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CN1306580A - 木白斯他汀、其制备方法以及作为药物的应用 - Google Patents

木白斯他汀、其制备方法以及作为药物的应用 Download PDF

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CN1306580A CN99807685A CN99807685A CN1306580A CN 1306580 A CN1306580 A CN 1306580A CN 99807685 A CN99807685 A CN 99807685A CN 99807685 A CN99807685 A CN 99807685A CN 1306580 A CN1306580 A CN 1306580A
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Abstract

本发明涉及通过培养微生物HIL－008003(DSM11641)获得的称为木白斯他汀(Mumbaistatin)的化合物,及其可药用盐和衍生物。木白斯他汀是葡萄糖－6－磷酸移位酶抑制剂,并可用于治疗糖尿病。本发明还涉及制备木白斯他汀的方法,微生物HIL－008003(DSM11641),木白斯他汀及其可药用盐和衍生物作为药物的应用、尤其是在治疗糖尿病中的应用,以及包含木白斯他汀或其可药用盐或衍生物的药物组合物。

Description

木白斯他汀、其制备方法以及作为药物的应用
本发明涉及通过培养微生物HIL-008003(DSM 11641)获得的称为木白斯他汀(Mumbaistatin)的化合物，及其可药用盐和衍生物。木白斯他汀是葡萄糖-6-磷酸移位酶抑制剂，并可用于治疗糖尿病。本发明还涉及制备木白斯他汀的方法，微生物HIL-008003(DSM 11641)，木白斯他汀及其可药用盐和衍生物作为药物的应用、尤其是在治疗糖尿病中的应用，以及包含木白斯他汀或其可药用盐或衍生物的药物组合物。
肝脏葡萄糖输出速率增加是糖尿病的一般特征。特别是对于非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，在禁食血浆葡萄糖水平和肝脏葡萄糖输出之间有很强的关联。在肝脏中生成葡萄糖的2个途径是糖异生和糖原分解。这两个途径的最终步骤都是由微粒体葡萄糖-6-磷酸酶-一种血液葡萄糖水平内环境稳定性调节中的关键酶-催化的。已知在实验性和病理性糖尿病中该酶的水平也有增加。因此，干扰该酶系统应当能减少肝脏葡萄糖的生成。
肝脏葡萄糖-6-磷酸酶是多组分系统，其包括至少3个机能活性：葡萄糖-6-磷酸移位酶(T1)、葡萄糖-6-磷酸磷酸水解酶和磷酸/焦磷酸移位酶(T2)。葡萄糖-6-磷酸移位酶促进葡萄糖-6-磷酸转运到内质网(ER)的腔中。活性位点位于ER腔表面的磷酸水解酶将葡萄糖-6-磷酸水解，并将葡萄糖和磷酸释放到腔中。虽然磷酸/焦磷酸移位酶促进磷酸的流出，但是葡萄糖流出的确切机制仍然不清楚。
葡萄糖-6-磷酸移位酶的高度底物特异性使得其成为糖尿病治疗中药物干预的潜在目标。因此，在生理生成的糖磷酸酯当中，只有葡萄糖-6-磷酸是由该移位酶转运的。与之相反，磷酸酶是非特异性的，并且已知能水解多种有机磷酸酯。
文献中已经描述了葡萄糖-6-磷酸酶的一系列非特异性抑制剂，例如根皮苷(《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)242,1955-1960(1967))、5,5′-二硫代双-2-硝基苯甲酸(《生物化学与生物物理学研究通讯》(Biochem.Biophys.Res.Commun.)48,694-699(1972))、2,2′-二异硫氰酸根合茋和2-异氰硫基-2′-乙酰氧基茋(《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)255,1113-1119(1980))。欧洲专利申请EP-A-587087和EP-A-587088中提出了最早的可用于治疗的葡萄糖-6-磷酸酶系统抑制剂。在国际专利申请PCT/EP 98/02247中描述的柯达斯他汀(Kodaistatins)A、B、C和D是最早的得自微生物源的葡萄糖-6-磷酸移位酶抑制剂。
