MXPA02002186A - Mesoprogestinas (moduladores del receptor de progesterona) como un componente de los anticonceptivos femeninos. - Google Patents
Mesoprogestinas (moduladores del receptor de progesterona) como un componente de los anticonceptivos femeninos.Info
- Publication number
- MXPA02002186A MXPA02002186A MXPA02002186A MXPA02002186A MXPA02002186A MX PA02002186 A MXPA02002186 A MX PA02002186A MX PA02002186 A MXPA02002186 A MX PA02002186A MX PA02002186 A MXPA02002186 A MX PA02002186A MX PA02002186 A MXPA02002186 A MX PA02002186A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- mesoprogestin
- estrogen
- use according
- administration
- pharmaceutical preparation
- Prior art date
Links
- 239000003037 female contraceptive agent Substances 0.000 title description 3
- 229940124566 female contraceptive agent Drugs 0.000 title description 3
- 239000002379 progesterone receptor modulator Substances 0.000 title 1
- 229940095745 sex hormone and modulator of the genital system progesterone receptor modulator Drugs 0.000 title 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 48
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 48
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 14
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 12
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 claims description 12
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 10
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 claims description 9
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical group OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 9
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 9
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 claims description 8
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 claims description 8
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 8
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 3
- -1 estradiol ester Chemical class 0.000 claims 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- BFPYWIDHMRZLRN-SWBPCFCJSA-N (8r,9s,13s,14s,17s)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SWBPCFCJSA-N 0.000 claims 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 abstract description 26
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 abstract description 16
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 abstract description 13
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 abstract description 13
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 12
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 abstract 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 47
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 20
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 15
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 15
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 11
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 11
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 10
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 10
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 9
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 9
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 8
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 8
- 231100000319 bleeding Toxicity 0.000 description 8
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 8
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000001838 anti-progestagenic effect Effects 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 230000011599 ovarian follicle development Effects 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010047998 Withdrawal bleed Diseases 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 2
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 2
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 2
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 2
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 description 2
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 2
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 2
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 2
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 2
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 2
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 2
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 2
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 2
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFHDOIKSUKQTLH-IBXXTFBESA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;[(8r,9s,13s,14s,17s)-3-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] pentanoate Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 WFHDOIKSUKQTLH-IBXXTFBESA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- PYKLUAIDKVVEOS-RAXLEYEMSA-N (e)-n-(cyanomethoxy)benzenecarboximidoyl cyanide Chemical compound N#CCO\N=C(\C#N)C1=CC=CC=C1 PYKLUAIDKVVEOS-RAXLEYEMSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- UOACKFBJUYNSLK-XRKIENNPSA-N Estradiol Cypionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H](C4=CC=C(O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1CCCC1 UOACKFBJUYNSLK-XRKIENNPSA-N 0.000 description 1
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 1
- 229940123788 Progesterone receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010046910 Vaginal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001911 anti-progestational effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000006406 biphasic response Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229940108922 climara Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001359 estradiol 3-benzoate Drugs 0.000 description 1
- RFWTZQAOOLFXAY-BZDYCCQFSA-N estradiol enanthate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCC)[C@@]1(C)CC2 RFWTZQAOOLFXAY-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- TXHUMRBWIWWBGW-GVGNIZHQSA-N estradiol undecylate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 TXHUMRBWIWWBGW-GVGNIZHQSA-N 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- 229940110234 mirena Drugs 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 230000002632 myometrial effect Effects 0.000 description 1
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 description 1
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-WKUFJEKOSA-N oestradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-WKUFJEKOSA-N 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011809 primate model Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000003623 progesteronic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000011421 subcutaneous treatment Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
La presente invencion se refiere al uso de las mesoprogestinas para la produccion de un agente farmaceutico para la anticoncepcion femenina, a una preparacion farmaceutica para la anticoncepcion femenina y a un metodo de anticoncepcion femenina administrando cantidades efectivas de una mesoprogestina en una mujer que desea la anticoncepcion. Opcionalmente, la mesoprogestina puede ser utilizada en combinacion con un estrogeno. Las mesoprogestinas son definidas como compuestos que poseen actividades agonistas y antagonistas en el receptor de progesterona (PR) in Vivo. Estas estabilizan la- funcion de PR a un nivel intermedio de agonista y antagonista. Los estados funcionales correspondientes no pueden ser logrados con progestinas o antiprogestinas. J867, J912, J956 y J1042 son las mesoprogestinas preferidas de acuerdo a la invencion.
Description
MESOPROGESTINAS (MODULADORES DEL RECEPTOR DE PROGESTERONA) COMO UN COMPONENTE DE ANTICONCEPTIVOS FEMENINOS
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al campo de la contracepción . Más particularmente, ésta se refiere al uso de las mesoprogestinas para la producción de un producto farmacéutico para la anticoncepción femenina, a una preparación farmacéutica para la anticoncepción femenina y a un método de anticoncepción femenina administrando cantidades efectivas de una mesoprogestina a una mujer que desee la anticoncepción. Para la anticoncepción oral femenina, son disponibles diferentes preparaciones farmacéuticas. La forma más prevaleciente de anticoncepción oral es una pildora que combina un estrógeno y una progestina, una preparación anticonceptiva denominada oral, combinada. Aparentemente, la progestina actúa para bloquear las liberaciones de gonadotropina (inhibición de la ovulación); el componente estrógeno proporciona el control endometrial para disminuir el sangrado por ruptura.
Alternativamente, existen preparaciones anticonceptivas que comprenden progestina únicamente. No obstante, las preparaciones solo de progestina (pildora solo de progesterona = POP (por su acepción en inglés) ) tienen un espectro más variado de efectos colaterales que el que tienen las preparaciones combinadas, especialmente más sangrado por ruptura. Como resultado, las reparaciones combinadas son anticonceptivos orales preferidos en uso hoy en día (Sheth et al., Contraception, 25: 243, (1982)). Las antiprogestinas (también denominadas como "antagonistas de progesterona" o "ant igestágenos " ) son una clase de compuestos que bloquean el receptor de progesterona. Por ejemplo, RU 486 (mifepristona) es un antagonista del receptor de progesterona. RU 486 se enlaza al receptor de progesterona y produce un bloqueo del enlace de la progesterona a su receptor. Cuando se administra en la fase lútea del ciclo menstrual, RU 486 induce el sangrado vaginal . La técnica anterior ha demostrado ya sea la inhibición del ciclo menstrual ovulatorio o la maduración endometrial retardada. Se ha demostrado en modelos de primate que una inyección simple de la antiprogestina RU 486 (5 mg/kg intramuscular) en la fase folicular tardía o una vez a la semana una dosis oral de RU 486 de 25 mg previno la ovulación (Collins et al., J. Clin. Endocrinol . Metab. 1986, 63: 1270-1276; Danforth et al., Contraception 1989, 40: 195-200) . Utilizando diversos protocolos de estudio que difirieron en régimen y en dosis, ha sido demostrado por varios grupos de investigadores que RU 486 inhibe la ovulación también en mujeres (Shoupe et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 1987, 157: 1421-1426; Liu et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1987, 65: 1135-1140; Luukkainen et al., Fértil. Steril. 1988, 49: 961-963). Una actividad inhibitoria de la ovulación ha sido también demostrada para otros antagonistas de progesterona diferentes de RU 486 (Zelinski - ooten, M.B., Slayden, O.D., Chwalisz, K., Hess, D.L., Brewnner, R.M., Stouffer, R.L. (1988a) Chronic treatment of female cycling rhesus monkeys with low-dosis of the antiprogestin ZK 137 316: Establishment of a régimen that permits normal menstrual cyclicity. Human Reprod . 13: 259-267). En consecuencia, han sido sugeridos varios procedimientos para las estrategias antiovulatorias para lograr la anticoncepción con los antagonistas de progesterona .
