CN1450892A

CN1450892A - 中孕酮(孕酮受体调节剂)用于治疗和预防激素依赖性良性妇科疾病

Info

Publication number: CN1450892A
Application number: CN00812258.XA
Authority: CN
Inventors: 克里斯托夫·赫瓦利兹; 瓦尔特·埃尔格; 格尔德·舒伯特
Original assignee: Janepharm & Co KG GmbH
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2000-08-31
Filing date: 2000-08-31
Publication date: 2003-10-22

Abstract

本发明公开了新型孕酮受体调节剂(PRM)－中孕酮在治疗和预防激素依赖性良性妇科疾病中的应用：(a)治疗妇科疾病如子宫内膜药物、子宫肌瘤、术后腹膜粘连、机能障碍性出血(子宫出血、经血过多)和痛经；(b)预防妇科疾病如术后腹膜粘连、机能障碍性出血(子宫出血、经血过多)和痛经；(c)用有效量的中孕酮治疗和预防需要治疗或者预防上述疾病的雌性、特别是女性中的这些疾病的方法。中孕酮定义为在体内既具有孕酮受体(PR)激动剂活性又具有孕酮受体拮抗剂活性的化合物。它们以中等的激动剂和拮抗剂水平稳定PR的功能。相应的功能是用孕酮或者抗孕酮不能实现的。中孕酮的每日剂量为0.5－100.0mg；更优选为5.0－50mg；而最优选为10－25mg。根据本发明，中孕酮优选是J867、J912和J1042。

Description

中孕酮(孕酮受体调节剂)用于治疗和预防激素依赖性良性妇科疾病

本发明涉及主要的激素依赖性良性妇科疾病的预防和治疗，所述疾病包括增殖性病症，如子宫内膜异位、子宫肌瘤和术后腹膜粘连以及月经综合症、机能障碍性出血(子宫出血、经血过多)和痛经。

通常情况下，这些疾病是用中等或者高剂量的孕酮来治疗。该治疗的效力有时是可变的，而且还产生非所希望的副作用，包括代谢变化(LDL浓度增加，而HDL浓度降低)、对情绪的影响以及显著出血。

最近，已有人提出使用竞争性孕酮受体拮抗剂(抗孕酮)(包括奥那司酮、米非司酮(RU 486))治疗子宫内膜异位和痛经(EP 0 266 303B1)、子宫肌瘤(Yen SSC(1993)抗孕酮在治疗子宫内膜异位和平滑肌瘤中的应用(Use of antiprogestins in the management of endometriosis andleiomyomata)，In Donaldson，M：s.，Dorflinger(编辑)，Clinical application ofMifepristone(RU 486)and other antiprogestins，National Academy Press，Washington，DC，189-209页；Kettel L M.，Murphy A.A.，Morales A.J.等人(1996)，用抗孕酮米非司酮(RU 486)治疗子宫内膜异位(Treatment ofendometriosis with the antiprogesterone mifepristone(RU 486))，Fertil Steril65：23-28)、以及子宫出血性疾病(WO 96/23503)。

抗孕酮的潜在缺陷是不能完全禁止在堕胎中的滥用。子宫内膜异位

子宫内膜异位是一种慢性疾病，其特征是子宫内膜的异位生长，即、在子宫腔外部。尽管已付出努力来估算子宫内膜异位的发生频率以及确定在特殊临床情况下的发病率，但子宫内膜异位的精确的总发生率仍是未知的(6，8，9，11)。其范围在5％-55％。该疾病的特征是生理部位外的子宫内膜腺和基质在组织学上良性的增殖和功能。

卵巢是最经常发生子宫异位的部位(50-60％)。其他通常受影响的区域是：子宫骶骨韧带、盲管、子宫膀胱腹膜、阴道后隔和子宫韧带。也可在诸如乙状结肠、直肠、阑尾、膀胱等器官上发现子宫内膜异位损伤。

