CN1309557A - 含有帕罗西汀的新制剂 - Google Patents

Abstract

在制备过程中检测不到任何向半水合物转化的条件下配制成胶囊剂的、非半水合物形式的帕罗西汀盐酸盐。

Description

含有帕罗西汀的新制剂

本发明涉及新制剂，和所述制剂在治疗和/或预防一些疾病中的应用。

US 4007196中描述了一些具有抗抑郁活性的化合物。该专利中提及的一种具体化合物称为帕罗西汀并具有下述结构：

全球有许多国家已经批准了该化合物以其盐酸盐形式作为抗抑郁剂用于人并销售。

迄今为止，所有市售的帕罗西汀盐酸盐都是以含有其半水合物(描述在EP-A-0223403中)的口服吞咽片剂的形式使用。据报道帕罗西汀盐酸盐也以脱水形式存在。WO 96/24595描述了其脱水物的4种不同多晶型(晶型A、B、C和D)的制备和物理特性。

WO 95/16448公开帕罗西汀有可能变成粉红色，除非用无水配制操作，例如将帕罗西汀直接干法压制，或者将帕罗西汀干法制粒、然后压制成片来将其制成片剂才能防止这种变色。本文中使用的术语“干”是指基本上干燥，与在湿法制粒中采用的加入大批水截然相反。

现在已经惊奇地发现，在制片过程中，甚至在这些相对干燥的条件下，脱水帕罗西汀盐酸盐也趋于转化、至少部分转化成半水合物。虽然没有危险，但是这增加了为了管理和质量控制而建立和维持参考标准的难度。

因此，本发明提供了在制备过程中检测不到任何向半水合物转化的条件下配制成胶囊剂的、非半水合物形式的帕罗西汀盐酸盐。

帕罗西汀盐酸盐可以以例如无定形或脱水晶体的形式存在。

这可通过例如对于粉末填充胶囊使用基本上无水的赋形剂(即赋形剂含有低于2％、尤其是低于1.5％、优选低于1％的水)或者对于固体或液体填充胶囊使用基本上疏水的赋形剂来实现。

已经发现，例如无水磷酸氢钙和聚乙醇酸甘油酯(polyglycolizedglycerides)可用于形成其中在制备过程中脱水帕罗西汀盐酸盐没有不希望地转化成半水合物的口服吞咽胶囊剂。然后将所得胶囊剂与干燥剂一起包装，以防止在贮存时该脱水物转化成半水合物。

因此，本发明还提供了制备不含有可检测到的半水合物的脱水帕罗西汀盐酸盐胶囊剂的方法，其特征在于，采用在制备过程中不发生任何可检测到的脱水帕罗西汀盐酸盐向半水合物转化的条件。这种条件可通过在低的相对温度条件下使用基本上无水/疏水赋形剂来实现。

具有必须的低水分含量的赋形剂的实例包括材料例如无水磷酸氢钙、无水直接压缩乳糖、单糖例如甘露糖醇、二糖例如乳糖醇、纤维素粉末、预凝胶化(pregelatinised)淀粉等类似材料。这些材料也可以是适于直接压制的质量级，因为这有助于在胶囊填充机械上进行粉末填充，它们还可以赋予混合物适于一些类型胶囊填充机械的适当压缩特性。无水磷酸氢钙可以以可药用级例如A-TAB(Rhone Poulenc)商购获得，并在粉末填充胶囊制剂中作为主要赋形剂。在一个特定的本发明方法中，将脱水帕罗西汀盐酸盐与无水磷酸氢钙以及其它可药用赋形剂例如润滑剂如硬脂酸镁混合，并在适当混合器中混合，然后填充到内部水分含量很低的纤维素胶囊壳(例如Shionogi Qualicaps.＜3％)中。此外，可使用直接压缩级的一些低水分含量的糖，例如甘露糖醇和乳糖醇，直接压缩乳糖醇(lactilol)可以以可药用级例如Finlac DC(Xyrofin)商购获得。在一个特定的本发明方法中，将脱水帕罗西汀盐酸盐与直接压缩乳糖醇以及其它可药用赋形剂例如润滑剂如硬脂酸镁混合，并在适当混合器中混合，然后填充到内部水分含量很低的纤维素胶囊壳(例如Shionogi Qualicaps.＜3％)中。

