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CN1387430A - 肝脏的选择性治疗 - Google Patents

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CN1387430A CN00815452A CN00815452A CN1387430A CN 1387430 A CN1387430 A CN 1387430A CN 00815452 A CN00815452 A CN 00815452A CN 00815452 A CN00815452 A CN 00815452A CN 1387430 A CN1387430 A CN 1387430A
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Abstract

本发明提供了一种药物治疗方法,包括口服给予补充药物或草药,其剂量足以达到门静脉中的临床有效浓度但低于达到外周循环临床有效血浓度所需的剂量,从而提供具有肝选择性临床作用的剂量－送递速率。

Description

肝脏的选择性治疗
本发明涉及肝或门静脉循环为主要治疗目标的药物治疗方法，尤其涉及对肝具选择性从而使副作用最小化的治疗或预防疾病的方法。本发明还包括全身疾病的治疗，这种治疗处理是针对肝的生理或疾病过程的。
发明背景
传统口服治疗各种疾病的方法需要通过口腔施用药物，达到机体和循环中活性药物的全身水平从而实现所需的治疗效果。由于所有从肠胃道吸收的物质随后都被释放到门静脉循环，因此在进入全身循环之前它们都必须经过肝脏。由于许多物质都是通过肝代谢从机体排泄的，因此通常人们将肝脏正确地视为药物全身生物利用度的阻碍。在药物首次暴露于肝脏的过程中药物代谢后迅速摄取的现象称为肝脏的首过清除。这种首过清除现象以及在随后通过肝时的摄取和代谢是药物半衰期短的主要原因。半衰期短的问题的解决可以通过1)用负荷剂量的药物来确保实现足够的全身水平，2)每天给予几次药物，3)通过不同的途径给药，如肠胃外或透皮或4)开发不被肝摄取或代谢的药物，从而延长半衰期。
发明概述
在本发明中，我们提供了一种药物治疗方法，其包括以足以达到门静脉和肝脏临床有效水平但低于达到外周循环临床有效血浓度的剂量口服给药。本发明的方法提供具有肝临床选择性效果的剂量-送递速率(dose-delivery rate)。
本发明所适用的肝和门静脉循环的疾病包括肝硬化导致的门静脉高压症、高胆固醇血症、任何形式的病毒性肝炎(包括A、B、C、D、E、G型肝炎)和其它病毒感染、自身免疫性肝炎、肝原发性疾病的或继发于肝外疾病的肝缺氧、和任何其它病症(肝本身为主要治疗对象并需要在肝中浓集治疗药物)。
本发明提供了一种以低剂量和缓释制剂给予固有短半衰期药物的方法。在这种方法中，药物可以在门静脉循环和肝脏内可以达到临床有效浓度。但在外周循环或全身循环中却不会达到临床有效的血浓度，因为1)在肝的首过代谢中除去了相当量药物，和2)与容量较小的门静脉循环相比容量较大的全身循环起稀释作用。因此依据本发明的理论，半衰期短的药物变强而非变弱，且可以用来实现治疗作用的相对选择性。
肝选择性送递的理论适用于各种疾病，这些疾病中肝或门静脉循环是药物治疗的主要目标。现在许多疾病都是用全身给药的已有药物治疗的，或打算用现开发中的新型药物进行治疗。本发明的关键是用低剂量的这些缓释制剂的药物来实现所需的治疗效果(与现有治疗方法类似的效果或更有效的效果)，而全身的副作用水平却低。因此，使用肝选择性送递药物来治疗肝病，可以预期患者对其有更好的耐受性、可接受性和顺从性。
本发明的方法包括以足以提供门静脉系统临床有效血浓度但低于提供外周循环临床有效血浓度所需的剂量-送递速率口服给药。通常用缓释制剂实现这种剂量-送递速率。
