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CN1336925A - 4,5,6和7－吲哚及二氢吲哚衍生物,它们的制备和应用 - Google Patents

4,5,6和7－吲哚及二氢吲哚衍生物,它们的制备和应用 Download PDF

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CN1336925A
CN1336925A CN99809740A CN99809740A CN1336925A CN 1336925 A CN1336925 A CN 1336925A CN 99809740 A CN99809740 A CN 99809740A CN 99809740 A CN99809740 A CN 99809740A CN 1336925 A CN1336925 A CN 1336925A
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ethyl
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E·K·莫尔岑
I·米克尔森
C·克罗格-詹森
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H Lundbeck AS
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H Lundbeck AS
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Abstract

具有式(I)的被取代的4－,5－,6－,或7－吲哚或二氢吲哚衍生物,其中的A为具有式(IIA)、(IIB)和(IIC)的基团,其中的X、U、Y、R3－R12、Z、W、n和m如上述定义。所述化合物为有效的5－羟色胺重摄取抑制剂,且具有5－HT1A受体拮抗剂活性。

Description

4，5，6和7-吲哚及二氢吲哚衍生物，它们的制备和应用
本发明涉及新的有效的5-羟色胺重摄取抑制剂4，5，6和7-吲哚及二氢吲哚衍生物，含有这些化合物的药用组合物及它们在治疗对抑制5-羟色胺重摄取敏感的病症和疾病方面的应用。本发明所述的化合物还具有对5-HT1A受体的拮抗活性并被认为治疗抑郁症特别有效。
                         背景
选择性5-羟色胺(或5-HT)重摄取抑制剂(SSRI’s)如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明和西酞普兰是迈向治疗抑郁症的重要一步，因为与第一代抗抑郁药(三环抗抑郁药和非选择性MAO(单胺氧化酶抑制剂))相比，它们具有更少和更轻的副作用。与第一代抗抑郁药相关的副作用令一些病人放弃治疗。
SSRI’s和目前市场上购买的其它抗抑郁药有一个严重的缺陷：需要几周的治疗以产生疗效。起效太晚是个大问题，尤其是在治疗有严重抑郁症和自杀倾向的病人时。而且，三分之一的病人对SSRI’s不敏感。
对大鼠的电生理学实验表明，SSRI’s的紧急给药减少了啮齿动物大脑中背核的5-HT神经元的冲动发出(firing)，而用SSRI’s持续治疗导致该5-HT神经元所述冲动发出活性的正常化(Arborelius，L.等，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.1995，352，157；Gartside，S.E.等，Br.J.Pharmacol.1995，115，1064；Chaput，Y等，Naunyn-Schmledeberg’sArch.Pharmacol.1986，33，342)。
而且，已经表明，5-HT神经元冲动发出活性的恢复与体树状的5-HT1A自身受体的脱敏作用有关(Le Poul，E.等Naunyn-Schmiedeberg’sArch.Pharmacol.1995，352，141；Invernizzi，R等Eur.J.Pharmacol.1994，260，243)。
因此认为，SSRI’s和一种药物同时给药产生的5-HT1A受体的快速脱敏或抑制作用调节的反馈机制，导致抗抑郁作用的快速起效(Artigas，F.等，Trends Neurosci.1996，19，378；De Vry，J.，等，Drug NewsPerspec.1996，9，270)。
在几项研究中，对阻止5-羟色胺重摄取的化合物与5-HT1A受体拮抗剂共同给药的作用作了评估(Innis，R.B.等，Eur.J.Pharmacol.，1987，143，p195-204和Gartside，S.E.，Br.J.Pharmacol.1995，115，p1064-1070，Blier，P.等，Trends Pharmacol.Sci.1994，15，220)。从这些研究中发现，5-HT1A受体拮抗剂抑制由5-羟色胺重摄取抑制剂的紧急给药所引起的冲动发出的减少。
而且，临床试验已对用吲哚咯尔(一种熟知的5-HT1A受体和β-肾上腺素能受体拮抗剂)与SSRI’s结合治疗作了评估。一周内，记录到患者心情的极大好转。另外，吲哚洛尔与SSRI’s的共同给药表明，对用目前市场上购得的抗抑郁药治疗无响应的患者具有良好的效果(Artigas F.等，Arch.Gen.Psychiaty)，1994，51，p248-251和Blier，P.等，J.Clin.Psychopharmacol.1995，15，p217-222)。
已经提出几个涉及5-HT1A拮抗剂和5-羟色胺重摄取抑制剂结合使用以治疗抑郁症的专利申请(参见EP-A2-687472和EP-A2-714663)。
DE专利申请第4414113号公开某种具有通式的4-(吲哚-3-基)-1-(吲哚-3-基-亚烷基)-哌啶
Figure A9980974000151
其中，n为2-6，其它取代基如该申请所定义。该申请要求保护的所述化合物具有5-羟色胺拮抗和兴奋活性，并对纹状体中DOPA聚积和N Raphe(中缝核)中5-HTP聚积起作用。未给出生物数据。
WO专利公布第94/21626号介绍具有通式的化合物其中，R2为杂芳基，其它取代基如该说明书中所定义。在该文中特别介绍了其中的R2为在结构上与本发明的化合物密切相关的5-吲哚基的化合物。未给出数据。在无性细胞系中的人体多巴胺D4受体亚型的3H螺环哌丁苯取代实验中，该化合物只是被认为给出了小于1.5μM的Ki值。WO专利公布第94/21627号和第94/21630号涉及对人体多巴胺D4受体具有亲和力的相似化合物。
WO专利公布第95/33721号涉及具有通式的1-(1，2-二氢化茚甲基，二氢苯并呋喃基甲基，二氢苯并噻吩基甲基)哌啶、四氢-吡啶或哌嗪衍生物其中X与Y之一为CH2，而另一个选自CH2、O或S，Ar为芳基或杂芳基，如1-、2-或3-吲哚基，而其它取代基如在该说明书中所定义。该化合物与中心的5-HT受体，特别是5-HT1A和5-HT2A受体相互作用。部分化合物被认为具有5-HT重摄取抑制作用。
                本发明的目的
本发明的目的在于提供具有有效5-羟色胺重摄取抑制活性以及5-HT1A受体的拮抗性质的化合物。此类化合物可以用作快速起效的治疗情感障碍如抑郁症的药物。
本发明的另一个目的是提供包括作为有效成分的这些化合物的药用组合物。
                 本发明的概述
因此，本发明特别包括单独或结合的下列内容：
式(I)的取代4-、5-、6-或7-吲哚或二氢吲哚衍生物或其酸加成盐其中W为N、C、CH或COH，虚线表示任选的键，其中的A具有下式
Figure A9980974000171
的基团，其中的X为CR1A、CHR1A、N、NR1B、O或S，其中R1A的定义如同下文的R3到R9，其中R1B的定义如同下文的R10；Y为CR2A、CHR2A、N、NR2B、O或S，其中R2A的定义如同下文的R3到R9，其中R2B的定义如同下文的R10，和虚线表示任选的键；前提是X与Y不都是O或S；A为具有下式
Figure A9980974000172
的基团，其中的X为CR1A、CHR1A、N、NR1B、O或S，其中R1A的定义如同下文的R3到R9，其中R1B的定义如同下文的R10；U为C、CH或N；和虚线表示任选的键；A为具有下式的基团，其中的U为C、CH或N；Y为CR2A、CHR2A、N、NR2B、O或S，其中R2A的定义如同下文的R3至R9而其中R2B的定义如同下文的R10；和虚线表示任选的键；n为0、1、2、3、4或5，m为0、1、2、3、4或5；Z为CH2、O、S、CO、SO或SO2，前提是如果n为0，则Z为CH2；R3-R9及R11至R12各选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧羰基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷基羰基、苯基羰基、卤代苯基羰基、三氟甲基、三氟甲磺酰基氧基、C1-6-烷基磺酰基、芳基和杂芳基和/或取自R3-R9的两个相邻基团可共同形成亚甲二氧基，和/或两个相邻基团R7-R9可共同形成可被一个或多个甲基取代的环戊基或环己基环，和/或R3-R9之一可选为-NR13R14基团，其中R13的定义如同下文的R10，R14为氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、芳基、杂芳基、芳基-C1-6烷基或杂芳基-C1-6-烷基；R10为●氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基、杂芳基、芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷基、酰基、硫代酰基、C1-6烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基、芳基磺酰基或杂芳基磺酰基；●R15VCO-，其中V为O或S，R15为C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基或杂芳基；或●R16R17NCO-或R16R17NCS-基团，其中R16和R17各选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、杂芳基或芳基，或者R16和R17与它们连接的N-原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或全氢化氮杂基。
在一个具体实施方案中，本发明的所述化合物为其中A为式(IIA)基团的化合物，包括其中A为具有如下式表示的基团的此类化合物：
Figure A9980974000191
其中的R3-R6及虚线如上定义。
在具体实施方案中，A为具有下式
Figure A9980974000201
的基团，其中的R3-R6和虚线定义如上。
在另一具体实施方案中，本发明涉及具有下式
Figure A9980974000202
的化合物，其中的R7-R12、W、A、Z、n、m和虚线定义如上。
在一个具体实施方案中，Z为CH2，且n＋m为0、1、2、3、4、5或6。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及具有上述式II的化合物且A为具有上述式IIA的基团。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及具有上述式II的化合物且A为具有下式
Figure A9980974000211
的基团，其中R3-R6和虚线定义如上。
在又一具体实施方案中，本发明涉及具有上述式II的化合物且A为具有下式的基团，其中的R3-R6和虚线定义如上。
在一具体实施方案中，本发明的化合物为其中R3-R9和R11-R12为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羟基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基和三氟甲基；且R10为氢。
在本发明的另一具体实施方案中，W为N。
