗癌药、抗蕈毒碱、利尿剂、抗偏头痛药、抗病毒、消炎、镇静剂、抗糖尿病、抗抑郁剂、抗组胺剂、抗寄生物、抗癫痫病、降脂药物以及它们的混合物的治疗范畴中的至少一种活性化合物。
3.权利要求1所述的组合物，其特征在于所述药物是氟嗪酸或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1所述的组合物，其特征在于所述药物或其药学上可接受的盐约占所述组合物的30-90重量％。
5.权利要求1所述的组合物，其特征在于所述聚合物基质还含有亲水聚合物。
6.权利要求5所述的组合物，其特征在于所述亲水聚合物选自纤维素醚、聚丙烯酸、天然胶以及它们的混合物。
7.权利要求6所述的组合物，其特征在于所述纤维素醚选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐、羟基纤维素以及它们的混合物。
8.权利要求6所述的组合物，其特征在于所述聚丙烯酸选自甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯共聚物以及它们的混合物。
9.权利要求6所述的组合物，其特征在于所述天然胶选自黄原胶、剌梧桐树胶、刺槐豆胶、瓜尔胶、明胶、阿拉伯树胶、黄芪胶、角叉胶、果胶、琼脂、藻酸、藻酸钠以及它们的混合物。
10.权利要求1所述的组合物，其特征在于所述总聚合物含量约为所述组合物的2-25重量％。
11.权利要求1所述的组合物，其特征在于所述总聚合物含量约为所述组合物的5-15重量％。
12.权利要求1所述的组合物，其特征在于所述碱性化合物是无机碱性盐或者有机碱性盐。
13.权利要求12所述的组合物，其特征在于所述碱性化合物是气体发生剂。
14.权利要求13所述的组合物，其特征在于所述气体发生剂为亚硫酸盐、碳酸盐或者碳酸氢盐。
15.权利要求14所述的组合物，其特征在于所述气体发生剂选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠合甘氨酸(sodium glycine bicarbonate)、碳酸钙、碳酸氢铵、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠以及偏亚硫酸氢钠。
16.权利要求13所述的组合物，其特征在于所述气体发生剂是含有气体发生盐和食用有机酸或者食用有机酸的盐的气体偶合剂。
17.权利要求16所述的组合物，其特征在于所述食用有机酸选自柠檬酸、抗坏血酸、酒石酸、琥珀酸、延胡索酸、苹果酸、马来酸以及它们的盐，甘氨酸、肌氨酸、丙氨酸、牛磺酸和谷氨酸。
18.权利要求1所述的组合物，其特征在于所述碱性化合物约占所述组合物的5-50重量％。
19.权利要求1所述的组合物，其特征在于所述碱性化合物约占所述组合物的10-30重量％。
20.权利要求1所述的组合物，其特征在于所述聚合物基质还含有药学上可接受的含有溶胀剂的辅助组分。
21.权利要求20所述的组合物，其特征在于所述溶胀剂包括超级崩解剂。
22.权利要求21所述的组合物，其特征在于所述溶胀剂选自交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素钠盐、淀粉甘醇酸钠以及它们的混合物。
23.权利要求20所述的组合物，其特征在于所述溶胀剂约占所述组合物的5-30重量％。
24.权利要求23所述的组合物，其特征在于所述溶胀剂约占所述组合物的10-20重量％。
25.权利要求20所述的组合物，其特征在于所述剂型还含有稀释剂、粘合剂、助流剂、防粘剂、润滑剂或者它们的混合物。
26.用于控释药物的供人体口服的制药组合物，其特征在于所述组合物在4小时内释放40％以上的氟嗪酸，并在8小时内释放60％以上的氟嗪酸。
27.用于控释药物的供人体口服的制药组合物，其特征在于所述组合物在2-4小时内释放40％以上的氟嗪酸，并在4-8小时内释放60％以上的氟嗪酸。
28.权利要求24或25所述的组合物，其特征在于所述剂型是选自珠状剂、丸剂、颗粒剂、片剂和胶囊剂形式物理形式。
29.权利要求28所述的组合物，其特征在于所述胶囊壳含有选自明胶、羟丙基甲基纤维索或者淀粉的物质。
30.权利要求28所述的组合物，其特征在于所述片剂剂型还含有可溶于水聚合物速溶薄膜的涂层。
31.用于每天一次药物释放系统的供人体口服的制药组合物，所述组合物含有：
药学上有效量的药物及其药学上可接受的盐；
聚合物基质，其中至少一种聚合物是聚羧乙烯，所述聚羧乙烯占总聚合物含量的至少30重量％；
纤维素醚；以及
碱性化合物。
