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CN1399638A - 用作加压素受体拮抗剂的吲哚并氮杂䓬 - Google Patents

用作加压素受体拮抗剂的吲哚并氮杂䓬 Download PDF

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CN1399638A
CN1399638A CN00811602A CN00811602A CN1399638A CN 1399638 A CN1399638 A CN 1399638A CN 00811602 A CN00811602 A CN 00811602A CN 00811602 A CN00811602 A CN 00811602A CN 1399638 A CN1399638 A CN 1399638A
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CN
China
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alkyl
amino
carbonyl
heteroaryl
compound
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Pending
Application number
CN00811602A
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English (en)
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W·J·赫克斯特拉
M·N·格雷科
L·R·赫克
B·马亚诺夫
J·M·马休斯
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Janssen Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
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Abstract

本发明涉及可用作加压素受体拮抗剂的三环吲哚并氮杂䓬化合物，含有本发明化合物的药物组合物，和治疗个体中涉及血管抗性增强与心功能不全的病症的方法，所述病症包括高血压、充血性心力衰竭、心功能不全、冠状血管痉挛、心脏缺血、肝硬化、肾血管痉挛、肾衰竭、脑水肿和缺血、中风、血栓形成或水潴留。

Description

用作加压素受体拮抗剂的吲哚并氮杂䓬
                       发明领域
本发明涉及新的三环类加压素受体拮抗剂。通过阻断肽激素加压素与其受体的结合，本发明拮抗剂可用于治疗涉及血管抗性增强与心功能不全的病症。
                       发明背景
加压素是主要由垂体后叶腺体分泌的九肽激素。该激素经由血管V-1和肾V-2受体亚型实施其作用。加压素的功能包括子宫、膀胱和平滑肌收缩；刺激肝脏中糖原分解；从垂体前叶释放促肾上腺皮质激素；诱导血小板聚集；和行为以及应力反应的中枢神经系统调节。V-1受体介导加压素的平滑肌收缩和肝脏糖原分解以及中枢神经系统作用。据推测仅在肾中存在的V-2受体通过刺激腺苷酸环化酶来实现加压素的制尿作用。
血浆加压素水平增加似乎在充血性心力衰竭的发病机理中起着重要作用(P.A.Van Zwieten，Progr.Pharmacol.Clin.Pharmacol.1990，7，49)。随着充血性心力衰竭治疗的进展，九肽加压素V-2受体拮抗剂在患有充血性心力衰竭的有知觉的狗中引起了低的重量摩尔渗透压浓度aquaresis和降低的外周抗性(H.Ogawa，J.Med.Chem.1996，39，3547)。在一些病理状态中，血浆加压素水平可由于给定的重量渗摩尔浓度而不适当地提高，并因此导致肾水潴留和低钠血。与水肿性(肝硬化、充血性心力衰竭、肾衰竭)病症有关的低钠血可能伴有制尿激素不适当分泌综合征(SIADH)。用加压素V-2拮抗剂治疗患SIADH的大鼠使得其低钠血恢复了正常(G.Fujisawa，Kidney Int.1993，44(1)，19)。部分由于在脉管系统中加压素在其V-1受体上的收缩作用，加压素V-1拮抗剂能够降低血压，因此有可能治疗高血压。
因此，加压素受体拮抗剂可用于在需要治疗的个体中治疗选自下列的病症：高血压、充血性心力衰竭、心功能不全、冠状血管痉挛、心脏缺血、肝硬化、肾血管痉挛、肾衰竭、脑水肿和缺血、中风、血栓形成或水潴留。
                      发明概述
本发明涉及下述通式(I)所代表的化合物及其可药用盐：
Figure A0081160200071
其中A选自C(O)、SO2或CH2；A优选为C(O)；a代表单键或双键；X选自氢、卤素、酰基、C1-C10烷基、芳C1-C10烷基、C1-C10烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-C10烷基氨基C1-C6烷基、SO3H或当 a是单键时选自＝O；X优选为氢、SO3H、或＝O；Y选自氢、C1-C6烷基、芳C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-C6烷基氨基羰基；Y优选为氢；Z选自N或CH；R1选自氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤素、氨基C1-C10烷基或硝基；R2选自氢、NR3COAr、NR3CO-杂芳基、NR3Ar、CH＝CH-Ar、CF＝CH-Ar、CH＝CF-Ar、CCl＝CH-Ar、CH＝CCl-Ar、CH＝CH-杂芳基、CF＝CH-杂芳基、CH＝CF-杂芳基、-CCl＝CH-杂芳基、CH＝CCl-杂芳基、OCH2-Ar、OCH2-杂芳基或NR3CH2Ar；其中Ar可未取代或被1-3个独立地选自下列基团的取代基取代：C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氟代C1-C10烷基、氟代C1-C10烷氧基、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-C10烷基氨基、或未取代、一取代、二取代或三取代的苯基，其中所述苯基上的取代基独立地选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氟代C1-C10烷基、氟代C1-C10烷氧基、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-C10烷基氨基、或杂芳基；其中所述杂芳基可未取代或或被1-3个独立地选自下列基团的取代基取代：C1-C10烷基、卤素、芳基、杂芳基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基氨基、芳基氨基、硝基或羟基；R2优选为NR3COAr；R2更优选为NHCOAr，其中Ar是苯基，该苯基被未取代、一取代或二取代的苯基取代，其中所述苯基上的取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氟代C1-C4烷基、氟代C1-C4烷氧基、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-C4烷基氨基、或杂芳基；R2最优选为NHCOAr，其中Ar是取代的苯基，其中苯基上的取代基选自苯基或甲苯基；R3选自氢或C1-C10烷基；R3优选为氢或甲基；R3更优选为氢；且R4选自氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤素、氟代C1-C10烷基(例如三氟甲基)或氟代C1-C10烷氧基(例如三氟甲氧基)。