根据本发明的化合物实例为这些化合物：1-(2-(3-苯并呋喃基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(3-苯并呋喃基甲基)-4-(1H-吲哚-4基)哌嗪、1-(2-(5-氟-3-苯并呋喃基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪、1-(4-(5-氟-3-苯并呋喃基)-1-丁基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(3-(1H-吲哚-3-基)-1-丙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(4-(1H-吲哚-3-基)-1-丁基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(3-(5-氟-3-苯并呋喃基)-1-丙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(2-甲基-4，5，6，7-四氟-3-苯并呋喃基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(3-吲唑基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(6-氯-3-吲唑基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(7-氰基-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1)H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(4-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)-1，2，3，6-四氢吡啶、1-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)-1，2，3，6-四氢吡啶、1-(2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(1-烯丙基-1H-吲哚-4-基)--4-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪、1-(1-烯丙基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪、1-(1-苄基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪、1-(1-苄基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪、1-(1-苄基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪、1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1-炔丙基-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1-炔丙基-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1-炔丙基-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1-炔丙基-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(1-苄基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪、1-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-5-基)哌嗪、1-(2-(5-氯-1 H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-5-基)哌嗪、1-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(6-羟甲基-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(6-羟甲基-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(6-羟甲基-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(3-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-丙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(6-甲氧基羰基-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(6-甲氧基羰基-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(5-氟-3-苯并呋喃基)乙基)-4-(6-甲氧基羰基-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(5-氟-3-苯并呋喃基甲基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪、1-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-(5-氟-3苯并呋喃基)乙基)哌嗪、1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(3-苯并呋喃基)乙基)-4-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(1H-吲哚-4-基)-4-(2-(5-甲基-3-苯并呋喃基)乙基)哌嗪、1-(1H-吲哚-4-基)-4-(2-(4甲基-3-苯并呋喃基)乙基)哌嗪、1-(3-(5-氟-3-苯并呋喃基)-1-丙基)-4-(1H-吲哚-4-基)-1，2，3，6-四氢吡啶、1-(2-(5-氯-3-苯并呋喃基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(1H-吲哚-4-基)-4-(2-(6-甲基-3-苯并呋喃基)乙基)哌嗪、1-(2-(7-氯-3-苯并呋喃基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(4-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(4-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(1H-吲哚-4-基)-4-(2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪、1-(1H-吲哚-4-基)-4-(2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪、1-(1H-吲哚-4-基)-4-(2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪、1-(2-(4，5-二氯-3-苯并呋喃基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(5-溴-3-苯并呋喃基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(4-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、4-(1H-吲哚-4-基)-1-(2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪、4-(1H-吲哚-4-基)-1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪、1-(1H-吲哚-4-基)-4-(3-(4-甲基-3-苯并呋喃基)-1-丙基)哌嗪、4-(1H-吲哚-4-基)-1-(3-(4-甲基-3-苯并呋喃基)-1-丙基)哌嗪、1-(3-(4-氯-3-苯并呋喃基)-1-丙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(6-氯-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(6-氰基-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(7-氯-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(7-氰基-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2-氰基-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-二氢吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-6-基)哌嗪及1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-7-基)哌嗪，或它们的酸加成盐。
本发明也涉及包括本发明化合物或药学上可接受的这些化合物的酸加成盐，及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物。
另一方面，本发明涉及本发明化合物或药学上可接受的这些化合物的酸加成盐在制备治疗对5-羟色胺重摄取的抑制作用和5-HT1A受体的拮抗作用敏感的病症或疾病的药物中的用途。
最后目的是，本发明涉及治疗动物体(包括人体)的病症或疾病的方法，这种病对5-羟色胺重摄取的抑制作用和5-HT1A受体的拮抗作用敏感，该方法包括对这类动物体(包括人体)用上述化合物或药学上可接受的它们的酸加成盐的有效治疗量给药。
对5-羟色胺重摄取的抑制作用和5-HT1A受体的拮抗活性敏感的病症和疾病包括情感障碍，如抑郁症、精神病、焦虑症(包括汽化性焦虑症和恐慌症)和强迫观念与行为的疾病。
由于它们的5-HT1A受体和5-羟色胺重摄取抑制作用的综合拮抗作用，本发明的所述化合物特别用作治疗抑郁症的快速起效的药物。所述化合物也可用于治疗对用目前市场上购得的抗抑郁药治疗有耐药性的抑郁症病人。
在式(IIA)、(IIB)和(IIC)的基团中，双键在包含X、U和Y的环上的出现和位置取决于X、U和Y的意义。
因此，就式(IIA)基团而言，本领域的专业人员非常清楚，当从X引出的虚线是键时，则X为N或CR1A，而当该虚线不是键时，则X为CHR1A、NR1B、O或S；同样，当从Y引出的虚线是键时，则Y为N或CR1B，而当该虚线不是键时，Y为CHR2A、NR2B、O或S。
再者，就式(IIB)基团而言，本领域的专业人员非常清楚，当从X引出的虚线是键时，则X为N或CR1A，而当该虚线不是键时，则X为CHR1A、NR1B、O或S；而当从U引出的虚线是键时，则U为C，而当该虚线不是键时，U为CH或N。
最后就式(IIC)基团而言，本领域的专业人员非常清楚，当从U引出的虚线是键时，则U为C，而当该虚线不是键时，则U为CH或N；当从Y引出的虚线是键时，则Y为N或CR2A，而当该虚线不是键时，Y为CHR2A、NR2B、O或S。
同样应用于W，当从W引出的虚线不表示键时，W为N、CH或COH；而当它表示键时，则为C。
表达式C1-6-烷(烯/炔)基表示C1-6-烷基、C2-6-链烯基或C2-6-炔基。表达式C3-8-环烷(烯)基表示C3-8-环烷基或C3-8-环烯基。
术语C1-6烷基指的是包括1-6个碳原子在内的支链烷基或非支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2丙基和2-甲基-1-丙基。
类似地，C2-6链烯基C2-6炔基分别表示含2-6个碳原子的基团，它们分别含一个双键和一个三键，包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。
术语C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、羟基-C1-6-烷基等表示其中的C1-6烷基如上述定义的基团。
术语C3-8环烷基表示含3-8个C-原子的单环或双环的碳环，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基等。
术语C3-8环烯基表示含3-8个C-原子并包括一个双键的单环或双环的碳环。
在术语C3-8环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基中，C3-8环烷(烯)基和C1-6-烷(烯/炔)基定义如上。
术语芳基指碳环芳香基团，如苯基、萘基，特别是苯基。本文所用的芳基可一次或多次被卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、羟基和C1-6烷氧基所取代。
术语杂芳基指单或双环杂环基，如吲哚基、噻吩基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡啶基和呋喃基，特别是嘧啶基、吲哚基和噻吩基。
本文所用的杂芳基可一次或多次被卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、羟基和C1-6烷氧基所取代。
在芳基-C1-6-烷基和杂芳基-C1-6-烷基中，芳基、杂芳基和C1-6-烷基定义如上。
卤素指氟、氯、溴或碘。
本文所用的术语酰基指甲酰基、C1-6-烷(烯/炔)基羰基、芳基羰基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基羰基、C3-8-环烷(烯)基羰基或C3-8-环烷(烯)基-C1- 6烷(烯/炔)基-羰基，而术语硫代酰基是指其中的羰基被硫代羰基所取代的相应酰基。
