CN1384743A - 与趋化因子有关的疾病的治疗或预防药物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了用于和趋化因子如MIP－1α和/或MCP－1有关的疾病的治疗或预防药物。即,用于和趋化因子有关的疾病如类风湿性关节炎或肾炎的治疗或预防药物,其中含有式(I)代表的环胺衍生物、其可药用的酸加成盐或可药用的C₁－C₆烷基加成盐作为活性成分。

Description

与趋化因子有关的疾病的治疗或预防药物

技术领域

本发明涉及环胺衍生物，更具体地说，涉及趋化因子受体拮抗剂，它们对于其中血液白细胞组分如单核细胞或淋巴细胞向组织内的渗入对疾病的发展和维持起主要作用的疾病预期有治疗和/或预防作用，所述疾病的实例包括：动脉粥样硬化，类风湿性关节炎，牛皮癣，哮喘，溃疡性结肠炎，肾炎(肾病)，多发性硬化病，肺纤维化，心肌病，肝炎，胰腺炎，类肉瘤病，节段性回肠炎，子宫内膜异位，充血性心力衰竭，病毒性脑膜炎，脑梗塞，神经病，川崎病，败血症，过敏性鼻炎和过敏性皮炎。背景技术

趋化因子是一组炎性/免疫调制多肽的通称，其分子量为6-15KD，由各种细胞产生于发炎部位，例如，巨噬细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性白细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞和肥大细胞。趋化因子被分成两个主要的亚群：CXC趋化因子(或α-趋化因子)和CC趋化因子(或β-趋化因子)，它们的四个保留的半胱氨酸残基的位置相同，但编码化学因子的基团的染色体位置不同。CXC趋化因子的头两个半胱氨酸由一个氨基酸隔开；而CC趋化因子的相同半胱氨酸是相邻的。例如，IL-8(白细胞介素-8的缩写)是CXC趋化因子。另一方面，MIP-1α/β(巨噬细胞炎性蛋白-1α/β的缩写)、MCP-1(单核细胞趋化蛋白1-的缩写)和RANTES(活化后可调节的、正常T细胞表达和分泌的因子的缩写)被引述为CC趋化因子。

另外，还存在不属于任一趋化因子亚群的趋化因子。趋淋巴因子(Lymphotactin)和分形因子(fractalkine)被提到是这类趋化因子，前者只有两个半胱氨酸，被归入C趋化因子，后者被归入CX3C趋化因子，因其头两个半胱氨酸被三个氨基酸隔开，并且在粘蛋白结构中有一个类趋化因子微区。趋化因子促进细胞迁移，并具有对细胞粘附分子(如整连蛋白)的表达增强作用以及细胞粘附增强作用。因此，细胞因子被认为是与白细胞或类似物粘附和渗入到发病部位如发炎组织内密切相关的蛋白质因子。参见例如趋化因子资料(The  ChemokineFacts Book)，Vaddi，K等，Academic Press，1997；趋化物配体及其受体(Chemoattractant Ligand and Their Receptors)，Horuk，R编，CRC Press，1996；Ward，G.W等，生物化学杂志(Biochem，J.)，1998，333，457；Luster，A.D.，新英格兰医学杂志(New Engl.J.Med.)，1998，338，436；Bagglioni，M.，自然(Nature)，1998，392，565；Rollins，B.J.，血液(Blood)，1997，90，909；Alam，R.，变态反应和临床免疫学杂志(J.Allergy Clin.Immunol.)，1997，99，273；Hancock，W.W.，美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)，1996，148，681；Taub，D.D.，细胞因子及生长因子评论(Cytokine & Growth Factor Rev.)，1996，7，335；Strieter，R.M等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1996，156，3583；Furie，M.B等，美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)，1995，146，1287；Schall，T.J.等，免疫学当代评论(Current Opinion in Immunolgy)，1994，6，865；和Edginton，S.M.，生物技术(Biotechnology)，1993，11，673。

