CN1318400C

CN1318400C - 制备1－(巯基甲基)－环丙烷乙酸的方法

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Publication number: CN1318400C
Application number: CNB038033747A
Authority: CN
Inventors: L·W·刘; Y·王; H·马鲁戈; S·哈珀; D·D·C·全; Z·周; G·比德林斯基
Original assignee: Delmar Chemicals Inc
Current assignee: Delmar Chemicals Inc
Priority date: 2002-02-06
Filing date: 2003-02-05
Publication date: 2007-05-30
Anticipated expiration: 2023-02-05
Also published as: ATE349423T1; EP1474386A1; JP2005517009A; JP4308667B2; CN1628096A; DE60310683D1; DE60310683T2; AU2003244427A1; WO2003066582A1; BR0302902A; EP1474386B1

Abstract

叙述了制备高纯度的1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸的方法。用酸处理1-(羟基甲基)-环丙烷乙腈产生相应的亚氨基酯和/或卤代-酰胺，它与硫脲反应产生相应的酰胺-异硫脲鎓盐。水解酰胺-异硫脲鎓盐，接着就地氧化能够容易分离和纯化1-[1-(羧基甲基)-环丙烷甲基二硫烷基甲基]-环丙烷乙酸(也称为1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸二硫化物)。该1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸二硫化物在温和条件下还原，产生高纯度的1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸。

Description

制备1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸的方法

发明领域

本发明涉及用于制备1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸的新颖方法和中间体。

发明背景

化合物1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸及其衍生物是合成白三烯拮抗剂的重要中间体，白三烯拮抗剂可用于治疗哮喘和其它由白三烯介导的病况，如炎症和过敏反应。在欧洲专利480717和604114和美国专利5270324中叙述了许多白三烯拮抗剂。在这些专利所公开的化合物中，是包括硫代甲基环丙烷乙酸部分的那些化合物。使用1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸的衍生物引入该部分。

已知有许多制备1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸的方法，例如，美国专利5523477和5534651中所述方法。大多数用来制备1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸的合成使用巯羟乙酸或硫化氢衍生物来引入巯基官能团。由于它们的强烈臭味，操作这些试剂和相应的合成中间体需要技术要求。而且，在这些合成中基本上所有关键的中间体都是液体或油，它们需要真空蒸馏或者柱层析进行纯化。此外，每一种这些合成的最后步骤都涉及温度在80℃到水溶液回流范围的热的碱水解。由于1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸对氧化敏感，采用这种强烈的反应条件可能导致产率降低和/或产生纯度不合要求的产物。

因此，存在用于制备1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸的改进的方法的需要。

发明概述

一方面，本发明提供用于制备1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸的新颖方法，它避免了上述已知方法的缺点。在本发明方法中，1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸从1-(羟甲基)-环丙烷乙腈制备，后者可以购得或可从容易得到的试剂通过已知的方法制备。

本发明方法基本上包含四个步骤。第一个步骤是1-(羟甲基)-环丙烷乙腈转化为5-氧杂-螺[2，4]庚-6-亚基胺(在此也称为“亚氨基酯”)及其酸加成盐，在反应条件下它可部分或全部被转化为1-(卤代甲基)环丙烷乙酰胺(在此也称为“卤代酰胺”)。

亚氨基酯或卤代酰胺中间体较好的不必分离，而是在本方法的第二个步骤中就地与硫脲反应，生成新颖的中间体1-(氨基亚氨甲酰基硫烷基甲基)-环丙烷乙酰胺(1-(carbamimidoylsnlfanylmethyl)-cyclopropaneacetamide)，后者优选以固体酸加成盐的形式分离，并且在进一步反应之前任选地进行纯化。或者，在进行第三个步骤前，5-氧杂-螺[2.4]庚-6-亚基胺或其酸加成盐和1-(卤代甲基)-环丙烷乙酰胺中的一种或多种要从第二个步骤的反应混合物中分离。

在本方法的第三个步骤中，对1-(氨基亚氨甲酰基硫烷基甲基)-环丙烷乙酰胺或其盐，进行碱水解，然后原位氧化生成固体的1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸的二硫化物，优选对它进行分离和纯化。

