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CN1319004A - 新的药用制剂 - Google Patents

新的药用制剂

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CN1319004A
CN1319004A CN99811100A CN99811100A CN1319004A CN 1319004 A CN1319004 A CN 1319004A CN 99811100 A CN99811100 A CN 99811100A CN 99811100 A CN99811100 A CN 99811100A CN 1319004 A CN1319004 A CN 1319004A
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CN
China
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formulation
felodipine
solubilizing agent
release
twenty
Prior art date
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Pending
Application number
CN99811100A
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English (en)
Inventor
M·埃克伦德
J·E·勒弗罗斯
M·松德格伦
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AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
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Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
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Abstract

含有溶于或分散于增溶剂中的活性化合物的非洛地平延缓释放制剂以及制备它们的方法。

Description

新的药用制剂
发明领域
本发明涉及非洛地平的药用延缓释放制剂和制备这样制剂的方法。
本发明的目的是得到具有良好生物利用度和活性成分延缓释放的固体制剂。
发明背景
由于它们的缓慢的溶出速率，具有很差的水溶性的药物存在制剂问题。它们的效果受到严重限制并且能够发生大的个体间差异。非洛地平是具有非常低的溶解度的药物。非洛地平一般归类为钙拮抗剂，其广泛用于治疗心血管疾病例如局部缺血性心脏病和动脉高血压。在25℃下，非洛地平在水中仅具有0.5mg/l的溶解度。
在先前文献中已描述几种增加药物吸收的方法。一种方法在DE-A-3024858中描述，其中为从肠道中得到活性化合物的增加的吸收，微溶的取代二氢吡啶尼卡地平以其非晶形使用。另一种方法在EP-A-47899中描述，其中为增加生物利用度，已使用极不溶解的二氢吡啶硝苯地平的非常小的结晶。在“药物增溶技术”，S.H.Yalkowsky编辑，Drugs and the pharmaceutical sciences，第12卷中也描述了这些方法和其它的方法。特别与本发明有关的是可使用表面活性剂增溶剂以增加具有非常低的溶解度的药物的生物利用度。其提出吸收性质的改进能够归因于三种方法：(1)增加润湿，(2)增加膜的渗透性和(3)增溶。所引用的出版物描述了几个实施例并对涉及药物增溶，特别是为增加具有非常低的溶解度的药物的生物利用度的本领域现状做出很好的综述。
已知来自DE-A-3400106的控制释放制剂包含与一种或多种药用活性化合物一起的一种或多种天然的、部分合成的或合成聚合物、一种或多种亲脂性和/或亲水性溶剂或增稠剂。在实施例中，它描述以一定量(重量)(对活性化合物而言比1∶1的量少得多)使用增溶剂。
在多种疾病例如心血管、胃肠道和化学治疗领域的医学治疗中，在血中以恒定浓度给予药物是有利的。因此，要求从药用制剂中延缓释放药物。
在整个治疗剂量间隔期间，延缓释放制剂传递需要用来维持足够的和均匀作用的量的药物是重要的。这一般意指药物应以恒定的速率在血中给予均匀浓度的药物。这对具有小的治疗指数即有效浓度与毒性浓度之间只有小的差异的药物而言是特别重要的。当以大的局部浓度呈现时，延缓和恒定释放药物对具有引起胃肠道紊乱的潜在风险的局部刺激药物或对具有短的消除半衰期的药物也是重要的。在后一种情况中，用与常规剂型相比较延缓释放的制剂可得到更低频率的给药并可得到因此更好的患者顺应性(参见Hayes R.B.等.Clin.Pharm.Ther.(1977),22，第125-130页)。