例如，MIP-1α引起胞内钙离子浓度的瞬时增高，并诱发T淋巴细胞或B淋巴细胞的细胞迁移(例如见，Tabu，D.D.等，科学(Science)，1993)260，355和Shall，T.J.等，实验医药杂志(J.Exp.Med.)，1993，177，1821)，嗜酸性粒细胞的细胞迁移(例如见，Bot.A.等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1992，176，1489)，，NK细胞的细胞迁移(例如见，Magazachi，A.A.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1994，153，4969)，整连蛋白的表达(例如见，Vaddi，K.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1994，153，4721)和破骨细胞的分化(例如见，Kukita，T.等，实验室研究(Lab.Invset.)，1997，76，399)。MIP-1α还增加B细胞内IgE和IgG4的产生(例如见，Kimata，H.等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1996，183，2397)和抑制造血干细胞的增殖(例如见，Mayani.H.等，实验血液学(Exp.Hematol.)，1995，23，422；Keller，T.R.等，血液(Blood)，1994，84，2175；Eaves，C.J.等，美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci..USA)，1993，90，12015；Bodine，D.M.等，血液(Blood)，1991，78，914；和Broxmeyer，H.E.等，血液(Blood)，1990，76，1110)。

至于MIP-1α与体内作用或疾病发病机理的联系，已有报道说，MIP-1α是兔的致热原(例如见，Davatelis，G.等，科学(Science)，1989，243，1066)，向小鼠的脚掌中注射MIP-1α会引起发炎反应，例如嗜中性白细胞或单核细胞的渗入(例如见，Alam.R.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1994，152，1298)。

还曾报道，MIP-1α的中和抗体在以下疾病的动物模型中有抑制作用或治疗作用：肉芽肿(例如见，Lukacs，N.W.等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1993，177，1551)，哮喘(例如见，Lukacs，N.W.等，欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunol.)，1995，25，245和Lukacs，N.W.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1997，158，4398)，多发性硬化病(例如见，Karpus，W.J.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1995，155，5003和Karpus，W.J.等，白细胞生物学杂志(J.Leukoc.Biol.)，1997，62，681)，自发性肺纤维化(例如见，Smith，R.E.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1994，153，4704和Smith，R.E，生物信号(Biol.Signals)，1996，5，223)，急性肺损伤(例如见，Shanley，T.P.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1995，154，4793和Standiford，T.J.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1995，155，1515)及类风湿性关节炎(例如见，Kasama，T.等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1995，95，2868)等。另外，有报道说，在MIP-1α基因缺损的小鼠中，柯萨奇病毒感染诱发的心肌炎或疱疹基质性角膜炎受到抑制(例如见，Cook，D.N.等，科学(Science)，1995，269，1583和Tumpey，T.M.等，病毒学杂志(J.Virology)，1998，72，3705)。

此外，在以下疾病患者中识别出MIP-1α的显著表达：慢性肺部炎症(例如见，Standiford，T.J.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1993，151，2852)，超敏反应肺炎(例如见，Denis，M.，美国呼吸与循环系统护理医学杂志(Am.J.Respir.Crit.Care Med.)，1995，151，164)，类风湿性关节炎(例如见，Koch，A.E.等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1994，93，921)，传染性脑膜炎(例如见，Lahrtz，F.等，神经免疫学杂志(J.Neuroimmunol.)，1998，85，33)和慢性肌炎(例如见，Adams，E.M.等，美国医师协会会志(Proc.Assoc.Am.Physicians)，1997，109，275)。这些研究表明，MIP-1α和与炎性疾病的发生、发展及维持有关的各种亚型白细胞的局部累积密切相关。

MCP-1〔也称为MCAF(巨噬细胞趋化及活化因子的缩写)或JE〕是由单核细胞/巨噬细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞产生的一种CC趋化因子，对于以下细胞具有细胞迁移活性和细胞粘附增强作用：单核细胞(例如见，Valente，A.J.等，生物化学(Biochemistry)，1988，27，4162；Matsushima，K.等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1989，169，1485；Yoshimura.T.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1989，142，1956；Rollins，B.J.等，美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci..USA)，1988，85，3738；Rollins，B.J.等，血液(Blood)，1991，78，1112；Jiang，Y.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1992，148，2423；和Vaddi，K.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1994，153，4721)，记忆T淋巴细胞(例如见，Carr.M.W.等，美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci..USA)，1994，91，3652)，T淋巴细胞(例如见，Loetscher，P.等，美国实验生物学联合会会志(FASEBJ)，1994，8，1055)和天然杀伤细胞(NK细胞)(例如见，Loetscher，P.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1996，156，322和Allavena，P.等，欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunol.)，1994，24，3233)或类似细胞，而且MCP-1还作为嗜碱性粒细胞的组胺释放因子起作用(例如见，Alam R等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1992，89，723；Bischoff，S.C.等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1992，175，1271；和Kuna，P.等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1992，175，489)。

