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CN1384748A - 作为女性避孕药成分的中孕酮(孕酮受体调节剂) - Google Patents

作为女性避孕药成分的中孕酮(孕酮受体调节剂) Download PDF

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CN1384748A
CN1384748A CN00812308A CN00812308A CN1384748A CN 1384748 A CN1384748 A CN 1384748A CN 00812308 A CN00812308 A CN 00812308A CN 00812308 A CN00812308 A CN 00812308A CN 1384748 A CN1384748 A CN 1384748A
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estrogen
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克里斯托夫·赫瓦利兹
瓦尔特·埃尔格
格尔德·舒伯特
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Janepharm & Co KG GmbH
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Abstract

本发明涉及中孕酮(mesoprogestin)用于制备女性避孕用药物的用途,并涉及女性避孕用药物制剂,涉及将有效量的中孕酮给予希望避孕的女性的女性避孕方法。任选地,中孕酮可以与雌激素组合使用。中孕酮被定义为在体内在孕酮受体(PR)处具有激动和拮抗两种活性的化合物。它们在激动和拮抗的中间水平稳定PR的功能。而用孕酮和抗孕酮(antiprogestin)不能达到相应的功能状态。J867、J912、J956和J1042是根据本发明的优选的中孕酮。

Description

作为女性避孕药成分的中孕酮(孕酮受体调节剂)
本发明涉及避孕领域。更特别地，本发明涉及中孕酮(mesoprogestin)用于制备女性避孕用药物的用途，并涉及女性避孕用药物制剂，涉及将有效量的中孕酮给予希望避孕的女性的女性避孕方法。
已有用于女性口服避孕的不同的药物制剂。
口服避孕的最普遍形式是复合雌激素和孕酮的丸剂，所谓的复合口服避孕药制剂。显然，孕酮起阻断促性腺激素释放的作用(抑制排卵)；雌激素成分则提供子宫内膜控制以减少突破出血。
或者，存在仅包含孕酮的避孕药制剂。然而，仅含孕酮的制剂(＝仅含孕酮的丸剂＝POP)比复合制剂有更加多变的副作用谱，特别是更多的突破出血。因此，复合制剂是当今优选使用的口服避孕药(Sheth等，Contraception，25：243(1982))。
抗孕酮(antiprogestin，也称为“孕酮拮抗剂”或“抗孕激素)是一类阻断孕酮受体的化合物。例如，RU 486(米非司酮)是孕酮受体拮抗剂。RU 486与孕酮受体结合并产生孕酮与其受体结合的阻断。当在月经周期的黄体期给药时，RU 486诱发阴道出血。
现有技术已证明或者抑制排卵月经周期，或者延迟子宫内膜成熟。已证明灵长类模型中，在卵泡后期单一注射抗孕酮RU 486(5mg/kg i.m.)或每周一次口服25mg剂量的RU 486均阻止排卵(Collins等，J.Clin.Endocrinol.Metab.1986，63：1270-1276；Danforth等，Contraception 1989，40：195-200)。
使用各种服法和剂量不同的研究方案，一些研究小组已证明RU486也在女性中抑制排卵(Shoupe等，Am.J.Obstet.Gynecol.1987，157：1421-1426；Liu等，J.Clin.Endocrinol.Metab.1987，65：1135-1140；Luukkainen等，Fertil.Steril.1988，49：961-963)。也已证明除RU 486外的其它孕酮拮抗剂的抑制排卵活性(Zelinski-Wooten，M.B.，Slayden，O.D.，Chwalisz，K.，Hess，D.L.，Brenner，R.M.，Stouffer，R.L.(1988a)Chronic treatment of female cyclingrhesus monkeys with low-dose of the antiprogestinsZK 137 316：Establishment of a regimen that permitsnormal menstrual cyclicity.Hum Repord 13：259-267)。
因此，已建议一些用于抗排卵策略的方法，以实现用孕酮拮抗剂避孕。