*fi*Aiá*t.^...*j&jut ai? También han sido descritos los procedimientos anticonceptivos en los cuales RU 486 actúa vía la inhibición de la implantación. En el denominado tratamiento con "LH+2" (Swahn et al . , "The luteal effect of RU 486 administration during the early luteal phase on bleeding pattern, hormonal parameters and endometrium" , Human Reproduction 5, 4: 402-408 (1990)) 2 días después de la aparición del pico de LH (LH = Hormona Luteinizante) una dosis inhibidora de la ovulación de RU 486 es administrada una sola vez. El compuesto activo es de este modo administrado únicamente después del tiempo de ovulación en la fase lútea del ciclo menstrual (anticoncepción lútea) . Un método de anticoncepción que utiliza antagonistas competitivos de la progesterona se describe en el documento O93/23020. Por debajo de su dosis de inhibición de la ovulación y la dosis abortiva del antagonista de progesterona, preferentemente después de la administración oral, logran la anticoncepción en mujeres, por la inhibición de la implantación. El método no afecta de manera adversa el ciclo menstrual femenino y no tiene riesgo de aborto de un huevo fertilizado previamente implantado, o un feto. La aplicación del antagonista de progesterona ocurre al
¿> ^-fca¿**t,A, ?u-.-jiii menos una vez en la fase folicular del ciclo menstrual femenino (por ejemplo, antes de la ovulación) . La frecuencia preferida de la administración es diariamente, o ésta sigue a intervalos regulares de algunos días, por ejemplo semanalmente o con una distancia de 3 ó 4 días entre las administraciones simples del compuesto activo. 094/18982 enseña un método de inhibición de la fertilización de un oocito, que comprende la administración de una cantidad inhibitoria de la fertilización de una antiprogestina a un mamífero ovulatorio. La cantidad es insuficiente ya sea para prevenir la ovulación o para interferir con la regularidad del ciclo menstrual ovárico del mamífero. La frecuencia preferida de administración es diariamente . De acuerdo a un aspecto de la presente invención las mesoprogestinas son utilizadas como un componente para la producción de un producto farmacéutico para la anticoncepción femenina. Estas pueden ser utilizadas ya sea como un principio farmacéu icamente activo simple en anticonceptivos femeninos, o éstas pueden ser utilizadas conjuntamente con un estrógeno.
L-LijL-t--t-- *-fr*Hh Á f ,: *?
De acuerdo a un aspecto de la invención, las mesoprogestinas, ya sea solas o en combinación con estrógenos, son utilizadas en un régimen de administración cíclica regular. Esto significará que 5 las mesoprogestinas son administradas en ciclos de administración idénticos y repetidos siempre y cuando se desee la anticoncepción. Un ciclo inicia con la administración de una dosis unitaria que contiene la mesoprogestina o
10 mesoprogestina/estrógeno, seguida diariamente por dosis unitarias adicionales de la misma. Cada ciclo es completado por un periodo en el cual no se administran dosis unitarias activas (días "libres de pildoras") o en las cuales se administran placebos. 15 Alternativamente, en el caso de la administración de mesoprogestina/estrógeno el ciclo de administración puede ser completado por la administración adicional de dosis unitarias que contienen únicamente estrógeno. 20 "Un nuevo ciclo de aplicación comienza en el primer día después de la terminación de la fase "libre de pildora" o de placebo, respectivamente o después de la fase en la cual han sido administradas las dosis
• unitarias que contienen únicamente estrógeno.
Í?-??:,d.?, rÍiáíáíiyf*- ' - ~ - En todos los casos el día 1 en el primer ciclo de administración es el primer día de sangrado en el ciclo menstrual femenino, en el cual comienza el tratamiento anticonceptivo. Una modalidad de la administración solo de mesoprogestina proporciona la administración de dosis unitarias que contienen mesoprogestina, hasta el día 180 a lo máximo. Bajo el tratamiento diario continuo (1 a 25 mg de mesoprogestina/día) es inducida una amenorrea reversible, y es mantenida. El efecto anticonceptivo es debido a los efectos endometriales (supresión endometrial) de la mesoprogestina. En consecuencia, el endometrio no está preparado para la implantación de un huevo fertilizado. Para lograr el efecto anticonceptivo es suficiente con administrar la mesoprogestina en dosis para prevenir la anidación. La dosis de mesoprogestina puede también ser inhibitoria de la ovulación, pero esto no es esencial para lograr el efecto anticonceptivo y para inducir y mantener la amenorrea. Preferentemente, la- administración solo de mesoprogestina tiene lugar por 3 meses a lo máximo (esto permite verificar la confiabilidad anticonceptiva del método) .
:&.. - i .t En comparación a otros regímenes anticonceptivos que utilizan progestinas únicamente, el régimen de administración anteriormente descrito conduce a un mejor comportamiento de sangrado. En comparación a la minipíldora (pildora solo de progesterona) y a los implantes subcutáneos cargados con una progestina (Norplant) son observados menos sangrados por ruptura. Con los métodos que utilizan un antagonista de progesterona como se describe en los documentos WO 93/23020 y WO 94/18982 fue mantenido el ciclo normal. Una siguiente modalidad de la administración solo de mesoprogestina tiene lugar continuamente por más de 3 meses, por ejemplo, 1 a 3 años. Ya que una mesoprogestina suprime el desarrollo endometrial y previene la fragilidad de los vasos endometriales , ésta puede ser utilizada crónicamente. Además, es lograda una condición de amenorrea crónica pero reversible. Una siguiente modalidad de la administración solo de mesoprogestina proporciona la administración de las dosis unitarias que contienen mesoprogestina hasta el día 21, 22, 23, 24 ó 25, ya sea seguido por un periodo de 7 , 6, 5, 4 ó 3 días, durante los cuales no se administra ningún compuesto activo, o seguido por la administración de 7, 6, 5, 4 ó 3 pildoras de placebo
para completar un ciclo de 28 días de longitud. En el siguiente día, el siguiente ciclo comienza con ,1a administración de una dosis unitaria que contiene mesoprogestina, etc. En este último régimen de administración mencionado la mesoprogestina actúa como una progestina al bloquear la ovulación e inducir la amenorrea y disparar el sangrado por retiro. Los sangrados por ruptura no son inducidos. El sangrado por retiro es debido a la transformación endometrial inducida por la mesoprogestina. En consecuencia, en esta modalidad la mesoprogestina tiene que ser administrada, al menos en la fase lútea del ciclo menstrual femenino, en una dosis inhibitoria de la ovulación. Una variante de la última modalidad mencionada
(todavía no reclamada) es administrar las dosis unitarias que contienen mesoprogestina en una dosis inhibitoria de la ovulación, exclusivamente durante la fase lútea del ciclo menstrual femenino (sin administración en la fase folicular) . Las dosis inductoras de amenorrea de las mesoprogestinas pueden ser determinadas mediante métodos conocidos por aquellos de experiencia en la técnica, por ejemplo en estudios clínicos.