在第四个步骤即最后一个步骤中，将二硫化物还原为1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸。

因此，本发明合成1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸的新颖方法避免了使用有臭味的试剂如巯羟乙酸和硫化氢衍生物，通过固体的中间体进行，它们可在进一步反应之前分离和纯化，还避免了在最后一个步骤使用碱水解。因此本发明方法能够生产比已知方法更高纯度的1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸，同时可采用更简单的技术来处理试剂以及处理和纯化中间体。

另一方面，本发明提供新颖的中间体5-氧杂-螺[2，4]庚-6-亚基胺及其酸加成盐，和相应的1-(卤代甲基)-环丙烷乙酰胺，还提供制备这些中间体的新颖方法，该方法主要上包括上述制备1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸的第一个步骤。

又一方面，本发明提供新颖的中间体1-(氨基亚氨甲酰基硫烷基甲基)-环丙烷乙酰胺及其酸加成盐，以及制备该中间体的新颖方法，它主要包括上述合成1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸的前两个步骤。

还有一个方面，本发明提供制备1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸二硫化物的新颖方法，它主要包括上述合成1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸的前三个步骤。

优选实施方式的详述

以下详细描述本发明制备1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸的优选方法。

如上所述，本发明方法的起始材料是1-(羟甲基)-环丙烷乙腈，它在本领域是已知的，按照已知的方法能容易地制备。例如，美国专利5523477公开了从1，1-环丙烷二甲醇制备1-(羟甲基)-环丙烷乙腈的方法。

在本发明方法的第一个步骤中，如下所示，用酸处理1-(羟甲基)-环丙烷乙腈(I)，形成相应的亚氨基酯盐(II)，在反应条件下它能部分或全部转化成相应的卤代酰胺(III)。

上述反应式是Pinner合成的一个例子，在Pinner等，Ber.10，1889(1877)；11，1475(1878)；和16，1643(1883)中对此有一般性描述。

优选用来与1-(羟甲基)-环丙烷乙腈反应的酸包括选自HBr、HCl、LiBr/H₂SO₄、NaBr/H₂SO₄、KBr/H₂SO₄、KCl/H₂SO₄、NaCl/H₂SO₄或LiCl/H₂SO₄和酸。优选使用约0.5-2摩尔当量的这些酸。

该反应宜在惰性溶剂或溶剂混合物中进行，较好的惰性溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丙醇、丁醇、异丙醇和叔丁醇。反应温度优选在约-10℃到25℃的范围。

在本发明的一个特别优选的实施方案中，酸包括LiBr(1-1.2 eq)/H₂SO₄(0.5-0.65 eq)，惰性溶剂包括乙酸异丙酯。该组合产生上述亚氨基酯中间体(II)和溴代酰胺中间体(III)的溴化物盐。

中间体(II)和(III)在进一步的反应之前较好的不进行分离。分离不是必需的，因为在本方法的第二个步骤中这两个化合物以类似的方式反应，现叙述如下。

该优选方法的第二个步骤，如下所示，包括中间体(II)和(III)与硫脲反应，生成1-(氨基亚氨甲酰基硫烷基甲基)-环丙烷乙酰胺的盐(IV)，在此也称为“酰胺-异硫脲鎓盐”。

较好的，本方法的第二个步骤包括将约1-1.5摩尔当量的硫脲加入到步骤1含亚氨酸盐(II)和/或卤代酰胺(III)的反应混合物中。该反应优选在惰性溶剂或惰性溶剂混合物中进行，优选的溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、乙醇和甲苯。反应温度宜保持在约40℃到溶剂的回流温度下数小时。在本发明的一个特别优选的实施方案中，本方法的第二个步骤在回流的丙酮中进行。

反应完成后，宜冷却反应混合物，使得酰胺-异硫脲鎓盐(IV)以白色至灰白色固体沉淀物与该方法第一步中产生的无机盐一起沉淀出来。酰胺-异硫脲鎓盐(IV)的产率按照该方法前两步计算，总产率为约80％-94％。