还描述了RU 486通过抑制着床起作用的避孕方法。在所谓的“LH+2”治疗(Swahn等，“The luteal effect of RU 486administration during the early luteal phase onbleeding pattern，hormonal parameters andendometrium”，Human Reproduction 5，4：402-408(1990))中，在LH峰(LH＝黄体生成素)出现后2天，一次给予抑制排卵剂量的RU 486。仅在月经周期的黄体期中的排卯时间后这样给予活性化合物(黄体避孕)。
WO 93/23020公开了使用竞争性孕酮拮抗剂的避孕方法。孕酮拮抗剂在低于其排卵抑制剂量和流产剂量时，优选在口服给药后，通过抑制着床实现女性避孕。该方法没有不利地影响女性的月经周期且没有使事先着床的受精卵或胎儿流产的危险。在女性月经周期的卵泡期中(即排卵之前)至少应用一次孕酮拮抗剂。优选的给药频率是每日一次或规则地间隔几天，例如每周一次或在每次给予活性化合物之间间隔3或4天。
WO 94/18982教导了抑制卵母细胞受精的方法，该方法包括将受精抑制量的抗孕酮给予排卵的哺乳动物。该量不足以阻止哺乳动物排卵或者不足以干扰其卵巢月经周期的规则性。优选的给药频率是每日一次。
根据本发明的一方面，将中孕酮用作制备女性避孕用药物的成分。它们或者被用作女性避孕药中的单一药物活性成分，或者它们可以与雌激素一起使用。
根据本发明的一方面，在规则的、周期性给药方案中单独或者与雌激素一起使用中孕酮。这意味着只要希望避孕，则以相等和重复的给药周期给予中孕酮。
以给予含有中孕酮或中孕酮/雌激素的剂量单位作为周期的开始，接着每日进一步给予其剂量单位。通过没有活性剂量单位的时间(“无药丸”的天数)或给予安慰剂的时间来完成各周期。
或者，在给予中孕酮/雌激素的情况中，可以通过进一步给予仅含有雌激素的剂量单位完成给药周期。分别在“无药丸”或安慰剂期结束后，或者在给予仅含有雌激素的剂量单位的时期之后的第一天开始新的应用周期。
在所有情况下，在第一个给药周期中的第1天是女性月经周期出血的第一天，其中在该天开始避孕治疗。
仅给予中孕酮的一个实施方案提供给予含有中孕酮的剂量单位至多至第180天。在连续每日治疗(1至25mg中孕酮/天)下，诱发并保持可逆的闭经。避孕效果归因于中孕酮的子宫内膜作用(子宫内膜抑制)。因此，子宫内膜不为受精卵的着床作准备。为了达到避孕效果，给予阻止着床的剂量的中孕酮就足够了。中孕酮的剂量也可以是抑制排卵的，但这不是达到避孕效果和诱发并保持闭经所必需的。
优选地，仅给予中孕酮至多发生3个月(这使得可以检测方法的避孕可靠性)。
与仅使用孕酮的其它避孕方案相比，上述给药方案导致更好的出血行为。与小剂量口服避孕丸(minipill)(仅含孕酮的药丸)和负载有孕酮的皮下植入物(D-炔诺孕酮埋植剂)相比，观察到更少的突破出血。
用如WO 93/23020和WO 94/18982中所公开的使用孕酮拮抗剂的方法，仍保持正常周期。
仅给予中孕酮的下一个实施方案连续进行超过3个月，例如1至3年。由于中孕酮抑制子宫内膜生长且防止子宫内膜血管脆性，所以它可以长期使用。另外，实现了长期但可逆闭经的状态。
在仅给予中孕酮的下一个实施方案中，给予含有中孕酮的剂量单位至多21、22、23、24或25天，接着，或者在7、6、5、4或3天的时间内，不给予活性化合物，或者给予7、6、5、4或3天的安慰剂丸，从而完成28天的周期。在下一天，给予含有中孕酮的剂量单位等以开始下一个周期。
在最后提到的给药方案中，中孕酮类似于孕酮，通过阻断排卵并诱发闭经并引起出血消退(withdraw bleeding)而起作用。不诱发突破出血。出血消退归因于中孕酮诱发的子宫内膜转化。因此，在这一实施方案中，至少在女性月经周期的黄体期中必须给予抑制排卵剂量的中孕酮。
最后提到的实施方案的变体(尚未要求保护)是在女性月经周期的黄体期中只给予抑制排卵剂量的含有中孕酮的剂量单位(在卵泡期中不给药)。
可以通过本领域例如临床研究中的技术人员公知的方法确定中孕酮的诱发闭经剂量。一般而言，中孕酮的每日剂量为1至25mg。
若除了中孕酮外，还给予雌激素，则从女性月经周期的第1天(参见以上)到第21、22、23、24或25天给予两种活性成分，接着，或者在7、6、5、4或3天的时间内，不给予活性化合物，或者给予7、6、5、4或3天仅含有雌激素的剂量单位，或者给予7、6、5、4或3天安慰剂丸，从而完成28天长的给药周期。在下一天，给予含有中孕酮/雌激素的剂量单位等以开始下一个周期。
雌激素的每日量为10至30μg炔雌醇或其生物等效量。
中孕酮可以与孕酮顺序使用。在此避孕方案中，中孕酮成分防止通常与长期孕酮治疗相关的突破出血。在所谓“小剂量口服避孕丸方案”中使用的剂量的孕酮成分给药30至180天，而中孕酮给药1至30天。
在中孕酮治疗期间，可能或可能不发生月经出血。然而，作为孕酮/中孕酮顺序治疗的结果，不定期的出血的次数显著减少。
图2详细地说明了中孕酮的规则、周期性给药方案，中孕酮任选地与雌激素组合。
中孕酮在不连续、非周期性给药方案中的用途是用作所谓的需求丸剂(demand pill)，该丸剂必须仅在希望避孕的性交时间点附近给予。优选地，在性交前给予(“药物避孕套”)，其细节参见WO 93/23020。
本发明的另一方面涉及含有中孕酮和雌激素的药物复合产品(组合物)。
本发明的另一方面涉及含有中孕酮和孕酮的药物复合产品(组合物)。