本发明的酸加成盐优选药学上可接受的、由本发明的化合物与无毒酸生成的盐。这类有机盐的实例是与下列酸所成的盐：马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双-亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙二醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶碱乙酸及8-卤代茶碱，如8-溴代茶碱。这类无机盐的实例为与盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸所成的盐。
而且，本发明的化合物可以为未溶剂化的和与药学上可接受的溶剂，如水、乙醇等所成的溶剂化形式。总之，对本发明的目的而言，所述的溶剂化形式被认为等同于未溶剂化形式。
本发明的部分所述化合物含有手性中心，且这类化合物以同分异构体(即对映体)的形式存在。本发明包括所有这类同分异构体及包括其外消旋混合物在内的任何混合物。
可通过已知的方法，如用旋光酸并用碱处理放出旋光性胺化合物来分离其非对映盐，将外消旋形式析分为旋光性对映体。将外消旋体析分为旋光性对映体的另一方法基于采用旋光性基体的色谱分离法。例如通过如右旋或左旋盐(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)的分级结晶，也可将本发明的外消旋化合物析分为它们的旋光对映体。通过生成非对映衍生物也可析分本发明的化合物。
可采用本领域专业人员掌握的旋光异构体的其它拆分方法。这类方法包括J.Jaques、A.Collet和S.Wilen在“对映体、外消旋体和拆分体(resolutions)”John Wiley and Sons，New York(1981)中所讨论的方法。
旋光化合物也可由旋光性原材料制备。
最终，式(I)包括本发明化合物的任何互变异构形式。
本发明化合物也可通过下列方法之一制备：
a)还原式(III)化合物的羰基其中R3-R12，W和虚线定义如上；
b)用式(V)的试剂使式(IV)的胺烷基化其中的R7-R12、W和虚线定义如上。
G-(CH2)n-Z-(CH2)m-A
(V)其中A、Z、n和m定义如上，且G是适当的离去基团，如卤素、  甲磺酸根或甲苯磺酸根；
c)用式(VI)的试剂使下式的胺还原烷基化
Figure A9980974000292
其中R7-R12、W和虚线定义如上。
E-(CH2)n-Z-(CH2)m-A
(VI)其中A、Z、n和m定义如上，E是醛又是羧酸基；
d)还原式(I)的与环状胺部分相联的吲哚环的双键，以得到相应的2，3-二氢吲哚衍生物；
e)还原式(VII)四氢吡啶的双键
Figure A9980974000301
其中的R7-R12、A、Z、n、m和虚线如先前所定义，以得到相应的哌啶衍生物；
f)还原式(VIII)化合物的酰胺基
Figure A9980974000302
其中的R7-R12、A、W、Z、n、m和虚线如先前所定义；
g)还原性去除式(I)化合物中的一个或多个卤素取代基R3-R9和R11-R12，其中这些取代基中的一个或多个选自氯、溴或碘。
h)用式(X)试剂使式(IX)胺双烷基化
Figure A9980974000303
其中的R7-R12和虚线如先前所定义，其中的A、Z、n和m如上述定义，且G为适当的离去基团如卤素、甲磺酸根或甲苯磺酸根；
i)用式(XII)试剂使式(XI)胺双烷基化
H2N-(CH2)n-Z-(CH2)m-A
(XI)其中的A、Z、n和m如上述所定义
Figure A9980974000312
在式(XII)中，R7-R12、W和虚线如先前所定义，G为适当的离去基团如卤素、甲磺酸根或甲苯磺酸根；
j)烷基化、芳基化或酰基化式(I)化合物的一个或两个吲哚氮原子，其中R10为氢、和/或X和/或Y为NH；或
k)还原其中R7、R8或R9为烷氧羰基的式(I)化合物，以得到相应的羟甲基；
据此，式(I)化合物作为游离碱或以它的酸加成盐的形式被分离出来。
根据方法a)的还原反应，优选在氢化铝锂存在下，在回流温度下，在惰性有机溶剂如乙醚或四氢呋喃中进行。通常由3-氯代草酰吲哚(如HoubenWeyl，Methoden der Organischen Chemie，Vol E6B2第1058页中描述的那样制备)与式(IV)胺，在碱如三乙胺或碳酸钾的存在下缩聚，来制备式(III)的原料化合物。
在惰性有机溶剂如适当沸腾的醇或酮中，优选在有机或无机碱(碳酸钾或三乙胺)存在下，在回流温度下方便地进行根据方法b)的烷基化。
根据Martin等在J.Med.Chem.32(1989)1052或Kruse等在Rec.Trav Chim.Pays-Bas107(1988)303中介绍的方法，由相应的酰胺便利地制得式(IV)吲哚哌嗪衍生物。原料酰胺可在市场上购得或在文献中作了详细介绍。
从文献(见如法国专利第2458549号)已知式(IV)吲哚基四氢吡啶衍生物。方便地，用BuLi锂化1-保护的4，5，6或-7溴代吲哚，接着经1-保护的4-哌啶酮加成反应，再如下述实施例所述脱水。原料溴代吲哚可在市场上购得或在所述文献中有详细介绍。式(V)试剂既可在市场上购得到也可通过文献中的方法制备，如由相应的羧酸衍生物经还原为相应的羟基衍生物，并通过常规方法再将羟基转化为G基团。
通过标准的文献中的方法，进行根据方法c)的还原性烷基化。所述反应可以分两步进行，即，通过标准方法，用酰氯或通过采用偶合剂如二环己基碳二亚胺，将式(IV)衍生物和式(VI)试剂偶合，接着将所生成的胺用氢化铝锂或铝烷还原。所述反应也可通过标准的一罐法进行。式(VI)的羧酸或醛可在市场购得或在所述文献中有介绍。
在0℃至回流温度下，在惰性溶剂如四氢呋喃或二噁烷中，通过用乙硼烷或乙硼烷前体如三甲基胺或二甲硫复合物处理，方便地进行根据方法d)的吲哚双键的还原，接着酸催化水解中间体硼烷衍生物。也可在三氟乙酸中用氰基硼氢化钠处理来进行所述的还原反应。
在贵金属催化剂如铂或钯的存在下，通过在醇中的氢化，最宜于进行根据方法e)的双键的还原。
在0℃至回流加热温度下，用氢化铝锂或铝烷在惰性有机溶剂如四氢呋喃或乙醚中，最宜于进行根据方法f)的酰胺基的还原。
通过在钯催化剂存在下催化加氢，或在钯催化剂存在下，在加热条件下用醇中的甲酸铵处理，方便地进行根据方法g)的卤素取代基的去除。
在加热条件下，在惰性溶剂如氯苯、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺或乙腈存在下，最宜于进行根据方法h)和I)的胺的双烷基化。所述反应可在碱如碳酸钾或三乙胺存在下进行。方法h)和I)的初始原料可在市场上购得或用常规方法制备。
在加热条件及碱如碳酸钾或三乙胺存在下，在惰性溶剂如醇或酮中进行吲哚的N-甲基化或N-酰基化。或者采用相转移试剂。相应的N-芳基化最好在文献中所述的Ullmann条件下进行。
根据方法k)的烷氧羰基的还原，最宜于在惰性有机溶剂如四氢呋喃中用氢化铝锂或铝烷进行。
下列实施例将进一步说明本发明。但不应把它们视为对本发明的限制。
实施例
用Bichi B-540仪器确定熔点，未作校正。用VG Biotech，FisonsInstruments的Quattro MS-MS系统或PERkin Elmer的Sciex API150EX得到质谱。用两套采用电雾化电离的操作条件得到谱图：一套用来获取分子量信息(MH+，20eV)，而另一套用来诱导碎裂过程图形(70-100eV)。所述背景未除去。从碎裂过程图形中得到所述离子的相对密度。当未测到分子离子(MH+)密度时，该离子仅在第一套操作条件下存在。在Bruke AC250上于250MHz处或Bmker DRX500上于500MHz处记录1H NMR谱图。氘化氯仿(99.8％密度)或二甲基亚砜(99.9％密度)用作溶剂。TMS用作内部参照标准。用ppm值表示化学位移。下列缩写用来表示NMR信号的峰裂数：s＝单重峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qv＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双双重峰，dt＝双三重峰，dq＝双四重峰，tt＝三三重峰，m＝多重峰，b＝宽峰。对应于酸性质子的NMR信号在一定程度上略去。通过karlFischer滴定测出晶状化合物的水分含量。得到所有的目标化合物的适当的元素分析。标准的后处理程序是指用指定的有机溶剂从适当的含水溶液中萃取、合并的有机萃取物的干燥(无水MgSO4或NaSO4)、过滤及在真空中蒸发溶剂。对柱色谱法，采用Kieselgel 60型硅胶、40-60目ASTM。
                       中间物的制备A.1-(1H-吲哚-4-基)哌嗪的制备：1-(1H-吲哚-4-基)哌嗪
将二硝基甲苯(25克)溶于DMSO(60毫升)。加入三通B(溶于甲醇，浓度为40％，6.4毫升)生成深紫色溶液。将混合物加热到30℃，接着慢慢加入溶于DMSO(40毫升)的仲甲醛(4.5克)溶液。加入后，将所述混合物在1.5小时内加热到65℃。用乙酸乙脂进行后处理得到2-(2，6-二硝基苯基)乙醇(29克)的深红色油。将所述油(27克)溶于乙醇(250毫升)，再加入载于活性炭(3克)上的5％钯。在Parr装置中用3个气压的氢气对所述混合物处理16小时。过滤并在真空中除去溶剂，得到2-(2，6-二氨基苯基)乙醇(19.4克)的静置可结晶的棕色油。将所述产物的一部分(15.8克)溶于甲苯(250毫升)并加入三(三苯磷)氯化钌(II)(2.9克)。用水分离器将所述混合物回流8小时，之后真空除去溶剂。剩余的反应混合物用薄层色谱法(洗脱液∶庚烷/乙酸乙脂为3∶1)纯化，生成呈晶状固体的4-氨基-1H-吲哚(7.6克)。将所述固体溶于氯苯(150毫升)并加入双(2-氯乙基)胺(9克)，之后，回流90小时。将过滤得到的晶状产物(9.2克)在浓氨水(50毫升)和乙酸乙脂(200毫升)中加热15分钟。分离有机相，干燥及蒸发得到所述的标题化合物(5.6克)，为晶体物质。
类似地制备如下哌嗪类：1-(6-甲氧基羰基-1 H-吲哚-4-基)哌嗪，1-(6-叔丁基-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)哌嗪，1-(6-叔丁基-7-甲氧基-1H-吲哚-4-基)哌嗪，1-(6，7-二氢-6，6，8，8-四甲基环戊基(g)-1H-吲哚-4-基)哌嗪。1-(1H-吲哚-5-基)哌嗪
采用类似于上述制备1-(1H-吲哚-4-基)哌嗪的方法，通过用双(2-氯乙基)胺处理5-氨基吲哚，制备这种哌嗪。1-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)哌嗪
将四氢呋喃(25毫升)和水(25毫升)中的1-(1H-吲哚-4-基)哌嗪盐酸盐(1克)和碳酸钾(2.9克)混合物搅拌15分钟，接着加入在四氢呋喃及水(20毫升)的1∶1混合物中的二碳酸二叔丁酯(2.3克)溶液。在50℃下搅拌所述混合物16小时。用乙酸乙酯进行后处理，得到1-叔丁氧基羰基-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪重油(1.1克)。
将所述油溶于乙腈(50毫升)，再于-20℃，逐滴加入氯磺酰异氰酸酯(1毫升)。在逐滴加入二甲基甲酰胺(5毫升)的20分钟过程中，所述混合物保持低温。最后，在0℃下搅拌所述混合物30分钟。加入碳酸钠水溶液(30毫升)并搅拌该混合物30分钟。分离有机相，干燥并浓缩。所生成的油通过柱色谱法提纯(洗脱液∶乙酸乙酯/庚烷/甲醇16∶3∶1)，得到1-叔丁氧基羰基-4-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)哌嗪，为黄色油(0.5克)。
将所述油溶于甲醇(2毫升)，再加入醚的氯化氢(20毫升)。搅拌2小时并过滤，得到为晶状物质的标题化合物(0.34克)。1-(1-烯丙基-1H-吲哚-4-基)哌嗪
将四氢呋喃(50毫升)中的1-叔丁氧基羰基-4(1H-吲哚-4-基)哌嗪(如上制备)溶液，在室温下逐滴加入四氢呋喃(150毫升)中的氢化钠(60％的矿物油悬浮液，0.7克)悬浮液中。继续搅拌30分钟后，逐滴加入溶于四氢呋喃(50毫升)中的烯丙基溴(3.5毫升)溶液。搅拌48小时后，将混合物倒入冰水中，接着用乙酸乙酯进行后处理得到一种油，用快速色谱法(洗脱液∶庚烷/乙酸乙酯85∶15)将它提纯，得到1-叔丁氧基羰基-4(1-烯丙基-1H-吲哚-4-基)哌嗪油(3.2克)。将所述油溶于甲醇(15毫升)并加入溶于乙醚(100毫升)的HCl饱和溶液。室温下搅拌16小时，产生由所述标题化合物的盐酸盐(2.5克)组成的无色晶体，该晶体通过过滤收集和真空干燥。
类似地制备如下哌嗪类：
1-(1-苄基-1H-吲哚-4-基)哌嗪