本发明式(I)化合物的实例选自：6-[4-[[(4’-甲基-2-联苯基-)羰基]氨基]苯甲酰基]-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂并[4，3，2-cd]吲哚；6-[4-[[(2-甲基-3-呋喃基)羰基]氨基]苯甲酰基]-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂并[4，3，2-cd]吲哚；6-[4-[[(4’-甲基-2-联苯基-)羰基]氨基]苯甲酰基]-1-甲基-3，4，5，6四氢-1H-氮杂并[4，3，2-cd]吲哚；6-[4-[[(4’-甲基-2-联苯基-)羰基]氨基]苯甲酰基]-1-乙酰基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂并[4，3，2-cd]吲哚；6-[4-[[(2-联苯基-)羰基]氨基]苯甲酰基]-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂并[4，3，2-cd]吲哚；6-[4-[[(2-联苯基-)羰基]氨基]苯甲酰基]-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂并[4，3，2-cd]-2-吲哚酮；6-[4-[[(2-联苯基-)羰基]氨基]苯甲酰基]-2-氯-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂并[4，3，2-cd]吲哚；6-[4-[[(2-联苯基-)羰基]氨基]苯甲酰基]-2-(N，N-二甲基氨基甲基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂并[4，3，2-cd]吲哚；6-[4-[[(2-联苯基-)羰基]氨基]苯甲酰基]-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂并[4，3，2-cd]吲哚-2-磺酸；或6-[4-[[(2-联苯基-)羰基]氨基]2-氯苯甲酰基]-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂并[4，3，2-cd]吲哚-2-磺酸；和它们的可药用盐。
本发明涉及药物组合物，其中包含可药用载体和任意上述化合物。本发明涉及通过将任意上述化合物与可药用载体混合而制得的药物组合物。本发明涉及制备药物组合物的方法，包括将任意上述化合物与可药用载体混合。
本发明涉及在需要治疗的个体中治疗由加压素受体介导的病症的方法，包括给所述个体施用治疗有效量的任意上述化合物或药物组合物。
本发明的实例是在需要治疗的个体中治疗选自下列的病症的方法：高血压、充血性心力衰竭、心功能不全、冠状血管痉挛、心脏缺血、肝硬化、肾血管痉挛、肾衰竭、脑水肿和缺血、中风、血栓形成或水潴留(优选充血性心力衰竭)，包括给所述个体施用治疗有效量的任意上述化合物或药物组合物。
本发明的进一步实例是治疗病症(优选充血性心力衰竭)的方法，其中化合物的治疗有效量是约0.1mg/kg/天-约300mg/kg/天。
本发明还包括任意上述化合物在制备用于治疗个体中由加压素受体介导的病症的药物中的应用。由加压素受体介导的病症的实例包括但不限于高血压、充血性心力衰竭、心功能不全、冠状血管痉挛、心脏缺血、肝硬化、肾血管痉挛、肾衰竭、脑水肿和缺血、中风、血栓形成或水潴留。
                          发明详述
本发明提供了用作加压素拮抗剂的式(I)吲哚并氮杂化合物。更特别地，所述化合物抑制加压素与V-1和V-2受体结合，并因此可用于治疗包括但不限于下列疾病的病症：高血压、充血性心力衰竭、心功能不全、冠状血管痉挛、心脏缺血、肝硬化、肾血管痉挛、肾衰竭、脑水肿和缺血、中风、血栓形成或水潴留。
本发明氮杂化合物是加压素受体拮抗剂。如通过下文描述的药理实验结果所证实的那样，本发明化合物阻断加压素与重组V-1和V-2的结合，并在动物模型中降低了精氨酸加压素引起的高血压。
本发明化合物还可以以可药用盐的形式存在。对于医药应用，本发明化合物的盐是指无毒的“可药用盐”。然而，其它盐可用于制备本发明化合物或其可药用盐。代表性有机酸或无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、棕榈酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸和三氟乙酸。
当本发明化合物具有至少一个手性中心时，它们可作为对映异构体存在。当本发明化合物具有两个或更多个手性中心，它们还可以作为非对映异构体存在。应当理解，所有这样的异构体及其混合物都包括在本发明范围内。此外，对于本发明化合物，某些结晶形式可作为多晶型物存在，并同样地包括在本发明范围内。此外，某些化合物可以与水(即水合物)或常用有机溶剂形成溶剂合物，并且这样的溶剂合物也包括在本发明范围内。
本文所用术语“个体”是指作为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人，
本文所用术语“治疗有效量”是指在由研究人员、兽医、医生或其它临床医师探求的组织系统、动物或人中引起生物或医疗反应，包括减轻所治疗疾病或障碍的症状的活性化合物或药物制剂的量。
除非另有说明，否则本文所用的术语“烷基”和“烷氧基”，无论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，包括具有1-10个碳原子或在该范围内的任意数目的碳原子的直链和直链。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。烷氧基是由上述直链或支链烷基形成的氧醚。环烷基可包含3-10个环碳原子，优选包含5-7个环碳原子。类似地，链烯基和炔基包括具有2-10个碳原子或在该范围内的任意数目的碳原子的直链和支链烯和炔。
本文所用术语“芳”和“芳基”是同义词，并且是指未取代或取代的芳基，例如苯基和萘基。当芳或芳基被取代时，其可以具有1-3个独立地选自下列基团的取代基：C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氟代C1-C10烷基(例如三氟甲基)、氟代C1-C10烷氧基(例如三氟甲氧基)、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-C10烷基氨基(即-NH-C1-C10烷基，-N-[C1-C10烷基]2)、或未取代、一取代、二取代或三取代的苯基，其中所述苯基上的取代基独立地选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氟代C1-C10烷基、氟代C1-C10烷氧基、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-C10烷基氨基、或杂芳基。