本发明的再一方面涉及包含每日剂量单位的中孕酮的女性避孕用药物制剂。
本发明的药物制剂的所有方面在权利要求25至38中是清楚的。
作为中孕酮，i.a.DE 43 32 283和DE 43 32 284中所公开的化合物适于本发明的目的。
这些前述化合物，例如J 867[4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧甲基)-3-氧代雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-肟]和J912[4-[17β-羟基-17α-(甲氧甲基)-3-氧代雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-肟](二者均参见DE 43 32 283)和J 900[4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧甲基)-3-氧代雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-[O-(乙氧)羰基]肟]、J 914[4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧甲基)-3-氧代雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-(O-乙酰基)肟]和J 956[4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧甲基)-3-氧代雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-[O-乙氨基]羰基]肟](所有均参见DE 43 32 284)被描述为具有强的抗结合孕激素活性和与RU 486相比，具有显著降低的抗糖皮质激素活性的化合物。而且，提到这些化合物具有(间接)抗雌激素性质，这通过周期性(cyclic)豚鼠子宫重量的降低得到反映。这些效果应预示对雌激素刺激生长的病理学改变的组织(子宫内膜异位病灶、肌瘤等)施加特别有利的影响。
这些申请的公开不属于女性避孕用的新化合物的用途或不属于用于此目的的药物制剂。
另外，在这些申请中也根本没有提到该化合物的孕酮活性，所述结合孕激素活性对本文要求保护的适应症避孕来说是有利的。
根据本发明，中孕酮被定义为在体内在孕酮受体(PR)处具有激动和拮抗活性二者的化合物。作为孕酮和抗孕酮，中孕酮显示高的与PR的结合亲和力。然而，与孕酮或抗孕酮相比，中孕酮显示不同的药物动力学性质。在常用的体内生物试验中测定的在中孕酮中存在孕酮激动活性代表这类新的PRM的关键性质。然而，这种活性保持低于剂量反应曲线平台中孕酮的活性。在卵巢切除的妊娠啮齿类动物如小鼠和大鼠中中孕酮不能保持妊娠。
在经典的生化分析中，McPhail试验评价兔中的结合孕激素和抗结合孕激素作用(Selye H.，Textbook ofEndocrinology，1947，345-346页)，孕酮产生的最大McPhail值(McPhail score)(根据定义)为4。然而，与任何剂量，即高于0.5-1.0，优选2.0-3.0的RU 486相比，没有孕酮时用中孕酮治疗导致更高的McPhail值，但在对于所要求保护的适应症来说临床相关的剂量(即0.01mg-30mg/兔)下，在剂量反应曲线的平台处的值显著低于4。
在McPhail试验中，使用诱导McPhail值在3至4之间的孕酮剂量，还测试了中孕酮拮抗孕酮功能的能力。中孕酮在很大程度上抑制孕酮的作用，但最大抑制低于可用RU 486或其它纯的抗孕酮(如奥那司酮)诱导的抑制。
因此，中孕酮将PR的功能稳定在中等活性水平，提供了在妇科治疗中的新的临床应用的理论基础。用孕酮或抗孕酮不能实现相应的功能状态。证明在要求保护的适应症中应用中孕酮的药理学结果
根据Selye(Textbook of Endocrinology，1947，345-346页)，在McPhail试验中，在接触过雌激素的兔中评价中孕酮的PR拮抗和激动性质。A)评价中孕酮在兔中的PR激动性质(图1A)
在没有孕酮存在的皮下(s.c.)治疗4天后，在接触过雌二醇的幼年兔中评价J 867、J 956、J 1042[4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧甲基)-3-氧代雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-[O-(乙硫基)羰基]肟](德国专利申请198 09 845.6)]和RU 486(剂量范围：0.003-100mg/兔)的结合孕激素活性。在等于或高于0.03mg/兔的剂量下，观察到中孕酮的结合孕激素作用。在等于或高于0.1mg的剂量下，孕酮诱发的子宫内膜转化在1mg/兔的剂量下达到最大作用(McPhail值约为4)。所试验的任何中孕酮(J 1042、J 867、J 956)都没有达到孕酮的最大作用。J 956在该试验中显示双相反应，在0.3-1mg/兔的剂量下其最大作用的McPhail值为1.5。B)评价中孕酮在兔中的PR拮抗性质(图1B)