1-(1-炔丙基-1H-吲哚-4-基)哌嗪B.4-(1H-吲哚-4-基)-1，2，3，6-四氢吡啶的制备用溶于二甲基甲酰胺(200毫升)的NaH(溶于矿物油，浓度为60％，6.9克)悬浮液，在20℃下处理溶于二甲基甲酰胺(80毫升)的4-溴-1H吲哚(36克)溶液。搅拌30分钟后，将所述混合物冷却到-10℃并分批用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(38克)处理，再于室温下搅拌1小时。用乙酸乙脂进行后处理生成油，该油用快速色谱法提纯，得到4-溴-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1H-吲哚(38克)晶体物质。
所述产物溶于无水四氢呋喃(500毫升)中，冷却到-78℃，再用1.6M溶于己烷(154毫升)的BuLi分批处理。在-78℃下搅拌30分钟后，逐滴加入溶于四氢呋喃(200毫升)的1-乙酯基-4-哌啶酮(18.2毫升)溶液，再于缓慢提高到室温的过程中，搅拌16小时。用乙酸乙脂进行后处理生成油，该油用快速色谱法(洗脱液∶庚烷/乙酸乙酯/三乙胺为6∶3∶1)提纯，得到1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(1-乙酯基-4-羟基-4哌啶基)-1H-吲哚晶状化合物(20.5克)。
0℃下，用溶于二氯甲烷(250毫升)的三氟乙酸(15毫升)处理该产物20-30分钟(反应后，用硅胶色谱法，洗脱液∶乙酸乙酯/庚烷/三乙胺为10∶9∶1)。加入2M氢氧化钠，分离有机相，干燥并真空除去溶剂，得到一种油，用快速色谱法(洗脱液如上述用于TLC的)提纯该油，得到1-乙脂基-4-(1H-吲哚-4-基)-1，2，3，6-四氢吡啶(9.1克)晶状物质。
用溶于乙醇(150毫升)的氢氧化钾(5克)处理，用少量水(2毫升)回流三天，在后处理后，得到标题化合物黄色油(4.5克)。C.5-氟代苯并呋喃-3-乙酸的制备
将5-氟代苯并呋喃-3-羧酸(56克)溶液和溶于甲醇(600毫升)的氯化氢气体(300毫升)的饱和醚溶液在室温下搅拌16小时。再加入醚化的HCl(300毫升)，再搅拌24小时。真空浓缩得到甲基5-氟苯并呋喃-3-羧酸甲酯(58克)黑色晶状物质。
在一个氮气压下，将氢化铝锂(15克)悬浮于四氢呋喃(400毫升)中，再逐滴加入溶于四氢呋喃(300毫升)的5-氟苯并呋喃-3-羧酸甲酯(58克)溶液。在加入过程中将温度提高到55℃。在搅拌2小时后，所述反应用水(30毫升)、15％的氢氧化钠水溶液(15毫升)和水(75毫升)连续猝灭。再加入四氢呋喃(500毫升)并搅拌该混合物1小时。过滤所述混合物并用二氯甲烷(1升)和乙醇(0.5升)的混合物提取所述沉淀。真空浓缩合并的有机相，得到一种油，将该油用于硅胶薄层色谱法(洗脱液∶二氯甲烷/25％NH3水溶液99∶1)。将所生成的黄色油5-氟苯并呋喃-3-基甲醇(14.4克)静置结晶。
将溶于二氯甲烷(250毫升)的5-氟苯并呋喃-3-基甲醇(14克)溶液用5滴二甲基甲酰胺和亚硫酰氯(28毫升)连续处理。室温下搅拌16小时后，真空浓缩所述反应产物，得到3-氯甲基-5-氟代苯并呋喃油(19.4克)。
将溶于二甲亚砜(150毫升)的氰化钠悬浮液加热到80℃，再快速加入溶于二甲亚砜(50毫升)的3-氯甲基-5-氟代苯并呋喃(10克)溶液。所述混合物在半小时内保持在80℃，然后倒入冰中。用乙酸乙脂进行后处理得到5-氟代苯并呋喃-3-基乙腈(8.8克)黑色晶状物质。
用氯化氢气体的饱和醚溶液(350毫升)处理溶于甲醇(350毫升)的5-氟代苯并呋喃-3-基乙腈(8.8克)溶液，并在室温下搅拌16小时。真空浓缩所述混合物并用乙醚/水进行后处理，得到5-氟代苯并呋喃-3-基乙酸甲脂(9.4克)油。
将所得的甲酯溶于甲醇(200毫升)，加入6M氢氧化钠水溶液(400毫升)，接着在室温下搅拌16小时。真空除去有机溶剂，再用6M盐酸酸化。用乙酸乙脂进行后处理，得到5-氟代苯并呋喃-3-基乙酸(9.2克)晶状物质。
类似地制备下列苯并呋喃-3-乙酸：
2-甲基-4，5，6，7-四氟代苯并呋喃-3-乙酸，
苯并呋喃-3-乙酸，
6-甲基苯并呋喃-3-乙酸，
5-甲基苯并呋喃-3-乙酸，
4-甲基苯并呋喃-3-乙酸，
7-氯代苯并呋喃-3-乙酸，
5-氯代苯并呋喃-3-乙酸。
5-氟代苯并呋喃-3-丙酸和5-氟代苯并呋喃-3-丁酸分别通过类似于上述方法的链增长方法制备。根据J.Med.Chem.35(1992)2155来制备6-氯代吲唑-3-乙酸。
根据Dmg Design Discov.8(1992)225来制备3-(6-氟代苯并[1，2]异噁唑-3-基)丙酸。本发明化合物的制备
                       实施例11a.1-(2-3-苯并呋喃基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪草酸盐
室温下，将溶于无水四氢呋喃(50毫升)和无水二甲基甲酰胺(10毫升)的2-(3-苯并呋喃基)乙酸(0 95克)、1-(1H-吲哚-4-基)哌嗪(1.3克)及N，N-二环己基碳二亚胺(1.3克)混合物搅拌16时。过滤并真空除去溶剂，得到一种油，用快速色谱法(洗脱液∶乙酸乙酯/庚烷/三乙胺为10∶9∶1)提纯，得到1-(3-苯并呋喃基)甲基羰基-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪(0.5克)油。将所述油溶于四氢呋喃(20毫升)，并于室温下用溶于四氢呋喃(20毫升)的氢化铝锂(0.26克)悬浮液在一个氮气压下处理，再回流4小时。使反应混合物冷却到0℃，再用水(1毫升)、15％氢氧化钠水溶液(0.5毫升)及水(2.5毫升)连续处理。搅拌30分钟后，过滤并浓缩所述混合物。所残余的油溶于丙酮，再加入草酸并过滤，得到晶状物质的标题化合物(0.4克)。Mp130-32℃.1H NMR(DMSO-d6)：3.05-3.15(m，2H)；3.15-3.30(m，6H)；3.35(s，4H)；6.45(s，1H)；6.55(d，1H)；7.00(t，1H)；7.10(d，1H)；7.20-7.40(m，3H)；7.60(d，1H)；7.75(d，1H)；7.90(s，1H)；11.10(s，1H).Ms m/z(％)：346(MH+，3％)，214(31％)，199(19％)，171(14％)。
类似地制备下列化合物：1b.1-(3-苯并呋喃基甲基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪草酸盐Mp226-28℃.1H NMR(DMSO-d6)：3.10-3.20(m，4H)；3.20-3.40(m，4H)；4.25(s，2H)；6.45(t，1H)；6.45(d，1H)；7.00(t，1H)；7.10(d，1H)；7.25(dt，1H)；7.30-7.45(m，2H)；7.65(dd，1H)；7.95(dd，1H)；8.15(s，1H)；11.10(s，1H).Ms m/z(％)：332(MH+，10％)，158(10％)，131(100％)。1c.1-(2-(5-氟-3-苯并呋喃基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪草酸盐Mp196-97℃.1H NMR(DMSO-d6)：3.05(t，2H)；3.20-3.45(m，10H)；6.44(s，1H)；6.50(d，1H)；7.00(t，1H)；7.10(d，1H)；7.20(dt，1H)；7.30(t，1H)；7.55-7.65(m，2H)；8.00(s，1H)；11.12(s，1H)，Ms m/z(％)：364(MH+，7％)，214(42％)，199(20％)，171(14％)。1d.1-(4-(5-氟-3-苯并呋喃基)-1-丁基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪二盐酸盐Mp 241-44℃.1H NMR(DMSO-d6)：1.65-1.95(m，4H)；2.70(t，2H)；3.15-3.40(m，6H)；3.60(d，2H)；3.70(d，2H)；6.50(s，1H)；6.55(d，1H)；7.00(t，1H)；7.10(d，1H)；7.15(dt，1H)；7.30(t，1H)，7.45-7.60(m，2H)；7.90(s，1H)；10.95(b，1H)；11.20(s，1H).Msm/z(％)：392(MH？，90％)，234(19％)，199(23％)，163(49％)，131(11％)。1e.1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪半草酸盐Mp167-69℃，1H NMR(DMSO-d6)：3.05(s，4H)；3.15(s，4H)；3.30(s，4H)；6.40(s，1H)；6.50(d，1H)；6.90-7.15(m，4H)；7.25(dd，2H)；7.35(d，1H)；7.60(d，1H)；10.90(s，1H)；11.10(s，1H).Ms m/z(％)：345(MH+，5％)，199(13％)，144(54％)，107(9％)。1f.1-(3-(1H-吲哚-3-基)-1-丙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪草酸盐Mp198-204℃，1H NMR(DMSO-d6)：2.05(qv，2H)；2.75(t，2H)；3.15(t，2H)；3.35(s，8H)；6.45(s，1H)；6.50(d，1H)；7.00(t，2H)；7.10(t，2H)；7.20(d，1H)；7 25(t，1H)；7.35(d，1H)；7.55(d，1H)；10.85(b，1H)；11.15(b，1H)。1g.1-(4-(1H-吲哚-3-基)-1-丁基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪草酸盐Mp1 89-93℃，1H NMR(DMSO-d6)：1.60-1.85(m，4H)；2.75(t，2H)；3.05(t，2H)；3.15-3.50(m，8H)；6.45(s，1H)；6.50(s，1H)；6.90-7.20(m，5H)；7.30(s，1H)；7.35(d，1H)；7.55(d，1H)；8.20(b，2H)；10.90(s，1H)；11.20(s，1H)。1h.1-(3-(5-氟-3-苯并呋喃基)-1-丙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪二盐酸盐Mp 230-34℃，1H NMR(DMSO-d6)：2.20(qv，2H)；2.75(t，2H)；3.20-3.30(m，2H)；3.30-3.45(m，4H)；3.55-3.80(m，4H)；6.55(s，1H)；6.65(d，1H)；7.00(t，1H)；7.10-7.20(m，2H)；7.30(t，1H)；7.50-7.65(m，2H)；7.95(s，1H)；11.25(s，1H)；11.40(b，1H).Ms m/z(％)：378(MH+，70％)，220(26％)，199(25％)，177(18％)，159(100％)。1i.1-(2-(2-甲基-4，5，6，7-四氟-3-苯并呋喃基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪二盐酸盐Mp181-87℃.1H NMR(DMSO-d6)：2.50(s，3H)；3.15-3.50(m，8H)；3.65-3.85(m，4H)；6.50(s，1H)；6.60(t，1H)；7.05(t，1H)；7.15(d，1H)；7.35(d，1H)；11.20(s，1H)；11.75(b，1H)。Ms m/z(％)：414(MH+，-F，13％)，396(11％)，214(72％)，199(23％)，195(34％)，159(26％)。1j.1-(2-(3-吲唑基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪草酸盐Mp149-51℃.1H NMR(DMSO-d6)：3.05-3.15(m，4H)；3.15-3.20(m，2H)；3.20-3.35(m，6H)；6.40(s，1H)；6.50(d，1H)；7.00(t，1H)；7.05(d，1H)；7.10(t，1H)；7.25(s，1H)；7.35(t，1H)；7.50(d，1H)；7.80(d，1H)；11.10(s，1H)。Ms m/z(％)：346(MH+，40％)，199(80％)，144(100％)。1k.1-(2-(6-氯-3-吲唑基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪草酸盐Mp255-58℃.1H NMR(DMSO-d6)：3.10-3.15(m，4H)；3.15-3.20(m，2H)；3.20-3.30(m，6H)；6.40(s，1H)；6.50(d，1H)；7.00(t，1H)；7.10(d，1H)；7.15(d，1H)；7.25(s，1H)；7.55(s，1H)；7.85(d，1H)。Msm/z(％)：380(MH+，100％)，214(30％)，139(50％)。11.1-(2-(7-氰基-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪草酸盐Mp241-43℃.1H NMR(DMSO-d6)：3.15(t，2H)；3.30(t，2H)；3.30-3.50(m，8H)；6.45(s，1H)；6.50(d，1H)；7.00(t，1H)；7.10(d，1H)；7.20(t，1H)；7.30(s，1H)；7.50(s，1H)；7.60(d，1H)；8.00(d，1H)；11.15(s，1H)；11.90(s，1H)。Ms m/z(％)：370(MH+，100％)，214(28％)，156(42％)。