现在已经发现，从不同微生物源可获得具有高葡萄糖-6-磷酸移位酶抑制活性的称为木白斯他汀的新化合物。因此本发明涉及称为木白斯他汀的化合物，其分子式为C28H20O12，其特征在于下述任意一个或多个其物理化学和光谱特征，例如在附图9的1H NMR光谱中描述的其1H NMR光谱数据，在附图10的13C NMR光谱中描述的其13C NMR光谱数据，本发明还涉及该化合物的可药用盐和衍生物，例如酯、醚和明显的化学同等物，包括所有立体异构形式和互变异构形式。
木白斯他汀具有迄今为止未报道过的新结构，属于醌类化合物。采用木白斯他汀的分子式作为检索关键词进行的化学文摘文献检索表明木白斯他汀是新化合物。没有任何其它化合物代表木白斯他汀的结构特征。
木白斯他汀是通过培养称为HIL-008003或Y-9645974(下文中称为HIL-008003)的微生物而获得的。用于制备木白斯他汀的微生物是从采集自Amboli,Maharashtra,India附近的Hiranyakeshi河床的土壤样本分离到的。微生物HIL-008003已被鉴定为石蕊杀菌素链霉菌(Streptomyces litmocidini)。德国微生物和细胞培养物收藏中心(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures)(DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH),Mascheroder Weg 1b,D-38124,Braunschweig,Germany已经于1997年7月4日保存了该微生物，并且给出登记号DSM 11641。
因此，本发明还提供了由链霉菌HIL-008003、其突变株和变体制备称为木白斯他汀的新化合物及其可药用盐和衍生物的方法。所述方法包括在含有一种或多种碳源和一种或多种氮源以及任选含有的营养无机盐和/或微量元素的营养培养基中于需氧条件下培养HIL-008003、其突变株或变体，然后分离所述化合物，并按照常规方式纯化。
营养培养基优选含有碳源、氮源和营养无机盐以及任选含有的微量元素。碳源是例如淀粉、葡萄糖、蔗糖、糊精、果糖、糖蜜、甘油、乳糖或半乳糖，优选为葡萄糖。氮源是例如大豆粉、花生粉、酵母提取物、牛肉提取物、胨、胰胨、麦芽提取物、玉米浆、明胶或酪蛋白氨基酸，优选为大豆粉和玉米浆。营养无机盐和微量元素是例如磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、氯化钠、氯化钴、氯化钙、碳酸钙、硝酸钾、硫酸铵或硫酸镁，优选为氯化钴和碳酸钙。
HIL-008003的培养通常在25-30℃和pH 6.0-8.0进行。优选在27℃(±1℃)和pH 7.0培养HIL-008003。
为了以最佳产率获得本发明木白斯他汀，HIL-008003的发酵优选进行约40-70小时。特别优选在浸没条件下例如浸在摇瓶以及实验室用发酵罐中发酵约40-48小时。如果需要的话，可在发酵罐中使用Desmophen(聚环氧丙烷)作为防沫剂。可通过下述方法检测发酵进程和木白斯他汀的形成：按照在《酶学方法》(Methods in Enzymology)174,58-67(1989)描述的方法、进行一些改进，采用比色分析于室温下在微量滴定板中在未处理和用Triton X-100破裂的大鼠肝脏微粒体中测定对葡萄糖-6-磷酸移位酶活性的抑制。在所得肉汤培养物中，木白斯他汀主要存在于培养物滤液中，因此可这样回收木白斯他汀：通过在pH 5-8用不混溶于水的溶剂例如乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿和丁醇萃取该培养物滤液进行回收，或者通过使用Diaion HP-20(Mitsubishi Chemical Industries Limited,Japan)、Amberlite XAD(Rohm and Haas Industries,U.S.A.)、或活性炭的疏水作用色谱法进行回收，或者在pH 5-8通过离子交换色谱法进行回收。优选的方法是，用Diaion HP-20吸附，然后用洗脱剂例如水、甲醇、丙酮、乙腈、正丙醇、异丙醇或它们的混合物将该化合物解吸。将该活性洗脱液浓缩和冷冻干燥，获得了粗产物。