在优选方法的第三个步骤中，如下所示，酰胺-异硫脲鎓盐(IV)(还含有在本方法的第一步产生的一些无机盐)首先在碱性条件下水解。

用于该水解中的优选的亲核试剂包括选自碱金属和碱土金属氢氧化物，例如NaOH、LiOH、KOH、Ca(OH)₂、Ba(OH)₂或季铵氢氧化物的那些，优选使用碱金属氢氧化物。亲核试剂优选过量使用，为4.5-6.5摩尔当量，反应温度优选在80℃-110℃的范围。

酰胺-异硫脲鎓盐(IV)水解生成1-(巯甲基)环丙烷乙酸盐(未示出)，它就地氧化产生1-[1-(羧甲基)-环丙烷甲基二硫烷基甲基]-环丙烷乙酸，在此也称为1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸二硫化物，其结构(V)如上所示。

氧化反应用氧化剂进行，优选碘或过氧化物，选自过氧化氢、叔丁基氢过氧化物、和间氯过苯甲酸。在氧化过程中，反应混合物的温度在低于约-5℃至25℃的范围。特别优选的氧化条件包括使用约0.55-0.7摩尔当量的过氧化氢溶液。

氧化反应完成后，将反应混合物酸化到pH为3.5-4.0之间，优选使用选自甲酸、乙酸、柠檬酸、盐酸、稀硫酸、KHSO₄和NaHSO₄的酸。特别优选的酸是甲酸水溶液。1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸二硫化物(V)的沉淀物通过过滤分离。如此分离的粗产物通常显示＞/＝98％的HPLC面积纯度。用选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、庚烷、己烷和戊烷的溶剂或这些溶剂的混合物重结晶，得到纯的(＞99％HPLC面积)的二硫化物(V)。特别优选的溶剂体系是水-乙酸异丙酯-庚烷。在重结晶过程中可使用活性炭。得到为白色或灰白色固体的1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸二硫化物，产率为75％-89％。

在该方法的最后一个步骤中，如下所示，1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸二硫化物(V)用还原剂还原为相应的1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸(IV)。

用于本方法第四步的优选的还原剂包括锌/氢氧化铵和锌/乙酸。特别优选锌(1-1.3摩尔当量)/氢氧化铵(4.5-5.5摩尔当量)的系统。反应温度较好在约20℃-65℃的范围，更好在约25℃-55℃的范围。由于1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸对氧化的敏感性，还原反应最好在惰性气氛如氮气或氩气中进行，在后处理中最好用脱氧的溶剂和溶液。

在HPLC检测表示反应完全时，过滤反应混合物使其澄清，滤液在低温(例如-5℃至25℃)酸化，使pH达到3.3-4之间。合适的酸包括甲酸、乙酸、柠檬酸、盐酸、稀硫酸、KHSO₄和NaHSO₄。是否存在有机溶剂如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、甲苯或庚烷并不影响酸化。特别优选的条件组合包含用柠檬酸/乙酸异丙酯在-3℃至10℃之间酸化，直到达到3.3-3.8之间的pH。

从第四步得到的1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸然后用有机溶剂或溶剂的混合物萃取，所述溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、甲苯或庚烷。有机层用水或氯化钠水溶液或氯化铵水溶液洗涤。然后在40℃以下的温度减压浓缩，除去溶剂和痕量的水。然后加入庚烷或己烷，混合物稍微温热(30-45℃)使产物溶解。过滤除去所有不溶解的杂质和盐。滤液再于真空下浓缩。产物在冷却时结晶。在-10℃至0℃进行过滤分离，随后用冷的庚烷或己烷洗涤，得到为白色结晶固体的1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸。该化合物的纯度通常为99.5％-100％(HPLC面积)，产率为70％-80％。除去可能存在相应的二硫化物以外，没有单个的杂质高于0.05％(HPLC面积)。虽然一般说来并不需要，但化合物可以通过用或不用活性炭在脱氧的溶剂或溶剂混合物中重结晶纯化，所述溶剂优选自庚烷、己烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲基叔丁基醚。