子宫内膜异位必须被认为是一种具有不同严重程度的疾病，其通常与不育以及骨盆疼痛的显著机能障碍有关。子宫内膜异位的临床症状包括痛经、女性痛性交媾困难、慢性骨盆痛、尿痛、尿道阻塞和/或膀胱侵害引发的各种生殖泌尿症状、痛性排粪、直肠压力、排粪紧急和肠梗阻、出血异常(包括经血过多或者子宫出血)、不育、原发性或者继发性的反复性自发流产。

主要的临床症状是原发性或者继发性痛经、女性痛性交媾困难和慢性骨盆痛，特别是在排卵期间。

子宫内膜异位的基本药物治疗目标是使用GnRH-激动剂/-拮抗剂或者连续的孕酮治疗使子宫内膜异位损伤萎缩，并诱导无周期性的激素环境。通常情况下，这些治疗方法产生低雌激素性环境，使疾病得以改善。

子宫内膜异位的治疗中最常使用的孕酮是达那唑和孕三烯酮。达那唑是17-乙炔基睾酮的异恶唑衍生物，具有显著的雄激素部分活性。孕三烯酮是19-取甲睾酮的衍生物，具有强效孕激素和雄激素性质。达那唑的一些优点是给药频率低、更好的避孕保护作用、以及对脂质代谢的影响小。作为最广泛使用的孕酮，达那唑被大家认为是通过抑制周期促性腺激素分泌而起作用的，但越来越多的证据表明，该化合物具有多个作用机制，包括直接抑制异位子宫内膜组织。用达那唑进行的治疗具有显著的副作用。在经达那唑治疗的妇女中，多至85％都产生副作用(67，68)，如：雄激素和组成代谢变化(痤疮和油性皮肤、声音变粗、体重增加、LDL浓度增加和HDL浓度降低、其他副作用如疹、由达那唑的糖皮质激素和盐皮质激素部分活性导致的高血压、以及经期间出血。

用GnRH-激动剂和GnRH-拮抗剂可实现垂体抑制作用。在治疗子宫内膜异位时目前使用不同的GnRH-激动剂。该治疗方案诱导更深的低雌激素、无周期性的环境，不产生甾体的副作用。GnRH-类似物对于治疗子宫内膜异位是有效的。该治疗的主观和客观作用可与达那唑的相媲美或者更好(72-77)。由于雌激素丧失所产生的迹象和症状(热潮红(hot flushes)、心理变化、头痛、疲劳等等)是主要的副作用。另外，GnRH-类似物治疗可诱发骨质疏松症(76，77)。在GnRH-类似物诱发的卵巢抑制作用期间，骨质丢失加速的可能性是子宫内膜异位有效治疗的另一个主要考虑因素。

同时，已考虑不同加回(add back)方案以通过如雷洛昔芬(SAG：WO97/27863；Eli Lilly)的选择性雌激素受体调节剂(SERM)替代GnRH-治疗期间的雌激素抑制作用。经血过多

经血过多定义为每个周期经血大于80ml，其是一种原因不详的综合症，而且是妇科最常见的问题之一。患有经血过多的妇女中有60％是在5年以内经历了子宫切除术。目前的医药治疗仍不能令人满意。在月经期间，在欧洲对于急性治疗最常见的处方药是炔诺酮(约40％)、然后是非甾体抗炎药(NSAID)甲芬那酸(约30％)和抗纤溶药氨甲环酸(5％)(Intercontinental Medical Statistics 1994)。在出血期间，最后一个化合物似乎是在急性给药后对于患有卵巢经血过多的妇女最有效(出血降低45％)。近来，左炔诺孕酮宫内系统(Mirena)以被引入用于防止经血过多。最近的研究表明，按照5mg的剂量每日给药三次，每个周期为5-26天，共三个周期，左炔诺孕酮宫内系统(Mirena)和口服炔诺酮在将经血降低至正常范围的方面都是有效的。然而，这两个治疗方案都有很高的经期间出血率(用Mirena治疗的妇女中有50％，用炔诺酮治疗的妇女中有36％)(Irvine等人，1998)。痛经