用缓释制剂实现肝选择性的理论也可用于通过鼻-胃管或其它人工方法将药物输注入胃-肠道。而这种给药途径通常不能用于慢性治疗，在急性治疗中用这种方法可以确保将治疗剂送递入身体，并同时使全身的副作用最小。
可用以下方式数理描述肝-选择性药物送递的理论。
考虑到为实现稳态释放入肠内而通过口腔给予的缓释制剂药物会被吸收入门静脉循环。随后药物被肝脏部分代谢掉。
设单位时间通过门静脉循环的血液的体积＝VP升。
全身循环的总体积＝VS升。
门静脉中的药物浓度＝CPmg/升。
全身循环中的药物浓度＝CSmg/升。
单位时间从肠胃道吸收的药物＝DAmg。
单位时间肝脏代谢掉的药物＝DMmg。
单位时间未被肝脏代谢的药物＝DA-DMmg＝DNMmg
代谢清除率＝M
其范围为0(无清除)到1.0(完全清除)
然后由吸收的药物量除以有限的VP加上再循环中药物的浓度确定CP。
                         CP＝DA/VP+CS
      即                 DA＝VP(CP-CS)               公式1
代谢的药物是清除率、门静脉浓度和单位时间通过门静脉的血液体积的函数。
                         DM＝M×CP×VP               公式2
由全身循环体积和未代谢的药物量确定药物的全身浓度。
                         CS＝DNM/VS
      即                 DNM＝CS×VS                 公式3
      依定义，           DA＝DM+DNM
将公式1、2和3代入
                   VP(CP-CS)＝M×CP×VP+CS×VS
                      和CP[VP(1-M)]＝CS(VS+VP)
                      得CP/CS＝(VS+VP)/VP(1-M)
可以如下解释此关系。
1.当肝对药物没有代谢清除时(M＝0)，自缓释制剂稳态释放药物的过程中门静脉和全身静脉间的浓度梯度是这两种循环相对体积的函数。CP/CS＝(VS+VP)/VP。
2.全部被肝清除时M＝1，CP/CS趋于无穷大。
3.如果肝脏的代谢速率饱和，在较高的剂量水平M将下降。因此在较低的剂量水平肝的选择性较大，且当代谢尚未有效饱和时达到最大。
4.门静脉流量变化。因此在低-流量条件下如硬变时，CP/CS较高，但当在高流量状况如有异常血流分流通过瘘管时，CP/CS较低。
门静脉高压症的治疗
肝选择性送递的一个有效实施例为肝选择性β-阻滞剂治疗门静脉高压症。因此本发明涉及治疗门静脉高压症和预防静脉曲张所致的出血。
门静脉高压症是一种肝硬化的常见并发症，其特征为门静脉的静脉压上升至＞30cm盐水水平。
门静脉是自胃肠道(包括胃和小肠及大肠)的大部分流出而通过肝的血液的最后共同通道。由于静脉没有瓣膜，肝内血流的阻塞，门静脉本身的血流阻塞或者下腔静脉中压力的升高都会导致门静脉及其分支压力的升高。在实践中，最可能导致门静脉高压症的原因是肝硬化，肝硬化通常是晚期酒精性肝病造成的。在美国，超过60％硬化患者存在临床明显的门静脉高压症。
门静脉高压症的症状通常叠加在潜在的肝病症状和受损的肝功能上。其包括升高的门静脉压的物理影响-胃-食管静脉曲张(静脉曲张出血)、脾功能亢进的脾肿大和腹水(漏入腹腔的液体)。自出血的静脉曲张流入肠的急性出血是最严重的并发症，而且可能会产生急性休克和死亡。因此它是威胁生命的急症。稍轻的出血可能表现为黑便，这通常可以视为潜在大出血的警告。
对静脉曲张导致的出血的治疗包括常规的血液和流体补充以恢复血容量体积和血压的方法。另外，也使用气囊填塞、脉管硬化和使用血管收缩剂的局部治疗方法。