一般借助口服途径给予延缓释放形式的药物。制剂应优选给予延缓和可重复释放的药物并有助于可重复吸收，而没有毒性或刺激成分并也适宜于高剂量药物。常规通过控制来自剂型中的药物的溶出和/或扩散达到延缓释放。几种材料用于这个目的，例如蜡、脂肪物质、聚合物、天然的、合成的和半合成的树胶。在这些树胶中，由于其不依赖pH性质以及其半合成来源，羟基丙基甲基纤维素(HPMC)构成重要的一类。由Alderman D.A.Int.J.Pharm.Tech.& Prod.Mfr(1984),5(3)1-9给出口服控制释放剂型的亲水性基质中的纤维素醚类的综述。在US3087790、US4226849、US4357469和US4369172中公开化学处理HPMC以生成要求的结构和这些质量的用途。SE-A-8008646-5描述HPMC与羟基丙基纤维素的结合，用于控制药用活性化合物的释放速率。
当使用亲水性基质时，在片剂暴露于胃肠道液体或唾液后，可溶性聚合物在片剂周围形成胶凝状层。药物释放受到水渗透入和药物扩散通过形成的凝胶的速率的限制(Bamba等，Int.J.Pharm.(1979),2,307)。凝胶结构的侵蚀也是药物从系统中释放的重要机制。所使用的聚合物必须迅速水合以保护片剂免于快速溶出(Alderman 1984)。
具有非常低的溶解度的药物从肠道进入循环中的吸收速率与溶出速率密切相关。因为低溶出速率通常导致低的生物利用度，因此降低吸收速率是困难的，即增加持续时间而同时不降低生物利用度。
US4803081公开具有非常低的溶解度的活性化合物的延缓释放制剂，该制剂含有溶解或分散在半固体或液体非离子增溶剂中的活性化合物并由此所述增溶剂的量(重量)至少等于活性化合物的量(重量)。
本发明描述
本发明一个目的是提供非洛地平的制剂，其显示至少24小时期间的延长的和几乎恒定的药物吸收速率并同时维持高的生物利用度。另一个目的是提供易于制备的制剂。本发明又一个目的是提供含有低量增溶剂的制剂。本发明适宜的增溶剂如下定义。活性化合物优选溶于或分散于该增溶剂中。在所述溶液中，药物包含在由增溶剂形成的胶束结构中。将药物和增溶剂的混合物掺合到给出延长释放的药用制剂中。
在第一个实施方案中，本发明涉及非洛地平的延缓释放固体制剂，它包含溶于或分散于选自以下的增溶剂中的非洛地平，包括：多乙氧基醚、聚氧乙基化乙二醇一醚、聚氧乙基化烷基酚、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯或与PEG的另一种脂肪酸酯、甘油酯、脱水山梨醇酯和甘油蔗糖酯。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备非洛地平的延缓释放固体制剂的方法，因而将活性化合物溶于或分散于选自非洛地平的延缓释放固体制剂的增溶剂中，其特征在于它包含溶于或分散于选自以下的增溶剂中的非洛地平，包括：多乙氧基醚、聚氧乙基化乙二醇一醚、聚氧乙基化烷基酚、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯或与PEG的另一种脂肪酸酯、甘油酯、脱水山梨醇酯和甘油蔗糖酯，之后用已知方法将该混合物掺入到适宜的控制释放系统中并形成药用剂量单位。
适宜于本发明制剂的增溶剂为环境温度下的半固体或液体非离子表面活性剂，例如聚乙二醇的非离子酯和/或醚：
a)多乙氧基醚-山梨醇和它的单-和二-酐的部分酯与大约摩尔数的环氧乙烷缩合的复合混合物。实例-吐温、Crillets、Capmul衍生物、Liposorbs等。参见第375页(此处和后面的文献为药用赋形剂手册，第2版；编辑：A Wade和PJ Woller,Pharmaceutical Press 1994)。
b)聚氧乙基化乙二醇一醚(聚氧乙烯烷基醚)，即含有环氧乙烷链的烷基链。实例为C16E7(七氧乙烯乙二醇单十六烷基醚)、Cetomacrogol 1000 BPC,Brij或Atlas系列。参见第367+556页。
c)聚氧乙基化烷基酚，如Tritons。
d)泊洛沙姆，即PEO-PPO-PEO型的嵌段共聚物，这里PEO=聚环氧乙烷和PPO=含有不同链长度的聚环氧丙烷(也称之为如Pluronics)。参见第352页。
e)聚氧乙烯蓖麻油衍生物-与(氢化的)蓖麻油((氢化的)硬脂酸的甘油三酯)反应的环氧乙烷。实例有Chremophors。参见第371页。
f)聚氧乙烯硬脂酸酯和与PEG的其它的脂肪酸酯。实例为Solutol和Labrasol。参见第379页。
g)特殊物质，例如TPGS(生育酚基聚乙二醇琥珀酸酯)；glycofurol(参见第213页)。
适宜于本发明制剂的，不属于非离子酯和/或聚乙二醇醚类的其它的增溶剂为：
h)甘油酯(单甘油酯)，例如Monoolein(单油酸甘油酯)、Caopmul、Captex、Imwitor、Gelucire、Myverol等。参见第207页。
i)脱水山梨醇酯-山梨醇和它的单-和二-酐与油酸的部分酯，例如司盘等。参见第473页。
j)甘油蔗糖酯-脂肪酸的蔗糖酯。
k)特殊物质-环糊精固体；参见第147页。
特别优选的增溶剂于目录a)-g)中：
-不同类型的Chremophor:Cllremophor EL、RH40、RH60
-Pluronics F127或F68(泊洛沙姆407和188)
-Solutol HS 15
-Labrasol