可使用任一下述技术将所得粗产物进一步纯化：正相色谱法，使用氧化铝或硅胶作为固定相，洗脱剂是例如乙酸乙酯、氯仿、甲醇或它们的混合物；反相色谱法，使用反相硅胶例如称为RP-18的二甲基十八烷基甲硅烷基硅胶、或称为RP-8的二甲基辛基甲硅烷基硅胶作为固定相，洗脱剂是例如水，缓冲液例如磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液(pH 2-8)，和有机溶剂例如甲醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃或这些溶剂的混合物；凝胶渗透色谱法，其中是在溶剂例如甲醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、或这些溶剂的混合物中使用树脂例如Sephadex LH-20(Pharmacia Chemical Industries,Sweden)、TSKgelToyopearl HW-40F(TosoHaas,Tosoh Corporation,Japan)，或者在水中使用Sephadex G-10和G-25；逆流色谱法，使用由2种或2种以上溶剂例如水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、石油醚、苯和甲苯组成的二相洗脱系统。这些技术可反复使用，或者可联合使用不同技术。优选的方法是，首先使用Toyopearl色谱法，然后使用反相改性硅胶(RP-18)色谱法。
可将化合物木白斯他汀转化成其可药用盐和衍生物、例如酯和醚，以及其它明显的化学同等物，它们都在本发明范围内。本发明还包括自身不适于用作药物、但是可用作制备可药用盐和衍生物的木白斯他汀的所有盐和衍生物。本发明包括以它们所有立体异构体和互变异构体形式存在的木白斯他汀及其所有盐和衍生物。木白斯他汀的盐和衍生物可通过本领域技术人员已知的标准方法制得。盐例如钠盐和钾盐可通过例如用合适的钠碱或钾碱处理木白斯他汀而制得。酯可通过例如在试剂如二环己基碳化二亚胺(DCC)存在下用羧酸与木白斯他汀反应、或者通过用酰化剂例如酰氯处理木白斯他汀而制得。文献例如J.March,Advanced Organic Synthesis,4th Edition,John Wiley＆Sons,1992中描述了制备酯的其它方法。
属于本发明范围内的木白斯他汀的酯包括分子内酯，即内酯。作为本发明主题所要特别提及的化合物是称为L970860的化合物及其可药用盐和衍生物，包括它们所有的立体异构形式和互变异构形式。化合物L970860是通过用三氟乙酸处理木白斯他汀而获得的内酯。其分子式为C28H18O11，其特征在于下述一个或多个其物理化学和光谱特征，例如在附图7的1H NMR光谱中描述的其1H NMR光谱数据，在附图8的13C NMR光谱中描述的其13C NMR光谱数据。生成L970860的木白斯他汀内酯化可用于分离或纯化木白斯他汀。
醚可通过例如将木白斯他汀与烷化剂在碱性条件下反应而制得。文献例如Advanced Organic Synthesis,4th Edition,J.March,JohnWiley＆Sons,1992中描述了制备醚的其它方法。
木白斯他汀能强有力地抑制大鼠肝脏微粒体葡萄糖-6-磷酸移位酶。下文中给出了药理测试结果。因此木白斯他汀及其可药用盐和衍生物可用作药物活性组分，尤其是在糖尿病的治疗、更一般来说是在由葡萄糖-6-磷酸移位酶活性增加引起或与之有关的病症的治疗或预防中、或打算在其中降低葡萄糖-6-磷酸移位酶活性的病症的治疗或预防中用作药物活性组分。木白斯他汀及其可药用盐和衍生物可以作为药物独自、在彼此的混合物中、并且以能进行肠或非胃肠道给药的药物组合物形式施用于动物、优选哺乳动物、特别是人。因此，本发明还涉及用作药物的木白斯他汀及其可药用盐和衍生物，以及木白斯他汀及其可药用盐和衍生物在制备用于降低葡萄糖-6-磷酸移位酶活性的药物中的应用、尤其是在制备用于治疗糖尿病的药物中的应用。本发明还涉及包含有效量木白斯他汀和/或一种或多种其可药用盐和/或其衍生物与可药用载体的药物组合物。