对静脉曲张导致的出血的预防可使用能降低门静脉压从而降低破裂机会的方法。已开发了一些外科方法，但它们都有其天然的侵入性。另一种方法是施用β-肾上腺素能拮抗剂(β-阻滞剂)，尤其是普萘洛尔。β-阻滞剂抑制肾上腺素的β-肾上腺素能对全身的作用，包括肾上腺素对门静脉的收缩作用。因此，它们起到降低门脉压的作用，已证明能预防第一次静脉曲张导致的出血和初次出血后的后续发作。
至今还未广泛接受对门静脉高压症和晚期肝病的患者使用β-阻滞剂如普萘洛尔，因为药物的全身作用对患者的心脏有潜在的不良作用。β-阻滞剂减缓心率、降低血压，而且可能掩盖内出血患者休克的早期特征。β-阻滞剂常常导致疲乏和嗜睡，而这是肝病患者的常见症状。由于普萘洛尔也是由肝代谢的，当以常规全身剂量给予此药时，受损的肝脏不具备清除循环中该药物的能力，则可能导致药物的血浆水平上升，从而加剧心脏的症状，严重时会导致脑病。
因此，现代医学书指出普萘洛尔降低门静脉压和减少静脉曲张导致的出血的效力时，大部分国家描述普萘洛尔的信息中还警告失代偿的肝硬化患者不能使用这种药物，指出还可能导致脑病和掩盖出血症状。
在本发明的第一方面，我们提供了治疗门静脉高压症的方法，该方法包括以肝选择性的形式给予普萘洛尔，这能降低门静脉压且使不良全身作用的危险性降至最小。该方法包括使用低剂量β-阻滞剂(如普萘洛尔)的缓释制剂，其是首过清除较高的肝代谢的药物。在此方法中，在到达肝和门静脉循环的血液中实现临床有效的药物浓度，但在外周血液循环中则没有达到。
在门静脉高压症的治疗中，β-阻滞剂类药物的主要靶是门静脉循环，即在被肝从循环中清除之前药物的循环浓度。因此，需要在尚未通过肝的血液中药物达到有效血浆浓度。这与心脏病的治疗相反，在心脏病的治疗中药物必须由肝脏的首过代谢清除，然后分散到容积大许多的全身血液中。因此，当药物是以低剂量缓释制剂给予时，在低于实现全身作用所需的每天剂量时，可在门静脉循环中实现药物的有效血浆浓度。出现门静脉高压症的硬化的两种其它特征也降低肝代谢药物的速率。受损肝功能本身也减少药物清除，且静脉阻塞也减少门静脉血流。这就表明达到门静脉循环中临床有用的血液浓度所需的普萘洛尔缓释制剂的每天剂量可能低至实现全身作用所需剂量(如治疗心脏病所需的剂量)的十分之一到二十分之一。因此，当用于治疗门静脉高压症的普萘洛尔的全身剂量范围为每天80-160mg或更多时，用于肝-选择性制剂的剂量范围为每天10-25mg。治疗极严重肝硬化患者的每天剂量应最低，因为极慢的门静脉血流是该病的特征。对任何患者，最佳剂量为不产生全身β-阻滞(由心动过速的抑制证明)的最高剂量。
优选的化合物是非选择性(具有β-1和β-2特性)的由肝代谢的β-肾上腺素能拮抗剂(β-阻滞剂)。其包括几乎所有亲脂性β-阻滞剂，包括普萘洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔和其它化合物。这些化合物的半衰期很短(半衰期是肝代谢的函数)。这与药物开发的理论相反，该理论要求尽量选择长半衰期的药物从而可以每天仅给一次药。在本发明中，缓释制剂可以向肝脏和门静脉循环连续送递低剂量达到治疗浓度，而在外周循环中未达到临床有意义的浓度。
高胆固醇血症的治疗
本发明还涉及治疗高胆固醇血症的方法，尤其是用HMG-CoA还原酶抑制剂(如他汀类药物，含有HMG-CoA还原酶抑制剂的组合物)来治疗高胆固醇血症的方法。
动脉粥样硬化及其各种临床表现(如冠状动脉病、脑血管病、周围血管病和其它疾病)是西方人死亡的主要原因。高胆固醇血症是导致死亡的这些疾病的最主要的原因。HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基-戊二酰基-辅酶A)抑制了生物合成胆固醇的决定性步骤的速率(将HMG-CoA转化成甲羟戊酸)，且已证明HMG-CoA还原酶的抑制剂能最有效地降低高胆固醇血症患者和血胆固醇正常者胆固醇的血浆浓度。例如，在临床试验中，西伐他汀(也称为洛伐他汀)分别减少25％和35％胆固醇和LDL胆固醇。据报道，在试验中西伐他汀降低34％重大冠状动脉意外的危险。