En general, la dosis diaria de la mesoprogestina estará en el intervalo de 1 a 25 mg . Si un estrógeno es administrado además de la mesoprogestina, ambos componentes activos son administrados desde el día 1 (ver arriba) hasta los días 21, 22, 23, 24 ó 25 del ciclo menstrual femenino, seguido ya sea por un periodo de 7 , 6, 5, 4 ó 3 días durante el cual no se administra ningún compuesto activo, o seguido por la administración de 7, 6, 5, 4 ó 3 dosis unitarias que contienen únicamente estrógeno, o seguido por la administración de 7, 6, 5, 4 ó 3 pildoras de placebo, respectivamente, para completar un ciclo de administración de 28 días de longitud. En el siguiente día el siguiente ciclo comienza con la administración de una dosis unitaria que contiene mesoprogestina/estrógeno, etc. El estrógeno es utilizado en una cantidad diaria de 10 a 30 µg de etinilestradiol o una cantidad bioequivalente del mismo. Las mesoprogestinas pueden ser utilizadas secuencialmente con una progestina. En este régimen anticonceptivo el componente de mesoprogestina previene el sangrado por ruptura que está usualmente asociado con el tratamiento crónico con progestina. El componente de progestina a una dosis utilizada en el denominado "régimen de minipíldora" es administrado por un periodo de 30 a 180 días, mientras que el componente de mesoprogestina es administrado por un periodo de 1 a 30 días. Durante el tratamiento con mesoprogestina, el sangrado menstrual puede o no ocurrir. Como resultado del tratamiento secuencial con progestina/mesoprogestina el número de sangrados no programados es, no obstante, marcadamente reducido. Los regímenes de administración cíclica regular de una mesoprogestina, opcionalmente en combinación con un estrógeno, son ilustrados con detalle en la Figura 2. El uso de una mesoprogestina en un régimen de administración no cíclica, discontinua, es como una denominada pildora de demanda la cual tiene que ser administrada únicamente alrededor del punto de tiempo de la relación sexual para la cual se desea la anticoncepción. Preferentemente, la administración es antes de la relación sexual ("condón medicinal") . Para detalles ver WO 93/23020. Un aspecto adicional de la invención se refiere a un producto farmacéutico en combinación (composición) que contiene una mesoprogestina junto con un estrógeno.
¡*¿ «*• i taJ-rf-tt- * ¿~*** Un aspecto adicional de la invención se refiere a un producto farmacéutico en combinación (composición) que contiene una mesoprogestina junto con una progestina. Otro aspecto adicional de la invención tiene que ver con las preparaciones farmacéu icas para la anticoncepción femenina, que contienen dosis unitarias diarias de una mesoprogestina. Todos los aspectos de la preparación farmacéutica de acuerdo a la invención son aparentes a partir de las reivindicaciones 25 a 38. Como las mesoprogestinas, por ejemplo los compuestos descritos en las Patentes Alemanas DE 43 32 283 y DE 43 32 284 son adecuados para propósitos de la invención. Estos compuestos anteriormente mencionados, por ejemplo, J 867 [4 - [17ß-metoxi - 17a- (metoximetil ) -3 -oxoestra-4 , 9-dien- llß-il] benzaldehid- (1E) -oxima] y J 912 [4- [17ß -hidroxi -17a- (metoximetil) -3 -oxoestra-4 , 9-dien-llß-il] benzaldehid- (1E) -oxima] (ambos de la Patente Alemana DE 43 32 283) y J 900 [4 - 17ß-metoxi-17a- (metoximetil ) -3 -oxoestra-4 , 9 -dien-llß-il] benzaldehid- ( 1E) - [0- (etoxi) carbonil ] oxima] , J 914 [4- [17ß-metoxi-17a- (metoximetil) -3 -oxoestra-4 , 9 -dien-llß-il] benzaldehid- (1E) - (o-acetil) oxima] y J 956 [4-
. A¡4tJ íLá [17ß-metoxi-17a- (metoximetil) -3 -oxoestra- , 9-dien-llß-il] benzaldehid- (1E) - [0- (etilamino) carbonil] oxima] (todos de la Patente Alemana DE 43 32 284) se describen como compuestos que tienen fuerte actividad antiprogestagénica y comparados a RU 486 tienen actividad antiglucocorticoide marcadamente reducida. Además, estos compuestos son mencionados como poseedores de propiedades antiestrogénicas (indirectas) reflejadas por pesos uterinos reducidos en cobayos cíclicos. Estos efectos deben comprometer el ejercicio de una influencia particularmente favorable sobre los tejidos patológicamente modificados en los cuales los estrógenos estimulan el desarrollo (focos endometrióticos , miomas, etc.) . La descripción de estas solicitudes no pertenece al uso de los nuevos compuestos para la anticoncepción femenina o para las preparaciones farmacéuticas para este propósito. También, una actividad progestagénica de los compuestos que es ventajosa para la anticoncepción de indicación reclamada en la presente, no se menciona en estas solicitudes del todo. Además, las solicitudes mencionadas son silenciosas respecto a alguna dosis activa que vaya a
á'i-fefí=-i-ii ^ag^&¿ ser utilizada para tratar cualquiera de las condiciones mencionadas en la presente. De acuerdo a la invención, las mesoprogestinas son definidas como compuestos que poseen actividades agonistas y antagonistas en el receptor de progesterona (PR) in vi vo . Como las progestinas y las antiprogestinas, las mesoprogestina muestran alta afinidad de enlace a PR . No obstante, las mesoprogestinas muestran propiedades farmacodinámicas diferentes en comparación ya sea a las progestinas o las antiprogestinas. La presencia de la actividad agonista de la progesterona en mesoprogestinas medida en pruebas biológicas comúnmente utilizadas in vi vo , representa la propiedad clave de esta novedosa clase de PRMs . Esta actividad permanece, no obstante, por debajo de aquella de la progesterona en la meseta de la curva de dosis-respuesta. Las mesoprogestinas fallan en mantener el embarazo en roedores preñados, ovariectomizados, como ratones y ratas. En el bioensayo clásico, la prueba de McPhail, que evalúa los efectos progestagénicos y antiprogestagénicos en conejos (Selye H., Textbook of Endocrinology, 1947, pp . 345-346), la progesterona produce una calificación máxima de McPhail, de 4 (por definición) . El tratamiento con una mesoprogestina en ausencia de la progesterona conduce no obstante, a una calificación de McPhail que es mayor que aquella bajo cualquier dosis de RU 486, por ejemplo por arriba de 0.5-1.0, preferentemente 2.0-3.0, pero a una calificación distintamente menor de 4 en la meseta de la curva de dosis-respuesta a la dosis químicamente relevantes para las indicaciones reclamadas (por ejemplo 0.01 mg-30 mg/conejo) . La capacidad de las mesoprogestinas para antagonizar la función de la progesterona es también probada en la prueba de McPhail, utilizando una dosis de progesterona que induce una calificación de McPhail en el intervalo entre 3 y 4. Una mesoprogestina inhibe el efecto de la progesterona a un grado significativo, pero la inhibición máxima está por debajo de aquella que es inducible con RU 486 u otras antiprogestinas puras (por ejemplo onapristona) . Las mesoprogestinas estabilizan, por lo tanto, la función de PR a un nivel de actividad intermedio que proporciona la razón para las novedosas aplicaciones clínicas en terapia ginecológica. Los estados funcionales correspondientes no pueden ser logrados con las progestinas o antiprogestinas.