                          实施例22a.1-(2-6氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪草酸盐
将溶于乙醚(300毫升)的6-氯-1H-吲哚(15克)溶液冷却到0℃，并用溶于乙醚(30毫升)的草酰氯(9.4毫升)溶液处理。室温下搅拌所述混合物16小时。过滤得到2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2氧代乙酰氯晶状物质(15.5克)。
将部分该产物(2.5克)溶于无水四氢呋喃(25毫升)，再逐滴加入到溶于四氢呋喃(100毫升)的1-(1H-吲哚-4-基)哌嗪(1.4克)和三乙胺(15毫升)的溶液中。搅拌16小时后，真空浓缩所述反应混合物。所剩油通过快速色谱法(洗脱液∶乙酸乙酯/甲醇/三乙胺为85∶10∶5)纯化，得到1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-1，2-二氧代乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪(1 6克)晶状物质。所述产物悬浮于四氢呋喃(25毫升)，再逐滴加入到溶于四氢呋喃(50毫升)的氢化铝锂(1.5克)悬浮液中。将所述混合物回流4小时，再冷却到0℃，接着连续加入水(3毫升)、15％氢氧化钠水溶液(1.5毫升)和水(7.5毫升)。进行过滤和后处理，得到黄色油，通过加入草酸，将所得油从丙酮溶液中转化为标题草酸盐(1.5克)。Mp229-31℃.1H NMR(DMSO-d6)：3.10(t，2H)；3.25-3.55(m，10H)；6.45(s，1H)；6.50(d，1H)；6.90-7.10(m，3H)；7.25-7.35(m，2H)；7.45(s，1H)；7.65(d，1H)；11 12(s，2H).Ms m/z(％)：379(MH+，18％)，214(16％)，199(17％)，178(16％)，143(13％)。
类似地制备下列化合物：2b.1-(2-(4-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪草酸盐Mp245-47℃.1H NMR(DMSO-d6)：3.30-3.50(m，12H)；6.45(s，1H)；6.50(d，1H)；6.95-7.10(m，4H)；7.30(s，1H)；7.35-7.40(m，2H)；11.15(s，1H)；11.40(s，1H).Ms m/z(％)：379(MH+，28％)，178(41％)，143(100％)。2c.1-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪富马酸盐Mp212-15℃.1H NMR(DMSO-d6)：2.75-3.10(m，8H)；3.10-3.35(m，4H)；6.40(s，1H)；6.50(d，1H)；6.60(s，2H)；6.85-7.10(m，3H)；7.20-7.40(m，4H)；10.95(s，1H)；11.05(s，1H)Ms m/z(％)：363(MH+，18％)，214(100％)，202(34％)，199(19％)，171(12％)，162(87％)。2g.1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)-1，2，3，6-四氢吡啶倍半富马酸盐Mp225-26℃.1H NMR(DMSO-d6)：2.60-2.70(m，2H)；2.85-3.10(m，6H)；3.40-3.50(m，2H)；6.10(s，1H)；6.60(s，3H)；6.90-710(m，3H)；7.20-7.40(m，3H)；7.40(d，1H)；7.60(d，1H)；11.05(s，1H)；11.15(s，1H).Ms m/z(％)：376(MH+，12％)，179(80％)，143(100％)。2h.1-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)-1，2，3，6-四氢吡啶三富马酸盐Mp204-6℃.1H NMR(DMSO-d6)：2.70-2.85(m，2H)；3.00-3.20(m，4H)；3.25(t，2H)；3.70-3.80(m，2H)；6.05-6.15(m，1H)；6.60(s，6H)；6.85-7.00(m，2H)；7.10(t，1H)；7.30-7.45(m，6H)；11.00(s，1H)；11.20(s，1H).Ms m/z(％)：360(MH+)，162(100％)。2i.1-(2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪半草酸盐Mp149-51℃.1H NMR(DMSO-d6)：2.95-3.20(m，8H)；3.20-3.40(m，4H)；6.40(s，1H)；6.50(d，1H)；7.00(dt，2H)；7.10(d，1H)；7.25(t，1H)；7.30-7.40(m，2H)；7.60(d，1H)；11.05(s，1H)；11.10(s，1H)Ms m/z(％)：423(MH+，9％)，222(20％)，214(29％)，143(100％)。2j.1-(1-烯丙基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪富马酸盐Mp 230-32℃.1H NMR(DMSO-d6)：2.70-3.00(m，8H)；3.10-3.30(m，4H)；4.75(d，2H)；5.00(d，1H)；5.15(d，1H)；5.85-6.05(m，1H)；6.40(d，1H)；6.55(dd，1H)；6.60(s，2H)；6.95-7.10(m，3H)；7.20-7.30(m，2H)；7.40(d，1H)；7.55(d，1H).Ms m/z(％)：419(MH+，13％)，254(21％)，143(100％)。2k.1-(1-烯丙基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪1.25富马酸盐Mp210-12℃.1H NMR(DMSO-d6)：2.75-3.00(m，8H)；3.10-3.30(m，4H)；4.80(d，2H)；5.00(d，1H)；5.15(d，1H)；5.90-6.10(m，1H)；6.40(d，1H)；6.50(dd，1H)；6.60(s，2H)；6.90(dt，1H)；7.00-7.10(m，1H)；7.20-7.40(m，4H)；10.95(s，1H).Ms m/z(％)：403(MH+，25％)，239(30％)，162(100％)。21.1-(1-苄基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪半富马酸盐Mp237-39℃.1H NMR(DMSO-d6)：2.65-2.85(m，6H)；2.90(t，2H)；3.10-3.25(m，4H)；5.40(s，2H)；6.45(d，1H)；6.50(d，1H)；6.60(s，1H)；6.95-7.10(m，3H)；7.15(d，1H)；7.20-7.35(m，5H)；7.35-7.45(m，2H)；7.60(d，1H)，11.00(s，1H).Ms m/z(％)：469(MH+，20％)，304(32％)，289(22％)，143(100％)。2m.1-(1-苄基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪富马酸盐Mp178-80℃.1H NMR(DMSO-d6)：2.70-3.00(m，8H)；3.10-3.30(m，4H)；5.40(s，2H)；6.45(d，1H)；6.50(d，1H)；6.60(s，2H)；6.90(dt，1H)；7.00(d，1H)；7.10(d，1H)；7.15(d，1H)；7.20-7.40(m，5H)；7.45(d，1H)；10.95(s，1H).Ms m/z(％)：453(MH+，28％)，304(39％)，162(100％)。2n.1-(1-苄基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪富马酸盐Mp230-32℃.1H NMR(DMSO-d6)：2.75-3.05(m，8H)；3.10-3.35(m，4H)；5.45(s，2H)；6.45(d，1H)；6.50(d，1H)；6.60(s，2H)；7.00(t，1H)；7.10(d，1H)；7.10-7.20(m，2H)；7.20-7.40(m，5H)；7.40(d，1H)；7.80(s，1H)；11.05(s，1H).Ms m/z(％)：513(MH+，14％)，304(30％)，142(100％)。2o.1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1-炔丙基-1H-吲哚-4-基)哌嗪Mp197-99℃.1H NMR(DMSO-d6)：2.70-2.95(m，6H)；3.00(t，2H)；3.20-3.40(m，5H)；4.85(d，2H)；6.50(d，1H)；6.65(d，1H)；7.00-7.30(m，5H)；7.35(s，1H)；7.55(d，1H)；8.00(s，1H).Ms m/z(％)：417(MH+，15％)，252(24％)，237(17％)，143(100％)。2p.1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1-炔丙基-1H-吲哚-4-基)哌嗪半富马酸盐Mp193-95℃.1H NMR(DMSO-d6)：2.60-2.85(m，6H)；2.90(t，2H)；3.10-3.25(m，4H)；3.35(t，1H)；5.00(d，2H)；6.45(d，1H)；6.55(d，1H)；6.60(s，1H)；6.90-7.25(m，5H)；7.25-7.40(m，2H)；7.55(d，1H)；10.75(s，1H).Ms m/z(％)：383(MH+，44％)，252(55％)，143(100％)。2q.1-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1-炔丙基-1H-吲哚-4-基)哌嗪Mp153-55℃.1H NMR(DMSO-d6)：2.70-2.90(m，6H)；2.90-3.10(m，3H)；3.25-3.45(m，4H)；4.85(d，2H)；6.55(d，1H)；6.65(d，1H)；6.95(dt，1H)；7.00-7.35(m，6H)；8.00(s，1H).Ms m/z(％)：401(MH+，48％)，237(27％)，162(81％)，115(100％)。2r.1-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1-炔丙基-1H-吲哚-4-基)哌嗪Mp154-56℃.1H NMR(DMSO-d6)：2.70-2.90(m，6H)；2.90-3.00(m，3H)；3.25-3.40(m，4H)；4.85(d，2H)；6.55(d，1H)；6.65(d，1H)；7.00-7.10(m，2H)；7.10-7.35(m，4H)；7.75(s，1H)；8.05(s，1H).Ms m/z(％)：461(MH+，5％)，252(16％)，237(12％)，143(100％)。2s.1-(1-苄基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪半富马酸盐Mp188-90℃.1H NMR(DMS0-d6)：2.65-2.85(m，6H)；2.95(t，2H)；3.10-3.30(m，4H)；5.45(s，2H)；6.45(d，1H)；6.50(d，1H)；6.60(s，1H)；6.90-7.10(m，4H)；7.10-7.35(m，7H)；7.40(d，1H)；7.55(d，1H)；10.80(s，1H).Ms m/z(％)：435(MH+，22％)，304(52％)，143(100％)。2t.1-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-5-基)哌嗪富马酸盐Mp231-33℃.1H NMR(DMSO-d6)：2.80(t，2H)；2.80-2.90(m，4H)；2.95(t，2H)；3.10-3.20(m，4H)；6.30(s，1H)；6.60(s，2H)；6.85(dd，1H)；7.05(s，1H)；7.20(dd，1H)；7.25(t，1H)；7.25-7.30(m，2H)；7.35(d，1H)；7.75(s，1H)；10.80(s，1H)；11.05(s，1H).Ms m/z(％)：425(MH+，11％)，223(14％)，143(100％)。2u.1-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-5-基)哌嗪半富马酸盐Mp232-34℃.1H NMR(DMSO-d6)：2.70(t，2H)；2.70-2.80(m，4H)；2.90(t，2H)；3.05-3.15(m，4H)；6.30(s，1H)；6.60(s，1H)；6.85(dd，1H)；7.00(s，1H)；7.05(d，1H)；7.25(t，1H)；7.25-7.30(m，2H)；7.35(d，1H)；7.60(s，1H)；10.80(s，1H)；11.00(s，1H).Ms m/z(％)：379(MH+，18％)，143(100％)。
