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CN1305484A - 3－(2－氧－[1,3′]二吡咯烷基－3－基亚基甲基)－头孢 - Google Patents

3－(2－氧－[1,3′]二吡咯烷基－3－基亚基甲基)－头孢 Download PDF

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CN1305484A
CN1305484A CN99807347A CN99807347A CN1305484A CN 1305484 A CN1305484 A CN 1305484A CN 99807347 A CN99807347 A CN 99807347A CN 99807347 A CN99807347 A CN 99807347A CN 1305484 A CN1305484 A CN 1305484A
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Abstract

本发明涉及新的式(Ⅰ)化合物,其中R1为氢,C1－6烷基,任选被氟取代,C3－6环烷基;R2为氢或选自－CH2C(=CHR)－COOR,－CH2OCOR,－CH(R)OCOR,－CH(R)OCOOR,－CH(OCOR)OCOR,－CH2COCH2OCOR,和(Ⅱ)的基团;R3为氢或选自－CH2C(=CH2)－COOR,－COOCH2C(=CHR)=COOR,－COOCH2OCOR,－COOCH(R)OCOR，COOCH(R)OCOOR，－COOCH(OCOR)OCOR,COOCH2COCH2OCOR,和(Ⅲ)的基团;附加条件是R2和R3中一个为氢,另一个不为氢;R为氢或C1－6烷基;R4为氢或羟基,R5为氢或ω－羟基烷基;和X为CH或N,以及所述化合物药学可接受的盐,和所述化合物及其盐的水合物,式(Ⅰ)化合物和所述化合物药学可接受的盐以及所述化合物及其盐的水合物,在制备含有这些化合物药物制剂的应用。