Resultados farmacológicos que demuestran la utilidad de las mesoprogestinas en las indicaciones reclamadas.
Las propiedades antagonistas y agonistas de PR de las mesoprogestinas fueron evaluadas en conejos cebados con estrógeno en la prueba de McPhail de acuerdo a Selye (Textbook of Endocrinology, 1947, pp .
34-346) .
A) Evaluación de las propiedades agonistas de PR de las mesoprogestina en conejos (Figura 1A)
La actividad progestagénica en J867, J956, J1042 [4- [17ß -metoxi -17a- (metoximetil) -3 -oxoestra-4 , 9-dien-llß-il] benzaldehid- (1E) - [O- (etiltio) carbonil] oxima
(Solicitud de Patente Alemana 198 09 845.6)] y RU 486
(intervalo de dosis: 0.003-100 mg/conejo) fue evaluada en conejos juveniles cebados con estradiol después de 4 días de tratamiento subcutáneo (s.c.) en ausencia de progesterona) . El efecto progestagénico de las mesoprogestinas fue observado a dosis iguales a o mayores de 0.03 mg/conejo. La transformación endometrial inducida por progesterona a dosis iguales a o mayores de 0.1 mg que alcanzan un efecto máximo a 1 mg/conejo (aproximadamente la calificación 4 de
-Jt.A--_.tf...- ^S fJUJ??^.^FF^UÉíl?,ílf..^...FF f.,»._ _. ,_«,__-..,_.,_,___ «...a, ,-^Mja=m^.
McPhail). Tampoco la mesoprogestina probada (J1042, J867, J956) alcanzó el efecto máximo de la progesterona. J956 mostró una respuesta bifásica en esta prueba, con un efecto máximo de la calificación de McPhail de 1.5 a 0.3-1 mg/conejo.
B) Evaluación de las propiedades antagonistas de PR de las mesoprogestinas en conejos (Figura IB)
Similarmente, la actividad antiprogestagénica de J867, J956, J1042 y RU 486 (intervalo de dosis: 0.001-100 mg/conejo) fue evaluada en conejos juveniles aprestados con estradiol después de 4 días de tratamiento subcutáneo (s.c.) en presencia de progesterona (1 mg/conejo s.c.) . El primer efecto antiprogestagéníco de las mesoprogestinas y RU 486 fue observado con una dosis de 0.3-1 mg/conejo (índice de McPhail 0 = no transformación; 4 = transformación completa) . La actividad antiprogestagénica de las mesoprogestinas a dosis clínicamente relevantes mayores (por ejemplo 3-30 mg/conejo) fue menor que aquella de RU 486. En el modelo de cobayo que permite una buena predicción de los efectos en humanos con respecto a la actividad abortiva (Elger W, Beier S., Chwalisz K,
-J.^-i.-t..-.-.-^rrtpf.rfrrnrjf|jt-a-A-^- - - ---._---».-.* . . - .._._-.--. -.-_-, .r....F^F.F^^ JLl..
»«"•*
Fáhnrich M, Hasan SH, Henderson D, Neef G, Rohde R (1986); Studies on the mechanism of action of progesterone antagonists. J Steroid Biochem 25: 835- 845) las mesoprogestinas J867, J912, J956, J1042 conducen hasta 100 mg/kg/día a una tasa de aborto máxima de 20%.
C) Evaluación de los efectos abortivos
10 Antecedentes fisiológicos
El cobayo es considerado como el modelo relevante de la gestación y el parto humanos (Elger W, Fáhnrich M, Beier S, Quing SS, Chwalisz K (1987) .
15 Endometrial and myometrial effects of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs. Am J Obs tet Gynecol 157: 1065-1074; Elger W, Neef G, Beier S, Fáhnrich M, Gründel M, Heermann J, Malmendier A, Laurent D, Puri CP, Singh MM, Hasan SH, Becker H
20 (1992) . Evaluation of antifertility activities of antigestagens in animal model. En: Puri CP and Van Look PFA (eds), Curren t Concep ts in Ferti l i ty Regul a ti on and Reproduc ti on . Wiley Eastern Limited, Nueva Delhi, pp . 303-328; Elger W, Faehnrich M, Beier
25 S, Qing SS, Chwalisz K (1986) . Mechanism of action of
*?.?? A U F. - ***^ -fr»- A- __--t---L_Í progesterone antagonists in pregnant guinea pigs. Con traception 6: 47-62; Elger W, Chwalisz K, Faehnrich M, Hasan SH, Laurent D, Beier S. Ottow E, Neef G, Garfield RE (1990) . Studies on labor-conditioning and labor-inducing effects of antiprogesterones in animal model. En: Garfield RE (eds), Norwell, pp.153-175). El mecanismo de aborto de las antiprogestinas en esta especie es la inhibición de la labor y finalmente la expulsión del producto. Los efectos abortivos en la rata durante la preñez muy temprana reflejan efectos inhibitorios sobre el anidamiento en vez de el inicio de las contracciones uterinas. Los estudios en el modelo de rata conducen a la "sobreestimación" del potencial de antiprogestinas para terminar el embarazo en humanos. De manera contraria, en el modelo de cobayo, independientemente de las dosis de antiprogestina, existieron altas tasas de embarazos por venir similares a la situación en humanos (Elger et al., Current Concepts in Fertili ty Regula tion and Reproducti on , citada anteriormente) . Además, en humanos y en cobayos, existe un fuerte sinergismo entre las antiprogestinas y las prostaglandinas con respecto a la inducción de la labor (ver los artículos citados anteriormente y Elger W, Beier S (1983). Prostaglandine und Ant igestagene für den
t t *-_ i .á.?fí.^MM f Schwangerschaftsabbruch (Prostaglandinas y antigestágenos para la terminación del embarazo) . Patente Alemana DE 3337450 12; Van Look P, Bygdeman M (1989). Antiprogestational steroids: a new dimensión in human fertility regulation. Oxford revi ews of reproductive medicine 11: 2-60) .