已多年将他汀用于有效治疗高胆固醇的患者。但用HMG-CoA还原酶的抑制剂(如他汀类)治疗患者有不良的副作用，可能会引起不适而且可能需要中止给药。由于长期使用HMG-CoA还原酶抑制剂来预防其他方面健康的患者患心脏病，需要一种方法来治疗高胆固醇血症而没有与HMG-CoA还原酶抑制剂相关的副作用。
与使用HMG-CoA还原酶抑制剂相关的不良作用包括肌肉痉挛、肌肉疼痛、肌病危险性的增加、来自骨骼肌的肌酸磷酸激酶浓度的暂时升高和横纹肌溶解。当与其它降脂药物(尤其是吉非贝齐)一起给药时，将进一步增加产生这些副作用的危险性。
已报道使用HMG-CoA还原酶抑制剂会恶化心脏功能和(罕见)使心力衰竭恶化。这些对骨骼肌和心脏的不良作用虽不是常见的，但它们有与对泛醌合成的抑制相关的共同的途径。
HMG-CoA还原酶是合成泛醌(也称为辅酶Q10)中的关键酶，因为它也是从甲羟戊酸合成的。因此，HMG-CoA还原酶抑制剂导致辅酶Q10的减少。HMG-CoA还原酶在泛醌和胆固醇合成中的作用以流程图显示如下：
                   胆固醇/泛醌的合成
                      乙酰辅酶A
                         ↓
                    乙酰乙酰辅酶A
                         ↓
               3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A
                         ↓    HMG-CoA还原酶
Figure A0081545200111
在整个机体的线粒体中，辅酶Q10是产能呼吸链中的关键氧化还原辅酶。这些过程称为“生物能学”。现已将骨骼和心肌中辅酶Q10的减少与骨骼病和心脏病的发展、疲劳的发展相关联，而且有人提出其为他汀类-引起的肌病的机制。由于疲劳是心血管病患者(许多患者用HMG-CoA还原酶抑制剂来治疗高胆固醇血症)常见的症状，这些药物在疲劳原因中的作用可能尚未正确评价但正在寻找原因。
美国专利No.5 316 765公开了减少HMG CoA还原酶抑制剂副作用的方法和组合物，包括并行给予辅酶Q10，以抵消抑制辅酶Q10形成的临床作用。
科学文献中发表的报道证明对所选患者的饮食中使用泛醌逆转了HMGCoA还原酶抑制剂对骨骼肌明显的临床副作用或以心脏功能紊乱表现的副作用。
在本发明的第二方面，提供了治疗高胆固醇血症的方法，包括以肝选择性的形式给予HMG CoA还原酶抑制剂，其可减少高胆固醇血症，而不会全身抑制辅酶Q10也没有肌病和其它病症(包括心脏病)的后遗症。此方法包括使用低剂量HMG CoA还原酶抑制剂(其本身由肝代谢)的缓释制剂。用这种方法，可以在到达肝和门静脉系统的血液中实现HGM CoA还原酶抑制剂的临床有效血浓度，而在外周血液循环中则没有达到。
由于人体中90％胆固醇的合成是在肝中进行的，而泛醌的合成则是全身细胞过程，本发明的方法提供了对胆固醇的有效控制，而没有产生与上述治疗相关的副作用的同样危险。
优选的化合物是西伐他汀(也称为洛伐他汀)、普伐他汀、美伐他汀和阿托伐他汀(atorvastatin)。本发明也运用于任何降低泛醌(辅酶Q10)水平的降脂药。其它化合物的例子包括非贝齐类，如吉非贝齐。优选的化合物是能被小肠全部或几乎全部吸收的且半衰期短的(由于肝的代谢)的化合物。很可能这种化合物是亲脂性的。
优选的他汀类型的HMG-CoA还原酶抑制剂通常结构式为：