本文所用术语“杂芳基”代表由碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子构成的，稳定的未取代或取代的5或6元单环芳环系或者9或10元苯并稠合杂芳环系。杂芳基可在能产生稳定结构的任意杂原子或碳原子上连接。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基和喹啉基。优选的杂芳基包括吡啶基、噻吩基、呋喃基和喹啉基。当杂芳基被取代时，杂芳基可具有1-3个独立地选自下列基团的取代基：C1-C10烷基、卤素、芳基、杂芳基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基氨基、芳基氨基、硝基或羟基。
术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基(例如苄基、苯乙基)。类似地，术语“芳烷氧基”是指被芳基取代的烷氧基(例如苄氧基)。术语氨基烷基是指被氨基取代的烷基(即烷基-NH2)。术语“烷基氨基”是指被烷基取代的氨基，并包括一烷基氨基和二烷基氨基(即-NH-烷基、-N-[烷基]2)；对于二烷基氨基，烷基可相同或不同。
本文所用“酰基”是指具有2-6个碳原子、通过除去羟基而由有机酸衍生来的有机基团(支链或直链)。
术语“卤素”包括碘、溴、氯和氟。
当术语“烷基”或“芳基”或其前缀出现在取代基(例如芳烷基、烷基氨基)的名称中时，其应当包括在上文描述“烷基”和“芳基”时所给出的限定。指定的碳原子数目(例如C1-C6)应当独立地指烷基或环烷基部分中的碳原子数目，或者是指其中烷基作为其前缀出现的较大取代基的烷基部分的碳原子数目。
应当理解，在分子中特定位点的任意取代基或变量的定义与其在该分子中其它位点的定义彼此之间是独立的。应当理解，本领域技术人员可选择本发明化合物上的取代基和取代方式以提供化学稳定、并可以通过本领域已知技术以及本文所述方法方便地合成的化合物。
在本申请所用的标准命名原则下，首先是描述指定侧链的末端部分，然后是朝着连接点方向的相邻官能团。因此，例如，“苯基C1-C6烷基酰氨基C1-C6烷基”取代基是指下式所示基团：
Figure A0081160200121
本文所用术语“组合物”包括含有具体量的特定组分的产品，以及直接或间接得自具体量的特定组分的组合的产品。
化合物在治疗血管抗性增强和心功能不全中的用途可依据本文描述的方法来确定。因此，本发明提供了在需要治疗的个体中治疗血管抗性增强和心功能不全疾病的方法，包括施用其量能有效地治疗这样的血栓形成疾病的任意上述化合物或药物组合物。可通过任意常规给药途径，包括但不限于静脉内、口服、皮下、肌内、真皮内和非胃肠道给药途径将本发明化合物施用给患者。
本发明还提供了包含一种或多种本发明化合物和可药用载体的药物组合物。
为了制备本发明药物组合物，依据常规药物混合技术将作为活性组分的一种或多种本发明式(I)化合物或其盐与药物载体充分混合，根据给药例如口服或非胃肠道例如肌内给药所需的制剂形式，药物载体可呈多种不同形式。在制备口服剂型的组合物时，可使用任意常用的药物介质。因此，对于液体口服制剂例如悬浮剂、酏剂和溶液，合适的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂例如粉剂、胶囊、囊片(caplets)、凝胶囊片(gelcaps)、和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于其易于给药，所以片剂和胶囊是最有利的口服单位剂型，在这种情况下，很明显要采用固体药物载体。如果需要的话，可通过标准技术给片剂包上糖衣或肠溶衣。对于非胃肠道给药制剂，载体通常包括无菌水，可包含用于例如促进溶解或防腐的其它组分。还可以制备可注射悬浮剂，对于这种情况可采用适当液体载体、悬浮剂等。每个剂量单位，例如片剂、胶囊、粉剂、注射剂、茶匙容量剂等单位，本发明药物组合物含有递送如上所述有效剂量所需的量的活性组分。每个剂量单位，例如片剂、胶囊、粉剂、注射剂、栓剂、茶匙容量剂等单位，药物组合物含有约0.03mg/kg-约100mg/kg(优选约0.1mg/kg-约30mg/kg)，并且可以以约0.1mg/kg/天-约300mg/kg/天(优选约1mg/kg/天-约50mg/kg/天)的剂量施用。然而，剂量可随患者的需要、所治疗的病症的严重程度以及所用的化合物而改变。可采用每日给药或周期给药(post-periodicdosing)。
这些组合物优选呈单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊、粉剂、粒剂、无菌非胃肠道给药用溶液或悬浮剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；以口服、非胃肠道、鼻内、舌下或直肠给药或通过吸入或吹入给药。或者，组合物可以呈适于每周给药一次或每月给药一次的形式；例如，可采用活性化合物的不溶性盐例如癸酸盐以通过用于肌内注射的贮药库制剂。为了制备固体组合物例如片剂，可将主要活性组分与药物载体，例如常规制片组分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或胶以及其它药物稀释剂，例如水混合，以形成含有本发明化合物或其可药用盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当提及这些预配制组合物是均匀的时，这是指活性组分均匀地分散在组合物中，从而易于将组合物再分成相等有效剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。然后将该预配制组合物再分成含有约0.1mg-约500mg本发明活性组分的上述类型的单位剂型。可将本发明新组合物的片剂或丸剂包衣或复合以提供具有延长作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量和外剂量组成部分，后者呈现将前者包封的形式。可用肠溶层将这两个组成部分分隔开，肠溶层的作用是防止在胃中崩解，并让内部组成部分完整地进入十二指肠或延迟释放。这样的肠溶层或肠溶衣可使用多种材料，这样的材料包括多种具有诸如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素物质的高分子酸。
可掺入本发明新组合物以口服或通过注射给药的液体剂型包括水溶液，适当矫味的糖浆剂，水或油悬浮液，用食用油，例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油制成的矫味乳剂，以及酏剂和类似药物载体。适用于水悬浮液的分散剂或悬浮剂包括合成以及天然胶，例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
当制备本发明化合物的方法是生成立体异构体的混合物时，可通过常规技术，例如制备色谱分离这些异构体。本发明化合物可以以外消旋形式制得，或者可通过对映异构有择合成(enantiospecificsynthesis)或通过拆分制得单一对映异构体。可通过标准技术，例如通过成盐形成非对映异构对来将化合物拆分成其对映异构体。化合物还可以这样拆分：形成非对映异构酯或酰胺，然后进行色谱分离，并除去手性助剂。或者，可使用手性HPLC柱拆分化合物。