Evaluación de la actividad inductora de la labor: Figura 3
Cobayos preñados fueron tratados en los días 43 y 44 de la preñez y observados hasta el día 50 de la gestación. Para los efectos de diversos tratamientos ver la Tabla 1 y la Figura 3. Es típico para este modelo que las expulsiones ocurran con un retardo de varios días después del tratamiento. Se puede observar que las mesoprogestinas tienen una actividad abortiva muy reducida en comparación a RU 486. Fue encontrado el siguiente rango de actividad abortiva: RU 486>J956>J867, J912>J1042. Las diferencias con respecto a la actividad abortiva parecen cualitativas. No es posible superar la actividad abortiva baja de una mesoprogestina por el uso de una dosis más alta.
.¡?ffjáj. _ri-_&--»..
***~
Tabla 1: Estudios de la actividad de enlace relativa (RBA) y ED50 de actividad abortiva en ratas y cobayos preñados .
# por Kaufmann; 1progesterona=100% ,
2dexametasona=100% , 3días de tratamiento 5-7 del embarazo, autopsia día 9, 4día de tratamiento 43-44 del embarazo, autopsia día 50, *SAS, procedimiento de probitas .
La mesoproges ina es preferentemente seleccionada para esta invención del grupo de los compuestos J867, J912, J9056, J1042. Las mesoprogestinas preferidas adicionales son :
l?-^AJt-1--.----'-1 * ^^i-- -,^-^| ^-"-'---a-»i-«, .-*--.j.. . J í.i:l.F 4- [17ß-hidroxi-17a- (etoximetil) -3 -oxoestra-4 , 9-dien- llß-il] benzaldehid- (1E) -oxima; 4- [ 17ß -metoxi -17a- (etoximetil) -3 -oxoestra-4 , 9-dien-llß- il] benzaldehid- (1E) -oxima 4-17ß-hidroxi-17a- (clorometil) -3 -oxoestra-4 , 9 -dien-llß- il] benzaldehid- (1E) -oxima; 4- [ 17ß -metoxi -17 - (metoximetil) -3 -oxoestra-4 , 9 -dien- llß-il] benzaldehid- ( 1E) - (O-metil) oxima (todos de la Patente Alemana DE 43 32 283) y 4- [17ß-metoxi-17a- (metoximetil) -3 -oxoestra-4 , 9-d?en- llß-il] benzaldehid- (1E) - [O- (fenilamino) carbonil] oxima; 4 - [ 17ß -metoxi -17a- (metoximetil) -3 -oxoestra-4 , 9 -dien- llß-il] benzaldehid- (1E) - [propionil] oxima ; 4- [ 17ß -metoxi -17a- (metoximetil) -3 -oxoestra-4 , 9 -dien- llß-il] benzaldehid- (1E) - [benzoil] oxima (todos de la Patente Alemana DE 43 32 284)
La cantidad por dosis diaria está en el intervalo de 1 a 25 mg de mesoprogestina. Como los estrógenos, todos los compuestos estrogénicamente activos son adecuados para los propósitos de esta invención. • Los estrógenos que pueden ser utilizados dentro del alcance de esta invención son, por ejemplo, etinilestradiol, 17ß-estradiol así como sus
esteres tales como 3-benzoato de estradiol, estradiol - 17 -valerato, -cipionato, -undecilato, -enantato y/o otros esteres de estradiol (US-PS 2,611,773, US-PS 2,990,414, US-PS 2,054,271, US-PS 2,225,419 y US-PS 2,156,599) y estrógenos conjugados . • Estradiol-, etinilestradiol- y estron-3- sulfamatos, por ejemplo, estron-N,N- dimetilsulfamato, estron-N, N-dietilsulfamato, etinilestradiol -3 -N, N-dime il sulfamato, etinilestradiol -3 -N, N-dietilsulfamato, etinilestradiol -3 -N, N- tetrametilensulfamato , sulfamato de estrona, estradiol -3 -sulfamato, estradiol -3 -N, N-dime ilsulfamato , estradiol -3 -N, N- dietilsulfamato, etinilestradiol -3 -sulfamato, que representan todos profármacos para los compuestos 3 -hidroxilados correspondientes (W. Elger et al., en J. Steroid Biochem. Molec. Biol., Vol. 55, No. 3/4, 395-403, 1995; Patentes Alemana DE 44 29 398 Al y DE 44 29 397 Al) , pueden también ser utilizados en el agente farmacéutico de acuerdo a la invención.
Como progestinas útiles en la invención, todos los compuestos son adecuados para el uso en
-a-i.6-.-E.,- -t.-Ja- -.i . -.->__;..-.-.--.»-•«'-—-'-•---. . -, --.- ' - -*•— ...-i--»^-^-?----------^---» ^«--i-.-,-«.--.-ÍM-i.--.-,-Í..J i
anticonceptivos orales, debido a su actividad de progestina. Una lista ejemplar de tales compuestos se encuentra en B. Runnebaum et al., "Female Contraception: Update and Trends", Springer-Verlag, Berlin, 1988, páginas 64-90, 109-121, 122-128 y 129- 140. Las progestinas preferidas dentro del alcance de esta invención son gestodeno, progesterona, levonorgestrel, acetato de ciproterona, acetato de cloromadinona, drospirenona (dihidrospirorenona) , noretisterona, acetato de noreti Jterona, norgestimato, desogestrel o 3 -cetodesogestrel . En la modalidad que contiene una progestina de acuerdo a esta invención, la progestina está presente en una forma de dosis que es adecuada para la administración oral, a saber como una tableta, tableta recubierta, cápsula o pildora. En este caso, la formulación de la progestina es realizada de una manera análoga a la preparación de las progestinas para la anticoncepción hormonal con el uso de los adyuvantes que son comúnmente utilizados para este propósito. Una dosis unitaria diaria de la progestina contiene la última a una dosis de 0.6-6.0 mg de levonorgestrel, 2-20 mg de acetato de ciproterona, 0.3-3.0 mg de gestodene o 0.2-2.0 mg de desogestrel, o una cantidad de otra progestina que es equivalente en acción a estas dosis.
