CN1300100C - 合成(7－甲氧基－1－萘基)乙腈的新方法及其在合成阿戈美拉汀中的应用 - Google Patents
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Abstract
一种工业合成式(Ⅰ)化合物的方法：及其在合成阿戈美拉汀中的应用。
Description
本发明涉及一种用于工业合成(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的方法，及其在工业生产阿戈美拉汀(agomelatine)或N-〔2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺中的应用。
更具体地，本发明涉及一种用于工业合成式(I)化合物的方法：
根据本发明方法所得的式(I)化合物可用于合成如式(II)所示的阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺：
阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺具有宝贵的药理学性质。
实际上，它具有两方面的特征，一方面，它是褪黑激素能系统(melatoninergic system)受体的激动剂，另一方面，是5-HT2C受体的拮抗剂。这些性质使其在中枢神经系统中具备活性，并尤其在严重抑郁症、季节性压抑紊乱、睡眠障碍、心血管疾病、消化系统疾病、失眠以及由于飞行时差所导致的疲劳、食欲紊乱和肥胖症的治疗中具有活性。
欧洲专利说明书EP 0 447 285中已经描述了阿戈美拉汀、其制备及其治疗用途。
考虑到该化合物的药用价值，重要的是能够以一种有效的工业合成方法得到该化合物，即，可容易地转化为工业规模并以良好产率以及极高的纯度得到阿戈美拉汀的方法。
专利说明书EP 0 447 285描述了以7-甲氧基-1-四氢萘酮为起始原料、通过八个步骤合成阿戈美拉汀的方法，平均产率小于30％。
该方法包括溴乙酸乙酯的作用，随后进行芳构化和皂化以得到相应的酸，然后将它转化为乙酰胺，并随后脱水，得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，随后进行还原，然后进行乙酰氯的缩合。
特别地，(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的合成包括6个反应步骤，并且在转化为工业规模时，很快就发现难以实施该方法，这主要是由第一步的再现性问题导致的。第一步包括溴乙酸乙酯按照Réformatsky反应对7-甲氧基-1-四氢萘酮发生作用，产生(7-甲氧基-3，4-二氢-1(2H)-萘撑基)乙酸乙酯。
此外，(7-甲氧基-3，4-二氢-1(2H)-萘撑基)乙酸乙酯的芳构化的后续步骤常常是不完全的，并且在皂化后得到难以纯化的产物混合物。
文献描述了一种三步法得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的方法，包括：以7-甲氧基-1-四氢萘酮为起始原料，通过LiCH2CN作用，随后使用DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)脱氢，并最后在酸性介质中脱水(《合成通讯》(Synthetic Communication)，2001，31(4)，621-629)。总产率一般(76％)，然而，特别是在脱氢步骤中使用DDQ以及在第三个步骤中必须使用苯回流，从成本和环境方面考虑，这都不符合工业化生产的要求。
本申请人现已开发了一种新的工业合成方法，其以可再生方式进行，并且无需进行繁琐的纯化处理，该阿戈美拉汀的纯度适合作为药物活性剂。
欧洲专利说明书EP 0 447 285所述方法中遇到的问题的一种解决方式是，考虑采用无需苛刻条件、并使反应物在成本和环境方面适于工业要求的底物芳构化反应。
本申请人开发出了一种新的工业合成方法，其可以以可再现方式制得(7-甲氧基-1-萘基)，并且无需进行繁琐的纯化处理。
更具体而言，本发明涉及一种工业合成式(I)化合物的方法：
其特征在于式(III)所示的(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈：
在烯丙基化合物的存在下与氢化催化剂进行反应，在过滤并蒸发除去溶剂后得到式(I)的化合物，式(I)的化合物在重结晶后以固体的形式分离出来，
其中：
“烯丙基化合物”可理解为任何含有3-10个碳原子并包含至少一个-CH2-CH＝CH2基团的分子，其还可含有1-5个氧原子。
优选地，反应在甲苯或二甲苯的回流下进行，更特别地，在甲苯的回流下进行。
优选使用的催化剂是氧化物形式，或者是被负载的例如钯、铂、镍、Al2O3，更特别是钯。宜使用1至20％的碳载钯，更特别是5％或10％的碳载钯。以催化剂的重量相对于底物的重量计，所用碳载钯的量优选为1至10重量％，更特别是5％。所用的氢受体优选为烯丙基化合物，更特别是丙烯酸烯丙酯或者烯丙基缩水甘油醚。本发明方法优选的丙烯酸烯丙酯为甲基丙烯酸烯丙酯。
该方法是特别有利的，这是因为：
-和目前所用的苯醌不同，在烯丙基化合物的存在下使用氢化催化剂在成本及环境方面完全符合工业化生产的要求，
-此外，该方法能够在工业规模上唯一地获得式(I)化合物，特别是不含式(IV)所示的相应的还原产物：
-最后，观测到的转化率很高，超过90％。
如果需要，这样得到的式(I)的化合物可经过还原再与乙酸酐进行偶联，即得到阿戈美拉汀。
以下实施例用于阐述本发明，但不以任何形式限制本发明。
实施例1：(7-甲氧基-1-萘基)乙腈
向670升反应器中加入12.6kg 5％的溶于甲苯的碳载钯，在回流下加热；然后加入96.1kg溶于甲苯的(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈和63.7kg甲基丙烯酸烯丙酯。在回流条件下继续反应，然后进行气相色谱分析。当全部起始底物消失后，冷却反应混合物至室温，然后过滤。通过蒸发除去甲苯，然后由乙醇/水(80/20)混合物重结晶所获固体残留物，以91％的产率和超过99％的化学纯度得到标题产物。
熔点：83℃
Claims (6)
1.一种工业合成式(I)化合物的方法：
其特征在于式(III)所示的(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈：
在烯丙基化合物的存在下与氢化催化剂进行反应，在过滤并蒸发除去溶剂后得到式(I)的化合物，式(I)的化合物在重结晶后以固体的形式分离出来，
其中：
“烯丙基化合物”被理解为任何含有3-10个碳原子并包含至少一个-CH2-CH＝CH2基团的分子，其还可含有1-5个氧原子。
2.如权利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于反应在甲苯的回流下进行。
3.如权利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于氢化催化剂为钯。
4.如权利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于氢化催化剂为5％的碳载钯。
5.如权利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特征在于以催化剂的重量相对于底物的重量计，所用氢化催化剂的量为5％。
6.一种由式(I)化合物合成阿戈美拉汀的方法，其特征在于通过根据权利要求1至5任一项的合成方法获得式(I)的化合物，并将其还原，然后用乙酸酐偶联。
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
| US3931188A (en) * | 1974-05-06 | 1976-01-06 | Bristol-Myers Company | 3-Hydroxy-5,6-benzomorphinan derivatives |
| EP0447285A1 (fr) * | 1990-02-27 | 1991-09-18 | Adir Et Compagnie | Nouveaux dérivés à structure naphtalénique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
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