-Cetomacrogol 1000或Brij97
并于目录h)-k)中：
-Gelucire 44/14或Gelucire 50/13
-Imwitor 742
-与中链单甘油酯结合的Monoolein(单油酸甘油酯)，即Myverol18-99+Capmul
-司盘20或司盘80。
将与增溶剂混合的活性化合物掺入到不同种类的已知控制释放系统例如亲水胶系统、用控制速度膜包衣的颗粒(该膜可以是延迟扩散包衣或崩解包衣)或含有惰性多孔基质的片剂中。按照本发明，可被增溶的药物优选与亲水胶系统即亲水溶胀基质例如HPMC混合。这种形式的控制释放机制对控制药物和增溶剂的胶束的释放是适宜的途径。技术性质是良好的且体内性能也是良好的。在受试的不同的亲水材料中，HPMC即羟基丙基甲基纤维素为最好的胶凝剂。影响活性化合物从亲水胶系统中释放的适宜化合物的其它实例为瓜耳胶、黄原胶、羧基聚亚甲基、不同的纤维素材料如羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素钠和羟基丙基纤维素、乳糖、硅酸铝和聚环氧乙烷。
本发明制剂包含20-80％(重量)，优选30-50％(重量)的亲水胶系统。
使用具有4-12％(重量)，特别是大约8.5％(重量)的羟基丙基含量和低于100cps，例如6.15和/或50cps粘度的HPMC是特别优选的。通过例如在美国药典ⅩⅪ版，1985，第672页中描述的标准方法测量粘度。
最后的制剂为例如凝胶片剂的形式。经仔细选择填充剂和粘合剂以及胶凝剂，能够将所述制剂制备成市场上可接受的形式，例如包含胶凝颗粒的片剂或硬明胶胶囊剂，其显示出活性化合物意想不到的良好吸收以及延长的作用时间。在本发明制剂中，活性化合物和增溶剂之间的比例在1∶0.01至1∶10范围内变化，优选在1∶0.1至1∶8范围内变化，并且最优选在1∶0.5至1∶6范围内变化。当选择任何的增溶剂a)-g)时，比例优选在1∶0.01至1∶1范围内。
按照本发明也可使用其它类型的控制释放制剂，例如含有惰性多孔基质的片剂、包含具有延迟扩散包衣或崩解包衣颗粒的胶囊剂。
通过使药物和增溶剂与水溶性聚合物或蜡及与填充剂和粘合剂一起混合，得到含有惰性多孔基质的片剂。聚乙烯乙酸酯、聚氯乙烯、乙基纤维素、石蜡和纤维素乙酸邻苯二甲酸酯能够用作适宜的延迟扩散聚合物。填充剂和粘合剂为固体、粉末性载体例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或其它适宜的载体。用溶剂例如水或乙醇或由例如水和聚合物如聚乙烯吡咯烷酮组成的溶液润湿混合物。也可加入润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂基富马酸钠和聚乙二醇蜡。然后将混合物形成片剂。
通过制备含有药物和增溶剂及填充剂的芯材料，可得到包含具有延迟释放性质的颗粒的胶囊剂。然后用延迟扩散水不溶性聚合物或蜡包衣芯的表面。然后将颗粒填充到硬明胶胶囊中。例如，通过将药物和增溶剂与仔细选择的填充剂例如乳糖、山梨醇、淀粉、纤维素衍生物或其它适宜的填充剂一起混合，能够制备芯材料。用溶剂例如水或乙醇或由例如水和聚合物如聚乙烯吡咯烷酮组成的溶液润湿所述混合物。例如通过挤压和团成球状，将所述物质形成颗粒。用溶剂例如二氯甲烷和/或异丙醇和水不溶性聚合物例如乙基纤维素组成的溶液包衣所形成芯的表面。将颗粒填充到硬明胶胶囊中。
操作实施例
以下实施例阐明本发明。在所有实验中，用不同类型的聚合物和增溶剂制备所述制剂。使用的聚合物为：具有分子量为4,000,000g/mol(PEO 4’)、2,000,000g/mol(PEO 2’)和900,000g/mol(PEO 0.9’)的PEO(聚环氧乙烷)、具有两种不同粘度(60SH50和10,000)的HPMC(羟基丙基甲基纤维素)和具有高(HEC HHX)、中(HEC HX)和低(HECM)分子量的HEC(羟基乙基纤维素)。所使用的表面活性剂为：SDS(十二烷基硫酸钠)、CTAB(十六烷基三甲基溴化铵)、Gelucire和磺基三甲铵乙内酯。填充剂和润滑剂为AMS(硅酸镁铝)和SSF(硬脂基富马酸钠)。一般通过使非洛地平溶于乙醇中制备片剂。然后将AMS和表面活性剂的混合物与非洛地平溶液一起制粒。在50℃下，将颗粒干燥大约16小时，并然后与聚合物和SSF混合。然后用配有圆形冲头的Kilian液压机制备片剂(直径=9mm)。
体外溶出(药物释放)
使用USP溶出仪Ⅱ，在500ml含有0.4％十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)的磷酸盐缓冲液pH6.5中试验片剂。为在溶出容器中的定位孔中保持片剂，使用特殊制备的方形钢线篮。搅拌速率为100rpm且温度为37℃。将表面活性剂CTAB加入到溶出介质中以得到沉降条件。将样品抽取分析(在1cm池中于362nm下非洛地平的吸收度)。从基于在释放实验中使用的相同介质的标准非洛地平溶液的吸收度的测定值得到的校准曲线上，测定非洛地平的释放量。实施例1．非洛地平/表面活性剂=1/1(w/w)的PEO 4’中的非洛地平制剂
 非洛地平     5     5     5     5  mg