                        实施例33a.1-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(6-羟甲基-1H-吲哚-4-基)哌嗪
在室温下，将溶于四氢呋喃(50毫升)的1-(2-(5-氟-1H-吲哚-3基)-1，2-二氯代乙基)-4-(6-甲氧基羰基-1H-吲哚-4-基)哌嗪(1.8克，经实施例2所述的方法由2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-草酰氯和1-(6-甲氧基羰基-1H-吲哚-4-基)哌嗪制得)溶液，逐滴加入到溶于四氢呋喃(125毫升)的氢化铝锂(1.7克)悬浮液中，接着回流4小时。所述的反应混合物冷却到5℃，再连续加入水(3.4毫升)、15％氢氧化钠水溶液(1 7毫升)和水(8.5毫升)。过滤并真空除去溶剂，得到一种油，通过快速色谱法(洗脱液∶乙酸乙酯/甲醇/三乙胺为85∶10∶5)提纯，得到从二异丙基醚结晶出来的标题产物(0.9克)。Mp198-200℃.1H NMR(DMSO-d6)：2.60-2.80(m，6H)；2.85(t，2H)；3.15(s，4H)；4.45-4.55(m，2H)；4.90-5.00(m，1H)；6.30(s，1H)；6.40(s，1H)；6.90(dd，1H)；7.00(s，1H)；7.20(s，1H)；7.25-7.35(m，3H)；10.85(s，1H)；10.95(s，1H)。
类似地制备下列化合物：3b.1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(6-羟甲基-1H-吲哚-4基)哌嗪Mp194-96℃.1H-NMR(DMSO-d6)：2.60-2.80(m，6H)；2.90(t，2H)；3.1-3.20(m，4H)；4.50(d，2H)；4.95(t，1H)；6.35(s，1H)；6.45(s，1H)；6.95-7.05(m，1H)；7.20(t，1H)；7.25(d，1H)，7.35(d，1H)；7.55(d，1H)；10.95(s，2H)。3c.1-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(6-羟甲基-1H-吲哚-4基)哌嗪Mp163-65℃.1H NMR(DMSO-d6)：2.65(t，2H)；2.70(s，4H)；2.90(t，2H)；3.15(s，4H)；4.50(d，2H)；4.95(t，1H)；6.35(s，1H)；6.45(s，1H)；7.00(s，1H)；7.10-7.20(m，2H)；7.25(s，1H)，7.30(d，1H)；7.70(s，1H)；10.90(s，1H)；11.00(s，1H)。
                         实施例44a.1-(3-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-丙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪富马酸盐
溶于4-甲基-2-戊酮(100毫升)的3-(3-溴-1-丙基)-6-氟-1，2-苯并异噁唑(1.1克)、1-(1H-吲哚-4-基)哌嗪(1.0克)、碳酸钾(1.9克)和碘化钾(50毫克)溶液回流16小时。过滤并真空除去溶剂，得到一种油，通过快速色谱法(洗脱液∶庚烷/乙酸乙酯/三乙胺为75∶20∶5)提纯，得到一种油(1.0克)，通过加入富马酸将其从丙酮中结晶，得到富马酸盐。Mp187-89℃.1H NMR(DMSO-d6)：2.00(qv，2H)；2.55(t，2H)；2.60-2.80(m，4H)；3.05(t，2H)；3.05-3.20(m，4H)；6.40(s，1H)；6.45(d，1H)；6 60(s，2H)；6.90-7.05(m，2H)；7.20-7.35(m，2H)；7.70(dd，1H)；8.00(dd，1H)；11.00(s，1H)。Ms m/z(％)：379(MH+，10％)，178(100％)，159(24％)。
类似地制备如下化合物：4f.1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基-4-(6-甲氧基羰基-1H-吲哚-4-基)哌嗪草酸盐Mp213-16℃.1H NMR(DMSO-d6)：3.10(t，2H)；3.20-3.60(m，10H)；3.80(s，3H)；6.55(s，1H)；6.90-7.10(m，3H)；7.25(s，1H)；7.35(d，1H)；7.50(s，1H)；7.60(d，1H)；7.75(s，1H)；10.90(s，1H)；11.55(s，1H)。4g.1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(6-甲氧基羰基-1H-吲哚-4-基)哌嗪草酸盐Mp228-30℃.1H NMR(DMSO-d6)：3.10(t，2H)；3.30(t，2H)；3.45(s，8H)；3.85(s，3H)；6.55(s，1H)；7.05(dd，1H)；7.10(s，1H)；7.33(s，1H)；7.45(s，1H)；7.55(t，1H)；7.65(d，1H)；7.85(s，1H)；11.15(s，1H)；11.65(s，1H)。4h.1-(2-(5-氟-3-苯并呋喃基)乙基)-4-(6-甲氧基羰基-1H-吲哚-4-基)哌嗪草酸盐Mp227-28℃.1H NMR(DMSO-d6)：3.05(t，2H)；3.25(t，2H)；3.25-3.35(m，4H)；3.35-3.45(m，4H)；3.85(s，3H)；6.55(s，1H)；7.10(s，1H)；7.15(t，1H)；7.55(t，1H)；7.55-7.65(m，2H)；7.80(s，1H)；8.00(s，1H)；11.55(s，1H)。4l.1-(5-氟-3-苯并呋喃基甲基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪二盐酸化物Mp238-40℃.1H NMR(DMSO-d6)：3.20-3.50(m，4H)；3.60(d，2H)；3.75(d，2H)；4.60(s，2H)；6.50(s，1H)；6.55(d，1H)；7.00(t，1H)；7.15(d，1H)；7.25(dt，1H)；7.25-7.30(m，1H)；7.70(dd，1H)；8.00(dd，1H)；8.40(s，1H)；11.22(s，1H)；11.65(b，1H)。Ms m/z(％)：350(MH+，7％)，201(34％)，159(100％)，149(20％)。4m.1-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪富马酸盐Mp＞250℃.1H NMR(DMSO-d6)：2.70-3.00(m，8H)；3.10(s，4H)；6.60(s，1H)；6.75(dd，1H)；6.95-7.10(m，2H)；7.15-7.20(m，3H)；7.35(d，1H)；8.20(s，1H)；10.80(s，1H)；12.20(s，1H)。Ms m/z(％)：370(MH+，9％)，239(100％)，227(25％)，224(27％)，144(65％)。4n.1-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-(5-氟-3-苯并呋喃基)乙基)哌嗪半草酸盐Mp235-37℃.1H NMR(DMSO-d6)：2.60-2.95(m，8H)；3.10(s，4H)；6.60(s，1H)；6.75(d，1H)；7.05-7.25(m，3H)；7.45-7.60(m，2H)；7.95(s，1H)；8.20(s，1H)；12.15(s，1H)。Ms m/z(％)：389(MH+，8％)，239(100％)，224(38％)，208(14％)，163(15％)。4o.1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)哌嗪半草酸盐Mp234-36℃.1H NMR(DMSO-d6)：2.70(t，2H)；2.80(b，4H)；2.90(t，2H)；3.10(b，4H)；6.60(d，2H)；6.75(d，1H)；7.00(d，1H)；7.15-7.20(m，2H)；7.25(s，1H)；7.35(s，1H)；7.55(d，1H)；8.20(s，1H)；10.90(s，1H)；12.10(s，1H)。Ms m/z(％)：404(MH+，8％)，239(100％)，227(18％)，224(30％)，178(25％)。4p.1-(2-(3-苯并呋喃基)乙基)-4-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)哌嗪倍半草酸盐Mp221-23℃.1H NMR(DMSO-d6)：3.10(t，2H)；3.20-3.45(m，10H)；6.80(d，1H)；7.15-7.40(m，4H)；7.60(dd，1H)；7.75(dd，1H)；7.90(s，1H)；8.25(d，1H)；12.30(s，1H)。Ms m/z(％)：371(MH+，20％)，239(63％)，145(100％)。4q.1-(1H-吲哚-4-基)-4-(2-(5-甲基-3-苯并呋喃基)乙基)哌嗪盐酸盐Mp258-60℃.1H NMR(DMSO-d6)：2.40(s，3H)；3.15-3.55(m，8H)；3.65-3.80(m，4H)；6.50(d，1H)；6.60(d，1H)；7.00(t，1H)；7.15(d，1H)；7.20(d，1H)；7.30(t，1H)；7.45(d，1H)；7.60(s，1H)；7.90(s，1H)；11.20(s，1H).Ms m/z(％)：360(MH+，10％)，214(97％)，143(100％)。4r.1-(1H-吲哚-4-基)-4-(2-(4-甲基-3-苯并呋喃基)乙基)哌嗪草酸盐Mp204-6℃.1H NMR(DMSO-d6)：2.05(s，3H)；3.30-3.50(m，12H)；6.45(d，1H)；6.50(d，1H)；6.95-7.05(m，2H)；7.10(d，1H)；7.20(t，1H)；7.30(t，1H)；7.40(d，1H)；7.85(s，1H)；11.10(s，1H)。Ms m/z(％)：360(MH+，23％)，214(81％)，199(100％)，143(53％)。4s.1-(3-(5-氟-3-苯并呋喃基)-1-丙基)-4-(1H-吲哚-4-基)-1，2，3，6-四氢吡啶富马酸盐Mp183-85℃.1H NMR(DMSO-d6)：1.70-2.00(m，2H)；2.40-2.90(m，8H)；3.20-3.35(m，2H)；6.00-6.10(m，1H)；6.55(s，1H)；6.60(s，2H)；6.90(d，1H)；7.05(t，1H)；7.15(dt，1H)；7.25-7.40(m，2H)；7.50(dd，1H)；7.55(dd，1H)；7.90(s，1H)；11.10(s，1H)。Ms m/z(％)：375(MH+，90％)，206(100％)，149(90％)。4t.1-(2-(5-氯-3-苯并呋喃基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪草酸盐Mp200-2℃.1H NMR(DMSO-d6)：3.10(t，2H)；3.30-3.50(m，10H)；6.45(d，1H)；6.50(d，1H)；7.00(t，1H)；7.10(d，1H)；7.30(t，1H)；7.40(dd，1H)；7.65(d，1H)；7.90(s，1H)；8.00(s，1H)；11.10(s，1 H)。Ms m/z(％)：3 80(MH+，50％)，214(100％)，143(80％)。4u.1-(1H-吲哚-4-基)-4-(2-(6-甲基-3-苯并呋喃基)乙基)哌嗪草酸盐Mp190-92℃.1H NMR(DMSO-d6)：2.10(s，3H)；3.10(t，2H)；3.25-3.50(m，10H)；6.45(d，1H)；6.50(d，1H)；7.00(t，1H)；7.10(t，2H)；7.30(t，1H)；7.40(s，1H)；7.65(d，1H)；7.80(s，1H)；11.15(s，1H)。Ms m/z(％)：360(MH+，14％)，214(44％)，143(100％)。4v.1-(2-(7-氯-3-苯并呋喃基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪半草酸盐Mp216-18℃.1H NMR(DMSO-d6)：2.85-3.15(m，8H)；3.15-3.40(m，4H)；6.40(d，1H)；6.50(d，1H)；7.00(t，1H)；7.05(d，1H)；7.25(t，1H)；7.30(d，1H)；7.45(d，1H)；7.75(d，1H)；8.00(s，1H)；11.05(s，1H)。Ms m/z(％)：380(MH+，13％)，199(30％)，143(100％)。4x.1-(2-(4-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)哌嗪半富马酸盐Mp＞250℃.1H NMR(DMSO-d6)：2.65-3.00(m，6H)；3.00-3.30(m，6H)；6.60(s，1H)；6.75(dd，1H)；6.90-7.10(m，2H)；7.10-7.25(m，2H)；7.25-7.40(m，2H)；8.20(d，1H)；11.20(s，1H)；12.10(s，1H)。Ms m/z(％)：404(MH+，14％)，224(15％)，184(18％)，143(100％)。