ta.á-,-.-,l,t -Ííí-«. Aá *»^ -__&_ *-,«..-. -fe-, s f # A 25
La determinación de las cantidades de dosis equivalente-acción de diversas progestinas se realiza de acuerdo a los métodos conocidos; detalles adicionales se encuentran por ejemplo en, los dos
5- artículos "Probleme der Dosisfindung : Sexualhormone
[Problems of Dose-Finding : Sex Hormones"]; F. Neumann et al. En "Arzneimittelforschung [Drug Research]" 27,
2a, 296-318 (1977) así como "Aktuelle Entwicklungen in der hormonalen Kontrazeption [Current Developments in
10 Hormonal Contraception]", H. Kuhl en "Gynáakologe
[Gynecologists] " 25: 201-240 (1992) . De acuerdo a todas las modalidades, la mesoprogestina puede estar presente en dosis unitarias que están encaminadas para la administración oral 15 diaria. El estrógeno puede también estar presente en dosis unitarias orales diarias. Si las dosis unitarias de la mesoprogestina son proporcionadas para la administración en un periodo 20 de 7 días, estas dosis unitarias pueden estar ventajosamente presentes en la forma de una dosis unitaria que puede ser administrada una vez a la semana . En una dosis unitaria tal que va a ser 25 administrada una vez a la semana, la mesoprogestina debe ser preferentemente preparada en una formulación que da como resultado una liberación retardada del ingrediente activo. Una liberación retardada de la mesoprogestina puede ser lograda, por ejemplo, mediante la formulación de la dosis unitaria que va a ser administrada oralmente como una tableta compuesta o mediante la provisión de la dosis unitaria que va a ser administrada oralmente, con un recubrimiento de desintegración sincronizada, como es fácilmente conocido por aquellos expertos en la técnica. Mediante derivatización, por ejemplo, mediante esterificación de un grupo hidroxilo libre en un precursor efectivo, la mesoprogestina que es utilizada para la producción del agente farmacéutico de acuerdo a la invención puede también tener una vida media más prolongada que este precursor. Como resultado, se logra también una acción de más larga duración. Para fines de esta invención, la formulación de la mesoprogestina y opcionalmente el estrógeno, se realiza de una manera completamente convencional, como es ya conocido para la formulación de estos compuestos para su uso individual como se describe en J867 en la Patente Alemana DE 43 32 283 y para la terapia con estrógeno, por ejemplo Cyclo-Progynova.
**. ***.*^ En particular, se hace también referencia a la información que está contenida en los documentos mencionados de la técnica anterior. Además de la administración oral del estrógeno 5 y de la mesoprogestina, es igualmente posible administrar uno o ambos de los componentes transdérmicamente, por ejemplo, con un parche dérmico, el cual es mejor conocido para la administración del estrógeno (Climara Patch) . 10 Además, la administración puede ser realizada utilizando un sistema de liberación intrauterina (por ejemplo Mirena), pero esta variante no es preferida dentro del alcance de esta invención. La administración de uno o ambos componentes 15 como una formulación de depósito es también posible. Finalmente, todos los tipos anteriormente mencionados de administración pueden ser combinados. Por ejemplo, el estrógeno puede ser administrado transdérmicamente con un parche para piel, y el 20 antagonista de progesterona puede ser administrado diariamente de manera oral o una o más veces como una formulación de depósito. El estrógeno está contenido en la dosis unitaria por día de acuerdo a la invención, en una
¿&->, -. ..-«. -n. -*iia-,?iA.A.i- iia.
cantidad de 10 a 30 µg de etinilestradiol o una cantidad bioequivalente de otro estrógeno. En el agente farmacéutico de acuerdo a la invención, la mesoprogestina está contenida en cada dosis unitaria preferentemente en una cantidad tal que, cuando se utiliza por la longitud pretendida de tiempo, es suficiente para que ocurra la amenorrea. En una modalidad preferida del agente farmacéutico de acuerdo a la invención, la mesoprogestina está contenida en cada dosis unitaria diaria en una cantidad que es equivalente a 1 a 25 mg de J867. Las dosis bioequivalentes de una mesoprogestina pueden ser evaluadas en la prueba de McPhail. El paquete que contiene la preparación farmacéutica de acuerdo a la invención es preparado de una manera tal que, además de uno o dos componentes de mesoprogestina y estrógeno en la forma respectivamente pretendida de administración (oralmente en la forma de pildoras, tabletas recubiertas, etc., en un paquete tipo ampollas (blister) , como puede ser apropiado para la mesoprogestina y/o el estrógeno, o el estrógeno como un parche para piel y la mesoprogestina en la forma de pildoras, tabletas recubiertas, etc., en un blister o en una cápsula como un depósito que tiene que ser administrado una vez) , dicho paquete también contiene instrucciones para el uso del agente farmacéutico (inserto del paquete) .
Claims (38)
1. El uso de las mesoprogestinas como un componente para la producción de un producto farmacéutico para la anticoncepción femenina.
2. El uso de las mesoprogestinas de conformidad con la reivindicación 1, sin ningún compuesto farmacéuticamente activo adicional que esté involucrado.
3. El uso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, de una mesoprogestina en un régimen de administración cíclica regular.
4. El uso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la administración de la mesoprogestina resulta del día 1 hasta máximo el día 180, siendo el día 1 contado como el primer día de sangrado del ciclo menstrual femenino.
5. El uso de conformidad con la reivindicación 4, mediante el cual la cantidad diaria de la mesoprogestina se selecciona para inducir y mantener la amenorrea.
A--.----' -•^^'-^ -^• ^^*-'^ < . -« .H..-¿a-t». -a.- - -. ~- . -.---J.--- -S-- ß??,,r&<r<ti¡i&ff ->. ,_-t-M-a.--. -tM-t-t i- 6. El uso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la administración de la mesoprogestina sigue desde el día 1 hasta al menos el día 21 y máximamente el día 25, siendo el día 1 contado como el primer día del sangrado del ciclo menstrual femenino.
7. El uso de conformidad con la reivindicación 6, mediante el cual la cantidad efectiva se selecciona para lograr la amenorrea reversible.
8. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 7, en donde la mesoprogestina es J867, J912, J956, J1042.
9. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 8, caracterizado porque la dosis diaria de la mesoprogestina es de 1 a 25 mg.
10. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 9, caracterizado porque como un componente adicional para la producción del agente farmacéutico, se utiliza un estrógeno. ^^¡üs
11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el componente adicional es etinilestradiol, estradiol, éster de estradiol o un 3-sulfamato de 17ß-etinilestradiol ó 17ß-estradiol .
12. El uso de conformidad con la reivindicación 10 u 11, caracterizado porque la dosis diaria del componente adicional estrógeno es 10 a 30 µg de etinilestradiol o una cantidad bioequivalente de otro estrógeno.
13. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 12, caracterizado porque el agente farmacéutico es formulado para la administración oral .
14. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 12, caracterizado porque el agente farmacéutico es formulado como un sistema intrauterino.
15. El uso de conformidad con la reivindicación 10, 11 ó 12, caracterizado porque al menos uno de la mesoprogestina y el componente L-tJ-AA-tt JttttJ it-f JUm. fij **-***-**-" — *"• - - * "' estrogénico adicional, es formulado para la administración oral .
16. El uso de conformidad con la reivindicación 10, 11 ó 12, caracterizado porque al menos uno de la mesoprogestina y el componente estrogénico adicional, es formulado como un sistema intrauterino .
17. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en un régimen de administración no cíclica, discontinua.
18. El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde el producto farmacéutico que contiene la mesoprogestina es administrado a demanda cuando es deseada la anticoncepcíón efectivamente para una ocasión.
19. El uso de conformidad con la reivindicación 18, en donde la administración es por un periodo de hasta 4 días.
20. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde al menos la primera administración dentro del periodo de hasta 4 días es antes de la relación sexual para la cual se desea la anticoncepción .