 EtOH99.9     30     30     30     30  mg
 PEO4’     160     160     160     160  mg
 AMS     30     30     30     30  mg
 SDS     5  mg
 CTAB     5  mg
 Gelucire     5  mg
 磺基三甲铵乙内酯     5  mg
 SSF     2     2     2     2  mg
结果：非洛地平从实施例1的不同制剂中的释放％
时间/小时     SDS     CTAB     Gelucire 磺基三甲铵乙内酯
    1     4     4     4     5
    2     13     13     12     11
    4     29     28     28     27
    6     48     45     45     42
    8     66     62     64     61
    10.3     84     79     82     77
实施例2．非洛地平/表面活性剂=1/0.1(w/w)的PEO4’中的非洛地平制剂
 非洛地平     5     5     5     5     mg
 EtOH99.9     30     30     30     30     mg
 PEO4’     160     160     160     160     mg
 AMS     30     30     30     30     mg
 SDS     0.5     mg
 CTAB     0.5     mg
 Gelucire     0.5     mg
 磺基三甲铵乙内酯     0.5     mg
 SSF     2     2     2     2     mg
结果：非洛地平从实施例2的不同制剂中的释放％
时间/小时     SDS  CTAB  Gelucire 磺基三甲铵乙内酯
    1     4     4     5     6
    2     8     9     9     11
    4     23     21     24     26
    6     40     40     42     44
    8     57     55     56     62
    11     80     78     79     86
实施例3．非洛地平/表面活性剂=1/1(w/w)的PEO2’中的非洛地平制剂
非洛地平     5     mg
EtOH99.9     30     mg
PEO 2’     160     mg
AMS     30     mg
SDS     5     mg
SSF     2     mg
结果：非洛地平从实施例3的制剂中的释放％。结果来自报道的重复实验
时间/小时     SDS     SDS
    1     9     9
    2     20     24
    4     34     36
    6     58     61
    8     77     79
实施例4．非洛地平/表面活性剂=1/1(w/w)的PEO0.9’中的非洛地平制剂
非洛地平     5     mg
 EtOH 99.9     30     mg
 PEO 0.9’     160     mg
 AMS     30     mg
 SDS     5     mg
 SSF     2     mg
结果：非洛地平从实施例4的制剂中的释放％。结果来自报道的重复实验。6小时以前片剂完全溶解。
时间/小时     SDS     SDS
    1     15     15
    2     38     35
    4     85     87
实施例5．非洛地平/表面活性剂=1/7(w/w)的PEO4’中的非洛地平制剂
 非洛地平     5     mg
 EtOH99.9     30     mg
 PEO 4’     160     mg
 AMS     15     mg
 SDS     35     mg
 SSF     2     mg
结果：非洛地平从实施例5的制剂中的释放％。
时间/小时     SDS
    1     8
    2     16
    4     31
    6     53
    8     63
实施例6．非洛地平/表面活性剂=1/1(w/w)的HPMC 60SH50/10000中的非洛地平制剂。
 非洛地平     5     5     5     5  mg
 EtOH 99.9     30     30     30     30  mg
 HPMC 60SH50     56     56     56     56  mg
 HPMC 10 000     104     104     104     104  mg
 AMS     30     30     30     30  mg