                           实施例55a.1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌啶
将化合物2克(0.5克)溶液溶于冰醋酸。加入铂催化剂(10％载于活性碳上，10毫克)，并在3个氢气压下于Parr装置中氢化该混合物16个小时。过滤并除去溶剂，得到所述的标题化合物晶状物质(0.4克)。Mp205-6℃.1H NMR(DMSO-d6)：1.75-1.90(m，4H)；2.10-2.20(m，2H)；2.60-2.70(m，2H)；2.85-2.95(m，3H)；3.15(d，2H)；6.50(s，1H)；6.80-6.90(m，2H)；6.95-7.10(m，2H)；7.20(s，1H)；7.30(s，1H)；7.40(s，1H)；7.55(d，1H)；10.90(s，1H)；11.00(s，1H)。Ms m/z(％)：378(MH+，18％)，178(100％)，143(47％)。
                    药理学试验
通过测定5-HT1A受体放射性配体结合的抑制作用的下述试验，来确定本发明化合物对5-HT1A受体的亲和力。3H-5-CT结合对人体5-HT1A受体的抑制作用
通过这一方法，在体外证实：5-HT1A兴奋剂3H-5-甲酰胺基色胺(3H-5-CT)结合的药剂对克隆的人体5-HT1A受体的抑制作用，该受体被稳定地表达于转染的海拉(Hela)细胞(HA7)中(Fargin，A.等J.Biol.Chem.，1989，264，14848)。该测定是作为对Harrington，M.A.等在J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1098中描述方法的修正的情况下进行的。在存在3H-5-CT情况下，pH为7.7，温度37℃时，在50mM Tris缓冲剂中，孵化人体5-HT1A受体(细胞匀化产物40μg)15分钟。通过10μM metergoline测定非特异性结合。所述反应经采用TomtecCellHarvester的Unifilter GF滤器的高速过滤而终止。用Packard Top计数器计算滤器。所得结果列于表1：
  化合物    3H-5-CT结合的抑制IC50(nM)   化合物    3H-5-CT结合的抑制IC50(nM)
    1a     10     3b     120
    1b     210     3c     1000
    1c     12     4a     9.8
    1d     2.5     4f     1200
    1e     6.9     4g     350
    1f     9.8     4h     3100
    1g     13     4l     330
    1h     11     4m     3.2
    1i     3.4     4n     5.7
    1j     22     4o     2.9
    1k     22     4p     4.3
    1l     2.5     4q     21
    2a     3.4     4r     10
    2b     11     4s     16
    2c     27     4t     9.4
    2g     2.8     4u     7.0
    2h     11     4v     4.3
    2i     5.4     4x     5.4
    2t     230     5a     14
    2u     310
    3a     910 吲哚咯尔*     100
表1  *参比化合物
在以下测试中测定本发明化合物对5-羟色胺重摄取的作用：对摄入大鼠大脑突触体的3H-5-HT的抑制
采用该方法对药物抑制摄入整个大鼠大脑突触体的3H-5-HT聚集的能力进行体外测定。所述测定如Hyttel，J.，在Psychopharmacology1978，60，13中所述进行。
  化合物号   5-羟色胺重摄取的抑制IC50(nM)   化合物号  5-羟色胺重摄取的抑制IC50(nM)
    1a     31     3b     33
    1b     290     3c     46
    1c     57     4a     360
    1d     31     4f     14
    1e     4.4     4g     23
    1f     8.2     4h     71
    1g     12     41     950
    1h     6.8     4m     3.0
    1i     nt     4n     65
    1j     360     4o     19
    1k     150     4p     22
    1l     nt     4q     34
    2a     21     4r     12
    2b     6.9     4s     24
    2c     2.3     4t     99
    2g     22     4u     93
    2h     2.5     4v     4.4
    2i     5.9     4x     nt
    2t     39     5a     19
    2u     20
    3a     17   帕罗西汀*     0.29
表1  *参比化合物，nt＝未测试
己在体外实验中，在稳定表达于转染的海拉细胞(HA7)中的克隆的5-HT1A受体上，对本发明的某些化合物的5-HT1A拮抗活性作了评价。在该试验中，通过测定所述化合物拮抗5-HT产生对诱导cAMP积聚的毛喉素的抑制作用，来评价5-HT1A拮抗剂的活性。所述测定如Pauwels，P.J.等在Biochem.Pharmacol.1993，45，375中所介绍方法的修正方案进行。
在SánchezC.等在Eur.J.Pharmacol.，1996，315，pp245中所述方法的测定中，已对本发明的部分化合物在体外对5-HT1A受体的作用作了测试。在所述测试中，通过测定所测化合物抑制5-MeO-DMT诱导5-HT综合征的能力，来确定所测化合物的拮抗作用。
本发明化合物作为5-羟色胺重摄取抑制剂具有可贵的活性，并具有对5-HT1A受体的拮抗作用。因此，认为本发明的化合物可用于治疗对5-羟色胺重摄取的抑制作用和5-HT1A受体拮抗剂活性敏感的疾病和病症。对5-羟色胺重摄取的抑制作用敏感的疾病是本领域熟知的并包括情感障碍如，抑郁症、精神病、焦虑症(包括泛化性焦虑症和恐慌症)及强迫观念与行为疾病等。
如上所述，预计本发明化合物对5-HT1A受体的拮抗活性抵消了由5-羟色胺重摄取抑制作用引起的负反馈机制。因此，期望5-HT1A受体的拮抗作用促进本发明化合物的5-羟色胺重摄取抑制活性的作用。
所以，认为本文中要求保护的化合物作为快速起效的治疗抑郁症药物是特别有用的。所述化合物也可用于治疗对目前市场上所购的SSRI’s无仅应的抑郁症。
                       药物制剂
可通过本领域的常用方法，制备本发明的药物制剂。比如：用普通辅助剂和/或稀释剂与活性成分混和，再用普通压片机压制该混合物来制备片剂。辅助剂或稀释剂的实例包括：谷物淀粉、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。任何其它常用于此目的的辅助剂或添加剂如着色剂、调味剂、防腐剂都能使用，只要它们与活性成分相配伍。
通过溶解活性成分和可能的添加剂于溶剂部分中，可制备用于注射的注射液，优选无菌水，将溶液调至要求的体积，对所述溶液灭菌，再装入合适的安瓿瓶或小瓶中。可加入任何常用于本领域的适用添加剂，如渗透剂、防腐剂、抗氧化剂等。
通过任何合适的方法，可给于本发明的药用组合物或根据本发明制备的药用组合物，比如，口服的片剂、胶囊、粉剂、糖浆等形式，或不经肠的注射液形式。可采用本领域所熟知的方法制备这类组合物，而且，可采用任何药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其它常用于本领域的添加剂。可方便地以包含约0.01-100mg的量的所述化合物的单位剂量形式给予本发明的化合物。日总剂量通常在约0.05-500mg的范围内，最优选约0.1-50mg的本发明的活性化合物。

Claims (18)

1.具有下式的取代的4-，5-，6-或7-吲哚或二氢吲哚衍生物或其酸加成盐
Figure A9980974000021
其中W为N、C、CH或COH，虚线为任选的键，其中A为具有下式的基团其中X为CR1A、CHR1A、N、NR1B、O或S，其中的R1A如下文的R3到R9所定义，其中的R1B如下文的R10所定义；Y为CR2A、CHR2A、N、NR2B、O或S，其中的R2A如下文的R3到R9所定义，其中的R2B如下文的R10所定义，且虚线表示任选的键；前提是X与Y不都是O或S；A为具有下式的基团
Figure A9980974000023
其中X为CR1A、CHR1A、N、NR1B、O或S，其中的R1A如下文的R3到R9所定义，其中的R1B如下文的R10所定义；U为C、CH或N；虚线表示任选的键；A为具有下式的基团
Figure A9980974000031
其中U为C、CH或N；Y为CR2A、CHR2A、N、NR2B、O或S，其中的R2A为下文的R3至R9所定义而其中的R2B如下文的R10所定义；虚线表示任选的键；n为0、1、2、3、4或5，m为0、1、2、3、4或5；Z为CH2、O、S、CO、SO或SO2，前提是如果n为0则Z为CH2；R3-R9及R11至R12各选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧羰基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷基羰基、苯基羰基、卤代苯基羰基、三氟甲基、三氟甲基磺酰基氧基、C1-6-烷基磺酰基、芳基和杂芳基和/或取自R3-R9的两个相邻基团可共同形成的亚甲二氧基，和/或两个相邻基团R7-R9可共同形成可被一个或多个甲基取代的环戊基或环己基环，和/或R3-R9之一可选为-NR13R14基团，其中的R13如下文的R10所定义，R14为氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1- 6烷(烯/炔)基、芳基、杂芳基、芳基-C1-6烷基或杂芳基-C1-6-烷基；R10为●氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基、杂芳基、芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6-烷基、酰基、硫代酰基、C1-6烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基、芳基磺酰基或杂芳基磺酰基；●R15VCO-，其中的V为O或S，R15为C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基或杂芳基；或●R16R17NCO-或R16R17NCS-基团，其中的R16和R17各选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、杂芳基或芳基，或者R16和R17与它们连的N-原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或全氢化氮杂基。