类似地，在孕酮的存在下的皮下(s.c.)治疗(1mg/兔，s.c.)4天后，在接触过雌二醇的幼年兔中评价J 867、J 956、J 1042和RU 486(剂量范围：0.001-100mg/兔)的抗结合孕激素活性。用0.3-1mg/兔的剂量观察到中孕酮和RU 486的第一抗结合孕激素作用(McPhail指数0＝没有转化，4＝完全转化)。在更高临床相关剂量下(即3-30mg/兔)，中孕酮的抗结合孕激素活性低于RU 486的抗结合孕激素活性。
在就堕胎活性而言可以对人中的作用进行良好预示的豚鼠模型(Elger W，Beier S.，Chwalisz K，Fhnrich M，Hasan SH，Henderson D，Neef G，Rohde R(1986)：Studies on themechanism of action of progesterone antagonists.JSteriod Biochem 25：835-845)中，中孕酮J 867、J 912、J 956、J 1042在至多100mg/kg/天时，导致最大20％的流产率。C)评价堕胎作用生理学背景：
豚鼠被认为是人妊娠和分娩的相关模型(Elger W，FhnrichM，Beier S，Quing SS，Chwalisz K(1987).Endometrialand myometrial effects of progesterone antagonistsin pregnant guinea pigs.Am J Obstet Gynecol157：1065-1074；Elger w，Neef G，Beier S，Fhnrich M，Gründel M，Heermann J，Malmendier A，Laurent D，PuriCP，Singh MM，Hasan SH，Becker H(1992).Evaluationof antifertility activities of antigestagens inanimal model.In：Puri CP and Van Look PFA(编著)，Current Concepts in Fertility Regulation andpeproduction.Wiley Eastern Limited，New Delhi，303-328；Elger w，Faehnrich M，Beier S，Qing SS，ChwaliszK(1986).Mechanism of action of progestroneantagonists in pregnant guinea pigs.Contraception6：47-62；Elger W，Chwalisz K，Faehnrich M，Hasan SH，Laurent D，Beier S，Ottow E，Neef G，Garfield RE(1990).Studies on labor-conditioning and labor-inducingeffects of antiprogesterones in animal model.In：Garfield RE(编著)，Norwell，153-175页)。在该物种中，抗孕酮的流产机理是引发分娩和最终排出孕体。在极早妊娠期间在大鼠中的堕胎作用反映对着床的抑制作用，而不是引发子宫收缩。大鼠模型中的研究导致“过高估计”抗孕酮终止人妊娠的能力。相反，在豚鼠模型中，与抗孕酮的剂量无关，存在类似于人的情况的高的进行中妊娠(ongoing pregnancy)率(以上引用的Elger等，Current Concepts in Fertility Regulation andPeproduction)。另外，就诱发分娩而言，在人和豚鼠二者中，在抗孕酮和前列腺素之间存在强的协同作用(参见以上引用的文献和Elger W，Beier S(1983).Prostaglandine undAntigestagene für  den Schwangerschaftsabbruch(Prostaglandins and antigestagens for pregnancytermination).德国专利 DE 3337450 12；Van Look P，Bygdeman M(1989).Antiprogestational steroids：anew dimension in human fertility regulation.Oxfordreviews of reproductive medicine 11：2-60)。评价诱发分娩活性：图3
在妊娠第43和44天治疗妊娠豚鼠并观察直到第50天的妊娠。对于各种治疗的效果，参见表1和图3。对于该模型来说，治疗后延迟数天才发生排出是通常的。可以看出，中孕酮与RU 486相比具有低得多的堕胎活性。发现下列的堕胎活性排序：RU 486＞J956＞J 867，J 912＞J 1042。堕胎活性的差别象是性质上的差别。不可能通过使用更高的剂量克服中孕酮的低堕胎活性。表1：在妊娠大鼠和豚鼠中研究堕胎活性的相对结合活性(RBA)和
                        ED50
  化合物     RBA(％)#        堕胎活性ED50(mg/动物/天，s.c.)