Description

  3-(2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基)-头孢
本发明涉及式Ⅰ的化合物：其中R1为氢，C1-6烷基，它任选被氟取代，或者C3-6环烷基；R2为氢或选自-CH2C(=CHR)-COOR,-CH2OCOR,-CH(R)OCOR,-CH(R)OCOOR,-CH(OCOR)OCOR,-CH2COCH2OCOR，和的基团；R3为氢或选自-CH2C(=CH2)-COOR,-COOCH2C(=CHR)-COOR,-COOCH2OCOR,-COOCH(R)OCOR,-COOCH(R)OCOOR,-COOCH(OCOR)OCOR,-COOCH2COCH2OCOR，和
Figure A9980734700053
的基团；附加条件是R2和R3中的一个为氢，另一个不为氢，R为氢，或C1-6烷基；R4为氢，或羟基，R5为氢，或ω-羟基烷基；和X为CH或N，以及所述化合物药学可接受的盐，和式Ⅰ化合物及其盐的水合物。式A的化合物
Figure A9980734700061
其中R1和X如上所定义，R5为氢，和它们药学可接受的盐。
特别是(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟基-亚氨基-乙酰氨基]-8-氧-3-[(E)-(R)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基-甲基]-5-硫杂-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸为强效抗菌剂，在体内和体外都具有抑制对甲氧苯青霉素耐药的葡萄球菌的活性。然而这些药物溶解度小，不能制成注射剂。因此必须发现化合物A的衍生物，使这些化合物适合于胃肠外和肌内给药。
从医学化学杂志(J.Med.Chem.)(1996),39(2),480-6；US专利号5466811；生物有机核医学化学汇编(Bioorganic and MedicinalChem.Lett.)1997,7,2909-2912；US专利号5610314中，已知(oxodioxolenyl)甲基氨基甲酸酯可以形成胺类衍生物，例如，纤维蛋白原受体拮抗剂，氨苄西林，氟哌酸和其它药物。并且已将2-(烷氧基羰基)-2-烷基亚基乙基酯描述为头孢菌素羧酸的前体药物(J.Antibiot.(1992),45(8),1358-64)。这两种衍生物已被用于改善相应药物的生物利用度。
现在发现式Ⅰ化合物对水和生理pH缓冲液具有良好的溶解性。在体内和体外它们易于转化成式A化合物，因此可用于胃肠外和肌内给药的形式。因此本发明还涉及含有式Ⅰ化合物和治疗性惰性载体的药物制剂。
本发明中使用的“药物可接受的盐”包括来源于金属的盐，氨基酸盐，和矿物或有机酸盐。优选金属盐的例子为来源于碱金属的盐，例如锂(Li+)，钠(Na+)和钾(K+)。特别优选钠。其它盐为来源于氨基酸的盐，例如精氨酸或赖氨酸。矿物酸盐的例子为例如盐酸盐，硫酸盐和磷酸盐，有机酸盐的例子为甲磺酸盐(甲基磺酸盐)，萘磺酸盐(萘基磺酸盐)，苯磺酸盐(苯基磺酸盐)，马来酸盐，水杨酸盐，酒石酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，安息香酸盐，琥珀酸盐，醋酸盐等。特别优选盐酸盐，硫酸盐和磷酸盐，乳酸盐，和甲磺酸盐。
在本文化学式中，当取代基实线连接(
Figure A9980734700071
)，表示取代基为β-构型，即在分子平面上，断线(
Figure A9980734700072
)，表示取代基为α-构型，即在分子平面下，而线……( )表示或为α-构型或为β-构型。
术语“C1-6烷基，任选被氟取代”指具有1-6个碳原子优选1-4个碳原子的直链或直链饱和烃，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基等，这些基团可以被一个或多个氟原子取代，例如氟甲基，或三氟甲基。
本文中使用的“ω-羟基烷基”指如上定义的直链或直链饱和烃在末端具有羟基，例如羟甲基，2-羟乙基，3-羟丙基，优选羟甲基。
术语“C3-6环烷基”指3-6元饱和碳环部分，如环丙基，环丁基，环戊基，和环己基，优选环戊基。
式Ⅰ化合物特别优选下式的化合物：其中R1、R2、R3和X如上所定义，R4和R5为氢，以及所述化合物药学可接受的盐，和式Ⅰ-a化合物及其盐的水合物。
优选的化合物还有式Ⅰ-a化合物的差向异构体和非对映异构体。
式Ⅰ和式Ⅰ-a的优选化合物为：其中R1为氢，X为N,R2为氢，R3为选自-CH2C(=CH2)-COOCH2CH3,-COO-CH2C(=CHCH2CH3)-COOCH2CH(CH3)2，和特别是
Figure A9980734700081
基团的化合物。
式Ⅰ优选化合物还有：其中R1为氢，R3为氢，X为N,R2为选自-CH2C(=CHCH2CH3)-COOCH2CH(CH3)2,-CH2C(=CH2)-COOCH2CH2CH3,-CH2OCOC(CH3)3,-CH(CH3)OCOCH3,-CH(CH3)OCOOCH2CH3,-CH(OCOCH3)OCOCH3,-CH2COCH2OCOCH3，和基团的化合物。特别优选的式Ⅰ和式Ⅰ-a化合物为：
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-(5-甲基-2-氧-[1,3]-二氧-4基甲氧羰基)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-8-氧-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-(5-乙基-2-氧-[1,3]-二氧-4基甲氧羰基)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-8-氧-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-(2-氧-5-丙基-[1,3]-二氧-4基甲氧羰基)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-8-氧-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-(5-异丙基-2-氧-[1,3]-二氧-4基甲氧羰基)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-8-氧-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-(5-叔丁基-2-氧-[1,3]-二氧-4基甲氧羰基)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-8-氧-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-(E-2-异丁氧羰基-戊-2基氧羰基)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-8-氧-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-(2-乙氧羰基-烯丙基)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-8-氧-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-5’-羟甲基-1’-(5-甲基-2-氧-[1,3]-二氧-4基甲氧羰基)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-8-氧-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(3’S,4’S)-和-(3’R,4’R)-4’-羟基-1’-(5-甲基-2-氧-[1,3]-二氧-4基甲氧羰基)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-8-氧-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐
式Ⅰ和Ⅰ-a化合物以及它们的盐可以与水结合。水合可以在制备中进行，或可以逐渐发生，即无水产物吸湿性质所导致。
本发明的化合物用作具有强效抗菌活性和宽抗菌谱的抗菌药；特别是抑制对甲氧苯青霉素耐药的葡萄球菌(MRSA)和绿脓杆菌。
按照本发明的产物可以用作药物，例如，以胃肠外给药的形式，为此优选制成冻干粉或干粉，用常规试剂稀释，如水或常用的等张盐或糖(例如葡萄糖)溶液。
根据药理活性化合物的性质，药物制剂可以含有所述化合物，用于预防和治疗哺乳动物和非哺乳动物的感染疾病。每日剂量通常为大约10mg至4000mg，特别是在50mg至3000mg，在本领域技术人员所预见的范围，剂量还依赖于哺乳动物的年龄、身体条件，以及预防和治疗疾病的种类。每日剂量可以单剂量给药，或多剂量给药。预期每个单剂量大约为50mg,100mg,250mg,500mg,1000mg，和2000mg。
按照本发明式Ⅰ和Ⅰ-a化合物以及它们药学可接受的盐，水合物或易于水解的酯，例如可以按照如下的过程制备。
式Ⅰ和Ⅰ-a的化合物，其中R2为氢，R3为-COOCH2C(=CHR)-COOR,-COOCH2OCOR,-COOCH(R)OCOR,-COOCH(R)OCOOR,-COOCH(OCOR)OCOR,-COOCH2COCH2OCOR或可以按照方案1制备，通过式A化合物与相应的碳酸4-硝基苯酯酰化得到。
方案1：
Figure A9980734700111
其中R1和R如上定义，Y为基团-CH2C(=CHR)-COOR,-CH2OCOR,-CH(R)OCOR,-CH(R)OCOOR,-CH(OCOR)OCOR,-CH2COCH2OCOR或对于式Ⅰ和Ⅰ-a化合物(其中R3为-CH2C(=CH2)COOR)的制备，通过式A化合物与2-(4-硝基-苯氧羰基氧甲基)-丙烯酸乙基酯反应。该反应消耗二氧化碳，参见方案2：
方案2
Figure A9980734700121
式Ⅰ和Ⅰ-a化合物(其中R3为氢)的合成，(方案3)通过对羧酸酯进行烷基化，优选在对式A化合物完全保护的阶段。R1的保护基团优选三苯甲基，位置R3为叔丁氧羰基(BOC)。叔丁氧羰基和三苯甲基保护基团的去除采用常规方法，通过从二氧杂环己烷中沉淀，分离得到所需的式Ⅰ和Ⅰ-a化合物，为盐酸盐形式。
方案3
Figure A9980734700131
其中R1为C1-6烷基，任选被氟取代，或C3-6环烷基或保护基团，优选三苯甲基，BOC为叔丁氧羰基。
式A的化合物为已知化合物，可以按照欧洲专利申请97119528.4.描述的方法进行制备。
烷化剂，即化合物R2Br或R2Cl为已知化合物，某些可以商业获得。
下面的实施例是为了进一步说明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
实施例11.1．(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-(5-甲基-2-氧-[1,3]-二氧-4基甲氧羰基)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-8-氧-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成
Figure A9980734700141
向13.2g(44.72mmol)5-甲基-2-氧[1,3]二氧-4-基甲基酯4-硝基苯基酯的200ml二甲基亚砜溶液中加入20.0g(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-8-氧-3-[(E)-(R)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。得到的混合物在氩气、室温下搅拌4小时，加入1000ml丙酮。将轻微混浊的溶液通过凹槽过滤器过滤，变为澄清。在室温、20分钟内向清澈的母液中加入34.0ml(34mmol)1N 2-乙基己酸钠丙酮溶液。将微黄色混浊液在室温下搅拌10分钟，通过过滤收集固体，用1000ml丙酮和1000ml正戊烷洗涤，高真空下干燥。将产物混悬在600ml丙酮中，室温下搅拌2小时。通过过滤收集产物，在高真空下干燥，得到23.94g白色粉末状题述化合物。MS(ISP):M+H+=691.3；M+NH4+=708.2；M+Na+=713.1应用同样的方法，从相应的混合碳酸酯制备下列氨基甲酸酯。1.2．(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-(5-乙基-2-氧-[1,3]-二氧-4-基甲氧羰基)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-8-氧-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)MS(ISP):M+H+=705.2,M+NH4 +=722.3,M+Na+=727.21.3．(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-(2-氧-5-丙基-[1,3]-二氧-4基甲氧羰基)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-8-氧-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)MS(ISP):M+H+=719.3,M+NH4 +=736.2,M+Na+=741.21.4．(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-(5-异丙基-2-氧-[1,3]-二氧-4基甲氧羰基)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-8-氧-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
Figure A9980734700152
MS(ISP):M+H+=719.3,M+NH4 +=736.2,M+Na+=741.21.5．(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-(5-叔丁基-2-氧-[1,3]-二氧-4基甲氧羰基)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-8-氧-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
Figure A9980734700161
MS(ISP):M+H+=733.2,M+NH4 +=750.41.6．(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-(E-2-异丁氧羰基-戊-2基氧羰基)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-8-氧-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
Figure A9980734700162
