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CN1308533A - 具有抗抑郁效果的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于2－氨基－4,5,6,7－四氢－6－正丙氨基－苯并噻唑(普拉明派索(pramipexole))、其(+)或(－)－对映体或一种其药理上可接受盐类的用途,它和舍曲林(sertraline)一起更有效地用于治疗抑郁症及抑郁状态。

Description

具有抗抑郁效果的药物
本发明是关于具有抗抑郁活性的药物，其中包括2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-正丙氨基-苯并噻唑，其(+)或(-)对映体、其药理上可接受的酸加成盐及传统的抗抑郁剂。特别是关于普拉明派索(Pramipexol)及舍曲林(Sertralin)的组合物。
现有技术
普拉明派索((-)-2-氨基-6-正丙氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑)-是多巴胺D3/D2的激动剂，其合成的方法描述于欧洲专利186 087和US P 4886812中。已知普拉明派索主要是用以治疗精神分裂症，特别是用以治疗巴金森氏症。德国专利申请DE 38 43 227中公开普拉明派索可降低催乳激素血清的量，同时由德国专利申请案DE 39 33 738中已知使用普拉明派索可降低高含量的TSH(甲状腺刺激素)。美国专利申请51,112,842中揭露其经皮肤给药的途径，而WO专利申请案PCT/EP93/03389中则描述使用普拉明派索作为抗抑郁剂。
该主题化合物制备的详细内容如EP-A85 116 016中所描述，而其列出的文献则作为本发明的参考文献。
发明详述
令人惊讶地发现，将普拉明派索，其(+)或(-)的对映体或其药物上可用的酸加成盐和其他的抗抑郁剂组合使用比单独使用其中二个中任何一种有更明显的抗抑郁活性。尤其必须强调活性成份的组合物可立即生效。
通过老鼠试验在所谓“强制游泳试验”中发现，将普拉明派索同时和其他抗抑郁剂组合使用可加强其使用效果。该试验方法的细节可于下述文献中找到，如Willner，心理药理学 83，1-16(1984)或Borsini及Meli，心理药理学 94，147-160(1988)。
对特别优选的普拉明派索和舍曲林，(1S-顺式)-4(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺，其各自的酸加成盐的组合进行试验，试验如下：
将实验动物分成数组，给予每组实验动物之一生理食盐水溶液，或具有治疗效果剂量的普拉明派索，具有治疗量的舍曲林，或是同样治疗量的二个抗抑郁剂的组合剂量，其给予的有效剂量与仅接受两种活性成份中之一的剂量相同。
2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-正-丙基-氨基-苯并噻唑，其(+)或(-)的对映体，其可接受的酸加成盐以及(1S-顺式)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺(舍曲林)及其酸加成盐的组合物是特别优选的，而普拉明派索和舍曲林的组合物，以其盐酸盐的形式最优选。
和普拉明派索组合使用的除舍曲林外的其它抗抑郁剂也可使用，优选的这种其它抗抑郁剂选自下述已知的化合物：
三唑安定(Alprazolam)       米踏扎平(mirtazapine)
利眠宁(chlordiazepoxid)    摩氯苯胺(moclobemide)
三甲丙咪嗪(Trimipramine)   色氨酸(Tryptophan)
氯丙咪嗪(clomipramine)     奈发唑酮(nefazodone)
凡拉凡克辛(venlafaxine)    维路沙嗪(viloxazine)
亲皮罗(chinpirol)          去甲替林(Nortriptylin)
二苯氮(dibenzepin)       羟乙哌(opipramol)
多虑平(Doxepin)            氟苯哌苯醚(paroxetine)
三氟戊肟胺(fluvoxamine)    舍曲林(sertraline)
氯苯咪嗪(lofepramine)      硫苯酰胺(sulpiride)
麦普替林(Maprotilin)       反苯环丙胺(Tranylcypromin)
甲苯吡(mianserin)        氯哌三唑酮(Trazodon)
按本发明的术语组合物是指在一个制剂中两种活性物质的活性物质组合物，也是指活性物质的单个制剂，以治疗途径彼此相隔短时间的给药。
