CN1679548A

CN1679548A - 一种含洛伐他汀的组合物及其用途

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Publication number: CN1679548A
Application number: CN 200510049300
Authority: CN
Inventors: 过鑫富; 楼宜嘉
Original assignee: Zhejiang Hangzhou Xinfu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hangzhou Xinfu Science & Technology Co ltd; YIFAN XINFU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.
Priority date: 2005-01-31
Filing date: 2005-01-31
Publication date: 2005-10-12
Anticipated expiration: 2025-01-31
Also published as: CN1332657C

Abstract

本发明提供一种含洛伐他汀的组合物及其用途，该组合物含有洛伐他汀、泛硫乙胺、和/或黄酮类、药剂学允许的敷料或添加剂，可在制备改善血中胆固醇含量的药物中应用，也可在制备血中脂质改善剂中应用。本发明组合物经研究证实，能够显著降低血中胆固醇含量，其效果比各组分单用效果更好，且洛伐他汀的用量可减少，从而可大大降低因长期、大量服药引起的不良反应，为临床提供疗效确切的治疗高血脂的药物。

Description

一种含洛伐他汀的组合物及其用途

技术领域

本发明涉及一种血中脂质改善剂组合物，尤其涉及含有洛伐他汀的组合物，并在制备改善血中胆固醇含量等调血脂的药物中应用。

背景技术

以低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白升高为特征的高脂血症能引起动脉粥样硬化的内皮细胞障碍、血小板凝集亢进、泡沫细胞形成等，是人类早发冠心病的主要危险因子之一，因此血液脂质改善剂具有广阔的市场前景。

洛伐他汀(Lovastatin)为一种全合成的新型羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂。是目前最为有效的调血脂药物之一。本品口服吸收良好，但在空腹时吸收减少30％。本品在肝内广泛首关代谢，水解为多种代谢产物，包括以b-羟酸为主的三种活性代谢产物。本品及b-羟酸代谢物的蛋白结合率高达95％，达峰时间为2～4小时，T_1/2为3小时。83％从粪便排出，10％从尿排出。长期治疗后停药，作用持续4～6周。它对甘油三脂也有一定的降低作用。对于低密度脂蛋白胆固醇和甘油三脂均升高的混合型高脂血症，洛伐他汀的作用尤为明显。但病人大剂量使用可引起肝转氨酶升高，引起肌痛和肌炎。若与其他降脂药物如烟酸或贝特类合用需特别小心，以防肌炎和横纹肌溶解而发生急性肾功能衰竭。另外，虽然洛伐他汀是安全阈高的药物，但由于是长期服用的药物，因而希望以更少的服用量降低血中总胆固醇量。

泛硫乙胺为泛酸的类似物，比泛酸更近似于辅酶A，可降低血中胆固醇，改善脂质代谢，还可抑制血小板减少，促进血小板恢复作用。临床主要用于降血脂，效果不如它汀类，但副作用小，偶有胃肠不适反应。

另一方面，从大豆、银杏、葛根等为代表的植物中提取的黄酮类成分能通过多种途径发挥降脂作用，对预防和治疗高脂血症具有一定的意义。

迄今尚无同类组合物制备的药上市。

发明内容

本发明的目的是提供一种含有洛伐他汀的组合物，该组合物主要含洛伐他汀，还含有泛硫乙胺、和/或黄酮类、药剂学允许的敷料或添加剂。洛伐他汀是指(S)-2-甲基丁酸-(1S，3S，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-{2-[(2R，4R)-4-羟基-6氧代-2-四氢吡喃基]-乙基}-1-萘酯；泛硫乙胺是指2，4-二羟基-N-[3-[(2-巯基乙基)氨基]-3-氧代丙基]-3，3-二甲基丁酰胺；黄酮类是指大豆异黄酮或银杏总黄酮。