在实施任一制备本发明化合物的方法期间，可能必须和/或最好将在任意所涉及分子上的敏感或反应性基团保护。这可通过使用常规保护基来实现，例如在 有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts， 有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)，John Wiley & Sons，1991中描述的保护基。可使用本领域已知方法在适宜的以后步骤除去保护基。
治疗本发明所述的血管抗性疾病的方法也可以用包含任意本发明化合物和可药用载体的药物组合物来进行。药物组合物可含有约0.01mg-约100mg化合物(优选约5mg-约50mg)，并且可以配制成适于所选给药方式的任何剂型。载体包括必需的惰性药物载体，包括但不限于粘合剂、悬浮剂、润滑剂、矫味剂、甜料、防腐剂、染料和包衣。适于口服给药的组合物包括固体剂型，例如丸剂、片剂、囊片、胶囊(分别包括即释、定时释放和持续释放制剂)、粒剂、粉剂，和液体剂型例如溶液、糖浆剂、酏剂、乳剂和悬浮液。适用于非胃肠道给药的剂型包括无菌溶液、乳剂和悬浮液。
有利起见，可将本发明化合物以单一日剂量给药，或者可将总日剂量以分剂量每日给药2、3或4次。此外，可通过局部使用合适的鼻内赋形剂或本领域技术人员众所周知的透皮贴剂将本发明化合物以鼻内给药形式施用。在整个治疗期间，为了以透皮递送系统施用，给药当然可以连续进行而不是间歇进行。
例如，为了以片剂或胶囊的形式口服给药，可将活性药物组分与口服、无毒可药用载体，如乙醇、甘油、水等混合。此外，当可取或必需时，还可以向所述混合物中掺入合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂以及着色剂。合适的粘合剂包括但不限于淀粉，明胶，天然糖，例如葡萄糖或β-乳糖，玉米甜料，天然和合成胶，例如阿拉伯胶、西黄蓍胶，或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
在适当矫味的悬浮剂或分散剂，例如合成和天然胶，例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等中形成液体剂型。对于非胃肠道给药，无菌悬浮液和溶液是可取的。当需要进行静脉内给药时，可使用通常含有适当防腐剂的等渗制剂。
本发明化合物还可以以脂质体递送系统，例如小的单层囊、大的单层囊和多层囊形式施用。可用多种磷脂例如胆固醇、硬脂胺和磷脂酰胆碱来形成脂质体。
还可以使用作为与化合物分子偶联的单一载体的单克隆抗体来递送本发明化合物。也可以将本发明化合物与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基异丁烯酰胺苯酚、聚羟基乙基天冬酰氨苯酚、或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，可将本发明化合物与一类用于实现药物控制释放的生物可降解聚合物偶联，这样的聚合物有例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸(butyeric acid)、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯、和水凝胶的交联两亲嵌段共聚物。
当需要治疗血栓形成疾病时，本发明化合物在可任意上述组合物中并依据本领域既定的给药方案来施用。
产物的日剂量可在约0.01mg-约1,000mg/个成人/天的宽范围内变化。对于口服给药，组合物优选以含有约0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性组分的片剂形式提供，以根据所治疗患者的症状来调节剂量。通常以约0.01mg/kg-约1 00mg/kg体重/天的剂量提供药物的有效量。该剂量范围优选为约0.03mg/kg-约10mg/kg体重/天。本发明化合物可以以约每天一次-约每天4次的给药方案施用。
最佳给药剂量可由本领域技术人员容易地确定，并且将随所用特定化合物、给药方式、制剂强度、给药方式以及病症进展而定。此外，与所治疗的特定患者有关的因素，包括患者年龄、体重、饮食和给药时间将使得需要调节剂量。
在本说明书、特别是反应方案和实施例中使用的缩写如下所示：DCM                二氯甲烷DMF                N，N-二甲基甲酰胺Et2O              乙醚EtOAc              乙酸乙酯EtOH               乙醇h                  小时HPLC               高效液相色谱法LAH                氢化锂铝Me                 甲基MeOH               甲醇min                分钟NaH                氢化钠NCS                N-氯琥珀酰亚胺NT                 未测试Ph                 苯基rt                 室温THF                四氢呋喃TFA                三氟乙酸Tol                甲苯
特别优选的本发明化合物包括在表1中显示的化合物。
                       表I化合物   a          R4    R6          X          Y10      双键         H      Ph           H          H11      双键         H      对-Tol       H          H12      见下面结构13      双键         H      对-Tol       H          Me14      双键         H      对-Tol       H          Ac15      单键         H      Ph           ＝O        H16      双键         H      Ph           Cl         H17      双键         H      Ph           CH2NMe2  H18      双键         H      Ph           SO3H      H19      双键         Cl     Ph           SO3H      H化合物12：
反应方案AA阐明了制备本发明化合物的一般方法(中间体胺8的合成还参见J.Hester J.Org.Chem.1967，32，4095)。将4-硝基吲哚与甲醛/二甲基胺缩合以形成4-硝基芦竹碱(2)。用丙二酸二乙酯将化合物2亲核取代以获得二酯3，然后通过用披钯炭氢化将3还原成胺4。将吲哚4热环化以生成内酰胺5，之后通过用氢氧化钾处理、然后纯净地加热来将其脱羧，获得了未取代的内酰胺7。用LAH将内酰胺7还原，获得了胺8，用酰氯9(如下所述制得的：用2-联苯羰基氯将4-氨基苯甲酸甲酯酰化，然后还该酯进行氢氧化钠介导的皂化，获得了酸，之后用亚硫酰氯将其转化成酰氯9)将8酰化，获得了终产物化合物10。