MS(ISP):M+H+=747.4,M+NH4 +=764.3,M+Na+=769.31.7．(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-(2-乙氧羰基-烯丙基)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-8-氧-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)MS(ISP):M+H+=647.41.8．(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(3’R,5’S)-5’-羟甲基-1’-(5-甲基-2-氧-[1,3]-二氧-4基甲氧羰基)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-8-氧-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐MS(ISP):M+H+=721.3,M+NH4 +=738.2,M+Na+=743.21.9．(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙5酰氨基]-3-[(E)-(3’S,4’S)-和-(3’R,4’R)-4’-羟基-1’-(5-甲基-2-氧-[1,3]-二氧-4基甲氧羰基)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-8-氧-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐MS(ISN):M-H+=705.3实施例1.7.和1.6.起始材料的制备a)2-(4-硝基-苯氧羰基氧甲基)-丙烯酸乙基酯
Figure A9980734700173
向2.60g 2-羟基甲基丙烯酸乙基酯(0.020mol)和4.0g 4-硝基苯基氯甲酸酯(0.020mol)混合物的70ml二氯甲烷溶液，用5.5ml(0.030mol)乙基-二异丙胺溶解在55ml二氯甲烷的溶液在0℃下处理2小时。混合物用10％碳酸氢钾水解，进行相分离，通过硅胶色谱(正己烷和乙酸乙酯4∶1混合物作为洗脱剂)纯化有机相中的产物。收集产物组分，蒸发得到3.5g(60％)题述化合物，在叔丁基甲基酯酯和正己烷中结晶后为熔点42-43℃的白色固体。b)2-(4-硝基-苯氧羰基氧甲基)-戊-2-烯酸异丁基酯
Figure A9980734700181
按照上述过程制备，得到微黄色油。MS(EL):M+H+=352M-C4H7O=278
实施例22.1．a)(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-叔丁氧羰基-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-8-氧-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
Figure A9980734700182
向1.67g(1.965mmol)(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚氨基-乙酰氨基]-8-氧-3-[(E)-(R)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐酸盐(1∶2)的20.0ml二甲基甲酰胺溶液中加入0.56ml(4.00mmol)三乙胺和0.554g二叔丁基二碳酸酯，在室温下搅拌混合物1.5小时。将混合物用500ml乙酸乙酯和100ml水稀释。通过加入1N盐酸将pH值调到2。进行相分离，有机相用100ml水洗涤两次，通过凹槽过滤器过滤变为澄清，进行浓缩。加入100ml二乙酯，将得到的悬浊液在室温下搅拌1小时。通过过滤收集固体，用二乙酯洗涤，干燥，得到1.31g(76％)浅褐色粉末状的题述化合物。MS(ISP):(M+H)+=877.4(M+NH4)+=894.4(M+Na)+=899.4b)(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧-3-[(E)-(R)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(E)-2-异丁氧羰基-戊-2-烯酯盐酸盐(1∶1.6)
Figure A9980734700191
向0.150g(0.171mmol)(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-叔丁氧羰基-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-8-氧-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的1ml二甲亚砜溶液中加入18.7mg(0.163mmol)1,1-3,3-四甲基胍和64mg(0.257m.mol)异丁基(Z)-2-(溴甲基)-2-戊烯酸酯，将混合物在室温下搅拌20分钟。在高真空下蒸发溶剂，通过MCI-凝胶色谱(应用40-100％梯度乙腈-水作为洗脱剂)纯化残渣，收集产物组分，通过蒸发除去有机溶剂。应用二氯甲烷从残留水相中提取产物。合并有机相，用硫酸镁干燥，蒸发至干燥状态，用叔丁基甲基醚研制，得到130mg(0.125m.mol)浅褐色结晶，熔点为158～159℃，溶解在1.2ml二氯甲烷中。在0℃下向该溶液加入0.0366ml(0.23mmol)三乙硅烷和0.38ml三氟乙酸，将混合物搅拌1小时。向得到的澄清溶液中加入2.0ml二氧杂环己烷，在真空下浓缩混合物。残渣溶解在2.0ml二氧杂环己烷中，在室温搅拌下加入0.182ml 1.9N盐酸二氧杂环己烷溶液。通过过滤收集沉淀，用二氧杂环己烷和丙酮洗涤，干燥得到85mg浅褐色结晶的题述化合物，熔点139-140℃(dec).HPLC:99.％(面积)MS:M+H+=703.3。
以同样的方法从相应的烷基卤素制备前体药物-酯化合物。2.2．(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧-3-[(E)-(R)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2,2-二甲基-丙酰氧甲基酯盐酸盐
Figure A9980734700201
MS(ISP):M+H+=649.32.3．(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧-3-[(E)-(R)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸5-甲基-2-氧-[1,3]二氧-4-基甲基酯盐酸盐(1∶1.5)
Figure A9980734700211
MS(ISP):M+H+=647.32.4．(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧-3-[(E)-(R)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(R)-和(S)-1-乙酰氧基-乙基酯盐酸盐(1∶1.2)的1∶1混合物MS(ISP):M+H+=621.32.5．(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧-3-[(E)-(R)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(R)-和(S)-1-乙氧羰基-乙基酯盐酸盐(1∶1.4)的1∶1混合物
Figure A9980734700221
MS(ISP):M+H+=651.22.6．(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧-3-[(E)-(R)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(R)-和(S)-1-乙氧-2-氧丙基酯盐酸盐(1∶1.4)的1∶1混合物MS(ISP):M+H+=6492.7．(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧-3-[(E)-(R)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸3-乙氧-2-氧丙基酯盐酸盐(1∶1.65)MS(ISP):M+H+=649.2