本发明组合物制备的药物制剂的形式为固体制剂或液体制剂。

本发明的组合物在固体制剂的场合，含有的洛伐他汀的重量百分含量通常为0.005％～3％，优选0.03～2％，泛硫乙胺的重量百分比通常为0.3～47％，优选1.0～20％，黄酮类的重量百分比通常为0.3～50％，优选1～25％。

本发明的组合物在液体制剂的场合，含有的洛伐他汀的重量百分含量通常为0.03％～0.1％(g/ml)，优选0.005％～0.05％(g/ml)，泛硫乙胺通常为0.05％～2％(g/ml)，优选0.1％～1％(g/ml)，黄酮类通常为0.1％～5％(g/ml)，优选0.2％～3.5％(g/ml)。

作为本发明组合物的固体制剂包括片剂、颗粒剂、散剂、胶囊等。

本发明提供的组合物，与药剂学允许的敷料或添加剂可在制备改善血中胆固醇含量的药物中应用。也可在制备血中脂质改善剂中应用。

本发明的血中脂质改善剂的“改善”是指临床上有意义的改善，即能降低胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白，并能上调高密度脂蛋白。

给予本发明的组合物时，可以采用同时分别给予组合物的各种成分，或者间隔一定时间分别给予组合物的各种成分的方式。

上述“同时”给药，只要是能够在几乎同时的时间给药的方式即可，没有特别的限定，优选作为单一的组合物给药。

另外，上述“间隔一定时间分别”给药，只要是能够在不同的时间分别给药的给药方式即可，没有特别的限定，例如给予1种成分，接着在经过确定的时间后，给予其它成分的方法。包括同时给予所有这些成分的方法，分别间隔一定时间各自独立给药的方法，同时给予2种，间隔一定时间给予剩余药物的方法。

本发明组合物经调血脂作用的实验研究，证实能够显著降低血中胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白，并能上调高密度脂蛋白含量。其效果比各组分单用效果更好，且由于洛伐他汀用量减少，从而可显著降低服药的不良反应。

本发明提供的洛伐他汀和泛硫乙胺或洛伐他汀、泛硫乙胺与黄酮类组合而成的组合物(即0.075％(g/ml)的洛伐他汀，0.675％(g/ml)的泛硫乙胺，0.3％(g/ml)的大豆异黄酮)具有优良的调血脂等作用，且可减轻长期用药带来的不良反应，因此可在制备改善血中胆固醇含量的药物中应用，也可在制备作为血脂改善剂中应用。

具体实施方式

下面例举实施案例进一步详细说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限定。

实施例1 片剂

(1)成分

	4片中(1400mg)	4片中(1400mg)	4片中(1400mg)
	4片中(1400mg)	4片中(1400mg)	4片中(1400mg)	洛伐他汀	20mg	20mg	20mg
泛硫乙胺	550mg	500mg	500mg	洛伐他汀	20mg	20mg	20mg
泛硫乙胺	550mg	500mg	500mg	大豆异黄酮	-	225mg	-
银杏黄酮	-	-	225mg	大豆异黄酮	-	225mg	-
银杏黄酮	-	-	225mg	结晶纤维素	170mg	120mg	120mg
偏硅酸铝酸镁	60mg	-	-	结晶纤维素	170mg	120mg	120mg
偏硅酸铝酸镁	60mg	-	-	蔗糖脂肪酸酯	200mg	140mg	140mg
羟丙基纤维素	48mg	48mg	48mg	蔗糖脂肪酸酯	200mg	140mg	140mg
羟丙基纤维素	48mg	48mg	48mg	硬脂酸镁	24mg	24mg	24mg
交联聚维酮	48mg	48mg	48mg	硬脂酸镁	24mg	24mg	24mg
交联聚维酮	48mg	48mg	48mg	乳糖	适量	适量	适量