反应方案AA
Figure A0081160200191
反应方案AB用化合物13和14作为实例说明了制备本发明N-取代的吲哚化合物的一般方法。用氢化钠将化合物AB1(通过用4-硝基苯甲酰氯将胺8酰化而制得的)去质子化，然后与适当亲电子试剂(对于这些实例是甲基碘或乙酰氯)反应，获得了N-取代的中间体。然后用锌粉将这些中间体还原成相应的胺，并用2-联苯羰基氯酰化，获得了如化合物13和14的产物。
              反应方案AB
Figure A0081160200201
反应方案AC用化合物15和16作为实例说明了一次(in a singlepot)制得两种本发明取代的吲哚化合物的一般方法。在该方法中，在环境条件下用N-氯琥珀酰亚胺处理化合物10，通过色谱分离获得了上述产物化合物15和16。
              反应方案AC
Figure A0081160200202
反应方案AD用化合物18作为实例说明了制备本发明磺酸化合物的一般方法。在环境条件下用氯磺酸处理化合物10，获得了上述产物化合物18。
   反应方案AD
Figure A0081160200211
试剂购自Aldrich Chemical Company。高场1HNMR光谱是在BrukerAC-360光谱计上以360MHz记录的，并且偶合常数以Herz给出。熔点是用Mel-Temp II熔点测定仪测定的，并且未校正。微量分析是用Robertson Microlit Laboratories，Inc.，Madison，New Jersey进行的，并以每种元素占总分子量的重量百分比表示。当产物是作为盐获得的时，可通过本领域技术人员已知的方法，例如用碱性离子交换纯化来获得游离碱形式的产物。氢原子的核磁共振(NMR)光谱是在作为内标的含有三甲基硅烷(TMS)的指定溶剂中用Bruker AM-360(360MHz)光谱计测定的。值是以从TMS下降到低场的百万分数表示。质谱(MS)是用解吸化学电离技术在Finnigan3300光谱计上(甲烷)测定的。除非另外指出，否则在实施例中使用的原料得自易于获取的商业供应商，或者通过化学合成领域技术人员已知的标准方法合成的。除非另外指出，否则在实施例之间改变的取代基是氢。
                  实施例16-[4-[[(2-联苯基-)羰基]氨基]苯甲酰基]-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂
                并[4，3，2-cd]吲哚(10)
内酰胺7是按照J.Hester的方法(J.Org.Chem.1967，32，4095)由4-硝基芦竹碱(20g)制得的。在氩气氛下，将7(11.2g，0.06mol)、LAH(11g)和THF(1.2L)的悬浮液加热回流约6小时，冷却至大约室温，置于冰浴中，并向其中滴加水(11mL)。用NaOH(10％，20mL)处理该混合物，然后温热至室温，经由dicalite过滤，并用乙醚洗涤。将该浅琥珀色滤液真空浓缩，获得了深色油状物。将该油状物溶于Et2O∶EtOAc(1∶1，100mL)中，用炭处理，经由硅胶过滤，并蒸发，获得了胺8，为琥珀色油状物(8.9g)。将通过把相应的羧酸(0.67g，0.0021mol)与亚硫酰氯(20mL)回流、然后用二氯甲烷反复蒸发而制得的酰氯9依次用二氯甲烷(20mL)、胺8(0.34g，0.002mol)和三乙胺(0.50g，0.005mol)处理，同时在冰浴中冷却。移去冰浴，并将该反应搅拌约16小时。用饱和碳酸氢钠将该反应稀释，并分离各层。将有机层干燥(Na2SO4)，蒸发，并经由硅胶纯化(EtOAc/CHCl3洗脱剂)，获得了化合物10，为黄褐色固体。MSm/e472.56(MH+)。C31H25N3O2·0.05EtOAc·0.35CHCl3·0.1H2O(519.55)的计算值：C，72.94；H，5.03；N，8.09；Cl，7.16.实测值：C，73.05；H，5.24；N，7.84；Cl，7.39。
                        实施例26-[4-[[(4’-甲基-2-联苯基-)羰基]氨基]苯甲酰基]-3，4，5，6-四氢-
           1H-氮杂并[4，3，2-cd]吲哚(11)
化合物11(黄色粉末)是按照实施例1中描述的方法制得的。
                                                                    1HNMR(CDCl3)2.2(t，J＝6，2H)，2.34(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(t，J＝6，2H)，4.2(m，1H)，6.2(d，J＝7，1H)，6.8(t，J＝8，1H)，6.9-7.7(m，14H)，7.8(d，J＝7，1H)，8.1(s，1H)，MSm/e486.58(MH+).
                        实施例36-[4-[[(2-甲基-3-呋喃基)羰基]氨基]苯甲酰基]-3，4，5，6-四氢-1H-
              氮杂并[4，3，2-cd]吲哚(12)
化合物12(黄色粉末)是按照实施例1中描述的方法制得的。
                                                               1HNMR(CDCl3)2.3(t，J＝4，2H)，2.6(s，3H)，3.1(m，2H)，4.1(m，2H)，6.2(d，J＝6，1H)，6.7(m，2H)，7.1(m，2H)，7.2(m，3H)，7.4(d，J＝5，2H)，8.7(s，1H)，9.5(s，1H).MSm/e400.44.(MH+).
                         实施例46-[4-[[(4’-甲基-2-联苯基-)羰基]氨基]苯甲酰基]-1-甲基-3，4，5，6-
          四氢-1H-氮杂并[4，3，2-cd]吲哚(13)
将AB1(0.11g，0.35mmol；通过用4-硝基苯甲酰氯/三乙胺将胺8酰化而制得的)在DMF(1.8mL)中的溶液用氢化钠(60％，0.015g，1.3eq)处理，搅拌约1 5分钟，并用甲基碘(0.028mL，1.3eq)处理。将该反应搅拌约15分钟，用水(15mL)稀释，用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机相干燥(硫酸镁)，并蒸发，获得了固体。用己烷(10mL)研制该固体，并干燥。在甲醇中用锌将干燥的物质还原，然后用4’-甲苯基-2-苯甲酰氯酰化(见实施例1)，获得了化合物13(橙色固体)。
                                                         1HNMR(CDCl3)2.2(t，
J＝4，2H)，2.3(s，3H)，3.1(m，2H)，3.3(m，2H)，3.7(s，3H)，6.2(d，J＝6，1H)，
6.8(t，J＝5，1H)，6.9-7.1(m，4H)，7.2-7.6(m，10H)，7.8(d，J＝5，1H).MSm/e
500.61(MH+).