因此，本发明通过容易分离纯化的稳定的固体中间体，能够制备高纯度的1-(巯基甲基)环丙烷乙酸。没有一种分离的中间体，即酰胺-异硫脲鎓盐(IV)或1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸二硫化物(V)存在臭味的问题。

本发明通过以下的非限制性实施例进一步说明。所有步骤都在惰性气氛(氮气)下进行。

实施例1---制备5-氧杂-螺[2，4]庚-6-亚基胺·HBr和1-(溴代甲基)-环丙烷乙酰胺

此实施例描述通过以下步骤(在前面概况地叙述为步骤1)制备优选的亚氨基酯酸加成盐和相应的卤代-酰胺的方法。

500毫升三颈圆底烧瓶装有水冷凝器、加料漏斗和温度计。将系统连接到碱洗涤器。向烧瓶中加入36.56克1-(羟甲基)-环丙烷乙腈、207毫升乙酸异丙酯和31.30克溴化锂。混合物冷却到-5到-10℃之间。搅拌下，通过加料漏斗缓慢将10.1毫升浓(96％)硫酸加入悬浮液中，同时维持内部温度低于10℃。加完后，在0-10℃搅拌反应混合物1小时，然后温热到20-25℃，并搅拌约2小时。反应样品测定质子NMR，确定1-(羟甲基)-环丙烷乙腈已经消失。然后反应混合物真空吹扫脱气45分钟，除去在反应中形成的少量HBr。然后在45℃以下真空浓缩悬浮液到约95毫升，加入220毫升丙酮。再将悬浮液浓缩到约230毫升。

实施例2---制备1-(氨基亚氨甲酰基硫烷基甲基)-环丙烷乙酰胺·HBr(酰胺-异硫脲鎓HBr盐)

此实施例描述从实施例1得到的亚氨基酯酸加成盐和卤代酰胺制备酰胺-异硫脲鎓盐(IV)的方法。酰胺-异硫脲鎓盐(IV)是通过以下方法(前面概述为步骤2)制备的。

向实施例1产生的浓缩的悬浮液中加入25.1克硫脲，得到的混合物加热回流，并老化约6小时，直到反应完全(用质子NMR检测)。反应混合物冷却到室温，再冷却到约-5℃。在此温度搅拌约1小时后，过滤悬浮液，固体用3×55毫升冷丙酮洗涤。干燥后，得到白色固体。该固体(91.87克)含有19.89克硫酸锂(理论量的100％)和71.98克(理论量的83％)1-(氨基亚氨甲酰基硫烷基甲基)-环丙烷乙酰胺·HBr。

¹H NMR(DMSO-d6)：δ9.26(s，4H)，7.64(s，1H)，7.17(s，1H)，3.28(s，2H)，2.14(s，2H)，0.56(s，4H).¹³C NMR(DMSO-d6)：δ 173.25(1C)，170.02(1C)，39.19(1C)，37.97(1C)，17.08(1C)，11.85(2C).

实施例3---制备1-[1-(羧甲基)-环丙烷甲基二硫烷基甲基]-环丙烷乙酸(1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸二硫化物)

此实施例描述从酰胺--异硫脲鎓盐(IV)制备二硫化物(V)的优选方法，称为本方法的第三个步骤。

500毫升三颈圆底烧瓶装有水冷凝器、温度计和磁力搅拌器。冷凝器与含有稀硫酸的洗涤器连接。向烧瓶中分别加入96毫升水、76.92克50％氢氧化钠溶液、和57.2克固体(含45.2克酰胺-异硫脲鎓HBr盐和12.0克硫酸锂，分别按实施例2和1所述制备)。悬浮液在稍微负压下加热到97-100℃，洗涤约12小时。反应完全后(用HPLC检测)，反应混合物冷却到室温。过滤除去沉淀的无机盐。用2×10毫升水洗涤滤饼，与滤液合并。在机械搅拌下将滤液冷却到-5℃至0℃之间。在保持温度低于5℃的同时，缓慢加入过氧化氢溶液(从10.5克30％过氧化氢和17.5毫升水制备)。加完后，溶液在此温度搅拌2小时。此后HPLC显示氧化已经完成。反应混合物再用171毫升水稀释。在保持搅拌和在-5℃至5℃温度的同时，逐步加入55％甲酸，使pH降低到3.5-4.0之间。加入55毫升酸溶液，使pH达到3.85。观察到白色悬浮物，使它温热到室温，过滤分离。