(2)制法

按上述各成分的量，量取上述成分，按照中国药典制剂总则“片剂”一项制备片剂。

实施例2 颗粒剂

(1)成分

	4包中(5g)	4包中(5g)	4包中(5g)
	4包中(5g)	4包中(5g)	4包中(5g)	洛伐他汀	20mg	20mg	20mg
泛硫乙胺	1100mg	1000mg	1000mg	洛伐他汀	20mg	20mg	20mg
泛硫乙胺	1100mg	1000mg	1000mg	大豆异黄酮	-	300mg	-
银杏总黄酮	-	-	300mg	大豆异黄酮	-	300mg	-
银杏总黄酮	-	-	300mg	精制蔗糖	1650mg	1600mg	1600mg

淀粉	1300mg	1200mg	1200mg
淀粉	1300mg	1200mg	1200mg	聚山梨醇酯80	-	48mg	48mg
偏硅酸铝酸镁	50mg	-	-	聚山梨醇酯80	-	48mg	48mg
偏硅酸铝酸镁	50mg	-	-	硬脂酸镁	24mg	24mg	24mg
乳糖	适量	适量	适量	硬脂酸镁	24mg	24mg	24mg

(2)制法：按上述各成分的量，量取上述成分，按照中国药典制剂总则“颗粒剂”一项制备颗粒剂。

实施例3 胶囊剂

(1)成分

	4胶囊中	4胶囊中	4胶囊中
	4胶囊中	4胶囊中	4胶囊中	洛伐他汀	20mg	20mg	20mg
泛硫乙胺	550mg	500mg	500mg	洛伐他汀	20mg	20mg	20mg
泛硫乙胺	550mg	500mg	500mg	大豆异黄酮	-	300mg	-
银杏总黄酮	-	-	300mg	大豆异黄酮	-	300mg	-
银杏总黄酮	-	-	300mg	淀粉	1210mg	960mg	960mg
聚山梨醇酯80	-	48mg	48mg	淀粉	1210mg	960mg	960mg
聚山梨醇酯80	-	48mg	48mg	偏硅酸铝酸镁	50mg	-	-
硬脂酸镁	24mg	24mg	24mg	偏硅酸铝酸镁	50mg	-	-
硬脂酸镁	24mg	24mg	24mg	乳糖	适量	适量	适量

(2)制法：按上述各成分的量，量取上述成分，按照中国药典制剂总则“胶囊剂”一项制备胶囊剂。

实施例4 液体制剂(口服液)

(1)成分

	100mL中	100mL中	100mL中
	100mL中	100mL中	100mL中	洛伐他汀	20mg	20mg	20mg
泛硫乙胺	550mg	500mg	500mg	洛伐他汀	20mg	20mg	20mg
泛硫乙胺	550mg	500mg	500mg	大豆异黄酮	-	300mg	-

银杏总黄酮	-	-	300mg
银杏总黄酮	-	-	300mg	D-山梨醇液	6g	6g	6g
蜂蜜	8g	8g	8g	D-山梨醇液	6g	6g	6g
蜂蜜	8g	8g	8g	乙二胺四乙酸钠	20mg	20mg	20mg
乙醇	2ml	2mL	2mL	乙二胺四乙酸钠	20mg	20mg	20mg
乙醇	2ml	2mL	2mL	硬脂酸聚氧乙烯硬化	100mg	100mg	100mg
蓖麻油60	-	-	-	硬脂酸聚氧乙烯硬化	100mg	100mg	100mg
蓖麻油60	-	-	-	苯甲酸钠	60mg	60mg	60mg
香料	微量	微量	微量	苯甲酸钠	60mg	60mg	60mg
香料	微量	微量	微量	蒸馏水	适量	适量	适量