    PR1     GR2     大鼠3     豚鼠4
    RU 486     506     685     0.98*     3.8
  奥那司酮     22     39     1.71*     ca 3
    J 867     302     78     0.65*     ＞100
    J 956     345     154     0.64*     20
    J 912     162     16     0.36     ＞100
    J 1042     164     42     ＞10     ＞＞100
#：通过Caufmann；1孕酮＝100％，2地塞米松＝100％，3妊娠第5-7天进行治疗，第9天尸体解剖，4妊娠第43-44天进行治疗，第50天尸体解剖，*SAS，概率方法
用于本发明的中孕酮优选选自J 867、J 912、J 956、J 1042。
进一步优选的中孕酮是[4-[17β-羟基-17α-(乙氧甲基)-3-氧代雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-肟；4-[17β-甲氧基-17α-(乙氧甲基)-3-氧代雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-肟；4-[17β-羟基-17α-(氯甲基)-3-氧代雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-肟；4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧甲基)-3-氧代雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-(O-甲基)肟(所有均参见DE 43 32 283)和4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧甲基)-3-氧代雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-(O-苯氨基)羰基]肟；4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧甲基)-3-氧代雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-[丙酰]肟；4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧甲基)-3-氧代雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-[苯甲酰]肟(所有均参见DE 43 32 284)。
每日剂量是1-25mg中孕酮。
作为雌激素，所有雌激素活性化合物都适用于本发明的目的。·  可在本发明的范围内使用的雌激素是，例如，炔雌醇、17β-雌
二醇及其酯如雌二醇-3-苯甲酸酯、雌二醇-17-戊酸酯、-环
戊丙酸酯(cypionate)、-十一酸酯、-庚酸酯和/或其它雌二
醇酯(US-PS 2,611,773、US-PS 2,990,414、US-PS
2,054,271、US-PS 2,225,419和US-PS 2,156,599)
和缀合雌二醇。·  雌二醇-、炔雌醇-和雌酮-3-氨基磺酸酯，例如雌酮-N，N-二
甲基氨基磺酸酯、雌酮-N，N-二乙基氨基磺酸酯、炔雌醇-3-
N，N-二甲基氨基磺酸酯、炔雌醇-3-N，N-二乙基氨基磺酸酯、
炔雌醇-3-N，N-四亚甲基氨基磺酸酯、雌酮氨基磺酸酯、雌二
醇-3-氨基磺酸酯、雌二醇-3-N，N-二甲基氨基磺酸酯、炔雌
醇-3-氨基磺酸酯，所有这些均代表相应的3-羟基化合物的前
药(W.Elger等，in J.Steroid Biochem.Molec.