Claims (9)

1．式Ⅰ的化合物：其中R1为氢，C1-6烷基，它任选被氟取代，或者C3-6环烷基；R2为氢或选自-CH2C(=CHR)-COOR,-CH2OCOR,-CH(R)OCOR,-CH(R)OCOOR,-CH(OCOR)OCOR,-CH2COCH2OCOR，和的基团；R3为氢或选自-CH2C(=CH2)-COOR,-COOCH2C(=CHR)-COOR,-COOCH2OCOR,-COOCH(R)OCOR,-COOCH(R)OCOOR,-COOCH(OCOR)OCOR,-COOCH2COCH2OCOR，和的基团；附加条件是R2和R3中的一个为氢，另一个不为氢，R为氢，或C1-6烷基；R4为氢，或羟基，R5为氢，或ω-羟基烷基；和X为CH或N，以及所述化合物药学可接受的盐，和式Ⅰ化合物及其盐的水合物。
2．按照权利要求1的式Ⅰ-a化合物其中R1、R2、R3和X如权利要求1所定义，R4和R5为氢，以及所述化合物药学可接受的盐，和式Ⅰ-a化合物及其盐的水合物。
3．按照权利要求1或2的化合物，其中R1为氢，X为N,R2为氢，R3为基团-COO-CH2C(=CHCH2CH3)-COOCH2CH(CH3)2,-CH2C(=CH2)-COOCH2CH3，或
4．按照权利要求1或2的化合物，其中R1和R3为氢，X为N,R2为-CH2C(=CHCH2CH3)-COOCH2CH(CH3)2,-CH2C(=CH2)-COOCH2CH2CH3,-CH2OCOC(CH3)3,-CH(CH3)OCOCH3,-CH(CH3)OCOOCH2CH3,-CH(OCOCH3)OCOCH3,-CH2COCH2OCOCH3，或
Figure A9980734700033
5．按照权利要求1或2的化合物，(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-(5-甲基-2-氧-[1,3]-二氧-4-基甲氧羰基)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-8-氧-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
6．按照权利要求1或2的化合物，(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-(5-乙基-2-氧-[1,3]-二氧-4-基甲氧羰基)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-8-氧-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)。
7．如权利要求1-6任何一个的化合物用作药物活性物质，特别是用于治疗和预防感染疾病。
8．含有如权利要求1-6任何一个的化合物和治疗惰性载体的药物制剂，特别是用于治疗和预防感染疾病。
9．按照权利要求1-6任何一个的化合物用于治疗和预防感染疾病，或在制备用于治疗和预防感染疾病药物中的应用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102448967A (zh) * 2009-05-25 2012-05-09 桑多斯股份公司 生产头孢托罗酯的方法