痛经是疼痛性子宫收缩导致的。患有痛经的妇女与正常的对照相比具有更高的子宫内静止和峰值压力。痛经时精确的疼痛机理仍然不清除。痛经最有可能是由于月经期间子宫收缩、基调(basal tone)以及螺旋动脉血管收缩的增加(Pickels等人，1965；Csapo等人，1977)。因此，防止子宫收缩和子宫血管收缩都可以缓解经期疼痛。痛经可分为原发性或者继发性痛经(Dawoo 1985；1990)。在原发性痛经中，有痛性月经痉挛，但没有可见的骨盆病理。但是在继发性痛经中，有可见的骨盆病理(如子宫内膜异位)，这导致痛性月经痉挛。

原发性痛经是最常见的妇科疾病之一，而且影响着多达50％的青春期后女性(Dawood 1985；1990)。口服避孕药和NSAID都可有效地缓解原发性痛经，表观流行率实际上有可能略低。患有原发性痛经的妇女中有10％患有严重的疼痛，使她们每个月有1-3天不能动，这导致明显的旷工或旷课(Svennerud，1959)，并随后导致经济损失(Dawood1985)。因此，痛经是一个重要的医疗和经济问题，而且更好(更简单、更安全)的治疗可降低妇女和社会对该疾病的负担。

原发性痛经似乎是单个疾病单位，而继发性痛经有可能是各种疾病导致的，所述疾病包括子宫内膜异位和子宫肌瘤。通常情况下，原发性痛经是用药物治疗，而继发性痛经通常需要针对其病因进行手术治疗(例外：由于存在IUD和子宫内膜异位所导致的继发性痛经)。原发性痛经在十几岁或者二十岁出头的女性中是最普遍的，在30岁后则下降(Widholm，1979)。原发性痛经可根据病史和临床特征来诊断，物理检查和阴道超声扫描可排除子宫异常(Dawood，1990)。

组合OC和NSAID已被广泛地应用于预防或者治疗经期间疼痛。这两种药物在患有原发性痛经的妇女中有效率为约80-90％(Dawood，1990)。但是，10-20％患有严重的原发性痛经的妇女对任何治疗都产生抗药性。在德国，布洛芬(Urern^、Gynofu^)是痛经治疗中最流行的NSAID。然而，并不是所有罹患原发性痛经的妇女/女孩都愿意服用OC或者可以忍受NSAID治疗。这对于13-16岁的女孩尤为如此。可替换的药物治疗是使用子宫收缩类药物如钙通道阻断剂(Sandah等人，1979)或者betamimetics(Dawood，1990)。这些药物是通过抑制子宫收缩来发挥作用，但是发现在更大的规模上对于患者、妇科学家和普通医师却是难以接受的。这同样适用于释放孕酮的IUS。经皮电神经刺激(TENS)在患有严重的痛经的妇女中仅有30％是有效的(Lundberg等人，1985)。

因此，对于治疗上述病症仍非常需要具有更好耐受性和/或更可被接受的方案。

本发明提供新型孕酮受体调节剂(PRM)——中孕酮(mesoprogestin)在治疗和预防激素依赖性良性妇科疾病中的应用。

本发明的一个方面是中孕酮在制备用于治疗妇科疾病的药物中的应用，所述妇科疾病例如是子宫内膜异位、子宫肌瘤、术后腹膜粘连、机能障碍性出血(子宫出血、经血过多)和痛经。

本发明的再一个方面是中孕酮在制备用于预防妇科疾病的药物中的应用，所述妇科疾病例如是术后腹膜粘连、机能障碍性出血(子宫出血、经血过多)和痛经。

本发明的又一个方面是用有效量的中孕酮治疗和预防需要治疗或者预防上述疾病的雌性、特别是女性中的这些疾病。

本发明的再一个方面是，在治疗上述疾病时，中孕酮的每日剂量为0.5-100mg；更优选的日剂量为5.0-50mg的中孕酮；而最优选的日剂量为l0-25mg的中孕酮。