Biol.，55卷，3/4期，395-403，1995；DE 44 29 398 A1
和DE 44 29 397 A1)，它们也可以用在本发明的药物试剂
中。
作为在本发明中有用的孕酮，所有由于其孕酮活性而适用于口服避孕药的化合物都是合适的。例示列出的这类化合物见B.Runnebaum等，“Female Contraception：Update andTrends，”Springer-Verlag，Berlin，1988，64-90，109-121，122-128和129-140。在本发明的范围内优选的孕酮是孕二烯酮、孕酮、左炔诺孕酮、醋酸环丙孕酮、醋酸氯地孕酮、屈螺酮(二氢螺孕内酯)、炔诺酮、醋酸炔诺酮、炔诺肟酯、去氧孕烯或3-酮去氧孕烯。在本发明的含有孕酮的实施方案中，孕酮以适于口服给予的剂量形式存在，即片剂、包衣片剂、胶囊剂或丸剂的形式。在此情况下，以类似于制备激素避孕用孕酮的方式，使用常规用于此目的的辅剂进行孕酮配方。孕酮的每日剂量单位含有0.6-6.0mg左炔诺孕酮，2-20mg醋酸环丙孕酮，0.3-3.0mg孕二烯酮或0.2-2.0mg去氧孕烯或作用与这些剂量相当的其它孕酮的量。
根据已知的方法确定各种孕酮的作用相当的剂量；进一步的细节见，例如两篇文献“Probleme der Dosisfindung：Sexualhormone[problems of Dose-Finding：SexHormones]”；F.Neumann等，in“Arzneimittelforschung[Drug Research]”27，2a，296-318(1977)以及“AktuelleEntwicklungen in der hormonalen Kontrazeption[Current Developments in Hormonal Contraception]”；H.Kuhl in“Gynkologe [Gynecologists]”25：201-240(1992)。
根据所有的实施方案，中孕酮可以以用于每日口服给予的剂量单位存在。
雌激素也可以以每日口服剂量单位存在。
若提供用于在7天的时间内给药的中孕酮的剂量单位，这些剂量单位可以有利地以可以每周给药一次的剂量单位的形式存在。
在每周给药一次的这种剂量单位中，中孕酮应优选地制备成导致延迟释放活性成分的配方。
例如，可以通过将剂量单位配方成口服给予的复合片剂，或者可以通过提供具有定时崩解包衣的口服给予的剂量单位实现中孕酮的延迟释放，这对本领域技术人员来说是已知的。
通过在有效的前体中衍生，例如酯化自由羟基，用于制备本发明的药物制剂的中孕酮也可以具有比其前体长的半衰期。因此，也可以实现持续更长的作用。
为了本发明的目的，以完全常规的方式进行中孕酮和任选的雌激素的配方，如已知的这些化合物单独使用时的配方方式，这些方式如DE 43 32 283中对J 867描述的，和对于雌激素治疗，例如Cyclo-Progynova。
特别地，还参考包含在现有技术文献中的信息。
除了口服给予雌激素和中孕酮之外，同样可能经皮给予一种或两种成分，例如用皮肤药贴，其是给予雌激素的最常见的方式(Climara Patch)。
另外，可使用子宫内释放体系(c.f.Mirena)进行给药，但这种变体不是本发明范围内优选的。
也可能以贮存配方给予一种或两种成分。
最后，所有上述类型的给药可以组合。例如，可用皮肤药贴经皮给予雌激素，和每日一次口服给予或以贮存配方一次或多次给予孕酮拮抗剂。
根据本发明，每个每日剂量单位所含有的雌激素的量是10至30μg炔雌醇或生物等效量的其它雌激素。
在本发明的药物制剂中，各每日剂量单位中所含的中孕酮优选的用量使得当在希望长度的时间内使用时，其对闭经发生是足够的。
在本发明的药物制剂的优选实施方案中，各每日剂量单位所含的中孕酮的量相当于1至25mg J 867。
可以在McPhail试验中评价中孕酮的生物等效剂量。
含有本发明的药物制剂的包装这样的方式制备，即除了分别拟给药形式的一种或两种成分中孕酮和雌激素(丸剂、包衣片剂等口服形式在水泡包装中，可能适用于中孕酮和/或雌激素，或者雌激素作为皮肤药贴，中孕酮为丸剂、包衣片剂等的形式，在水泡或胶囊或一次给予的贮存剂中)之外，所述包装还含有使用该药物制剂的说明书(包装嵌入)。

Claims (38)

1.中孕酮作为制备女性避孕用药物的成分的用途。
