BRPI0502037B1 - Processo para a síntese de (7-metóxi-1-naftil) acetonitrila e sua aplicação na síntese de agomelatina - Google Patents
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Abstract
"processo para a síntese de (7-metóxi-1-naftil)acetonitrila e sua aplicação na síntese de agomelatina". processo para a síntese industrial do composto de fórmula (i) aplicação na síntese de agomelatina.
Description
(54) Título: PROCESSO PARA A SÍNTESE DE (7-METÓXI-l-NAFTIL)ACETONITRILA E SUA APLICAÇÃO NA SÍNTESE DE AGOMELATINA (51) Int.CI.: C07C 253/30 (30) Prioridade Unionista: 13/02/2004 FR 04 01437 (73) Titular(es): LES LABORATOIRES SERVIER (72) Inventor(es): JEAN-CLAUDE SOUVIE; ISAAC GONZALEZ BLANCO
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PROCESSO PARA A SÍNTESE DE (7-METÓXI-1-NAFTIL)ACETONITRILA E SUA APLICAÇÃO NA SÍNTESE DE AGOMELATINA.
A presente invenção refere-se a um processo para a síntese 5 industrial de (7-metóxi-1-naftíl)acetonitrila, e a sua aplicação na produção industrial de agomelatina, ou /V-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida.
Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um processo para a síntese industrial do composto de fórmula (I):
O composto de fórmula (I) obtido de acordo com o processo da 10 invenção é útil na síntese de agomelatina, ou /V-[2-(7-metóxí-1naftil)etil]acetamina, de fórmula (II):
i^^NHCOMe Meo. J.
II ^Ίι (n)'
A agomelatina, ou /V-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida, tem propriedades farmacológicas valiosas.
Realmente ela tem característica dupla de ser, por um lado, um 15 agonista de receptores de sistema melatoninérgico e, por outro lado, um antagonista do receptor 5-HT2C- Aquelas propriedades conferem atividade no sistema nervoso central e, mais especialmente, no tratamento de depressão grave, distúrbios afetivos sazonais, distúrbios do sono, patologias cardiovasculares, patologias do sistema digestivo, insônia e fadiga resultante de desequilíbrio do ritmo circadiano, distúrbios do apetite e obesidade.
A agomelatina, sua preparação e seu uso terapêutico foi descrito no relatório descritivo da Patente Européia EP 0 447 285.
Em vista do valor farmacêutico deste composto, foi importante possibilitar obtê-lo por um processo de síntese industrial eficaz que é facil mente transposto para uma escala industrial e que resulta em agomelatina em uma boa produção e com excelente pureza.
O relatório descritivo da Patente EP 0 447 285 descreve a preparação de agomelatina em oito etapas, partindo de 7-metóxi-1-tetralona, fornecendo uma produção média de menos do que 30%.
Aquele processo envolve a ação de bromoacetato de etila, seguido por aromatização e saponificação para produzir o ácido correspondente, que é então convertido em acetamida e subseqüentemente desidratado para produzir (7-metóxi-1-naftil)acetonitrila, isto sendo seguido por re10 dução, e em seguida condensação do cloreto de acetíla.
Em particular, a preparação de (7-metóxi-1-naftil)acetonitrila envolve seis etapas de reação e, transposta para uma escala industrial, rapidamente demonstrou as dificuldades de realização do processo, esta sendo causada principalmente por problemas de reprodutibilidade da primeira eta15 pa, que constitui a ação de bromoacetato de etila em 7-metóxi-1-tetralona de acordo com a reação de Réformatsky resultando em (7-metóxi-3,4-diidro1 (2/7)-naftalenilideno)etanoato.
Além disso, a etapa subseqüente de aromatização de (7-metóxi3,4-diidro-1(2/7)-naftalenilideno)etanoato de etila tem sido frequentemente incompleta e resultou, após saponificação, em uma mistura de produtos que é difícil de purificar.
A literatura descreve a obtenção de (7-metoxi-1-naftil)acetonitrila em três etapas partindo de 7-metóxi-1-tetralona, pela ação de LiCH2CN seguido por desidrogenação com DDQ (2,3-dicloro-5,6-diciano-1,425 benzoquinona) e finalmente desidratação em meio ácido (Synthetic Communication, 2001, 31 (4), 621-629). A produção total é medíocre (76%), entretanto, e em particular o DDQ empregado na reação de desidrogenação e o refluxo de benzeno necessário na terceira etapa não aquiesce com requisitos industriais em termos de custo e do ambiente.
A requerente atualmente desenvolveu um novo processo de síntese industrial que resulta, de uma maneira reproduzível e sem a necessidade de purificação laboriosa, em agomelatina de uma pureza compatível com seu uso como um ingrediente ativo farmacêutico.