21. El uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde la administración es una vez y antes de la relación sexual.
22. La composición farmacéutica que contiene una mesoprogestina y un estrógeno.
23. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, en donde la mesoprogestina se selecciona del grupo de los compuestos J867, J912, J956, J1042.
24. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, en donde el estrógeno es etinilestradiol, estradiol, éster de estradiol o un 3-sulfamato de 17ß-etinilestradiol ó 17ß-estradiol .
25. Una preparación farmacéutica para la anticoncepción femenina, que comprende dosis unitarias diarias de una mesoprogestina, en donde son íi ^?ÉiA ifrAl?lfc&??ít MíititÉtiíf^**'''^* --* "*• -* -^ ---«---«-• * •i---»---»---"--»-" .•~. F . F'—FF. »-»-- --»-I--«_- -?t---.i «-A? proporcionadas las dosis unitarias por hasta un máximo de 180 días.
26. La preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, en donde consecutivamente a la mesoprogestina se proporcionan hasta 7 placebos o medidas para indicar hasta 7 días libres de pildora.
27. La preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, en donde se proporcionan 21, 22, 23, 24 ó 25 dosis unitarias diarias de la mesoprogestina y 7, 6, 5, 4 ó 3 placebos o medidas para indicar 7, 6, 5, 4 ó 3 días libres de pildora.
28. La preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26 ó 27, en donde además de la dosis unitaria que contiene mesoprogestina, se proporcionan dosis unitarias que contienen estrógeno.
29. La preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, en donde la jJLMiA-til-t-iiiÉáLjo '•"-*- - -"•" - -- — <^"~-~-~**~-*>~>?^ • —*--* A-fc-i-i- mesoprogestina y el estrógeno están contenidos en dosis unitarias comunes.
30. La preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, en donde la mesoprogestina y el estrógeno están contenidos en dosis unitarias separadas.
31. Una preparación farmacéutica que comprende dosis unitarias diarias que contienen una mesoprogestina y un estrógeno o una mezcla de estrógeno, en donde estas dosis unitarias son proporcionadas para la administración por 21, 22, 23, 24 ó 25 días, y en donde consecutivamente a estas dosis unitarias de mesoprogestina/estrógeno, se proporcionan 7, 6, 5, 4 ó 3 dosis unitarias que contienen únicamente estrógeno o una mezcla de estrógenos, de modo que en total se proporcionan dosis unitarias para la administración por 28 días.
32. La preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31, en donde la mesoprogestina y el estrógeno están contenidos en dosis unitarias comunes.
33. La preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31, en donde la mesoprogestina y el estrógeno están contenidos en dosis unitarias separadas.
34. La preparación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 25 a 30, en donde la mesoprogestina es J867, J912, J956, J1042.
35. La preparación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 28 a 34, en donde el estrógeno es etinilestradiol, estradiol, éster de estradiol o un 3-sulfamato de 17ß-et inilestradiol ó 17ß-estradiol .
36. La preparación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 28 a 35, en donde la dosis unitaria diaria contiene 1 a 25 mg de mesoprogestina.
37. La preparación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 28 a 33, 35, en donde la dosis unitaria i ?.J ?t?i .?.m*i??L?. ... ... ,.,,.-. y diaria contiene 10 a 30 mg de etinilestradiol o una cantidad bioequivalente de otro estrógeno.
38. La preparación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 25 a 37, en donde la dosis unitaria diaria contiene una cantidad inductora de la amenorrea o que mantiene la amenorrea, de una mesoprogestina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38613399A | 1999-08-31 | 1999-08-31 | |
| PCT/IB2000/002053 WO2001026603A2 (en) | 1999-08-31 | 2000-08-31 | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA02002186A true MXPA02002186A (es) | 2002-09-02 |
Family
ID=23524305
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MXPA02002186A MXPA02002186A (es) | 1999-08-31 | 2000-08-31 | Mesoprogestinas (moduladores del receptor de progesterona) como un componente de los anticonceptivos femeninos. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1605949A2 (es) |
| JP (1) | JP2003511399A (es) |
| KR (1) | KR20020038745A (es) |
| CN (1) | CN1384748A (es) |
| AR (1) | AR025455A1 (es) |
| AU (1) | AU781835B2 (es) |
| BG (1) | BG106441A (es) |
| BR (1) | BR0013711A (es) |
| CA (1) | CA2383650A1 (es) |
| CO (1) | CO5190694A1 (es) |
| CZ (1) | CZ2002707A3 (es) |
| EA (1) | EA006805B1 (es) |
| EE (1) | EE200200103A (es) |
| HR (1) | HRP20020265A2 (es) |
| HU (1) | HUP0202515A3 (es) |
| IL (1) | IL148415A0 (es) |
| LT (1) | LT5001B (es) |
| LV (1) | LV12940B (es) |
| MX (1) | MXPA02002186A (es) |
| NO (1) | NO20020998L (es) |
| NZ (1) | NZ517470A (es) |
| PE (1) | PE20010579A1 (es) |
| PL (1) | PL353994A1 (es) |
| SI (1) | SI20853A (es) |
| SK (1) | SK2982002A3 (es) |
| UA (1) | UA77150C2 (es) |
| WO (1) | WO2001026603A2 (es) |
| YU (1) | YU13902A (es) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005539016A (ja) * | 2002-08-02 | 2005-12-22 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | 女性用受胎調節及びホルモン置換療法のための高められた抗ゴナドトロピン活性を有するプロゲステロン受容体モジュレーター |
| DE10236405A1 (de) | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Schering Ag | Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper Aktivität für die weibliche Fertilitätskontrolle und Hormonersatztherapie |
| US7772219B2 (en) * | 2003-05-02 | 2010-08-10 | Teva Women's Health, Inc. | Methods of hormonal treatment utilizing extended cycle contraceptive regimens |
| US20050215535A1 (en) * | 2004-03-24 | 2005-09-29 | Kristof Chwalisz | Sequential SPRM/progestin treatment |
| JP5288796B2 (ja) * | 2004-07-07 | 2013-09-11 | ワイス・エルエルシー | 周期的プロゲスチンレジメン及びキット |
| DE102005050729A1 (de) * | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Schering Ag | Verfahren zur präventiven bedarfsweisen hormonalen Kontrazeption |
| US9616073B2 (en) | 2009-04-14 | 2017-04-11 | Laboratoire Hra-Pharma | Method for on-demand contraception |
| CN110548034A (zh) * | 2019-07-12 | 2019-12-10 | 广州莎蔓生物科技有限公司 | 一种怀孕阻断药物 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2054271A (en) | 1932-05-17 | 1936-09-15 | Schering Kahlbaum Ag | Production of crystallized hormone esters |
| DE699310C (de) | 1936-11-20 | 1940-11-27 | Chemische Ind Ges | Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung veresterten Verbindungen vom Typus des Oestradiols |