(2)制法

按上述各成分的量，量取上述成分，按照中国药典制剂总则“液体制剂”一项制备口服液。

实施例5 洛伐他汀、泛硫乙胺和大豆异黄酮的药物组合物改善血脂药效学试验

(1)实验目的

观察洛伐他汀、泛硫乙胺组合物或洛伐他汀、泛硫乙胺、大豆异黄酮组合物对食饵性高脂大鼠模型的预防疗效。

(2)实验用药物

洛伐他汀，为浙江瑞邦药业有限公司产品，批号040205。

泛硫乙胺，为杭州鑫富药业有限公司产品，批号20040401。

大豆异黄酮为浙江欣欣生化科技有限公司产品，批号：20040611。

(3)实验动物

SD大鼠60只，雄性，体重150-170g，由浙江大学实验动物中心提供，合格证：浙医动字20010014号。

(4)实验方法

SD大鼠60只，雄性，体重150-170g，先在实验的环境下给普通饲料，观察5天，然后禁食不禁水12h，剪尾取血1.0～1.5ml，离心5000rpm，10min，取血清0.3～0.5ml，分别测定其总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)的正常值，并根据血脂水平，采用分层随机法，将动物分成6组，每组10只。分组如下：①溶剂组(0.8％羧甲基纤维素钠，CMC-Na)；②洛伐他汀组15mg/kg(A)；③泛硫乙胺组90mg/kg(B)；④洛伐他汀7.5mg/kg+泛硫乙胺67.5mg/kg；⑤洛伐他汀7.5mg/kg+泛硫乙胺67.5mg/kg+银杏总黄酮30mg/kg；⑥洛伐他汀7.5mg/kg+泛硫乙胺67.5mg/kg+大豆异黄酮30mg/kg。

自正式实验开始，各组动物换用高脂饲料喂养，分别给药。给药容量1ml/100g，给药周期一个月。给药末同上法取血测定。

(5)实验结果

连续30天高脂饲料喂养，各组大鼠血清的脂质水平显著升高。洛伐他汀7.5mg/kg+泛硫乙胺67.5mg/kg组；洛伐他汀7.5mg/kg+泛硫乙胺67.5mg/kg+大豆异黄酮30mg/kg组都比洛伐他汀或泛硫乙胺单独使用时效果好。与溶剂组相比，洛伐他汀7.5mg/kg+泛硫乙胺67.5mg/kg+大豆异黄酮30mg/kg组方可预防总胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白胆固醇水平的升高，有显著性差异(P＜0.05)。同时，与洛伐他汀组比较总胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白胆固醇水平、总胆固醇和高密度脂蛋白比值也有显著性差异(P＜0.05)，并对抗洛伐他汀的肝毒性，结果见表1。

表1 洛伐他汀、泛硫乙胺合用大豆异黄酮或银杏总黄酮对大鼠血脂水平及毒性的影响(n＝10)

组别	血清脂质升高值(mg/dl)						毒性(U/L)
	血清脂质升高值(mg/dl)						毒性(U/L)			总胆固醇	甘油三脂	高密度脂蛋白	低密度脂蛋白	极低密度脂蛋白	总胆固醇/高密度脂蛋白	丙氨酸氨基转移酶(ALT)	肌酸激酶	天冬氨酸氨基转移酶酶(AST)
	溶剂	204±42	61±20	12±9	180±45	21±17	2.23±0.72	42±9	609±150	总胆固醇	甘油三脂	高密度脂蛋白	低密度脂蛋白	极低密度脂蛋白	总胆固醇/高密度脂蛋白	丙氨酸氨基转移酶(ALT)	肌酸激酶	天冬氨酸氨基转移酶酶(AST)	175±35
洛伐他汀7.5mg/kg	溶剂	204±42	61±20	12±9	180±45	21±17	2.23±0.72	42±9	609±150	177±25	62±17	17±15	168±23	23±13	2.23±0.59	62±28^*	611±203	174±32	175±35
洛伐他汀7.5mg/kg	泛硫乙胺67.5mg/kg	198±88	63±26	21±8^*	174±58	26±13	1.94±0.76	46±9^#	633±234	177±25	62±17	17±15	168±23	23±13	2.23±0.59	62±28^*	611±203	174±32	194±35
洛伐他汀	泛硫乙胺67.5mg/kg	198±88	63±26	21±8^*	174±58	26±13	1.94±0.76	46±9^#	633±234	166±97	63±29	19±13	154±62	15±14	1.99±0.81	56±28	629±162	183±27	194±35