Figure A0081545200121
其中
R1是OR5，R5是抗衡离子如钠
R3是氢或甲基
R4选自氢、羟基和甲基
R2是氢或R1和R2一起形成键生成内酯。
另一方面，本发明提供了用配制成缓释制剂的HMG CoA还原酶抑制剂来治疗或预防高胆固醇血症。
缓慢释放HMG-CoA还原酶抑制剂24小时(可以每天口服一次)或12小时(可以每天口服2次)的制剂能有效控制血浆胆固醇，而无需使外周循环达到药物的有效浓度。缓释制剂的缓释特性可以提供低于作为常规制剂用于完全的临床或全身剂量时HMG-CoA还原酶抑制剂的每天剂量。
需要关注HMG CoA还原酶抑制剂和β-肾上腺素能拮抗剂普萘洛尔间的动力学差异。与普萘洛尔相反，已知西伐他汀在肝中的首过清除高达92％。这就意味着与普萘洛尔相反，西伐他汀是固有肝选择性的，而无需特别的制剂。但西伐他汀的半衰期为0.7-4.0小时，因此需要足量来实现临床有效的降低胆固醇的作用。另外，如果未被肝清除的剩下的8％药物与机体接触，则对一些人而言其足以产生不良的副作用。本发明声明中提出缓释制剂和低剂量制剂的HMGCoA还原酶抑制剂可以减少或避免与泛醌的全身减少相关的所有不良副作用。同时，以缓释制剂送递的HMG CoA还原酶抑制剂能与全身给予的常规制剂类似或更多地降低血浆胆固醇。
使用西伐他汀时，通常以20-80mg/天的剂量给予，而作为缓释制剂提供的肝选择性制剂剂量可更低。可以在临床试验中确定所需的终剂量，但其可以在5-20mg/天的范围之内。
用于本发明的最优选的HMG-CoA还原酶抑制剂是那些半衰期(是肝代谢的函数)短的。这与药物开发的理论相反，该理论要求尽量选择长半衰期的药物从而可以每天仅给一次药。在本发明中，缓释制剂可以向肝脏连续送递低剂量而在肝内达到治疗浓度，但在外周循环中并未达到有临床意义的浓度。
自身免疫性肝炎
自身免疫性肝炎是一种罕见的需要用全身给予的类固醇慢性治疗的疾病。易明白将用低剂量缓释制剂的肝选择性类固醇作为本发明用途的实施例，因为人们已理解对慢性使用类固醇的全身作用。它们包括抑制肾上腺、骨质疏松、易患感染、增加体重、体液潴留等。
本发明的另一方面，当以低剂量缓释制剂使用实现肝选择性时，可用类固醇如泼尼松来治疗自身免疫性肝炎，而全身不良副作用没有或极小。
病毒性肝炎
所有病毒性肝炎(A、B、C、D、E、F、G等类型的肝炎)都是全身性的疾病，但病毒活动和复制的主要位点是在肝脏中。因此，需要在肝脏中浓集杀病毒药，以提高它的效力。另外，所需的这些药物的细胞效应、免疫和造血系统受损患者的频率用药和其它全身作用都支持肝选择性治疗的需要。本发明的另一方面是当作为缓释制剂低剂量使用以实现肝选择性时，可口服广范围化学类型的抗病毒药来治疗病毒性肝炎，且全身不良副作用很小。
肝缺氧
90-95％流过肝的血液是含氧量低于动脉血的静脉血。由于肝能在相对低氧含量的情况下起作用，已知任何降低静脉灌注的疾病都能将肝内的氧含量减少至缺氧水平，从而使肝功能超出潜伏疾病的抑制作用。与肝内缺氧相关的疾病包括肝硬化(门静脉血流被纤维化和组织损伤所阻碍)、所有形式的病毒性肝炎(血流被发炎的肝细胞的膨胀所阻碍)、其它类型的肝炎(包括酒精性肝炎)和由心力衰竭和腔静脉阻塞导致的肝充血。
器官中任何组织的缺氧会导致细胞内还原性化合物(如NADPH2)的增加，随后产生自由基。自由基尤其是羟基自由基会攻击细胞膜内的磷脂，并将少量的磷脂转化成溶血磷脂。这就增加了膜的渗透性，让钙离子和其它物质进入。膜损伤后，就出现表现为器官功能障碍的细胞功能紊乱级联或者细胞死亡。在心脏和脑中，起吸收自由基作用的抗氧剂可以延迟缺氧损伤(包括梗塞)，但对严重缺氧(足以导致细胞死亡)而言它们的作用只是暂时的。与此对比，肝病产生的中度缺氧(可能持续好几个月)虽然破坏肝功能，但并非是致命的。