如DE 43 32 283和DE 43 32 284中描述的化合物，是适合于本发明目的的中孕酮。

中孕酮优选是以下化合物：J 867、J 912、J 900、J 914和J 956(其中J 867是4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-肟，而J 912是4-[17β-羟基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-肟(以上两个参见DE 43 32 283)。J 900是4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-[O-(乙氧基)羰基]肟，J 914是4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-(O-乙酰基)肟，和J 956是4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-[O-(乙基氨基)羰基]肟(以上物质参见DE 43 32 284)。J 1042是4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-[O-(乙硫基)羰基]肟(德国专利申请198 09 845.6))，它们可用于治疗和预防上述病症以及作为药物组合物和如下所述也可用于治疗和预防上述病症的组合中的中孕酮组分。

J 867描述于DE 43 32 283中，而J 900和914描述于DE 43 32 284以及相应的专利申请中，它们都是具有强的抗孕激素作用的化合物，而且与RU 486相比具有显著更低的抗糖皮质激素活性。另外，还提到这些化合物具有(间接)抗雌激素性质，这反映在可降低经期中豚鼠的子宫重量。

这些作用允许对其中雌激素刺激生长的病理变化组织(子宫内膜异位、子宫肌瘤等)产生特别有利的影响。这些文献的公开内容都没有涉及新化合物在激素替代疗法中的应用。而且，这些文献也没有提到对于HRT适应症有利的化合物的孕激素活性。另外，上述文献没有提示治疗在此所述病症的任何活性剂量。

根据本发明，中孕酮定义为在体内对于孕酮受体(PR)既有激动剂又有拮抗剂活性的化合物。作为孕酮和抗孕酮，中孕酮对于PR显示出高的结合亲和性。然而，中孕酮与孕酮或者抗孕酮相比具有不同的药效学性质。在常规使用的生物实验中于体内测量到在中孕酮中存在孕酮激动剂活性，其是此类新PRM的关键性质。但是，该活性在剂量—应答曲线的平台期时低于孕酮的活性。在诸如大鼠和小鼠的啮齿类动物中，中孕酮在卵巢切除的怀孕动物中不能维持怀孕。

在经典的生物实验——McPhail实验中，评估了在兔中的孕激素和抗孕激素作用(Selye H.，Textbook of Endocrinology，1947，345-346)，孕酮产生为4(定义)的最大McPhail指数。但是，在没有孕酮时，用中孕酮治疗所产生的McPhail指数高于任何剂量的RU 486时的指数，即、高于0.5-1.0，优选2.0-3.0，但显著低于该适应症的临床相关剂量(例如0.01mg-30mg/兔)时剂量—应答曲线之平台期为4的指数。

在McPhail实验中还测试了中孕酮拮抗孕酮功能的作用，其中使用的孕酮剂量可诱导3-4的McPhail指数。中孕酮对孕酮作用有显著程度的抑制，但是最大的抑制作用低于RU 486或者其他纯抗孕酮(奥那司酮)的作用。因此，中孕酮以中等活性水平稳定PR的功能，为在妇科治疗中的新临床应用提供了基础。用孕酮或者抗孕酮不能实现相应的功能。证实中孕酮在所述适应症中的应用的药理学结果

在根据Selye(Textbook of Endocrinology，1947，345-346)的McPhail实验中，在给药雌激素的兔子中评估了中孕酮的PR拮抗剂和激动剂性质。(A)中孕酮在兔子中的PR激动剂性质的评估(图1A)