32.权利要求31所述的组合物，其特征在于所述药物含有选自抗溃疡、止痛、抗高血压、抗生素、抗精神病药、抗癌药、抗蕈毒碱、利尿剂、抗偏头痛药、抗病毒、消炎、镇静剂、抗糖尿病、抗抑郁剂、抗组胺剂、抗寄生物、抗癫痫病、降脂药物以及它们的混合物的治疗范畴中的至少一种活性化合物。
33.权利要求31所述的组合物，其特征在于所述药物是氟嗪酸或其药学上可接受的盐。
34.权利要求31所述的组合物，其特征在于所述药物约占所述组合物的30-90重量％。
35.权利要求31所述的组合物，其特征在于所述纤维素醚选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐、羟基纤维素以及它们的混合物。
36.权利要求31所述的组合物，其特征在于所述聚合物基质还含有亲水聚合物。
37.权利要求36所述的组合物，其特征在于所述亲水聚合物包含聚丙烯酸、天然胶以及它们的混合物。
38.权利要求37所述的组合物，其特征在于所述聚丙烯酸选自甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯共聚物以及它们的混合物。
39.权利要求37所述的组合物，其特征在于所述天然胶选自黄原胶、剌梧桐树胶、刺槐豆胶、瓜尔胶、明胶、阿拉伯树胶、黄芪胶、角叉胶、果胶、琼脂、藻酸、藻酸钠以及它们的混合物。
40.权利要求31所述的组合物，其特征在于所述总聚合物含量约为所述组合物的2-25重量％。
41.权利要求31所述的组合物，其特征在于所述总聚合物含量约为所述组合物的5-15重量％。
42.权利要求31所述的组合物，其特征在于所述碱性化合物是无机碱性盐或者有机碱性盐。
43.权利要求42所述的组合物，其特征在于所述碱性化合物更宜为气体发生剂。
44.权利要求43所述的组合物，其特征在于所述气体发生剂为亚硫酸盐、碳酸盐或者碳酸氢盐。
45.权利要求44所述的组合物，其特征在于所述气体发生剂选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠合甘氨酸、碳酸钙、碳酸氢铵、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠以及偏亚硫酸氢钠。
46.权利要求43所述的组合物，其特征在于所述气体发生剂是含有气体发生盐和食用有机酸或者食用有机酸的盐的气体偶合剂。
47.权利要求46所述的组合物，其特征在于所述食用有机酸选自柠檬酸、抗坏血酸、酒石酸、琥珀酸、延胡索酸、苹果酸、马来酸以及它们的盐，甘氨酸、肌氨酸、丙氨酸、牛磺酸和谷氨酸。
48.权利要求31所述的组合物，其特征在于所述碱性化合物约占所述组合物的5-50重量％。
49.权利要求31所述的组合物，其特征在于所述碱性化合物约占所述组合物的10-30重量％。
50.权利要求31所述的组合物，其特征在于所述聚合物基质还含有药学上可接受的包括溶胀剂的辅助组分。
51.权利要求50所述的组合物，其特征在于所述溶胀剂包括超级崩解剂。
52.权利要求51所述的组合物，其特征在于所述超级崩解剂选自交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素钠盐、淀粉甘醇酸钠以及它们的混合物。
53.权利要求50所述的组合物，其特征在于所述溶胀剂约占所述组合物的5-30重量％。
54.权利要求50所述的组合物，其特征在于所述溶胀剂约占所述组合物的10-20重量％。
55.权利要求50所述的组合物，其特征在于所述剂型还含有稀释剂、粘合剂、助流剂、防粘剂、润滑剂或者它们的混合物。
56.用于每天一次药物释放系统的供人体口服的制药组合物，其特征在于所述组合物在4小时内释放40％以上的氟嗪酸，在8小时内释放60％以上的氟嗪酸，且在约10小时内基本释放所有的氟嗪酸。
57.用于每天一次药物输递系统的供人体口服的制药组合物，其特征在于所述组合物在2-4小时内释放40％以上的氟嗪酸，在4-8小时内释放60％以上的氟嗪酸，且在约8-10小时内基本释放所有的氟嗪酸。
58.每天一次的氟嗪酸剂型，其特征在于当在吃饱条件下供人体口服时，与常规即释氟嗪酸剂型等量的分次剂量相比较，提供不低于70％的平均峰值血清浓度、最小抑制浓度以上血清浓度时间曲线下的面积以及最小抑制浓度以上的持续时间。
59.权利要求31所述的制药组合物，其特征在于所述剂型是选自珠状剂、丸剂、颗粒剂、片剂和胶囊剂的物理形式。
60.权利要求59所述的组合物，其特征在于所述胶囊壳由明胶、羟丙基甲基纤维素或者淀粉构成。
61.权利要求59所述的组合物，其特征在于所述片剂剂型还含有可溶于水聚合物速溶薄膜的涂层。
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