在本发明的另一方面，当以低剂量使用缓释制剂以实现肝选择性时，可以使用广范围化学类型的口服抗氧剂来治疗缺氧型的肝病。用这种方式给药，可以实现治疗效果而全身副作用没有或最小。
其它疾病
本发明的另一方面是用于任何以肝本身为主要治疗对象且需要在肝中浓集治疗剂的其它疾病。
补充药物(complementary medicine)
现代药物疗法日益增加使用草药和传统药物来补充处方药的使用。
本发明的另一方面，当使用低剂量缓释制剂时，任何口服的草药或补充药物制品(由于其已知的或预期的治疗肝病的能力而选定的)能用于肝选择性治疗。这是基于如下理论：活性药物、或草药或补充制品的制剂，必须与以任何其它治疗药相同的方式吸收入人体，并通过门静脉循环和肝。
缓释制剂
有许多方法可以使药物活性成分从口服制剂中缓慢地释放。本发明指出了配制用作缓释制剂的低剂量、短半衰期的药物产生肝选择性的理论，且覆盖任何缓释制剂的方法。这些方法包括用于延缓胶囊、片剂或其它载体崩解的方法，用于延缓胶囊、片剂或其它载体溶解的方法，和将活性成分结合于聚合物或其它大分子(从而只有该成分从聚合物或其它大分子释放后才进行吸收)的方法。实现这些不同缓释方法的手段各不相同，且包括较老的方法(如虫胶包衣层)和较新的方法(合成的和纤维素聚合物)。
可以将缓释制剂设计成在12小时内释放活性成分，从而可以每天给药2次，或24小时内释放从而每天给药1次。缓释制剂的特征是在一段长时间内可以多次释放成分来覆盖整个时间段。
现参考以下实施例描述本发明。可以理解所提供的实施例仅起说明作用，对本发明的范围无任何限制作用。
实施例
肝选择性治疗的动力学原理实施例
试验是用四只用氟烷诱导全身麻醉的狗进行的，并用氯胺酮和赛拉嗪维持麻醉。通过测定心率和血压以及动脉血气来监测心血管状态。辅以通气将血气维持在生理极限之内。在股动脉中安置一导管来采集动脉血样品。剖腹后，在肠系膜静脉中安置导管至门静脉，从而可以采集门静脉血样。
在试验研究前夜，然后在试验前1小时以40mg剂量通过口腔给予颗粒状普萘洛尔(从160mg普萘洛尔缓释制剂中取出)(Cardinol：Pacific PharmaceuticalsNew Zealand)。于0、、1、1和2小时的全身动脉和股静脉采集成对的血样，测定普萘洛尔的血浓度。在试验结束后处死动物。
下表列出了结果。全身血中药物的浓度普遍低于可检测到的水平(＜5μg/ml)。
动力学研究
                        普萘洛尔浓度μg/ml
         狗1       狗2       狗3       狗4       平均值门静脉基线         ＜5       28.8      21        3630分钟       11.5      11.8      13        260分钟       5.8       10.9      10        690分钟         22       14.4      10        5120分钟        ＜5                13        4全身基线           ＜5      ＜5       3         ＜230分钟         ＜5      ＜5       2         ＜260分钟         6.2      ＜5       2         ＜290分钟         5.8      ＜5       2         ＜2120分钟        ＜5                2         ＜2
对此小型系列试验狗而言，数据表明门静脉和全身血管中的浓度梯度，可提供肝选择性治疗。
可以理解，如上所述的本发明除以上描述外还可以有各种变化、改善和/或补充，且本发明包括所有这些在上述本发明精神和范围之内的变化、改善和/或补充。