木白斯他汀可口服给药、肌内给药、静脉内给药、或通过其它给药途径给药。含有各自或组合在一起的木白斯他汀或其可药用盐或衍生物的药物组合物可这样制得：依据标准方法，将一种或多种化合物与一种或多种可药用赋形剂和/或辅料例如填充剂、乳化剂、润滑剂、矫味剂、着色剂或缓冲物质混合，将所得混合物转化成合适的药物剂型例如适于肠或非胃肠道给药的片剂、包衣片剂、胶囊剂或悬浮剂或溶液剂。
可提及的辅料和/或赋形剂的实例是淀粉、黄蓍胶、乳糖、滑石、琼脂、聚乙二醇、乙醇和水。合适且优选的非胃肠道给药制剂是在水中的悬浮剂或溶液剂。还可以不使用载体或稀释剂、将活性物质自身以适当剂型例如在胶囊中给药。含有木白斯他汀或其可药用盐或衍生物的药物组合物还可含有其它药物活性组分。
一般情况下，在具体病例中适用的盖仑制剂和给药方法以及剂量范围取决于所治疗的动物种类和各病症或疾病的状态，并可用本领域已知方法最优化。
除了用作药物活性剂和在衍生物的制备中用作中间体以外，木白斯他汀及其可药用盐和衍生物还可用作诊断辅助剂，例如在体外诊断中使用，并且可在其中需要抑制葡萄糖-6-磷酸移位酶的生化研究中用于研究目的。
下述实施例是本发明的举例说明，但并不是对本发明范围的限制。缩写：MeOH甲醇；DMSO二甲亚砜；TFA三氟乙酸
实施例1从土壤中分离HIL-008003(a)营养分离培养基的组成：玉米淀粉    ：10.0g酪蛋白      ：1.0g胨          ：1.0g酵母提取物  ：1.0gK2HPO4   ：0.5g琼脂粉      ：13.0g软化水      ：1.0升pH          ：7.5(b)土壤铺平板和分离
将10g从Amboli,Maharashtra,India附近的Hiranyakeshi河床采集的土壤加到在250ml锥形瓶中的90ml灭菌软化水内，将该锥形瓶在旋转摇动器上摇动2小时(220rpm)。然后将上述土壤悬浮液进行10步系列稀释，稀释至10-5。从最后的稀释液中取出1ml悬浮液，置于无菌玻璃陪替氏平板(直径为15cm)的中央，然后向其中倒入补充有25μg/ml两性霉素B作为抗真菌剂的约50ml上述分离培养基。在倒入前将培养基冷却至45℃，并将平板充分涡动。将土壤悬浮液和培养基的混合物沉降，并在28℃(±1℃)培养7天。定期观察陪替氏平板，并从生长的微生物中分离出微生物HIL-008003(Y-9645974)。
实施例2培养物HIL-008003的维持在具有下述组成的培养基中维持培养物HIL-008003：麦芽提取物  ：10.0g酵母提取物  ：4.0g葡萄糖      ：4.0g琼脂粉      ：13.0g软化水      ：1.0升pH          ：7.0
通过加热将上述组分充分溶解后，将其分配在试管中，然后在121℃灭菌20分钟。然后将试管冷却，并以倾斜状态固化。在HIL-008003生长时，通过金属丝套圈在琼脂斜面上加条纹，并在28℃(±1℃)培养，直至观察到生长良好。将生长良好的培养物在冰箱中于8℃贮存。
实施例3在摇瓶中发酵HIL-008003种子培养基的组成：葡萄糖    ：15.0g大豆粉    ：15.0g玉米浆    ：5.0gNaCl      ：5.0gCaCO3    ：2.0g软化水    ：1.0升pH        ：7.0
将上述种子培养基以80ml的量分配在500ml锥形瓶中，在121℃压热处理20分钟。将锥形瓶冷却至室温，然后将上述实施例2生长良好的培养物以菌环量给每一锥形瓶接种，并在旋转摇动器上以240rpm转速于27℃(±1℃)摇动72小时，以生成种子培养物。生产培养基的组成：葡萄糖    ：20.0g大豆粉    ：10.0gCaCO3    ：0.2g氯化钴    ：0.001g软化水    ：1.0升pH        ：7.0
将生产培养基以60ml的量分配在500ml锥形瓶中，并在121℃压热处理20分钟。将锥形瓶冷却至室温，然后用上述种子培养物(1％v/v)接种。在旋转摇动器上以240 rpm转速于27℃(±1℃)发酵40-48小时。
通过测定对葡萄糖-6-磷酸移位酶的抑制来监测木白斯他汀的生成。收获后，将培养物肉汤离心，如实施例5所述将木白斯他汀从培养物滤液中分离出来，并纯化。
实施例4在发酵罐中发酵HIL-008003步骤1：在摇瓶中制备种子培养物
将实施例3种子培养基以160 ml的量分配在1升锥形瓶中，压热处理20分钟。如实施例3所述在这些瓶中生长种子培养基。步骤2：在发酵罐中制备种子培养物
