CN1307479A - 用于预防和/或治疗因焦虑状态或抑郁所致神经和行为病变的神经保护组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于预防和/或治疗因焦虑状态或抑郁所致神经和行为病变的组合物,它可采取食品添加剂、食品载体或有效药物的形式,其中含有乙酰基L－肉碱和金丝桃蒽酮作为特征活性组分。
Description
本发明涉及一种用于预防和/或治疗因焦虑状态或抑郁所致神经和行为变化的组合物。
因此，所述组合物可以采取食品添加剂或有效药物的形式并且发挥作用，这取决于该组合物对其所施用的特定个体的关系是支持或预防作用，或是严格的治疗作用。
更具体地说，本发明涉及一种组合物，该组合物含有组合在一起的：(a)乙酰基L-肉碱或其可药用盐，任选地与至少另一种“肉碱”组合，其中“肉碱”是指L-肉碱或烷酰基L-肉碱，所述烷酰基L-肉碱选自丙酰基L-肉碱、戊酰基L-肉碱和异戊酰基L-肉碱，或它们的可药用盐；和(b)1，3，4，6，8，13-六羟基-10，11-二甲基菲并[1，10，9，8-opqra]苝-7，14-二酮(金丝桃蒽酮)或含有至少0.3％(重量)金丝桃蒽酮的金丝桃提取物(贯叶金丝桃，“圣约翰草”(Saint-John’s-wort))。
新的组合物可以作为药物组合物、食品添加剂或植物治疗制剂经口服、非肠道、直肠或透皮施用给人和动物。
金丝桃提取物的应用已为医药界所熟知，这归因于其具有对抗一系列病理变化的性能，所述病理变化包括病症如抑郁、焦虑、失眠症、神经痛、偏头痛、消化不良和坐骨神经痛，以及炎症和瘢痕形成过程。
金丝桃在其提取物中含有多种活性成分，最令人感兴趣的是萘并二蒽酮类、黄酮类化合物、间苯三酚类、呫吨酮类和多种挥发油。
主要的萘并二蒽酮类化合物是金丝桃蒽酮、假金丝桃蒽酮和大黄素蒽酮。
主要的黄酮类化合物是存在于儿茶素和表儿茶素的三聚体和四聚体或多聚体中的原花色素。
间苯三酚类化合物包括间苯三酚的异戊二烯基化(prenylated)衍生物、贯叶金丝桃素(hyperpherin)和穿孔素。
除了咖啡酸、香豆酸、阿魏酸以外，还存在精油，其主要存在于单萜和倍半萜中。
在所有成分中，已证明金丝桃蒽酮比其他任何物质都令人感兴趣，这是由于其易于特征化及其特异性作用。
事实上，金丝桃属提取物的抗抑郁、焦虑、瘢痕愈合和抗病毒活性主要归功于金丝桃蒽酮。
最新研究表明，金丝桃蒽酮抑制单氨基氧化酶和脑5-羟色胺的再摄取，并且降低细胞因子，特别是白介素-6的表达。
肉碱类化合物表现出许多类型的活性，通常能够激活ATP经过脂肪酸β-氧化合成所必需的过程，并且能够提高细胞膜抵抗心血管和中枢系统的氧化过程的稳定化作用。
乙酰基L-肉碱改善大鼠的行为指标和老年患者的脑电照相异常。
神经再生也可以通过施用肉碱类化合物改善。
令人惊奇的是，现已证实一种含有相互组合的特征组分的组合物：(a)乙酰基L-肉碱或其可药用盐；和(b)金丝桃蒽酮，该组合物在预防和/或治疗与焦虑或抑郁状态有关的神经疾病中极其有效，这归因于其成分所产生的有效协同作用。
另外发现，组分(a)可以进-步含有另一种“肉碱”，其选自L-肉碱、丙酰基L-肉碱、戊酰基L-肉碱、异戊酰基L-肉碱或它们的可药用盐或其混合物，并且组分(b)还可以由含有至少0.3％(重量)金丝桃蒽酮的金丝桃(贯叶金丝桃，“圣约翰草”)提取物组成。