再者，已经报道了在单核细胞/巨噬细胞和/或T细胞的累积被认为与损伤的发生、发展及保持密切有关的下述疾病中MCP-1的显著表达，例如，动脉粥样硬化(例如，Hayes，I.M.等，动脉硬化、血栓形成与血管生物学(Arterioscler.Thromb，Vasc.Biol.)1998，18，397；Takeya，M.等，人类病理学(Hum.Pathol.)，1993，24，534；Yla-Herttuala，S.等，美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci..USA)，1991，88，5252；和Nelker，N.A.，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1991，88，1121)，类风湿性关节炎(例如见，Koch，A.E.等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1992，90，772；Akahoshi，T.等，关节炎与风湿病(ArthritisRheum.)，1993，36，762；和Robinson，E.等，临床实验免疫学(Clin.Exp.Immunol.)101，398)，肾炎(例如见，Noris，M.等，实验室研究(Lab.Invest.)，1995，73，804；Wada，T.等，国际肾病学(KidneyInt.)，1996，49，761；和Gesualdo，L.等，国际肾病学(Kidney Int.)，1997，51，155)，神经病(例如见，Saitoch，A.等，临床实验室分析杂志(J.Clin.Lab.Anal.)，1998，12，1；Yokoyama，H.等，白细胞生物学杂志(J.Leukoc.Biol.)，1998，63，493)，肺纤维化和肺结节病(例如见，Sugiyama，Y.等，内科医学(Internal Medicine)，1997，36，856)，哮喘(例如见，Karina，M.等，变态反应和临床免疫学杂志(J.Invest.Allergol.Clin.Immunol.)，1997，7，254；Stephene，T.H.，美国呼吸及循环系统护理医学杂志(Am.J.Respir.Crit.Care.Med.)，1997，156，1377；和Sousa，A.R.等，美国呼吸细胞与分子生物学杂志(Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.)，1994，10，142；多发性硬化病(例如见，McManus，C.等，神经免疫学杂志(J.Neuroimmunol.)，1998，86，20)，牛皮癣(例如见，Gillitzer.R.等，皮肤病学研究杂志(J.Invest.Dermatol.)，1993，101，127)，肠炎(例如见，Grimm，M.C.等，白细胞生物学杂志(J.Leukoc.Biol.)，1996，59，804和Reinecker.H.C.等，胃肠病学(Gastroenterology)，1995，106，40)，心肌病(例如见，Seino，Y.等，细胞因子(Cytokine)，1995，7，301)，子宫内膜异位(例如见，Jolicoeur，C.等，美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)，1998，152，125)，腹膜内粘附(例如见，Zeyneloglu，H.B.等，人类生殖(HumanReproduction)，1998，13，1194)，充血性心力衰竭(例如见，Aurust，P.等，循环(Circulation)，1998，97，1136)，慢性肝病(例如见，Marra，F.等，美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)，1998，152，423)，病毒性脑膜炎(例如见，Lahrtz，F.等，欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunol.)，1997，27，2484)，川崎病(例如见，Wong，M.等，风湿病学(J.Rheumatol.)，1997，24，1179)和败血症(例如见，Salkowski，C.A.等，传染与免疫(Infect.Immun)，1998，66，3569)。

抗-MCP-1抗体在动物模型中的抑制或治疗作用已有报道，例如，类风湿性关节炎(例如见，Schimmer.R.C.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1998，160，1466；Schrier，D.J.，白细胞生物学杂志(J.Leukoc.Biol.)，1998，63，359；和Ogata，H.等，病理学杂志(J.Pathol.)，1997，182，106)，多发性硬化病(例如见，Karpus，W.J.，白细胞生物学杂志(J.Leukoc.Biol.)，1997，62，681)，肾炎(例如见，Lloyd，C.M.等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1997，185，1371和Wada T.等，美国实验生物学会联合会会志(FASEB J.)，1996，10，1418)，哮喘(例如见，Gonzalo，J，-A等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1998，188，157和Lukacs，N，W.，免疫学杂志(J.Immunol.)，1997，158，4398)，动脉粥样硬化(例如见，Guzman，L.A.等，循环(Circulation)，1993，88(增刊)，1-371)，迟发型超敏反应(例如见，Rand，M.L.等，美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)，1996，148，855)，肺高血压(例如见，Kimura，H.等，实验室研究(Lab.Invest.)，1998，78，571)和腹膜内粘附(例如见，Zeyneloglu，H.B.等，美国产科与妇科学杂志(Am.J.Obstet.Gynecol.)，1998，179，438)。