具有所需疏水性的赋形剂的实例包括材料例如聚乙醇酸甘油酯例如Gelucire 44/14；来源于植物的复合脂肪材料例如可可油、巴西棕榈蜡；植物油例如花生油、橄榄油、棕榈仁油、棉油、玉米油、豆油；氢化植物油例如氢化花生油、氢化棕榈仁油、氢化棉油、氢化豆油、氢化蓖麻油、氢化椰子油；来源于动物的天然脂肪材料例如蜂蜡、羊毛脂、脂肪醇例如鲸蜡醇、硬脂醇、十二烷醇、十四烷醇、十六烷醇、硬脂醇；酯例如硬脂酸甘油酯、乙二醇硬脂酸酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯；固体酯交换半合成甘油酯例如suppocire、witepsol；液体酯交换半合成甘油酯例如miglyol 810/812、labrafil；酰胺或脂肪酸醇酰胺(alcolamide)例如硬脂酰胺乙醇、脂肪椰子酸的二乙醇酰胺；聚乙二醇(polyoxyethylene glycol)例如PEG 400、PEG 600、PEG 4000。

合适的植物油例如花生油可以以可药用级例如Lipex 101(Karlshamns)商购获得。在一个特定的本发明方法中，将脱水帕罗西汀盐酸盐与温热的Lipex101在合适的混合器中混合(以形成悬浮液)，然后填充到明胶胶囊壳中。

氢化植物油可以以可药用级例如Lubritab(Edward Mendell)商购获得。在一个特定的本发明方法中，将脱水帕罗西汀盐酸盐与熔融的Lubritab在合适的混合器中混合，加入疏水性赋形剂例如无水乳糖(以形成悬浮液)，然后填充到明胶胶囊壳中。

合适的脂肪醇例如鲸蜡醇可以以可药用级例如Crodacol C95(Croda)商购获得。在一个特定的本发明方法中，将脱水帕罗西汀盐酸盐与熔融的Crodacol C95在合适的混合器中混合(以形成悬浮液)，然后填充到明胶胶囊壳中。

聚乙醇酸甘油酯可以以可药用级例如Gelucire 44/14(Gattfosse)商购获得。在一个特定的本发明方法中，将脱水帕罗西汀盐酸盐与熔融的Gelucire 44/14在合适的混合器中混合(以形成固体悬浮液)，然后填充到明胶胶囊壳中。

液体酯交换半合成甘油酯可以以可药用级例如Labrafil M 2125CS(Gattfosse)或Miglyol 810/812(Hull)商购获得。在一个特定的本发明方法中，将脱水帕罗西汀盐酸盐与Labrafil M 2125CS(Gatfosse)混合，以制备在硬或软明胶胶囊制剂中的悬浮液。或者，将脱水帕罗西汀盐酸盐与Miglyol 810(H①1s AG)在合适的混合器中混合，以制备在硬或软明胶胶囊制剂中的悬浮液。

固体酯交换半合成甘油酯可以以可药用级例如Suppocire AM-DM(Gattfosse)商购获得。在一个特定的本发明方法中(实施例4)，将脱水帕罗西汀盐酸盐与熔融的Suppocire DM在合适的混合器中混合(以形成悬浮液)，然后填充到明胶胶囊壳中。

将胶囊制剂、任选与干燥剂一起包装在标准药物容器/封闭的药物递送装置中。

将帕罗西汀的用量调节为在单个单位剂量中含有治疗有效量的帕罗西汀。单位剂量优选含有10-100mg帕罗西汀(按帕罗西汀游离碱计)。帕罗西汀在单位剂量中的含量更优选为10mg、20mg、30mg、40mg或50mg。单位剂量中帕罗西汀的含量最优选为20mg。