组分(a)∶(b)的重量比例是1∶0.01至1∶1。当组合物中的组分(b)可以以含有它的植物产品的提取物形式存在时，所述植物产品包括金丝桃植物的花、芽和尖端叶。
毒理学试验
在这些试验中，证实在单剂量给药后和在持续给药30天后，单独施用的高剂量的肉碱混合物，或乙酰基L-肉碱，或金丝桃提取物或金丝桃蒽酮或上述成分的组合物能够被很好地耐受。试验是在大鼠和小鼠中进行，口服给药的剂量是2g/kg的肉碱混合物(由以彼此相同的重量比例存在的L-肉碱+乙酰基L-肉碱+丙酰基L-肉碱+异戊酰基L-肉碱的组合物组成)，或2g/kg的乙酰基L-肉碱，或1g/kg含约0.3％金丝桃蒽酮的金丝桃提取物，或3mg/kg的金丝桃蒽酮，或这些产物的多种组合物，也就是1g/kg肉碱混合物或1g/kg乙酰基L-肉碱与600mg/kg金丝桃提取物或1mg/kg金丝桃蒽酮的组合物，在由此处理的动物中没有出现毒性作用或致死的迹象。甚至在以剂量为500mg/kg的肉碱混合物或乙酰基L-肉碱与500mg/kg金丝桃提取物或1mg/kg金丝桃蒽酮的组合物持续给药30天也能够被很好耐受并且无毒性作用。在这种处理结束时，检测到无异常的血液化学参数，并且对主要器官(心脏、肺、肝脏、肾脏)进行的组织学试验无法发现给予产物的组合物具有任何损害作用。
抗神经毒性物质诱发的异常脑5-羟色胺浓度的保护作用
由于脑生物胺类的浓度变化可调节兴奋性和抑郁性情绪行为状态，鉴于金丝桃蒽酮和金丝桃提取物在儿茶酚胺且特别是5-羟色胺能受体水平和对5-羟色胺自身再摄取的上述作用，决定评估脑5-羟色胺的浓度在用单独或各种组合的金丝桃提取物、金丝桃蒽酮、肉碱混合物或乙酰基L-肉碱处理后的变化，上述处理与用物质如芬氟拉明处理相结合，芬氟拉明的神经毒性也通过5-羟色胺浓度的降低来表现。事实上，已知芬氟拉明[N-乙基-α-甲基-m-(三氟甲基)苯乙基胺]对脑具有神经毒性作用，该毒性作用在组织学上同时基于脑5-羟色胺能结构的紊乱和脑内5-羟色胺浓度的完全耗尽的基础而识别。
采用一组(Sprague-Dawley)雄性大鼠进行该试验，这些大鼠以5mg/kg的剂量口服给予芬氟拉明每天2次连续5天，单独或同时地在同一时期内，给予肉碱混合物(400mg/kg)(以彼此相同的重量比例存在的L-肉碱+乙酰基L-肉碱+丙酰基L-肉碱+异戊酰基L-肉碱的组合物)，或乙酰基L-肉碱(400mg/kg)，或金丝桃提取物(含约0.3％金丝桃蒽酮-300mg/kg)，或金丝桃蒽酮(1mg/kg)，或这些产物以相同剂量的多种组合。
处理2周后，处死动物并且分离大脑皮质，按照Wise(Wise，C.D.生物化学年报(Anal.Biochem.)，18，94，1967)所述方法和Ricaurte(Ricaurte，G.A.，
药理学试验原理杂志(J.Pharmacol.Exptl.Ther.)，261，616，1992)的改进方法测量5-羟色胺(5-HT)和羟基-吲哚-乙酸(5-HIAA)的脑内浓度。
这些试验的结果(表1)证明，作为其神经毒性作用的后果，芬氟拉明引起脑内5-HT和5-HIAA浓度的严重降低。随后通过施用金丝桃提取物或金丝桃蒽酮可以逆转5-羟色胺浓度的减少，当金丝桃提取物或金丝桃蒽酮与肉碱混合物或与乙酰基L-肉碱联合给药时，这种作用很明显，几乎导致芬氟拉明作用的消失。虽然金丝桃提取物和金丝桃蒽酮对5-羟色胺再摄取的正面作用是公知的，但是肉碱的这种作用是未知的，这些试验证实了在神经元水平对由神经毒性物质如芬氟拉明所致5-羟色胺浓度降低具有有效的协同保护作用。