 SDS     5  mg
 CTAB     5  mg
 Gelucire     5  mg
 磺基三甲铵乙内酯     5  mg
 SSF     2     2     2     2  mg
结果：非洛地平从实施例6的不同制剂中的释放％。
时间/小时     SDS     CTAB  Gelucire 磺基三甲铵乙内酯
    1     5     5     4     5
    2     11     10     11     10
    4     25     21     24     24
    6     41     36     39     39
    7.5     53     46     51     51
    10.5     77     68     73     77
实施例7．非洛地平/表面活性剂=1/0.1(w/w)的HPMC 60SH50/10000中的非洛地平制剂。
 非洛地平     5     5     5     5     mg
 EtOH 99.9     30     30     30     30     mg
 HPMC 60SH50     56     56     56     56     mg
 HPMC 10000     104     104     104     104     mg
 AMS     30     30     30     30     mg
 SDS     0.5     mg
 CTAB     0.5     mg
 Gelucire     0.5     mg
 磺基三甲铵乙内酯     0.5     mg
 SSF     2     2     2     2     mg
结果：非洛地平从实施例7的不同制剂中的释放％。
时间/小时    SDS  CTAB  Gelucire 磺基三甲铵乙内酯
    1     5     5     4     5
    2     12     14     12     14
    4     25     28     23     25
    6     39     45     38     42
    8     55     60     53     56
实施例8．非洛地平/表面活性剂=1/1(w/w)的HEC HHX中的非洛地平制剂。
 非洛地平     5     5     5     5     mg
 EtOH 99.9     30     30     30     30     mg
 HEC HHX     160     160     160     160     mg
 AMS     30     30     30     30     mg
 SDS     5     mg
 CTAB     5     mg
 Gelucire     5     mg
磺基三甲铵乙内酯     5     mg
 SSF     2     2     2     2     mg
结果：非洛地平从实施例8的不同制剂中的释放％。
时间/小时     SDS  CTAB  Gelucire 磺基三甲铵乙内酯
    1     3     4     4     4
    2     6     7     6     7
    4     9     10     9     9
    10     27     30     27     26
    16.3     46     54     57     56
    18     51     61     62     61
    20     58     69     68     67
    22     67     75     72     74
    24.5     76     82     78     79
实施例9．非洛地平/表面活性剂=1/0.1(w/w)的HEC HHX中的非洛地平制剂。
 非洛地平     5     5     5     5  mg
 EtOH 99.9     30     30     30     30  mg
 HEC HHX     160     160     160     160  mg
 AMS     30     30     30     30  mg
 SDS     0.5  mg
 CTAB     0.5  mg
 Gelucire     0.5  mg
 磺基三甲铵乙内酯     0.5  mg
 SSF     2     2     2     2  mg
结果：非洛地平从实施例9的不同制剂中的释放％。
时间/小时     SDS  CTAB  Gelucire 磺基三甲铵乙内酯
    1     5     6     5     6
    4.6     12     10     9     10
    6     14     14     14     15
    8     21     20     20     22