向40.32克湿固体(水含量为45％)中加入4毫升水、67毫升乙酸异丙酯和1.2克活性炭。混合物加热到回流以溶解化合物，然后进行热过滤，除去碳。滤饼用2×10毫升热乙酸异丙酯洗涤，合并的滤液在搅拌下冷却到约40-50℃。搅拌下加入47毫升庚烷。继续冷却到0℃-5℃之间，再搅拌悬浮液约1小时。过滤分离白色到灰白色的固体，洗涤(2×20毫升水，然后2×20毫升由30毫升庚烷和10毫升乙酸异丙酯制成的冷混合物)。在不高于50℃的温度空气干燥后，得到19.79克(理论量的80.9％)的1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸二硫化物。HPLC显示99.89％面积纯度。通过DSC测定，化合物的熔点为135.85℃。

¹H NMR(DMSO-d6)：δ12.08(s，2H)，2.89(s，4H)，2.32(s，4H)，0.52(m，8H).¹³C NMR(DMSO-d6)：δ173.03(2C)，47.75(2C)，39.34(2C)，17.42(2C)，12.16(4C).(该熔点和¹H NMR数据与EP0641775先前报道的一致。)

实施例4---制备1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸

此实施例描述从相应的二硫化物(V)制备1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸的优选方法，在前面更概况称为本方法的第四步骤。

在本步骤中使用的所有溶剂和溶液都经过脱氧处理，氢氧化铵溶液除外。整个步骤都用氮气气氛保护。

1升三颈圆底烧瓶装有水冷凝器、温度计和机械搅拌器。向烧瓶中加入80.0克1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸二硫化物(V)(按照实施例3制备)，用氮气吹扫，然后加入80毫升水和19.8克锌粉。搅拌下，在20℃水浴中，缓慢加入79毫升30％氢氧化铵溶液，同时保持内部温度低于45℃。在30-45℃继续搅拌约3.5小时，这时HPLC确认已经完全转化。观察到带有痕量锌粉的灰色溶液。

反应混合物过滤除去残留的固体。滤液冷却到约-3℃。良好搅拌下，在50分钟内加入357毫升50％柠檬酸溶液，同时保持内部温度低于5℃。观察到最后的pH为3.51的白色悬浮液。使混合物温热到室温，用2×240毫升乙酸异丙酯萃取。合并的有机层用80毫升水洗涤一次，在低于40℃真空蒸发溶剂，得到油状残余物。向该残余物中加入282毫升庚烷，加热到35-40℃，得到的溶液再过滤一次，除去痕量的盐。在同样的条件下蒸发溶剂。加入另一份282毫升庚烷，混合物浓缩到约220毫升。搅拌下将得到的混合物加热到约40℃，以便得到均相溶液，然后冷却到室温，再冷却到-10℃到-15℃之间。在此温度范围继续搅拌1小时，然后过滤白色悬浮液。固体用60毫升冷庚烷洗涤，在室温在氮气流中干燥。1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸的产量为70.87克，相当于理论量的88％。用DSC测得熔点为43.8℃，HPLC测得100％面积纯度。

¹H NMR(CDCl₃)：δ11.72(s，1H)，2.62(d，2H)，2.50(s，2H)，1.35(t，1H)，0.56(m，4H).¹³CNMR(CDCl₃)：δ178.86(1C)，39.07(1C)，32.78(1C)，19.88(1C)，13.13(2C)。(该熔点和¹H NMR数据与EP0641775先前报道的一致)。该化合物在氮气下密封并保存在冰箱中。