口服给予普拉明派素药物制剂由现有技术是已知的并可由德国或美国市场购得。
单个活性物质可以作为单个药物制剂的组合包装的配套形式，也可以分开包装。
普拉明派索及一种其他抗抑郁剂的组合物可经类似传统的盖仑制剂进行配制，一般是与药物用载体共组合。也就是说，将单一组成的有效剂量，及按需要加入的药物用载体而配制成简单的或涂层的片剂，糖丸，粉剂，液剂，悬浮液，乳化液，糖浆，栓剂等。每个患者对普拉明派索的药物有效剂量是介于0.01及10mg之间，优选为介于0.08至5mg之间。
组合物中的第二种抗抑郁剂的有效剂量如下所述。
(25-100mg)三唑安定      (20mg)氟苯哌苯醚
(5mg)利眠宁             (50mg)舍曲林
(10-25mg)氯丙咪嗪       (50-200mg)硫苯酰胺
(1-5mg)亲皮罗           (10mg)反苯环丙胺
(10-250mg)二苯氮      (25-100mg)氯哌三唑酮
(5-50mg)多虑平          (25-250mg)三甲丙咪嗪
(50-100mg)三氟戊肟胺    (500mg-2.5g)色氨酸
(35-75mg)氯苯咪嗪       (30-75mg)凡拉凡克辛
(10-75mg)麦普替林       或是(100mg)维路沙嗪
(10-30mg)甲苯吡
(30mg)米踏扎平
(150-300mg)摩氯苯胺
(100-300mg)奈发唑酮
(10-25mg)去甲替林
(50mg)羟乙哌
根据本发明的组合物中所建议的剂量以单个情况可能会低于单一制剂中所建议的单一剂量。
实验详述
普拉明派索的使用剂量是0.1至0.3mg/kg。另外，试验是以0.05mg/kg的普拉明派索进行。如表中所述，舍曲林的使用剂量是5及10mg/kg。该试验是在鼠身上(公鼠，Wistar，250-270g)，在室温下进行，同时保持自然的日-夜的节奏。将普拉明派索(HCl)溶于生理食盐水中，而将舍曲林(HCl)溶于蒸馏水中，将两种成份均以2ml/kg的量注入鼠体内。在鼠中进行强制游泳试验
在5分钟的观察期间，依据Porsolt等人(1978)的方法测定总的不动时间。在进行试验之前，分别于24小时，5小时及1小时的间隔下，给予3次的普拉明派索(0.05，0.1及0.3mg/kg)及舍曲林(5或10mg/kg)。
在另一组的试验动物中，将普拉明派索与舍曲林(5或10mg/kg)根据上述剂量一起施予动物3次。每一组有10只鼠。结果
普拉明派索-0.1mg/kg-剂量并没有改变强制游泳试验中的不动时间，不过，在高剂量时(0.3mg)，不动时间明显降低。
单独的5mg/kg的舍曲林剂量并没有降低不动时间。但，将5mg/kg的舍曲林与0.1mg/kg的普拉明派索一起使用，则可明显的降低不动时间。这种作用在高剂量的舍曲林中尤其明显。
仅有10mg/kg的舍曲林，在强制游泳试验中是惰性的，但是，若与普拉明派索(0.1，0.3mg/kg)一起使用，这种效应在高剂量的普拉明派索中尤其提高。0.05mg/kg的普拉明派索对不动时间没有影响，但是，若与舍曲林共用，则不动时间会降低。
上述的结果证明，当普拉明派索与舍曲林一起使用作为抗抑郁剂时，有令人意想不到的协同效果。表1.单独使用普拉明派索(0.1及0.3mg/kg)及与舍曲林(5mg/kg)组合使用时对于老鼠中的强制游泳试验中的不动时间的效应
    化合物(mg/kg)     不动时间(秒)
  平均值±SEM     P
1.载体    239.9±3.1    ---
2.舍曲林5    257.0±7.0   ns vs 1
3.普拉明派索0.1    223.4±6.2   ns vs 1
4.普拉明派索0.3    171.5±9.2 ＜0.001vs 1
5.舍曲林5+普拉明派索0.1    96.1±10.3 ＜0.001vs 3
6.舍曲林5+普拉明派索0.3    18.1±3.5 ＜0.001vs 4
在试验进行之前，分别给予普拉明派索(0.1或0.3mg/kg s.c.)及舍曲林(5mg/kg i.p.)3次(24小时，5小时及1小时)。表2单独使用普拉明派索(0.1及0.3mg/kg)及与舍曲林(10mg/kg)组合使用时对于老鼠中强制游泳试验中的不动时间的效应
    化合物(mg/kg)     不动时间(秒)
     平均值±SEM       P
1.载体      237.9±2.7      ---
2.舍曲林10      223.6±9.9     ns vs 1
3.普拉明派索0.1      212.5±6.9     ns vs 1
4.普拉明派索0.3      142.9±7.9   ＜0.001vs 1
5.舍曲林10+普拉明派索0.1      133.3±6.9   ＜0.001vs 3