Claims (15)

1.一种药物治疗方法，其特征在于，所述的方法包括以剂量-送递速率口服施用药物，所述的剂量-送递速率足以在门静脉中达到临床有效浓度但低于达到外周循环临床有效血浓度所需的剂量，从而提供对肝具选择性临床作用的剂量-送递速率。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的药物是以低剂量缓释制剂施用的，以提供门静脉临床有效浓度，所述的剂量-送递速率低于提供外周循环中临床有效浓度所需的剂量。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的药物选自：β-阻滞剂、他汀类、抗氧剂和抗病毒药，且将所述的药物给予患门静脉高压症、高胆固醇血症、自身免疫性疾病、病毒性肝炎或肝缺氧的患者。
4.一种治疗门静脉高压症患者的方法，其特征在于，所述的方法包括口服给予患者β-阻滞剂的缓释制剂，以提供足以在肝和门静脉系统中提供β-阻滞剂的剂量-送递速率，但所述的剂量-送递速率低于在外周循环中提供对心率有抑制作用的血浓度所需的速率。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的β-阻滞剂是普萘洛尔。
6.如权利要求4或5所述的方法，其特征在于，以相当于10-25mg/天普萘洛尔的剂量以缓释制剂形式施用所述的β-阻滞剂。
7.一种治疗高胆固醇血症患者的方法，其特征在于，所述的方法包括让患者口服以下分子式的缓释制剂：
Figure A0081545200021
其中
R1是OR5，R5是抗衡离子如钠
R3是氢或甲基
R4选自氢、羟基和甲基
R2是氢或R1和R2一起形成键生成内酯；
所述的缓释制剂提供的剂量-送递速率足以在肝中提供降低胆固醇的作用，且低于抑制全身合成泛醌所需的剂量-送递速率。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的化合物选自：西伐他汀、普伐他汀、美伐他汀和阿托伐他汀。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的化合物是西伐他汀。
10.如权利要求8或9所述的方法，其特征在于，给予缓释制剂形式的所述化合物，提供相当于5-20mg西伐他汀/天的剂量。
11.一种治疗自身免疫性肝炎患者的方法，其特征在于，所述的方法包括给予患者有效治疗肝炎的类固醇，所述的类固醇是以缓释制剂形式口服施用的，提供足以在门静脉系统中提供有效的类固醇浓度的剂量-送递速率，且所述的剂量-送递速率低于提供产生全身作用的全身血药浓度所需的剂量-送递速率。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述的类固醇是泼尼松或其它相当的皮质类固醇。
13.一种治疗肝缺氧患者的方法，其特征在于，所述的方法包括以剂量-送递速率让患者口服缓释制剂形式的抗氧剂，所述的剂量-送递速率足以在门静脉中达到有效血浓度，且所述的剂量-送递速率低于在外周循环中达到产生临床或不良作用的血浓度所需的剂量-送递速率。
14.一种治疗除门静脉高压症、自身免疫性肝炎和肝缺氧以外的肝病患者的方法，其特征在于，所述的方法包括给予患者药物缓释制剂，其足以在肝和门静脉系统中达到有效血浓度，但低于在身体其它部位产生临床作用或不良作用所需的剂量。
15.一种治疗除门静脉高压症、高胆固醇血症、肝炎、病毒性肝炎和肝缺氧以外的肝病患者的方法，其特征在于，所述的方法包括给予患者补充药物或草药制品的缓释制剂，其足以在肝和门静脉系统中达到有效血浓度，但低于在身体其它部位产生临床作用或不良作用所需的剂量。
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