Uma alternativa para as dificuldades encontradas com o processo descrito do relatório descritivo da Patente EP 0 447 285 tem sido considerar a aromatização de um substrato que não requer condições drásticas, e que permite reagentes compatíveis com os requisitos industriais em termos de custo e do ambiente a serem empregados.
A Requerente desenvolveu atualmente um novo processo de síntese industrial que permite que (7-metóxi-1-naftil)acetonitrila seja obtida de uma maneira reproduzível e sem a necessidade de purificação laboriosa.
Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um processo para a síntese industrial do composto de fórmula (I):
XCN
MeO.
0), que é caracterizada pelo fato naftalenil)acetonitrila de fórmula (III):
de que (7-metóxi-3,4-diidro-1MeO.
(ΠΙ) é reagida com um catalisador de hidrogenação na presença de um com15 posto de alila, para produzir o composto de fórmula (I) após a filtração e remoção do solvente por evaporação, cujo composto de fórmula (I) é isolado na forma de um sólido após recristalização onde:
composto de alila é entendido como qualquer molécula contendo de 3 a 10 20 átomos de carbono, que pode conter em adição 1 a 5 átomos de oxigênio, e contendo pelo menos um grupo de -CH2-CH=CH2.
Preferivelmente, a reação é realizada com refluxo de tolueno ou xileno e, mais especialmente, com refluxo de tolueno.
♦ ·«· · · ·
O catalisador preferivelmente empregado é um catalisador ou em forma de óxido ou sustentado como por exemplo paládio, platina, níquel, AI2O3 e, mais especialmente, paládio. Vantajosamente, 1 a 20% de paládiosobre-carbono serão empregados, e mais particularmente 5% ou 10% de paládio-sobre-carbono. Preferivelmente, paládio-sobre-carbono será empregado em quantidades variando de 1 a 10% em peso de catalisador em relação ao peso de substrato, e mais especialmente 5%. O aceitador de hidrogênio preferivelmente empregado é um composto de alila e, mais especialmente, um acrilato de alila ou um alil glicidil éter. O acrilato de alila preferido do processo de acordo com a invenção é o metacrilato de alila.
Este processo é de particular interesse pelas seguintes razões:
O uso de um catalisador de hidrogenação na presença de um composto de alila é inteiramente compatível com requisitos industriais em termos de custo e do ambiente, ao contrário das quinonas atualmente empregadas, além disso, ele permite que o composto de fórmula (I), exclusivamente, em particular livre do produto de redução correspondente de fórmula (IV):
seja obtido em uma escala industrial, finalmente, as taxas observadas de conversão são elevadas, excedendo a 90% .
O composto de fórmula (I) desse modo obtido é, se necessário, submetido à redução e em seguida a acoplamento com anidrido acético para produzir agomelatina.
Os exemplos abaixo ilustram a invenção, porém não estão limitando-a de modo algum.
Exemplo 1: (7-Metóxi-1-naftil)acetonitrila .
São introduzidos em um reator de 670 litros 12,6 Kg de 5% de paládio-sobre-carbono em tolueno, que é aquecido ao refluxo; em seguida 96,1 kg de (7-metóxi-3,4-diidro-1-naftalenil)-acetonitrila dissolvida em tolue• · · » · no são adicionados bem como 63,7 kg de metacrilato de alila. A reação é continuada ao refluxo e é seguida por cromatografia de fase de vapor. Quando todo o substrato de partida desaparecer, a mistura de reação será resfriada para temperatura ambiente e em seguida filtrada. Após remoção do tolueno por evaporação, o resíduo sólido resultante é recristalizado de uma mistura de etanol/água (80/20) para fornecer o produto do título em uma produção de 91% e com uma pureza química excedendo as 99%.
Ponto de Fusão: 83°C .
Claims (7)
1. Processo para a síntese industrial do composto de fórmula (I) caracterizado pelo fato de que (7-metóxi-3,4-diidro-1-naftalenil)acetonitrila de fórmula (III):
é reagido com um catalisador de hidrogenação na presença de um acrilato de alila, um metacrilato de alila ou um alil glicidil éter, para produzir o composto de fórmula (I) após a filtração e remoção do solvente por evaporação, cujo composto de fórmula (I) é isolado na forma de um sólido após recristalização.
2. Processo para a síntese do composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada com refluxo de tolueno.
3. Processo para a síntese do composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o catalisador de hidrogenação é paládio.
4. Processo para a síntese do composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o catalisador de hidrogenação é paládio-sobre-carbono a 5%.
5. Processo para a síntese do composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade de catalisador de hidrogenação empregada é de 5% em peso de catalisador em relação ao peso de substrato.
6. Processo para a síntese de agomelatina, caracterizado pelo fato de se partir do composto de fórmula (I)
Petição 870180046931, de 01/06/2018, pág. 6/11 em que o composto de fórmula (I) é obtido pelo processo de síntese como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e é submetido a redução e em seguida ao acoplamento com anidrido acético.
Petição 870180046931, de 01/06/2018, pág.
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