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6267100A (en) * 1999-07-07 2001-01-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Vinylpyrrolidinone derivatives with substituted thiazole ring
ATE341642T1 (de) 2000-04-19 2006-10-15 Basilea Pharmaceutica Ag Verfahren zur herstellung von d- asparaginderivaten
US6504025B2 (en) 2000-05-24 2003-01-07 Basilea Pharmaceutica Ag Process for the preparation of vinyl-pyrrolidinone cephalosporin derivatives
EP1606293B1 (en) 2003-03-27 2009-08-19 Basilea Pharmaceutica AG Cephalosporin in crystalline form
EP1656930A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-17 Basilea Pharmaceutica AG Stabilized freeze-dried formulation for cephalosporin derivatives
AR071318A1 (es) 2008-04-15 2010-06-09 Basilea Pharmaceutica Ag Benzhidril ester del acido (6r,7r)-7-{2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-[(z)-tritiloxiimino]-acetilamino}-3-[(r)-1'-terc-butoxicarbonil-2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-(3e)-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilico cristalino; su elaboracion y uso
WO2010072672A1 (en) 2008-12-24 2010-07-01 Basilea Pharmaceutica Ag New crystal polymorphs of ceftobiprole
PL2569321T3 (pl) 2010-05-10 2015-07-31 Basilea Pharmaceutica Int Ltd Sposób utleniania do otrzymywania pochodnych 3-formylo-cefemu

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0841339B1 (en) * 1996-11-06 2007-02-21 Basilea Pharmaceutica AG Vinylpyrrolidinon cephalosporin derivatives
TW415949B (en) * 1996-12-19 2000-12-21 Hoffmann La Roche Vinyl pyrrolidine cephalosporin derivatives with basic substituents

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102448967A (zh) * 2009-05-25 2012-05-09 桑多斯股份公司 生产头孢托罗酯的方法
CN102448966A (zh) * 2009-05-25 2012-05-09 桑多斯股份公司 生产头孢托罗酯的方法

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