在没有孕酮的情况下，经过4天的皮下(s.c.)治疗后在已给药雌二醇的幼兔中评估J 867、J 956、J 1042和RU 486(剂量范围：0.003-100mg/兔)的孕激素活性。在等于或者高于0.03mg兔的剂量观察中孕酮的孕激素作用。在等于或者高于0.1mg的剂量下，孕酮诱发子宫内膜转化，在1mg/兔的剂量下达到最大的作用(约4的McPhail指数)。所测试的中孕酮(J 1042、J 867、J 956)没有一个达到最大的孕酮作用。J 956在该实验中表现出双相应答，在0.3-1mg兔的剂量时达到最大的作用，McPhail指数为1.5。(B)中孕酮在兔子中的PR拮抗剂性质的评估(图1B)

类似地，在有孕酮(1mg/兔，s.c.)的情况下，经过4天的皮下(s.c.)治疗后在已给药雌二醇的幼兔中评估J 867、J 956、J 1042和RU 486(剂量范围：0.001-100mg/兔)的抗孕激素活性。在0.3-1mg兔的剂量时观察到中孕酮和RU 486的首次抗孕激素作用(McPhail指数0＝无转化；4＝完全转化)。中孕酮在更高的临床相关剂量(即、3-30mg/兔)时的抗孕激素活性低于RU 486的。

在豚鼠模型(其能够更好地预测在人中的堕胎活性作用)中(ElgerW，Beier S.，Chwalisz K，Faehnrich M，Hasan SH，Henderson D，Neef G，Rohde R(1986)：孕酮拮抗剂作用机理的研究(Studies on the mechanismof action of progesterone antagonists)，J Steroid Biochem 25：835-845)，中孕酮J 867、J 912、J 956、J 1042在高至100mg/kg天的剂量时达到最大20％的流产率。(C)堕胎作用的评估生理背景

考虑豚鼠作为人妊娠和分娩的相关模型(Elger W，Faehnrich M，BeierS，Quing SS，Chwalisz K(1987)，孕酮拮抗剂在怀孕豚鼠中的子宫内膜和子宫肌层作用(Endometrial and myometrial effects of progesteroneantagonists in pregnant guinea pigs)，Am.J Obstet.Gynecol.157：1065-1074；Elger W，Neef G，Beier S，Faehnrich M，Guendel M，Heermann J，Malmendier A，Laurent D，Puri CP，Singh MM，Hasan SH，Becker H(1992)，抗孕激素在动物模型中抗生育力活性的评估(Evaluation of antifertilityactivities of antigestagens in animal model)，In：Puri CP and Van Look PFA(编辑)，Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction，WileyEastern Limited，New Delhi，303-328页；Elger W Faehnrich M，Beier S，Qing SS，Chwalisz K(1986)，孕酮拮抗剂在怀孕豚鼠中的作用机理(Mechanism of action of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs)，Contraception 6：47-62；Elger W Chwalisz K，Faehnrich M，Hasan SH，Laurent D，Beier S，Ottow E，Neef G，Garfield RE(1990)，抗孕酮在动物模型中的分娩调节和分娩诱导作用的研究(Studies on labor-conditioningand labor-inducing effects of antiprogesterones in animal model)，In：GarfieldRE(编辑)，Norwell，153-175页)。抗孕酮在该物种中的流产机理是引发分娩并最终导致孕体排除。在非常早的怀孕期间，在大鼠中的堕胎作用反映在对着床的抑制作用，而不是引发子宫收缩。大鼠模型中的研究导致对抗孕酮终止人的怀孕的效力的“过度估测”。相反地，在豚鼠模型中，无论抗孕酮的剂量，都有类似于人的情况的开始怀孕率(Elger等人，Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction，与上述相同)。另外，在人和豚鼠中，在诱导分娩方面抗孕酮和前列腺素有强的协同作用(见上述文章以及Elger W，Beier S(1983)，前列腺素和抗孕激素对怀孕的终止(Prostaglandine und Antigestagene fuer denSchwangerschaftsabbruch)，德国专利DE 3337450 12；Van Look P，Bygdeman M(1989)，抗孕激素性甾体：人生育调节方面的新起点(Antiprogestational steroids：a new dimension in human fertility regulation)，Oxford Reviews of Reproductive Medicine 11：2-60)。分娩诱导活性的评估：图2