表1用芬氟拉明和肉碱混合物或用乙酰基L-肉碱、金丝桃提取物、金丝桃蒽酮、或这些产物的不同组合物处理的大鼠中的脑内5-羟色胺(5-HT)和羟基-吲哚-乙酸(5-HIAA)的浓度
脑(皮层)浓度
(ng/mg组织)处理 5-HT 5-HIAACO 0.37±0.018 0.28±0.015FE 0.17±0.010 0.14±0.011CC 0.36±0.023 0.30±0.009AC 0.35±0.020 0.28±0.012HE 0.38±0.026 0.30±0.029HYP 0.36±0.019 0.30±0.030CC+FE 0.20±0.015 0.16±0.009AC+FE 0.18±0.011 0.15±0.019HE+FE 0.26±0.023 0.24±0.021HYP+FE 0.28±0.020 0.25±0.018CC+HE+FE 0.36±0.029 0.25±0.023CC+HYP+FE 0.38±0.025 0.29±0.025AC+HE+FE 0.36±0.024 0.26±0.016AC+HYP+FE 0.39±0.029 0.28±0.028CO＝对照FE＝芬氟拉明CC＝肉碱混合物AC＝乙酰基L-肉碱HE＝金丝桃提取物HYP＝金丝桃蒽酮
小鼠探察活性的试验(孔板试验)
已证明在动物中，特别是在小鼠中，少量的苯丙胺可以引起焦虑状态，这与运动探察活性的降低相对应。这种活性的降低与药物在动物中引起的镇静作用无关并且可以利用抗焦虑剂抵消。
利用Boissier(Boissier J.R.，
生理学和行为学(Physiol.Behav.)，2，447.1967)所述技术，试验(孔板试验)顺序地在一组小鼠中进行，以便确定动物中由低剂量苯丙胺(1mg/kg，i.p.)诱发的运动探察活性降低是否可能与口服施用的肉碱混合物(以彼此相同的重量比例存在的L-肉碱+乙酰基L-肉碱+丙酰基L-肉碱+异戊酰基L-肉碱的组合物)，或乙酰基L-肉碱，或金丝桃提取物，或金丝桃蒽酮，或这些产物的多种组合物有关。由表2中的数据可以看出，虽然肉碱类单独给药对动物的探察活性无影响，金丝桃提取物和金丝桃蒽酮的给药几乎使探察活性恢复到正常，肉碱加金丝桃提取物或金丝桃蒽酮的组合物提高了探察活性，达到类似于较高苯丙胺剂量作用的程度。
表2 在施用苯丙胺(1和5mg/kg.i.p.)和肉碱混合物、乙酰基L-肉碱、金 丝桃提取物、金丝桃蒽酮，或这些产物的多种组合物后30分钟时小鼠 的运动探察活性(孔板试验)处理 与对照相比的变化- - 苯丙胺1mg/kg -45- - 苯丙胺5mg/kg +55CC 苯丙胺1mg/kg -50AC 苯丙胺1mg/kg -48HE 苯丙胺1mg/kg -10HYP 苯丙胺1mg/kg -5CC+HE 苯丙胺1mg/kg +15CC+HYP 苯丙胺1mg/kg +19AC+HE 苯丙胺1mg/kg +25AC+HYP 苯丙胺1mg/kg +20CC＝肉碱混合物400mg/kgAC＝酰基L-肉碱400mg/kgHE＝金丝桃提取物300mg/kgHYP＝金丝桃蒽酮1mg/kg