在本发明制剂中使用的帕罗西汀是脱水帕罗西汀盐酸盐，其可依据在WO 96/24595中记载的方法制得。

制备帕罗西汀的合适方法包括在US 4009196、US 4902801、US4861893和US 5039803及PCT/GB 93/00721中描述所方法。

已经提及帕罗西汀在抑郁症的治疗中有特别用途。帕罗西汀还可用于治疗混合性焦虑和抑郁、强迫观念与行为性障碍、恐慌症、疼痛、肥胖、老年性痴呆、偏头痛、食欲过盛、厌食症、社交恐怖症、和由于月经前紧张和青春期所致的抑郁。

因此本发明还提供了治疗或预防任一上述疾病的方法，包括施用有效或预防量的依据本发明制得的口服吞咽胶囊剂。

下述实施例是举例说明本发明：

实施例1

                               mg

帕罗西汀盐酸盐

             22.22

无水磷酸氢钙                  225.28

硬脂酸镁                      2.50

胶囊重量                      250.00

实施例2

                               mg

帕罗西汀盐酸盐

             22.22

直接压缩乳糖醇                225.28

硬脂酸镁                      2.50

胶囊重量                      250.00

实施例3

                               mg

帕罗西汀盐酸盐

             22.22

无水乳糖                      225.28

硬脂酸镁                      2.50

胶囊重量                      250.00

实施例4

                               mg

帕罗西汀盐酸盐

             22.22

无水乳糖                      175.78

硬脂酸镁                      2.00

胶囊重量                      200.00

实施例5

                               mg

帕罗西汀盐酸盐

             22.22

无水乳糖                      126.28

硬脂酸镁                      1.50

胶囊重量                      150.00

实施例6

                               mg

帕罗西汀盐酸盐              22.22

Lipex101                      227.78

胶囊重量                      250.00

实施例7

                               mg

帕罗西汀盐酸盐

             22.22

无水乳糖                      50.0

Lubritab                      177.78

胶囊重量                      250.00

实施例8

                                mg

帕罗西汀盐酸盐              22.22

CrodacolC95                   227.78

胶囊重量                      250.00

实施例9

                               mg

帕罗西汀盐酸盐

             22.22

Gelucire 44/14                227.78

胶囊重量                      250.00

实施例10

                               mg

帕罗西汀盐酸盐              22.22

Labrafil M 2125CS             227.78

胶囊重量                      250.00

实施例11

                               mg

帕罗西汀盐酸盐

             22.22

Miglyol 810                   227.78

胶囊重量                      250.00

实施例12

                               mg

帕罗西汀盐酸盐              22.22

Suppocire DM                  227.78

胶囊重量                      250.00

相当于20mg无水游离碱形式的帕罗西汀。

Claims (8)

1．帕罗西汀盐酸盐，它是以非半水合物形式存在的，它是在制备过程中检测不到任何向半水合物转化的条件下配制成胶囊剂的。

2．权利要求1的帕罗西汀盐酸盐，其中所述帕罗西汀盐酸盐是无定形的或者是脱水晶体形式。

3．一种制备不含有可检测到的半水合物的帕罗西汀盐酸盐胶囊剂的方法，其特征在于，采用在制备(tabletting)过程中检测不到任何向半水合物转化的条件。

4．权利要求3的方法，其中所述方法是使用基本上无水和/或疏水赋形剂进行的。

5．权利要求4的方法，其中所述赋形剂选自无水磷酸氢钙、无水直接压缩乳糖、单糖、二糖、纤维素粉末、和预凝胶化淀粉。

6．权利要求4的方法，其中所述赋形剂选自聚乙醇酸甘油酯；来源于植物的复合脂肪材料；植物油；氢化植物油；来源于动物的天然脂肪材料；脂肪醇、酯；固体酯交换半合成甘油酯；液体酯交换半合成甘油酯；酰胺或脂肪酸醇酰胺；和聚乙二醇(polyoxyethyleneglycols)。

7．权利要求3-6任一项的方法，其中所述方法是在低相对湿度条件下进行的。

8．一种部分药盒，它包含依据权利要求1或2的胶囊剂、或通过权利要求3-7任一项的方法制得的胶囊剂和干燥剂。