                        实施例56-[4-[[(4’-甲基-2-联苯基-)羰基]氨基]苯甲酰基]-1-乙酰基-
  3，4，5，6-四氢-1H-氮杂并[4，3，2-cd]吲哚(14)
将AB1(0.18g，0.56mmol；通过用4-硝基苯甲酰氯/三乙胺将胺8酰化而制得的)在DMF(2mL)中的溶液用氢化钠(60％，0.025g，1.3eq)处理，搅拌约15分钟，并用乙酰氯(0.052mL，1.3eq)处理。将该反应搅拌约2小时，用水(20mL)稀释，用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机相干燥(硫酸镁)，蒸发，并通过硅胶色谱纯化(3∶1己烷∶EtOAc)纯化，获得了黄色固体。在甲醇中用锌粉将纯化的物质还原，然后用4’-甲苯基-2-苯甲酰氯酰化(见实施例1)，获得了化合物14(黄色固体)。
    1HNMR(CDCl3)2.2(m，2H)，2.3(s，3H)，2.6(s，3H)，3.0(m，2H)，4.1
(m，3H)，6.4(d，J＝6，1H)，7.0(m，3H)，7.1-7.6(m，10H)，7.8(d，J＝5，1H)，8.1
(d，J＝4，1H).MSm/e528，62(MH+).
                      实施例66-[4-[[(2-联苯基-)羰基]氨基]苯甲酰基]-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂
              并[4，3，2-cd]-2-吲哚酮(15)
将10(0.047g，0.1mmol)、N-氯琥珀酰亚胺(0.026g，2eq和用氩气脱气的CH2Cl2(40mL)的混合物在氩气氛下搅拌约18小时，蒸发，获得了固体。通过制备HPLC(MeCN∶水，1∶3)纯化该固体，获得了两种产物化合物1 5和16。获得了作为白色粉末的化合物15。C31H25N3O3·1.5H2O(514.58)的计算值：C，72.36；H，5.48；N，8.17.实测值：C，72.1 3；H，5.18；N，8.10.MSm/e 488.55(MH+)。
                      实施例76-[4-[[(2-联苯基-)羰基]氨基]苯甲酰基]-2-氯-3，4，5，6-四氢-1H-氮
              杂并[4，3，2-cd]吲哚(16)
化合物16(白色粉末)是按照实施例6中描述的方法制得的。
                                                                   1H
NMR(DMSO-d6)2.1(m，2H)，2.5(m，2H)，3.0(m，2H)，6.1(d，J＝6，1H)，6.7
(t，J＝6，1H)，7.0(m，4H)，7.2-7.7(m，10H)，10.2(s，1H)，11.0(s，1H)，MS
m/e506.10和508.10(MH+).
                         实施例86-[4-[[(2-联苯基-)羰基]氨基]苯甲酰基]-2-(N，N-二甲基氨基甲基)-
     3，4，5，6-四氢-1H-氮杂并[4，3，2-cd]吲哚(17)
将10(0.10g，0.2mmol)、氯化N，N-二甲基亚甲基铵(0.10g，5.3eq)和二氯甲烷(25mL)的混合物在氩气氛下搅拌约2小时，并用水(5mL)稀释。分离各层，并用水(5mL)洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，并蒸发，获得了17(澄清玻璃状物)。
                1HNMR(DMSO-d6)2.1(m，2H)，2.22(s，6H)，3.0(m，2H)，
3.3(m，1H)，4.0(m，1H)，4.79(s，2H)，6.2(d，J＝7，1H)，6.8(t，J＝7，1H)，7.1
(d，J＝8，2H)，7.2-7.6(m，13H)，10.31(s，1H).MSm/e529.65(MH+).
                        实施例96-[4-[[(2-联苯基-)羰基]氨基]苯甲酰基]]-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂
            并[4，3，2-cd]吲哚-2-磺酸(18)
在约0℃，将10(0.20g，0.42mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液用氯磺酸(0.056g，1.1eq)处理，并搅拌约2小时。将该反应温热至室温，搅拌约1 8小时，并蒸发，获得了黄褐色粉末。通过制备HPLC纯化该粉末(MeCN∶水，1∶3)，获得了18(黄褐色粉末)。
                      1HNMR(DMSO-d6)2.1(m，4H)，3.0(m，1H)，3.2(t，
J＝4，1H)，6.1(m，1H)，6.7(t，J＝6，1H)，6.9(d，J＝5，1H)，7.1(m，4H).7.3-7.6
(m，9H)，10.3(br.s，2H)，11.1(s，1H)，MSm/e552.62(MH+).
                      实施例106-[4-[[(2-联苯基-)羰基]氨基]2-氯苯甲酰基]-3，4，5，6-四氢-1H-氮
          杂并[4，3，2-cd]吲哚-2-磺酸(19)
按照实施例9中描述的方法制得了化合物19，将其分离出来，为浅黄褐色粉末。
            1HNMR(DMSO-d6)2.1(m，4H)，3.0(m，1H)，3.2(t，J＝4，1H)，
6.1(m，1H)，6.7(t，J＝6，1H)，6.9(d，J＝5，1H)，7.1(m，4H)，7.3-7.6(m，8H)，
10.3(br.s，2H)，11.1(s，1H).MSm/e586.19和588.19(MH+).