平台试验
另一种小鼠的行为试验是Burnell(Burnell，J.A.，
比较生理学 和心理学杂志(J.Comp.Physiol.Psychol.)，1，147，1965)所述的平台试验。该试验包括将动物置于位于距地面不同高度的木制平台并且计算毫不犹豫由平台跳下的动物数目。每组10只动物并且计算出设法由平台下来的动物的百分比。由表3的结果可以看出，虽然对照组动物无一由距地面高度为9cm的平台上下来而由5cm平台下来的仅占约50％，但动物的行为通过施用金丝桃提取物(300mg/kg)或金丝桃蒽酮(1mg/kg)得到改善。通过给予这些产物加肉碱混合物(以彼此相同的重量比例存在的L-肉碱+乙酰基L-肉碱+丙酰基L-肉碱+异戊酰基L-肉碱的组合物，总剂量为400mg/kg)或乙酰基L-肉碱400mg/kg的组合物，可以更大地改善该行为，当它们单独给药时对动物的该行为无改善作用。
这些试验的结果清楚地表明，由于与肉碱类组合使金丝桃提取物(300mg/kg)和金丝桃蒽酮(1mg/kg)的作用明显增强。
表3
小鼠中的平台试验处理 小鼠跳下的百分率
从9cm处 从5cm处对照 0 60肉碱混合物，400mg/kg 0 70乙酰基L-肉碱，400mg/kg 0 70金丝桃提取物，300mg/kg 20 90金丝桃蒽酮，1mg/kg 30 90肉碱混合物，400mg/kg+金丝桃提取物，300mg/kg 70 100肉碱混合物，400mg/kg+金丝桃蒽酮，1mg/kg 60 100乙酰基L-肉碱，400mg/kg+金丝桃提取物，300mg/kg 60 100乙酰基L-肉碱，400mg/kg+金丝桃蒽酮，1mg/kg 80 100
由强迫游泳诱发的不动性试验
一种公认为最明显的用于评价抗抑郁物质的活性的试验是小鼠强迫游泳试验，该试验测定在游泳诱发的不动性中多种试验物质产生的变化(Borsini，F.，
精神药理学，94，147，1988)。在这些试验中，采用Persolt(Persolt，R.D.，
欧洲药理学杂志，57，201，1979-Persolt，R.D.，
国际药理学文献(Arch.Int.Pharmacology)，229，327，1977)所述技术，利用每组10只动物。将动物置于烧杯中，该烧杯高14cm并且内径约12cm，烧杯内填充有水(20-22℃)至距边缘7.5cm，使动物在其中呆6分钟。在最后4分钟内计算不动的时间。当它们只在必需使其自身飘浮在水面上才进行运动时可认为小鼠不动。
在试验开始之前6小时和3小时将试验物质分2次口服给药。
由表4的结果可以明显看出，通过施用金丝桃提取物和金丝桃蒽酮减少了不动的时间，但当金丝桃提取物或金丝桃蒽酮与肉碱混合物(以彼此相同的重量比例存在的L-肉碱+乙酰基L-肉碱+丙酰基L-肉碱+异戊酰基L-肉碱的组合物)或与乙酰基L-肉碱联合给药时这种降低作用更加限制，但当它们单独给药时对不动时间无降低作用。
表4
小鼠中由强迫游泳诱发的不动性试验处理 不动时间对 210±8肉碱混合物 220±7乙酰基L-肉碱 204±8金丝桃提取物 190±9金丝桃蒽 195±5肉碱混合物+金丝桃提取物 170±6肉碱混合物+金丝桃蒽 165±4乙酰基L-肉碱+金丝桃提取物 178±9乙酰基L-肉碱+金丝桃蒽 172±7
隔离诱发的攻击性试验