Claims

1.一种制备1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸的方法，包括下列步骤：

(a)通过用酸处理1-(羟甲基)-环丙烷乙腈，将1-(羟甲基)-环丙烷乙腈转化为5-氧杂-螺[2.4]庚-6-亚基胺，其酸加成盐，和/或1-(卤代甲基)-环丙烷乙酰胺，其中所述的酸选自HBr、HCl、LiBr/H₂SO₄、NaBr/H₂SO₄、KBr/H₂SO₄、KCl/H₂SO₄、NaCl/H₂SO₄或LiCl/H₂SO₄；

(b)使所述的5-氧杂-螺[2.4]庚-6-亚基胺，所述的其酸加成盐，和/或所述的1-(卤代甲基)-环丙烷乙酰胺与硫脲反应，生成1-(氨基亚氨甲酰基硫烷基甲基)环丙烷乙酰胺或其酸加成盐；

(c)通过水解所述的1-(氨基亚氨甲酰基硫烷基甲基)-环丙烷乙酰胺，然后氧化产生二硫化物，将所述的1-(氨基亚氨甲酰基硫烷基甲基)-环丙烷乙酰胺转化为1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸二硫化物；其中所述的水解是使用选自碱金属氢氧化物，碱土金属氢氧化物和季铵氢氧化物的亲核试剂进行的，所述的氧化是使用选自碘和过氧化物的氧化剂进行的；和

(d)用选自锌/氢氧化铵和锌/乙酸的还原剂还原所述的二硫化物，产生所述的1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的5-氧杂-螺[2.4]庚-6-亚基胺、所述的其酸加成盐、和/或所述的1-(卤代甲基)环丙烷乙酰胺在进行步骤(c)之前不从步骤(b)的反应混合物中分离；或者

在进行步骤(c)之前，所述的5-氧杂-螺[2.4]庚-6-亚基胺、所述的其酸加成盐、和所述的1-(卤代甲基)-环丙烷乙酰胺中的一种或多种要从步骤(b)的反应混合物中分离。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在步骤(c)之前分离所述的1-(氨基亚氨甲酰基硫烷基甲基)-环丙烷乙酰胺。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在步骤(c)之前纯化所述的1-(氨基亚氨甲酰基硫烷基甲基)-环丙烷乙酰胺。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在步骤(d)之前分离所述的二硫化物。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包含在步骤(d)之前纯化所述的二硫化物。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，用于步骤(a)的所述的酸是LiBr/H₂SO₄。

8.如权利要求1-7任一所述的方法，其中所述的碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物选自NaOH、LiOH、KOH、Ca(OH)₂和Ba(OH)₂。

9.如权利要求1-7任一所述的方法，其中所述的过氧化物选自过氧化氢、叔丁基氢过氧化物和间氯过苯甲酸。

10.一种制备1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸二硫化物的方法，包括下列步骤：

(a)通过用选自HBr、HCl、LiBr/H₂SO₄、NaBr/H₂SO₄、KBr/H₂SO₄、KCl/H₂SO₄、NaCl/H₂SO₄、或LiCl/H₂SO₄的酸处理1-(羟甲基)-环丙烷乙腈，然后与硫脲反应，产生所述的1-(氨基亚氨甲酰基硫烷基甲基)-环丙烷乙酰胺，从而将1-(羟甲基)-环丙烷乙腈转化为1-(氨基亚氨甲酰基硫烷基甲基)-环丙烷乙酰胺或其酸加成盐；

(b)通过水解所述的1-(氨基亚氨甲酰基硫烷基甲基)-环丙烷乙酰胺，然后氧化产生二硫化物，将所述的1-(氨基亚氨甲酰基硫烷基甲基)-环丙烷乙酰胺转化为1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸二硫化物；其中所述的水解是使用选自碱金属氢氧化物，碱土金属氢氧化物和季铵氢氧化物的亲核试剂进行的，所述的氧化是使用选自碘和过氧化物的氧化剂进行的。

11.如权利要求10所述的方法，其中所述的碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物选自NaOH、LiOH、KOH、Ca(OH)₂和Ba(OH)₂。

12.如权利要求10所述的方法，其中所述的过氧化物选自过氧化氢、叔丁基氢过氧化物和间氯过苯甲酸。