在怀孕的第43和44天处理怀孕豚鼠，并观察至妊娠50天。各种处理的作用见表1和图2。对于该模型典型的是，在处理后延迟几天发生孕体排除。可以看出，中孕酮比RU486具有显著更低的堕胎活性。堕胎活性的顺序如下：RU 486＞J 956＞J 867，J 912＞J 1042。堕胎活性上的差异似乎是定量的。使用更高的剂量也不可能克服中孕酮的低堕胎活性。表1：在怀孕大鼠和豚鼠中相对结合活性(RBA)以及堕胎活性的ED₅₀的研究

化合物	RBA(％)#		堕胎活性ED₅₀(mg/动物/天，s.c.)
	RBA(％)#		堕胎活性ED₅₀(mg/动物/天，s.c.)		PR¹	GR²	Rat³	豚鼠⁴
	RU486	506	685	0.98^*	PR¹	GR²	Rat³	豚鼠⁴	3.8
奥那司酮	RU486	506	685	0.98^*	22	39	1.71^*	约3	3.8
奥那司酮	J 867	302	78	0.65^*	22	39	1.71^*	约3	＞100
J 956	J 867	302	78	0.65^*	345	154	0.64^*	20	＞100
J 956	J 912	162	16	0.36	345	154	0.64^*	20	＞100
J 1042	J 912	162	16	0.36	164	42	＞10	＞＞100	＞100

#，由Kaufmann；¹孕酮＝100％，²地塞米松＝100％³怀孕5-7天处理，第9天尸体解剖，⁴怀孕43-44天处理，第50天尸体解剖，^*SAS，概率检验雌激素和中孕酮为本发明目的的施用形式

·口服剂量范围：0.5-100mg/天

·肌肉内：0.1-50mg/天

·子宫内(IUS)、阴道内(凝胶、海绵)制剂形式

例如按照化合物J 867、J 912、J 956的基础专利申请(DE 43 32 283和DE 43 32 284)中所述，形成制剂形式。

同样，也可透皮(凝胶、药贴)或者阴道内(凝胶、栓剂)给药。根据本发明的中孕酮与其他药理活性化合物的组合子宫内膜异位和子宫肌瘤

·GnRH-激动剂/-拮抗剂顺序地加上中孕酮(2-3个月的GnRH-激动剂/-拮抗剂，然后3-6个月的中孕酮，以维持治疗效果)

·组合使用GnRH-激动剂/-拮抗剂3-6个月和中孕酮(加回(addback)治疗)，以降低GnRH诱发的副作用(热潮红、骨质疏松)

·用于上述目的的GnRH-激动剂/-拮抗剂选自于以下组中：亮丙瑞林(US 4,005,063)、西曲瑞克(EP 0 299 402 B1)、antide(WO-A89/01944)、布舍瑞林(GB 1 523 623)、雷莫瑞克(EP 0 541 791 A)、zoladex(US 4,100,274)、2-(4-乙酰基氨基苯基)-4，7-二氢-7-(2-甲氧基苄基)-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]-吡啶-5-羧酸乙基酯(WO-A95/28405)、5-苯甲酰基-7-(2，6-二氟苄基)-4，7-二氢-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-2-(4-丙酰基酰氨基苯基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]-吡啶和Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Lys(Mor)-Pro-D-Ala-NH₂，(WO-A92/20711)。机能障碍性出血