适于这些试验的方法是Scott法(Scott，J.P.，
生理动物学(Physiol.Zool.)，24，273，1951)，由Sanchez改进(Sanchez，C.，精神药理学(Psychopharmcology)，110，53，1993)。该方法包括通过将小鼠隔离在笼中21天使它们具有攻击性，并且在处理后评价当在笼中放置另一动物时引发被隔离动物攻击所需的潜伏时间。只有进攻前的潜伏时间少于10秒的动物入选本试验，攻击时间是被隔离动物撕咬或试图撕咬其它放入笼中的动物的时间。
观察时间是180秒并且在试验产物给药后30分钟开始该试验。在试验之前8小时和半小时，将所有隔离动物用肉碱混合物(400mg/kg)(以彼此相同的比例存在的L-肉碱+乙酰基L-肉碱+丙酰基L-肉碱+异戊酰基L-肉碱的组合物)，或乙酰基L-肉碱(400mg/kg)，或金丝桃提取物(300mg/kg)，或金丝桃蒽酮(1mg/kg)，或这些产物的多种组合物处理。
这些试验的结果(表5)证明，虽然肉碱类化合物单独无法改变用其处理小鼠的攻击潜伏时间，其与金丝桃提取物或金丝桃蒽酮的联合应用很大程度地增强了后者在小鼠中所产生的攻击性降低作用。
这些试验也证实了肉碱类化合物和金丝桃提取物或金丝桃蒽酮之间存在意料外、突然的协同作用。
表5 隔离诱发的攻击试验。用肉碱混合物、乙酰基L-肉碱、金丝桃提取 物、金丝桃蒽酮，或这些产物的多种组合物处理的雄性小鼠的攻击潜
伏时间处理 潜伏时间(秒)对照 8±2肉碱混合物，400mg/kg 11±1乙酰基L-肉碱，400mg/kg 14±3金丝桃提取物，300mg/kg 80±9金丝桃蒽酮，1mg/kg 100±9肉碱混合物，400mg/kg+金丝桃提取物，300mg/kg 140±12肉碱混合物，400mg/kg+金丝桃蒽酮，1mg/kg 150±6乙酰基L-肉碱，400mg/kg+金丝桃提取物，300mg/kg 150±9乙酰基L-肉碱，400mg/kg+金丝桃蒽酮，1mg/kg 160±11
本发明制剂的举例性、非限定实例如下所述：1) 肉碱混合物 600mg
(L-肉碱150mg，乙酰基L-肉碱150mg，丙酰基L-肉碱
150mg，异戊酰基L-肉碱150mg)
金丝桃提取物(标示0.3％金丝桃蒽酮) 600mg2) 肉碱混合物 600mg
(L-肉碱150mg，乙酰基L-肉碱150mg，丙酰基L-肉碱
150mg，异戊酰基L-肉碱150mg)
金丝桃蒽酮 2mg3) 乙酰基L-肉碱 600mg
金丝桃提取物(标示0.3％金丝桃蒽酮) 600mg4) 乙酰基L-肉碱 600mg
金丝桃蒽酮 2mg5) 肉碱混合物 300mg
(L-肉碱75mg，乙酰基L-肉碱75mg，丙酰基L-肉碱75mg，
异戊酰基L-肉碱75mg)
金丝桃提取物(标示0.3％金丝桃蒽酮) 300mg6) 肉碱混合物 300mg
(L-肉碱75mg，乙酰基L-肉碱75mg，丙酰基L-肉碱75mg，
异戊酰基L-肉碱75mg)
金丝桃蒽酮 1mg7) 乙酰基L-肉碱 300mg
金丝桃提取物(标示0.3％金丝桃蒽酮) 300mg8) 乙酰基L-肉碱 300mg
金丝桃蒽酮 1mg9) 肉碱混合物 300mg
(L-肉碱75mg，乙酰基L-肉碱75mg，丙酰基L-肉碱75mg，
异戊酰基L-肉碱75mg)