将在100升Marubishi发酵罐中的80升如实施例3所述的种子培养基在原位于121℃灭菌45分钟。冷却至27℃±1℃，并用4.5升上述种子培养物接种。以下述参数进行发酵：温度    ：27℃(±0.5℃)搅拌    ：80rpm换气    ：50lmp收获时间：24小时步骤3：大规模发酵
将含有150ml防沫剂Desmophen(聚环氧丙烷)、在1000升Marubishi发酵罐中的700升如实施例3所述的生产培养基在原位于121℃灭菌45分钟。冷却至27℃±1℃，并用75升步骤2种子培养物接种。以下述参数进行发酵：温度    ：27℃(±0.5℃)搅拌    ：50rpm换气    ：450lmp收获时间：40-44小时
通过测定对葡萄糖-6-磷酸移位酶的抑制来监测该化合物的生成。当停止发酵时，培养物肉汤的pH为6.0-7.0。收获后，将培养物肉汤离心，如实施例5所述将葡萄糖-6-磷酸移位酶抑制剂木白斯他汀从培养物滤液中分离出来。
实施例5分离和纯化木白斯他汀
收获约1000升培养物肉汤，通过离心与菌丝体(12kg)分离开。发现培养物滤液中主要存在所需化合物木白斯他汀。将培养物滤液(730升)过Diaion HP-20(28升，3～4％v/v)柱。用软化水(250升)将该柱充分洗涤，然后用MeOH/水进行梯度洗脱。因此是用10％MeOH(120升)和40％MeOH(300升)进行洗脱。每一收集的级分是15升。将用40％MeOH获得的活性洗脱液(15×16升)合并，在10-100mmHg压力下于35℃减压浓缩，冷冻干燥，获得了240g活性粗产物，该粗产物表现出的IC50为5μg/ml。
将该粗产物(240g)过第二个HP-20柱。用软化水(150升)将该柱充分洗涤，然后用MeOH/水进行梯度洗脱。因此是用20％MeOH(80升)和40％MeOH(100升)进行洗脱。收集级分分别是10升和2升。将用40％MeOH获得的活性洗脱液(2×30升)合并，在10-100mmHg压力下于35℃减压浓缩，冷冻干燥，获得了20g富集材料，该富集材料表现出的IC50为1μg/ml。
将由此获得的富集材料通过两个连续的凝胶渗透色谱法纯化，其中是用Sephadex LH-20进行的，采用不同的基质与凝胶的比例。将上述富集材料分4批(每批5g)通过填塞在4cm×120cm玻璃柱中的Sephadex LH-20(1.5升)。流动相是水，流速维持在2.5ml/分钟。每一收集级分是25ml。通过采用Lichrocart 100 RP-18(250mm×4mm)柱的HPLC监测活性洗脱液，使用0.1％TFA水溶液-CH3CN进行梯度洗脱(20分钟)，流速为1ml/分钟，并在270nm监测。将含有所需组分的活性洗脱液合并，在10-100mm Hg压力下于35℃减压浓缩，冷冻干燥，获得了1g高富集材料，其IC50为0.1-0.3μg/ml。
将上述材料分2批(每批500mg)通过填塞在玻璃柱(2.5cm×110cm)中的Sephadex LH-20以进一步纯化。流动相是水，流速维持在0.5ml/分钟。每一收集级分是6ml。根据HPLC(采用上述条件)将级分合并。将含有所需化合物的活性级分合并，在10-100mm Hg压力下于35℃减压浓缩，冷冻干燥，获得了160mg半纯化合物，其IC50为0.06μg/ml。
最后，通过采用Eurosphere 100 C18,10μ(250×16mm)柱的制备HPLC将该半纯材料纯化，使用5％甲醇/水-40％甲醇/水进行梯度洗脱(30分钟)。将流速维持在6ml/分钟，在270nm监测，以获得纯木白斯他汀(70mg)。
木白斯他汀给出了质量不佳的1H NMR和13C NMR光谱。因此，本发明化合物木白斯他汀的特征主要是基于内酯L970860的光谱分析确定的，其中该内酯是依据实施例6中描述的方法用TFA处理木白斯他汀而获得的。
实施例6制备内酯L970860
向溶于甲醇(5ml)中的70mg木白斯他汀加入0.1％TFA(50ml)，将该反应混合物在50℃加热1小时。然后将该混合物在10-100mmHg压力下于35℃减压蒸发至干。通过采用Eurosphere 100,C18,10μ(250×16mm)柱的制备HPLC纯化所得反应产物，使用30％CH3CN/0.1％TFA-80％CH3CN/0.1％TFA进行梯度洗脱(20分钟)，流速为6ml/分钟，并在270nm监测，获得了纯的L970860(55mg)。