2.根据权利要求1的化合物，其中的A为具有下式的基团其中的X、Y、虚线及R3-R6如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求2的化合物，其中的A为具有下式的基团
Figure A9980974000051
其中的R3-R6及虚线如权利要求2中所定义。
4.根据权利要求3的化合物，其中的A为具有下式的基团
Figure A9980974000061
其中的R3-R6及虚线如权利要求3中所定义。
5.具有下式的根据权利要求1的化合物其中的R7-R12、W、A、Z、n、m及虚线如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1-5的化合物，其中Z为CH2，n＋m为0，1，2，3，4，5或6。
7.根据权利要求1-6的化合物，其中W为N。
8.具有下式的根据权利要求1的化合物
Figure A9980974000071
其中的R7-R12、W、Z、n、m及虚线如权利要求1中所定义，且A为具有下式的基团
Figure A9980974000072
其中的X、Y、虚线和R3-R6如权利要求1中所定义。
9.根据权利要求8的化合物，其中A为具有下式的基团
Figure A9980974000081
其中的R3-R6和虚线如权利要求8中所定义。
10.根据权利要求9的化合物，其中A为具有下式的基团
Figure A9980974000091
其中的R3-R6和虚线如权利要求9中所定义。
11.权利要求1-10的化合物，其中的Z为CH2，n＋m为0，1，2，3，4，5或6，R3-R9和R11-R12为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羟基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基和三氟甲基；且R10为氢。
12.根据权利要求8-11的化合物，其中的W为N。
13.根据权利要求1的化合物为1-(2-(3-苯并呋喃基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(3-苯并呋喃基甲基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(5-氟-3-苯并呋喃基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪、1-(4-(5-氟-3-苯并呋喃基)-1-丁基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(3-(1H-吲哚-3-基)-1-丙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(4-(1H-吲哚-3-基)-1-丁基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(3-(5-氟-3-苯并呋喃基)-1-丙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(2-甲基-4，5，6，7-四氟-3-苯并呋喃基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(3-吲唑基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(6-氯-3-吲唑基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(7-氰基-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(4-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)-1，2，3，6-四氢吡啶、1-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)-1，2，3，6-四氢吡啶、1-(2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(1-烯丙基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪、1-(1-烯丙基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪、1-(1-苄基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪、1-(1-苄基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪、1-(1-苄基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪、1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1-炔丙基-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1-炔丙基-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1-炔丙基-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1-炔丙基-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(1-苄基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪、1-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-5-基)哌嗪、1-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-5-基)哌嗪、1-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(6-羟甲基-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(6-羟甲基-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(6-羟甲基-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(3-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-丙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(6-甲氧基羰基-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(6-甲氧基羰基-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(5-氟-3-苯并呋喃基)乙基)-4-(6-甲氧基羰基-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(5-氟-3-苯并呋喃基甲基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-(1)-吲哚-3-基)乙基)哌嗪、1-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-(5-氟-3苯并呋喃基)乙基)哌嗪、1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(3-苯并呋喃基)乙基)-4-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(1H-吲哚-4-基)-4-(2-(5-甲基-3-苯并呋喃基)乙基)哌嗪、1-(1H-吲哚-4-基)-4-(2-(4甲基-3-苯并呋喃基)乙基)哌嗪、1-(3-(5-氟-3-苯并呋喃基)-1-丙基)-4-(1H-吲哚-4-基)-1，2，3，6-四氢吡啶、1-(2-(5-氯-3-苯并呋喃基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(1H-吲哚-4-基)-4-(2-(6-甲基-3-苯并呋喃基)乙基)哌嗪、1-(2-(7-氯-3-苯并呋喃基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(4-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(4-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(1H-吲哚-4-基)-4-(2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪、1-(1H-吲哚-4-基)-4-(2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪、1-(1H-吲哚-4-基)-4-(2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪、1-(2-(4，5-二氯-3-苯并呋喃基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(5-溴-3-苯并呋喃基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(4-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、4-(1H-吲哚-4-基)-1-(2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪、4-(1H-吲哚-4-基)-1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪、1-(1H-吲哚-4-基)-4-(3-(4-甲基-3-苯并呋喃基)-1-丙基)哌嗪、4-(1H-吲哚-4-基)-1-(3-(4-甲基-3-苯并呋喃基)-1-丙基)哌嗪、1-(3-(4-氯-3-苯并呋喃基)-1-丙基)-4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(6-氯-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(6-氰基-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(7-氯-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(7-氰基-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2-氰基-1H-吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-二氢吲哚-4-基)哌嗪、1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-6-基)哌嗪及1-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(1H-吲哚-7-基)哌嗪或其药学上可接受的它们的酸加成盐。
14.包括根据权利要求1-13的化合物或其药学上可接受的酸加成盐及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物。
15.根据权利要求1-13项的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，在治疗对5-羟色胺重摄取的抑制作用和5-HT1A受体拮抗作用敏感的病症或疾病的药物制备中的用途。
16.根据权利要求1-13项的化合物或药学上可接受的它们的酸加成盐，在治疗情感障碍如抑郁症、精神病、焦虑症(包括泛化性焦虑症和恐慌症)及强迫观念与行为疾病的药物制备中的用途。
17.  治疗包括人体在内的动物体的病症或疾病的方法，所述病对5-羟色胺重摄取的抑制作用和5-HT1A受体的拮抗作用敏感，该方法包括给予包括人体在内的动物体治疗学上的有效量的根据权利要求1-13项的化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
18.情感障碍的治疗方法，这类病包括动物活体(包括人体)的抑郁症、精神病、焦虑症(包括泛化性焦虑症和恐慌症)及强迫观念与行为疾病，该方法包括给予治疗学上的有效量的权利要求1-13项的化合物或药学上可接受的它们的酸加成盐。
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