                      实施例11
作为口服组合物的具体实施方案，将约100mg实施例1的化合物10与充分细分散的乳糖一起配制，获得了约580mg-约590mg的总量，并填充到尺寸为0号的硬凝胶胶囊中。
                      实施例12
            体外重组加压素受体结合测定
评估化合物在HEK-293细胞中从人V-1或V-2受体替换3H-精氨酸加压素的能力。测定缓冲液是含有5μg/ml抑肽酶、亮肽酶素、胃酶抑素、50ug/ml杆菌肽、和1mM Pefabloc的50mM Tris-Cl，5mM MgCl。0.1％BSA(pH7.5)。3H-加压素是3H-精氨酸-8-加压素(68.5Ci/mol，在测定中的终浓度为0.65nM-0.75nM)。向96孔园底聚丙烯板的孔中加入缓冲液、测试化合物、膜(含有克隆的人V-1或V-2受体)、和3H-加压素。反应板在室温放置1小时。将样本经由单滤器GF/C板(在0.3聚乙烯亚胺中预浸泡过)过滤。用含有0.05％吐温20的冷的生理盐水将平板洗涤5次，干燥后，将滤器板的底部密封，向每个滤器中加入0.025ml Microscint-20。将平板的顶部密封，并将平板计数。通过向这些孔中加入1.25μM精氨酸-8-加压素来测定非特异性结合。
                  实施例13在大鼠中逆转加压素引起的高血压
在麻醉的加压素诱导的高血压模型中筛选化合物的抗高血压活性。用戊巴比妥(35mg/kg，ip)将体重为350-450g的雄性Long Evans正常血压的大鼠麻醉，在整个实验期间通过腹膜内输注10mg/kg/小时来维持麻醉。以30ng/kg/分钟的速度静脉内输注精氨酸加压素，以诱导稳定的高血压状态(平均动脉血压增加约50mmHg)。以递增剂量方式施用测试化合物，并记录平均动脉血压的最大降低。从每只动物的剂量-反应关系曲线的线性部分确定出ED50。
将该模型稍微作些改进，以评估测试化合物的生物利用度。不以递增剂量方式对动物静脉内给药，而是将单一剂量直接施用到每只动物的十二指肠内。然后监测60分钟的抗高血压作用，并计算最大逆转百分比。
                 表II
              体外结果
       V1Bd9           V2Bdg        V2cAMP化合物     (％，1M)        IC50M        IC50M10         26％            0.015         0.07011         33％            0.011         0.06912         65％            24％(1.0M)    NT
13       49％         0.21      NT
14       1％          0.18      NT
15       39％         0.011     0.64
16       18％         0.044     2.3
17       6％(0.1M)    ＞1       NT
18       0％(0.1M)    0.013     NT
19       4％(0.1M)    0.012     NT
                 表III
             体内降血压结果化合物        ID剂量(mg/kg)       BP下降(％)10            10                  17％15            10                  23％18            10                  13％19            10                  23％
虽然上述说明书指出了本发明的原理，并提供了实施例以举例说明，但是应当理解，本发明的实践中包括所有在本发明权利要求书所限定的范围内的常用变型、改进和/或修饰以及它们的同等形式。

Claims (18)

1.式(I)化合物及其可药用盐：
Figure A0081160200021
其中A选自C(O)、SO2或CH2；a代表单键或双键；X选自氢、卤素、酰基、C1-C10烷基、芳C1-C10烷基、C1-C10烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-C10烷基氨基C1-C6烷基、SO3H或当 a是单键时选自＝O；Y选自氢、C1-C6烷基、芳C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、或C1-C6烷基氨基羰基；Z选自N或CH；R1选自氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤素、氨基C1-C10烷基或硝基；R2选自氢、NR3COAr、NR3CO-杂芳基、NR3Ar、CH=CH-Ar、CF=CH-Ar、CH＝CF-Ar、CCl=CH-Ar、CH=CCl-Ar、CH=CCl-杂芳基、CH=CH-杂芳基、CH＝CF-杂芳基、-CCl＝CH-杂芳基、CH＝CCl-杂芳基、OCH2-Ar、OCH2-杂芳基或NR3CH2Ar；其中Ar可未取代或被1-3个独立地选自下列基团的取代基取代：C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氟代C1-C10烷基、氟代C1-C10烷氧基、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-C10烷基氨基、或未取代、一取代、二取代或三取代的苯基，其中所述苯基上的取代基独立地选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氟代C1-C10烷基、氟代C1-C10烷氧基、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-C10烷基氨基、或杂芳基；并且其中所述杂芳基可未取代或或被1-3个独立地选自下列基团的取代基取代：C1-C10烷基、卤素、芳基、杂芳基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基氨基、芳基氨基、硝基或羟基；R3选自氢或C1-C10烷基；且R4选自氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤素、氟代C1-C10烷基或氟代C1-C10烷氧基。
2.权利要求1的化合物及其可药用盐，其中X选自氢、卤素、酰基、C1-C6烷基、芳C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-C6烷基氨基C1-C4烷基、SO3H或当 a是单键时选自＝O；Y选自氢、C1-C3烷基、芳C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基、C1-C3烷氧基羰基、芳基羰基、C1-C3烷基磺酰基、芳基磺酰基、或C1-C3烷基氨基羰基；R1选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氨基C1-C6烷基或硝基；R2选自NR3COAr、NR3CO-杂芳基、NR3Ar、CH＝CH-Ar、CF＝CH-Ar、CH＝CF-Ar、CCl＝CH-Ar、CH＝CCl-Ar、CH＝CH-杂芳基、CF＝CH-杂芳基、CH＝CF-杂芳基、-CCl＝CH-杂芳基、CH＝CCl-杂芳基、OCH2-Ar、OCH2-杂芳基或NR3CH2Ar；其中Ar可未取代或被1-3个独立地选自下列基团的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟代C1-C6烷基、氟代C1-C6烷氧基、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-C4烷基氨基、或未取代、一取代、二取代或三取代的苯基，其中所述苯基上的取代基独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟代C1-C6烷基、氟代C1-C6烷氧基、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-C4烷基氨基、或杂芳基；其中所述杂芳基可未取代或或被1-3个独立地选自下列基团的取代基取代：C1-C6烷基、卤素、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C4烷基氨基、芳基氨基、硝基或羟基；R3选自氢或C1-C4烷基；且R4选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氟代C1-C4烷基或氟代C1-C4烷氧基。
3.权利要求2的化合物及其可药用盐，其中：A是C(O)；X选自氢、SO3H、或＝O；Y是氢；R2是NR3COAr；且R3选自氢或甲基。