2.权利要求1的中孕酮的用途，其中没有涉及任何其它药物活性化合物。
3.权利要求1或2的中孕酮的用途，用在规则、周期性给药方案中。
4.权利要求3的用途，其特征在于从第1天开始到至多第180天给予中孕酮，其中第1天计算为女性月经周期出血的第一天。
5.权利要求4的用途，其中选择中孕酮的每日量以诱发并保持闭经。
6.权利要求5的用途，其特征在于从第1天开始到至少第21天和至多第25天给予中孕酮，其中第1天计算为女性月经周期出血的第一天。
7.权利要求6的用途，其中选择每日量以实现可逆闭经。
8.前述权利要求1至7中的任一权利要求的用途，其中中孕酮是J 867、J 912、J 956、J 1042。
9.前述权利要求1至8中的任一权利要求的用途，其特征在于中孕酮的每日剂量是1至25mg。
10.权利要求1和3至9的用途，其特征在于使用雌激素作为用于制备药物的附加成分。
11.权利要求10的用途，其特征在于附加成分是炔雌醇、雌二醇、雌二醇酯，或17β-炔雌醇或17β-雌二醇的3-氨基磺酸酯。
12.权利要求10或11的用途，其特征在于附加成分雌激素的每日剂量是10至30μg炔雌醇或其它雌激素的生物等效量。
13.前述权利要求1至12中的任一权利要求的用途，其特征在于将药物配方以口服给予。
14.前述权利要求1至12中的任一权利要求的用途，其特征在于将药物配方成子宫内系统。
15.权利要求10、11或12的用途，其特征在于将中孕酮和附加成分雌激素二者中的至少一种配方以口服给予。
16.权利要求10、11或12的用途，其特征在于将中孕酮和附加成分雌激素二者中的至少一种配方成子宫内系统。
17.权利要求2的用途，用在不连续、非周期性给药方案中。
18.权利要求17的用途，其中当实际上希望避孕一次时根据需求给予含有中孕酮的药物。
19.权利要求18的用途，其中给药时间至多4天。
20.权利要求19的用途，其中在至多4天的时间内的第一次给药是在希望避孕的性交之前。
21.权利要求20的用途，其中只给药一次并且在性交前给药。
22.含有中孕酮和雌激素的药物组合物。
23.权利要求22的药物组合物，其中中孕酮选自化合物J 867、J 912、J 956、J 1042。
24.权利要求22的药物组合物，其中雌激素是炔雌醇、雌二醇、雌二醇酯，或17β-炔雌醇或17β-雌二醇的3-氨基磺酸酯。
25.包含中孕酮的每日剂量单位的女性避孕用药物制剂，其中提供至多180天的剂量单位。
26.权利要求25的药物制剂，其中继中孕酮后，提供至多7天的安慰剂或提供指示至多7天无药丸的措施。
27.权利要求26的药物制剂，其中提供21、22、23、24或25天中孕酮的每日剂量单位和7、6、5、4或3天安慰剂或指示7、6、5、4或3天无药丸的措施。
28.权利要求26或27的药物制剂，其中除了提供含有中孕酮的剂量单位之外，还提供含有雌激素的剂量单位。
29.权利要求28的药物制剂，其中中孕酮和雌激素被包含在共同的剂量单位中。
30.权利要求28的药物制剂，其中中孕酮和雌激素被包含在分离的剂量单位中。
31.包含每日剂量单位的药物制剂，所述每日剂量单位含有中孕酮和雌激素或雌激素混合物，其中提供这些剂量单位以给药21、22、23、24或25天，且其中继这些中孕酮/雌激素剂量单位后，提供7、6、5、4或3天仅含雌激素或雌激素混合物的剂量单位以提供给药28天的总剂量单位。
32.权利要求31的药物制剂，其中中孕酮和雌激素被包含在共同的剂量单位中。
33.权利要求31的药物制剂，其中中孕酮和雌激素被包含在分离的剂量单位中。
34.前述权利要求25至33中的任一权利要求的药物制剂，其中中孕酮是J 867、J 912、J 956、J 1042。
35.前述权利要求28至34中的任一权利要求的药物制剂，其中雌激素是炔雌醇、雌二醇、雌二醇酯，或17β-炔雌醇或17β-雌二醇的3-氨基磺酸酯。
36.前述权利要求25至35中的任一权利要求的药物制剂，其中每日剂量单位含有1至25mg中孕酮。
37.前述权利要求28至33、35和36中的任一权利要求的药物制剂，其中每日剂量单位含有10至30μg炔雌醇或生物等效量的其它雌激素。
38.前述权利要求25至37中的任一权利要求的药物制剂，其中每日剂量单位含有诱发闭经并保持闭经的量的中孕酮。
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