6.舍曲林10+普拉明派索0.3      11.8±2.3   ＜0.001vs 4
在试验进行之前，分别给予普拉明派索(0.1或0.3mg/kg s.c.)及舍曲林(5mg/kg i.p.)3次(24小时，5小时及1小时)。表3单独使用普拉明派索(0.05mg/kg)及和赛替林(5及10mg/kg)组合使用时对于老鼠中进行的强制游泳试验中的不动时间的效应
      化合物(mg/kg)     不动时间(秒)
    平均值±SEM        P
1.载体     235.3±4.8       ---
2.舍曲林0.05     245.5±7.8     ns vs 1
3.普拉明派索5     247.5±3.0     ns vs 1
4.普拉明派索10     223.7±2.8     ns vs 1
5.舍曲林5+普拉明派索0.05     187.7±11.2   ＜0.001vs 2
6.舍曲林10+普拉明派索0.05     163.9±10.0   ＜0.001vs 2
在试验进行之前，分别给予普拉明派索(0.05mg/kg s.c.)及舍曲林(5及10mg/kg i.p.)3次(24小时，5小时及1小时)。

Claims (15)

1.一种治疗抑郁症的药物，它包含2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-正丙氨基-苯并噻唑，一种其对映体或一种其酸的加成盐，以及一种选自下列的已知抗抑郁剂或其药理上可接受的盐类之一的组合
三唑安定    米踏扎平    三甲丙咪嗪
利眠宁      摩氯苯胺    色氨酸
氯丙咪嗪    萘发唑酮    凡拉凡克辛
亲皮罗      去甲替林    维路沙嗪
二苯氮    羟乙哌
多虑平      氟苯哌苯醚
三氟戊肟胺  舍曲林
氯苯咪嗪    硫苯酰胺
麦普替林    反苯环丙胺
甲苯吡    氯哌三唑酮。
2.根据权利要求1的药物，其特征在于，它包括2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-正丙氨基-苯并噻唑的(+)-对映体或其酸加成盐中的一种。
3.根据权利要求1的药物，其特征在于，它包括2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-正丙氨基-苯并噻唑的(-)-对映体或其酸加成盐中的一种。
4.根据权利要求1-3项的药物，其特征在于，它包括2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-正丙氨基-苯并噻唑-二盐酸盐，特别是2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-正丙氨基-苯并噻唑-二盐酸盐单水合物。
5.根据权利要求1的药物，其特征在于，该制剂含有0.05-10mg的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-正丙氨基-苯并噻唑，其对映体中的一种或是其酸加成盐的一种，普拉明派索或是普拉明派索-二盐酸盐-单水合物。
6.根据权利要求1的药物制剂，其特征在于，该制剂含有0.088-1.5mg的2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-正丙氨基-苯并噻唑，其对映体中的一种或是其酸加成盐的一种，普拉明派索或是普拉明派索-二盐酸盐-单水合物。
7.一种药物，它含有2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-正丙氨基-苯并噻唑，其对映体中的一种或是其酸加成盐的一种，普拉明派索或是普拉明派索-二盐酸盐-单水合物及舍曲林或是其药物可接受的酸加成盐。
8.一种药物，它包括普拉明派索或是普拉明派索-二盐酸盐及舍曲林或是其在药剂上可接受的酸加成盐。
9.根据权利要求8的药物，其特征在于，它包括0.088及1.1mg的普拉明派索或是0.125及1.5mg的普拉明派索-二盐酸盐-单水合物。
10.根据权利要求8-9的药物，其特征在于，它包括25及200mg的舍曲林。
11.根据权利要求13的药物，其特征在于，它包括50mg的舍曲林。
12.根据上述权利要求中之一的药物的应用，是治疗抑郁症或抑郁的状态。
13.根据上述权利要求之一的药物的应用，是制备治疗抑郁症的药剂组合物。
14.一种治疗患有抑郁症患者的方法，其特征在于，给予患者根据上述权利要求中之一的活性物质的组合物。
15.一种根据权利要求14的方法，其特征在于，活性物质的施用是在时间内依次施用单个化合物。
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