4.权利要求3的化合物及其可药用盐，其中：R2是NHCOAr，其中Ar是苯基，该苯基被未取代、一取代或二取代的苯基取代，其中所述苯基上的取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氟代C1-C4烷基、氟代C1-C4烷氧基、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-C4烷基氨基、或杂芳基。
5.权利要求4的化合物及其可药用盐，其中：R2是NHCOAr，其中Ar是取代的苯基，其中所述苯基上的取代基选自苯基或甲苯基。
6.权利要求5的化合物，其中所述化合物选自：6-[4-[[(4’-甲基-2-联苯基-)羰基]氨基]苯甲酰基]-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂并[4，3，2-cd]吲哚；6-[4-[[(2-甲基-3-呋喃基)羰基]氨基]苯甲酰基]-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂并[4，3，2-cd]吲哚；6-[4-[[(4’-甲基-2-联苯基-)羰基]氨基]苯甲酰基]-]-甲基-3，4，5，6四氢-1H-氮杂并[4，3，2-cd]吲哚；6-[4-[[(4’-甲基-2-联苯基-)羰基]氨基]苯甲酰基]-1-乙酰基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂并[4，3，2-cd]吲哚；6-[4-[[(2-联苯基-)羰基]氨基]苯甲酰基]-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂并[4，3，2-cd]吲哚；6-[4-[[(2-联苯基-)羰基]氨基]苯甲酰基]-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂并[4，3，2-cd]-2-吲哚酮；6-[4-[[(2-联苯基-)羰基]氨基]苯甲酰基]-2-氯-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂并[4，3，2-cd吲哚；6-[4-[[(2-联苯基-)羰基]氨基]苯甲酰基]-2-(N，N-二甲基氨基甲基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂并[4，3，2-cd]吲哚；6-[4-[[(2-联苯基-)羰基]氨基]苯甲酰基]-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂并[4，3，2-cd]吲哚-2-磺酸；或6-[4-[[(2-联苯基-)羰基]氨基]2-氯苯甲酰基]-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂并[4，3，2-cd]吲哚-2-磺酸；和它们的可药用盐。
7.权利要求6的化合物，其中所述化合物选自：6-[4-[[(2-联苯基-)羰基]氨基]苯甲酰基]-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂并[4，3，2-cd]吲哚；6-[4-[[(2-联苯基-)羰基]氨基]苯甲酰基]-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂并[4，3，2-cd]-2-吲哚酮；6-[4-[[(2-联苯基-)羰基]氨基]苯甲酰基]-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂并[4，3，2-cd]吲哚-2-磺酸；或6-[4-[((2-联苯基-)羰基]氨基]2-氯苯甲酰基]-3，4，5，6-四氢-1H氮杂并[4，3，2-cd]吲哚-2-磺酸；和它们的可药用盐。
8.包含可药用载体和权利要求1的化合物的药物组合物。
9.通过将权利要求1的化合物与可药用载体混合而制得的药物组合物。
10.制备药物组合物的方法，包括将权利要求1的化合物与可药用载体混合。
11.在需要治疗的个体中治疗由加压素受体介导的病症的方法，包括给所述个体施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
12.在需要治疗的个体中治疗选自下列的病症的方法：高血压、充血性心力衰竭、心功能不全、冠状血管痉挛、心脏缺血、肝硬化、肾血管痉挛、肾衰竭、脑水肿和缺血、中风、血栓形成或水潴留，包括给所述个体施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
13.权利要求12的方法，其中所述病症是充血性心力衰竭。
14.权利要求12的方法，其中所述化合物的治疗有效量为约0.1mg/kg/天-约300mg/kg/天。
15.在需要治疗的个体中治疗由加压素受体介导的病症的方法，包括给所述个体施用治疗有效量的权利要求8的组合物。
16.在需要治疗的个体中治疗选自下列的病症的方法：高血压、充血性心力衰竭、心功能不全、冠状血管痉挛、心脏缺血、肝硬化、肾血管痉挛、肾衰竭、脑水肿和缺血、中风、血栓形成或水潴留，包括给所述个体施用治疗有效量的权利要求8的组合物。
17.权利要求16的方法，其中所述病症是充血性心力衰竭。
18.权利要求16的方法，其中所述化合物的治疗有效量为约0.1mg/kg/天-约300mg/kg/天。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0324269D0 (en) * 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
US8567448B2 (en) * 2007-12-26 2013-10-29 Smart Pipe Company, Inc. Methods and systems for in situ pipe lining
US8828989B2 (en) 2011-09-26 2014-09-09 Hoffmann-La Roche Inc. Oxy-cyclohexyl-4H,6H-5-oxa-2,3,10b-triaza-benzo[E]azulenes as V1A antagonists
CN112107568B (zh) * 2019-06-19 2022-03-25 北京龙嘉博创医药科技有限公司 二芳基酰胺类化合物及其应用
CN113501825A (zh) * 2021-07-13 2021-10-15 青岛农业大学 一种具有生物活性的3,4-位稠杂七元杂环的氧化吲哚烯结构及其合成方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314942A (en) * 1964-08-06 1967-04-18 Upjohn Co 3, 4, 5, 6-tetrahydro-1h-azepino(4, 3, 2-cd) indoles
US3249623A (en) * 1964-09-24 1966-05-03 Upjohn Co Derivatives of 3, 4, 5, 6-tetrahydro-1h-azepino [4, 3, 2-cd] indoles
BE795451A (fr) * 1972-02-23 1973-08-16 Pfizer Agents hypoglycemiants aza indoliques tricycliques
DE3525564A1 (de) 1985-07-15 1987-02-05 Schering Ag Tricyclische verbindungen mit indolstruktur, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
JPS6434988A (en) * 1987-07-30 1989-02-06 Kissei Pharmaceutical Azepinoindole derivative
GB9307527D0 (en) * 1993-04-13 1993-06-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
ES2198418T3 (es) * 1993-07-21 2004-02-01 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Derivado de la benzazepina de fusion y composicion farmaceutica que incluye este derivado.
DE4438178A1 (de) * 1994-10-26 1996-05-02 Bayer Ag N-Methyl-N-isopropyl-heteroaryloxyacetamide

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