金丝桃提取物(标示0.3％金丝桃蒽酮) 300mg
L-酪氨酸 50mg
组氨 50mg
牛磺 50mg
谷氨酰胺 50mg
缬氨酸 50mg
色氨 50mg10) 肉碱混合物 300mg
(L-肉碱75mg，乙酰基L-肉碱75mg，丙酰基L-肉碱75mg，
异戊酰基L-肉碱75mg)
金丝桃提取物(标示0.3％金丝桃蒽酮) 300mg
磷酸丝氨酸 100mg
甘油磷酸胆碱 100mg
色氨酸 100mg
酪氨酸 100mg
CoQ10 10mg
硒 10mg
L-肉碱或烷酰基L-肉碱的可药用盐的含义是这些活性成分与不产生有害毒性或副作用的酸形成的任何盐。这些酸为制药专业人员熟知。
适用盐的非限定实例如下：氯化物；溴化物；碘化物；天冬氨酸盐，酸式天冬氨酸盐；柠檬酸盐，酸式柠檬酸盐；酒石酸盐；磷酸盐，酸式磷酸盐；富马酸盐，酸式富马酸盐；甘油磷酸盐；葡糖磷酸盐；乳酸盐；马来酸盐，酸式马来酸盐；乳清酸盐；草酸盐，酸式草酸盐；硫酸盐，酸式硫酸盐，三氯乙酸盐，三氟乙酸盐和甲磺酸盐。
FDA许可的可药用盐的目录列于
国际药理学杂志(Int.J.ofPharm.)33，(1986)，201-217中；后者在此引入作为参考。
本发明的组合物还可以含有维生素类、辅酶类、无机物和抗氧剂。
用于制备适于特定给药途径的组合物的适当赋形剂对于药学和食品工业的专业人员而言是显而易见的。
Claims (15)
1.一种组合物，其中含有：
(a)乙酰基L-肉碱或其可药用盐，和
(b)金丝桃蒽酮或含有至少0.3％重量金丝桃蒽酮的金丝桃提取物贯叶金丝桃属。
2.权利要求1的组合物，其中组分(a)进一步含有选自L-肉碱、丙酰基L-肉碱、戊酰基L-肉碱、异戊酰基L-肉碱或其可药用盐或其混合物的“肉碱”。
3.权利要求1或2的组合物，其中(a)∶(b)的重量比例是1∶0.01至1∶1。
4.上述权利要求任一项所述的组合物，其中组分(b)是以含该组分的植物提取物形式。
5.权利要求4的组合物，其中所述植物提取物包括金丝桃植物的花、末端芽或叶。
6.上述权利要求任一项的组合物，其中L-肉碱或烷酰基L-肉碱的可药用盐选自：氯化物；溴化物；碘化物；天冬氨酸盐，酸式天冬氨酸盐；柠檬酸盐，酸式柠檬酸盐；酒石酸盐；磷酸盐，酸式磷酸盐；富马酸盐，酸式富马酸盐；甘油磷酸盐；葡糖磷酸盐；乳酸盐；马来酸盐，酸式马来酸盐；乳清酸盐；酸式草酸盐；硫酸盐，酸式硫酸盐，三氯乙酸盐，三氟乙酸盐和甲磺酸盐。
7.上述权利要求任一项的组合物，其中进一步含有维生素类物质、辅酶类物质、无机物和抗氧剂。
8.上述权利要求任一项的组合物，以食品添加剂的形式口服施用。
9.上述权利要求任一项的组合物，是可经口服、非肠道、直肠或经皮施用的药物形式。
10.权利要求8的食品添加剂，用于预防因焦虑状态、刺激或抑郁所致的神经病变。
11.权利要求9的药物，用于治疗因焦虑状态、刺激或抑郁所致的神经病变。
12.权利要求8或10的食品添加剂，是固体、半固体或液体形式。
13.权利要求9或11的药物，是固体、半固体或液体形式。
14.权利要求12的食品添加剂，是丸剂、片剂、胶囊、颗粒剂或糖浆剂的形式。
15.权利要求13的药物，是丸剂、片剂、胶囊、颗粒剂、糖浆剂、瓶剂或滴剂的形式。
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