| US2225419A (en) | 1937-03-01 | 1940-12-17 | Schering Corp | Process for the conversion of 17-cisalcohols of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series into the corresponding 17-trans-alcohols |
| US2611773A (en) | 1951-08-21 | 1952-09-23 | Upjohn Co | Estradiol 17-cyclopenetanepropionate |
| US2990414A (en) | 1957-03-26 | 1961-06-27 | Syntex Sa | 17-undecenoate of estradiol |
| DE3337450A1 (de) | 1983-10-12 | 1985-04-25 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Prostaglandine und antigestagene fuer den schwangerschaftsabbruch |
| FI101601B1 (fi) * | 1987-09-24 | 1998-07-31 | Jencap Research Ltd | Ehkäisyvalmiste sekä estrogeenin ja progestiinin käyttö ehkäisyvalmisteen valmistusmenetelmässä |
| US5439913A (en) | 1992-05-12 | 1995-08-08 | Schering Aktiengesellschaft | Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein |
| US5516769A (en) | 1993-02-19 | 1996-05-14 | The Medical College Of Hampton Roads | Method of inhibiting fertilization |
| DE4332283A1 (de) | 1993-09-20 | 1995-04-13 | Jenapharm Gmbh | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4332284C2 (de) * | 1993-09-20 | 1997-05-28 | Jenapharm Gmbh | 11-Benzaldoxim-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4429397C2 (de) | 1994-08-09 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE4429398C2 (de) | 1994-08-09 | 1997-09-11 | Jenapharm Gmbh | Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten zur hormonalen Kontrazeption |
| NZ295365A (en) * | 1994-10-24 | 1999-07-29 | Schering Ag | Competitive progesterone antagonists for regulating female fertility as required |
| US6040340A (en) * | 1996-05-07 | 2000-03-21 | Schering Aktiengesellschaft | Implantation rates after in vitro fertilization, treatment of infertility and early pregnancy loss with a nitric oxide donor alone or in combination with progesterone, and a method for contraception with nitric oxide inhibitors |
| ATE213947T1 (de) * | 1996-06-25 | 2002-03-15 | Akzo Nobel Nv | Progestogen-anti-progestogen therapien |
| WO1998005679A2 (en) * | 1996-08-05 | 1998-02-12 | Duke University | Mixed agonists of the progesterone receptor and assays therefor |
| DE19809845A1 (de) * | 1998-03-03 | 1999-09-09 | Jenapharm Gmbh | S-substituierte 11beta-Benzaldoxim-estra-4,9-dien-kohlensäurethiolester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| CN1353717A (zh) * | 1999-05-04 | 2002-06-12 | 莱加制药公司 | 四环黄体酮受体调节剂化合物及其方法 |
-
2000
- 2000-08-31 SI SI200020043A patent/SI20853A/sl not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 IL IL14841500A patent/IL148415A0/xx unknown
- 2000-08-31 AR ARP000104536A patent/AR025455A1/es unknown
- 2000-08-31 UA UA2002032429A patent/UA77150C2/uk unknown
- 2000-08-31 KR KR1020027002785A patent/KR20020038745A/ko not_active Ceased
- 2000-08-31 PE PE2000000894A patent/PE20010579A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 JP JP2001529395A patent/JP2003511399A/ja active Pending
- 2000-08-31 BR BR0013711-1A patent/BR0013711A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 WO PCT/IB2000/002053 patent/WO2001026603A2/en not_active Ceased
- 2000-08-31 CA CA002383650A patent/CA2383650A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-31 EE EEP200200103A patent/EE200200103A/xx unknown
- 2000-08-31 YU YU13902A patent/YU13902A/sh unknown
- 2000-08-31 MX MXPA02002186A patent/MXPA02002186A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 HU HU0202515A patent/HUP0202515A3/hu unknown
- 2000-08-31 CO CO00065517A patent/CO5190694A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 CN CN00812308A patent/CN1384748A/zh active Pending
- 2000-08-31 NZ NZ517470A patent/NZ517470A/en unknown
- 2000-08-31 CZ CZ2002707A patent/CZ2002707A3/cs unknown
- 2000-08-31 PL PL00353994A patent/PL353994A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 EA EA200200284A patent/EA006805B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 EP EP00991299A patent/EP1605949A2/en not_active Withdrawn
- 2000-08-31 SK SK298-2002A patent/SK2982002A3/sk unknown
- 2000-08-31 HR HR20020265A patent/HRP20020265A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 AU AU32150/01A patent/AU781835B2/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-02-26 BG BG06441A patent/BG106441A/bg unknown
- 2002-02-28 NO NO20020998A patent/NO20020998L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-03-26 LT LT2002035A patent/LT5001B/lt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 LV LVP-02-52A patent/LV12940B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG106441A (bg) | 2002-09-30 |
| KR20020038745A (ko) | 2002-05-23 |
| LT5001B (lt) | 2003-03-25 |
| JP2003511399A (ja) | 2003-03-25 |
| IL148415A0 (en) | 2002-09-12 |
| EP1605949A2 (en) | 2005-12-21 |
| AU781835B2 (en) | 2005-06-16 |
| SK2982002A3 (en) | 2002-07-02 |
| LT2002035A (lt) | 2002-10-25 |
| WO2001026603A3 (en) | 2002-01-17 |
| EE200200103A (et) | 2003-04-15 |
| YU13902A (sh) | 2006-01-16 |
| NO20020998L (no) | 2002-03-14 |
| AR025455A1 (es) | 2002-11-27 |
| EA200200284A1 (ru) | 2002-10-31 |
| EA006805B1 (ru) | 2006-04-28 |
| CZ2002707A3 (cs) | 2002-11-13 |
| PL353994A1 (en) | 2003-12-15 |
| WO2001026603A2 (en) | 2001-04-19 |
| NZ517470A (en) | 2004-03-26 |
| HRP20020265A2 (en) | 2004-02-29 |
| HUP0202515A3 (en) | 2004-06-28 |
| AU3215001A (en) | 2001-04-23 |
| UA77150C2 (en) | 2006-11-15 |
| HUP0202515A2 (hu) | 2002-12-28 |
| NO20020998D0 (no) | 2002-02-28 |
| CO5190694A1 (es) | 2002-08-29 |
| PE20010579A1 (es) | 2001-06-04 |
| SI20853A (sl) | 2002-10-31 |
| LV12940B (en) | 2003-06-20 |
| CN1384748A (zh) | 2002-12-11 |
| CA2383650A1 (en) | 2001-04-19 |
| BR0013711A (pt) | 2002-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU707235B2 (en) | Competitive progesterone antagonists for demand-oriented female birth control | |
| US20050064031A1 (en) | Combination contraceptive, kits that contain the latter, and a method that uses the latter | |
| AU781835B2 (en) | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives | |
| EP1605924B1 (en) | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt) | |
| US7629334B1 (en) | Mesoprogrestins (progesterone receptor modulations) as a component of compositions for hormone replacement therapy (HRT) | |
| ZA200201614B (en) | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives. | |
| HK1051810A (en) | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or rights | ||
| FA | Abandonment or withdrawal |