木白斯他汀和内酯L970860的物理化学和光谱特征总结在表1中。附图2、3以及5-10给出了本发明化合物的光谱数据。附图1和4表示的是HPLC色谱图。各附图的内容如表1所示。表1
                木白斯他汀             L970860外观性质：          红棕色固体            红棕色固体溶解性：           溶于甲醇和DMSO        溶于甲醇和DMSO熔点：             ＞250℃(分解温度)     ＞250℃(分解温度)[α]D：         -50.0°(c0.024,MeOH)    -45.0°(c0.024,MeOH)高压液相          保留时间：10.83分钟    保留时间：13.08分钟色谱(HPLC)：            附图1                 附图4ESI-MS：              547(M-H)-            529(M-H)-(电子喷雾电离质谱)分子式：             C28H20O12              C28H18O11UV：                  附图2                   附图5IR(KBr)：             附图3                   附图61H NMR：              附图9                   附图7
           (600MHz,D4-MeOH,27℃)    (300MHz,D6-DMSO)13C NMR：           附图10                   附图8
           (150MHz,D4-MeOH,27℃)    (75MHz,D6-DMSO)木白斯他汀和内酯L970860的药理特征
木白斯他汀以约25nM的IC50强有力地抑制大鼠肝脏微粒体葡萄糖-6-磷酸移位酶。与之相反，木白斯他汀在用洗涤剂破裂的微粒体中以约＞100μM的IC50抑制磷酸酶，这表明木白斯他汀对于移位酶具有高度特异性。此外，木白斯他汀不影响磷酸/焦磷酸移位酶的活性。木白斯他汀是葡萄糖-6-磷酸移位酶的可逆、竞争性抑制剂。
还在分离的大鼠肝细胞中评价了木白斯他汀对葡萄糖输出的影响。木白斯他汀既抑制果糖诱导的糖异生，也抑制胰高血糖素诱导的糖原分解，在这两个抑制中，其IC50值分别为约0.3μM和约0.6μM。
L970860以约1.8μM的IC50抑制大鼠肝脏微粒体葡萄糖-6-磷酸移位酶。

Claims (9)

1．以所有立体异构体和互变异构体形式存在的化合物木白斯他汀及其可药用盐和衍生物，该化合物的分子式为C28H20O12，其特征在于其1H NMR光谱(附图9)和13C NMR光谱(附图10)。
2．通过下述方法获得的、以所有立体异构体和互变异构体形式存在的、分子式为C28H20O12的化合物木白斯他汀及其可药用盐和衍生物：在含有碳源和氮源的营养培养基中于需氧条件下培养链霉菌HIL-008003(DSM 11641)，然后通过常规方法分离和纯化。
3．以所有立体异构体和互变异构体形式存在的内酯L980860及其可药用盐和衍生物，该化合物的分子式为C28H18O11，其特征在于其1H NMR光谱(附图7)和13C NMR光谱(附图8)。
4．制备权利要求1-3任一项的木白斯他汀或其盐或衍生物的方法，包括在含有碳源和氮源的营养培养基中于需氧条件下培养微生物链霉菌HIL-008003(DSM 11641)，然后通过常规方法分离和纯化。
5．链霉菌HIL-008003(DSM 11641)。
6．用作药物的权利要求1-3任一项的木白斯他汀或其可药用盐或衍生物。
7．药物组合物，其中包含有效量的权利要求1-3任一项的木白斯他汀或其可药用盐或衍生物，和可药用载体。
8．用作葡萄糖-6-磷酸移位酶抑制剂的权利要求1-3任一项的木白斯他汀或其可药用盐或衍生物。
9．用于治疗糖尿病的权利要求1-3任一项的木白斯他汀或其可药用盐或衍生物。
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