·与环加氧酶抑制剂(如甲芬那酸、阿司匹林)组合

·与抗纤溶药(如氨甲环酸)组合痛经

·与环加氧酶抑制剂(如甲芬那酸、阿司匹林)组合

·与NO供体(如硝酸甘油)组合对于不同适应症的给药方案子宫内膜异位和子宫肌瘤

·见以上组合治疗机能障碍性子宫出血

·由出血开始直至出血停止预防机能障碍性子宫出血

·d1直至第三个月结束(持续28-60天)每日给药治疗痛经

·d1直至症状停止预防痛经

·在月经开始前3-28天

实施例1、用中孕酮急性治疗机能障碍性出血

患有子宫出血或者其他机能障碍性出血的妇女用5-100mg的J 867治疗1-10天，直至治疗停止。2、用中孕酮预防机能障碍性出血

由出血的第1天开始，用0.5-25mg的J 867治疗患有子宫出血或者其他机能障碍性出血的妇女21-60天。3、治疗子宫内膜异位

用5-50mg的J 867治疗患有子宫内膜异位的妇女3-6个月。在治疗期间，观察到骨盆疼痛减轻。4、用LHRH激动剂和J 867顺序地治疗子宫内膜异位

用LHRH激动剂如Lupron治疗患有子宫内膜异位的妇女2-3个月。停止LHRH激动剂治疗后，接下来用J 867治疗妇女3-6个月，以避免长期用LHRH激动剂治疗所导致的骨质疏松。在用5-50mg的J 867治疗期间，仍保持LHRH激动剂的治疗效果。用J 867的治疗不产生雌激素缺乏，这是因为血浆雌二醇水平仍处于卵泡期水平。5、治疗子宫肌瘤

用5-50mg的J 867治疗患有子宫肌瘤的妇女3-6个月。在治疗期间，观察到骨盆疼痛减轻。

上述以及下述专利申请、专利和文献的整个内容，以及1999年8月31日申请的第09/386,140号的相应申请(已于2000年8月29日转变为临时申请)的整个内容，在此并入作为参考。

用常规或者具体的反应剂和/或操作条件替换上述实施例中所用的，也可类似成功地重复这些实施例。

对于上述描述，本领域技术人员可容易地确认本发明的基本特征在不偏离本发明范围的情况下还可进行各种变化和改进，以使其适应各种应用和条件。

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Claims

1、有效量的中孕酮在治疗激素依赖性的良性妇科疾病中的应用。

2、如权利要求1所述的应用，其中，所述妇科疾病是子宫内膜异位、子宫肌瘤、术后腹膜粘连、机能障碍性出血(子宫出血、经血过多)和痛经。

3、有效量的中孕酮在预防激素依赖性的良性妇科疾病中的应用。

4、如权利要求2所述的应用，其中，所述妇科疾病是术后腹膜粘连、机能障碍性出血(子宫出血、经血过多)和痛经。

5、如权利要求1-4之一所述的应用，其中，中孕酮的每日剂量为0.5-100mg。

6、如权利要求5所述的应用，其中，中孕酮的每日剂量为5.0-50mg。

7、如权利要求6所述的应用，其中，所述每日剂量为10-25mg。

8、如权利要求1-7之一所述的应用，其中，中孕酮为J 867、J 912、J 856或J 1042。

9、药物组合物，其包含GnRH-类似物或者拮抗剂以及其后顺序的中孕酮。

10、如权利要求9所述的组合物，其是用于治疗子宫内膜异位和子宫肌瘤。

11、如权利要求9或10所述的组合物，其中，GnRH-类似物或者拮抗剂选自于以下组中：亮丙瑞林、西曲瑞克、antide、布舍瑞林、雷莫瑞克、zoladex、2-(4-乙酰基氨基苯基)-4，7-二氢-7-(2-甲氧基苄基)-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]-吡啶-5-羧酸乙基酯、5-苯甲酰基-7-(2，6-二氟苄基)-4，7-二氢-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-2-(4-丙酰基氨基苯基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]-吡啶和Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Lys(Mor)-Pro-D-Ala-NH₂，而中孕酮选自于J 867、J 912、J 856和J 1042。