    16     42     43     43     45
    18     47     49     49     60
    22     61     56     56     65
    24     67     62     62     72
实施例10．非洛地平/表面活性剂=1/1(w/w)的HEC M中的非洛地平制剂
非洛地平     5     mg
 EtOH 99.9     30     mg
 HEC M     160     mg
 AMS     30     mg
 SDS     5     mg
 SSF     2     mg
结果：非洛地平从实施例10的制剂中的释放％。报道来自重复实验的结果
时间/小时     SDS     SDS
    1     9     9
    2     18     21
    4     28     30
    6     46     49
    8     67     65
实施例11．非洛地平/表面活性剂=1/1(w/w)的HEC HX中的非洛地制剂
非洛地平     5     mg
 EtOH 99.9     30     mg
 HEC HX     160     mg
 AMS     30     mg
 SDS     5     mg
 SSF     2     mg
结果：非洛地平从实施例11的制剂中的释放％。报道来自重复实验的结果
时间/小时     SDS     SDS
    1     3     3
    2     8     10
    4     24     25
    10     66     76

Claims (24)

1．非洛地平延缓释放的固体制剂，它包括溶于或分散于选自多乙氧基醚、聚氧乙基化乙二醇一醚、聚氧乙基化烷基酚、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯或与PEG的另一种脂肪酸酯、甘油酯、脱水山梨醇酯和甘油蔗糖酯的增溶剂中的非洛地平。
2．权利要求1的制剂，其中所述增溶剂为聚氧乙基化乙二醇一醚。
3．权利要求2的制剂，其中所述增溶剂为Cetomacrogol 1000或Brij97。
4．权利要求1的制剂，其中所述增溶剂为泊洛沙姆。
5．权利要求4的制剂，其中所述增溶剂为Pluronics F127或F68。
6．权利要求1的制剂，其中所述增溶剂为聚氧乙烯蓖麻油衍生物并且非洛地平的重量：所述增溶剂的重量的比例在1∶0.01至1∶1范围内。
7．权利要求6的制剂，其中所述增溶剂为Chremophor。
8．权利要求1的制剂，其中所述增溶剂为聚氧乙烯硬脂酸酯或与PEG的另一种脂肪酸酯。
9．权利要求8的制剂，其中所述增溶剂为Solutol HS 15或Labrasol。
10．权利要求1的制剂，其中所述增溶剂为甘油酯。
11．权利要求10的制剂，其中所述增溶剂为Gelucire 44/14、Gelucire50/13、Imwitor742、与中链单甘油酯结合的甘油一油酸酯。
12．权利要求1的制剂，其中所述增溶剂为脱水山梨醇酯。
13．权利要求12的制剂，其中所述增溶剂为司盘20或司盘80。
14．先前权利要求中任何一项的制剂，其中非洛地平的重量：所述增溶剂的重量的比例在1∶0.01至1∶10范围内，优选在1∶0.1至1∶8范围内，且最优选在1∶0.5至1∶6范围内。
15．先前权利要求中任何一项的制剂，其中由惰性多孔基质、延迟扩散包衣或崩解包衣控制释放。
16．先前权利要求中任何一项的制剂，其中由亲水胶系统控制释放。
17．权利要求16的制剂，其中所述亲水胶凝成分构成制剂的20-80％(重量)。
18．权利要求16和17的制剂，其中所述亲水胶系统包括羟基丙基甲基纤维素。
19．权利要求18的制剂，其中所述羟基丙基甲基纤维素具有4-12％(重量)的羟基丙基含量。
20．权利要求16-19中一项或多项的制剂，其中所述亲水胶系统含有羧基聚亚甲基。
21．权利要求16-19中一项或多项的制剂，其中所述亲水胶系统含有瓜耳胶或黄原胶。
22．权利要求16-19中一项或多项的制剂，其中所述亲水胶系统含有纤维素材料如羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素钠或羟基丙基纤维素。
23．权利要求16-19中一项或多项的制剂，其中所述亲水胶系统含有乳糖、硅酸铝或聚环氧乙烷。
24．制备含有非洛地平延缓释放的固体制剂的方法，其特征在于将活性化合物溶于或分散于选自非洛地平延缓释放的固体制剂的增溶剂中，其特征在于该方法包括将非洛地平溶于或分散于选自以下的增溶剂中，包括：多乙氧基醚、聚氧乙基化乙二醇一醚、聚氧乙基化烷基酚、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯或与PEG的另一种脂肪酸酯、甘油酯、脱水山梨醇酯和甘油蔗糖酯，之后用已知方法将该混合物掺入到适宜的控制释放系统中并形成药用剂量单位。
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