7.5mg/kg+泛硫乙胺67.5mg/kg
7.5mg/kg+泛硫乙胺67.5mg/kg		洛伐他汀7.5mg/kg+泛硫乙胺67.5mg/kg+银杏总黄酮30mg/kg	49±126±35^# 24±11^ 127±29^# 11±9^# 2.62±0.83 41±13^# 606±183 188±4820^*#
洛他汀7.5mg/kg+泛硫乙胺67.5mg/kg+大豆异黄酮30mg/kg	118± 47±24±7^* 125±20^# 8±8^# 1.54±0.31^# 39±11^# 602±133 177±3227^## 18^#	洛伐他汀7.5mg/kg+泛硫乙胺67.5mg/kg+银杏总黄酮30mg/kg

^*P＜0.05，vs溶剂组，t检验

^#P＜0.05，^##P＜0.01，vs洛伐他汀组，t检验

(6)实验结论

按每天7.5mg/kg洛伐他汀+67.5mg/kg泛硫乙胺+大豆异黄酮30mg/kg和每天7.5mg/kg洛伐他汀+67.5mg/kg泛硫乙胺+银杏黄酮30mg/kg组方的药物组合物口服给药，预防大鼠血脂升高较本实验中其它组更有效。

参考文献：

1、刑旺兴.调血脂新药阿伐他汀的药理作用与临床应用.《国外医学药学分册》 1998年12月第25卷第6期.

2、戴伟，陈学智，王小莉，刘海波，李楠.杏提取物及银杏黄酮调节大鼠血脂的效果研究.《上海预防医学杂志》.Sh J Prev Med，Vol 15，No.6.

3.肖立中，江志平，徐新：大豆异黄酮对冠心病患者血脂达标率的影响临床内科杂志 2004；21(6)：393-394。

4、任静，何家庆，陈勤魔芋葡苷聚糖与银杏黄酮复配物对高脂血症的实验研究.《中山大学学报(自然科学版)》Vol.42 Suppl Jun.2003.

5、PANG Xiao-yun，YAO Ming-hui，LU Ying-qing，GONG Qin-yan.Effectof soy isoflavones on malondialdehyde and superoxide dismutase of bloodand liver in hypercholesterolemia rats.中国新药与临床杂志(Chin J NewDrugs Clin Rem)，2002年5月，第21卷，第5期257-262.

Claims

1.一种含洛伐他汀的组合物，洛伐他汀是指：(S)-2-甲基丁酸-(1S，3S，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-{2-[(2R，4R)-4-羟基-6氧代-2-四氢吡喃基]-乙基}-1-萘酯，其特征是：组合物还包括泛硫乙胺、和/或黄酮类、药剂学允许的敷料或添加剂。

2.根据权利要求1所述一种含洛伐他汀的组合物，其特征是：黄酮类是指大豆异黄酮或银杏总黄酮。

3.根据权利要求1或2所述的一种含洛伐他汀的组合物，其特征是：组合物制备的药物剂型为固体制剂。

4.根据权利要求3所述的一种含洛伐他汀的组合物，其特征是：制备固体制剂的组合物含有的洛伐他汀的重量百分含量为0.005％～3％，泛硫乙胺的重量百分比为0.3～47％，黄酮类的重量百分比为0.3～50％。

5.根据权利要求1或2所述的一种含洛伐他汀的组合物，其特征是：组合物制备的药物剂型为液体制剂。

6.根据权利要求5所述的一种含洛伐他汀的组合物，其特征是：制备液体制剂的组合物含有的洛伐他汀的重量百分含量为0.03～0.1g/ml，泛硫乙胺的含量为0.05～2.0g/ml，黄酮类的重量百分比为0.1～5.0g/ml。

7.根据权利要求1-6任一所述的一种含洛伐他汀的组合物，在制备改善血中胆固醇含量的药物中应用。

8.根据权利要求1-6任一所述的一种含洛伐他汀的组合物，在制备血中脂质改善剂中的应用。