另外，曾经报道，作为MCP-1的肽拮抗剂的MCP-1(9-76)抑制小鼠模型中的关节炎(例如见，Gong，J.-H.，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1997，186，131)，而且在关于MCP-1基因缺损小鼠的研究中，MCP-1对于单核细胞活动化是必不可少的(例如见，Lu，B.等，实验医学研究(J.Exp.Med.)，1998，187，601和Gu，L.等，分子细胞(Moll.Cell)，1998，2，275)。

这些资料表明，诸如MIP-1α和MCP-1等趋化因子在疾病部位累积单核细胞、淋巴细胞等，并且激活细胞，从而强烈地暗示，趋化因子与某些疾病的发生、发展和维持密切相关，在这些疾病中单核细胞、淋巴细胞等被认为与损伤的发展关系密切，这些疾病的实例包括：动脉粥样硬化，类风湿性关节炎。牛皮癣，哮喘，溃疡性结肠炎，肾炎(肾病)，多性性硬化病，肺纤维化，心肌病，肝炎，胰腺炎，类肉瘤病，节段性回肠炎，子宫内膜异位，充血性心力衰竭，病毒性脑膜炎，脑梗塞，神经病，川崎病，败血症(例如见，Rovin，B.H.等，美国肾病杂志(J.Kidney，Dis.)，1998，31，1065；Iloyd，C.等，肾病学与高血压当代评论(Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.)，1998，7，281；Conti，P.等，过敏和哮喘科研报告集( Allergy and AsthmaProc.)，1998，19，121；Ransohoff，R.M.等，神经科学展望(TrendsNeuroscience)，1998，21，154；和Mac Dermott，R.P.等，肠炎病(Inflammatory Bowel Diseases)，1998，4，54)。因此可以预料，能抑制趋化因子对目标细胞的作用的药物可用于治疗和/或预防疾病。

另一方面，编码趋化因子特定受体的基因的克隆已被启动，显而易见，该受体是存在于各种白细胞上的G蛋白偶合的七跨膜受体。迄今已确定了至少5种CXC趋化因子受体(CXCR1至CXCR5)和8种CC趋化因子受体(CCR1和CCR8)。例如，IL-8是CXCR1和CXCR2的配体。MIP-1α是CCR1和CCR5的配体，MCP-1是CCR2A和CCR2B的配体(例如见，Holmes，W.E等，科学(Science.)，1991，253，1278-1280；Murphy，P.M.等，科学(Science.)，253，1280-1283；Neote，K.等，细胞(Cell)，1993，72，415-425；Charo，I.F.等，美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci..USA)，1994，91，2752-2756；Yamagami，S.等，生物化学与生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.)，1994，202，1156-1162；Combadier，C.等，生物化学杂志(The Journal of Biological Chemistry)，1995，270，16491-16494；Power，C.A等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，1995，270，19495-19500；Samson，M.等，生物化学(Biochemistry)，1996，35，3362-3367；和Murphy，P.M.等，免疫学年评(Annual Reriew ofImmunology)，1994，12，592-633)。

另外，曾报道过，在CCR1基因缺损的小鼠内肺部炎症和肉芽肿受到抑制(例如，Gao.J.-L等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1997，185，1959和Gerard，C.等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1997，100，2022)，而且在CCR2基因缺损小鼠中巨噬细胞的累积和动脉粥样硬化损伤的形成减少(例如见，Boring，L.等，自然(Nature)，1998，394，894；Kuziel，W.A.等，美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci..USA)，1997，94，12053；Kurihara，T.等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1997，186，1757；和Broing，L.等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1997，100，2552)。因此，能抑制趋化因子如MIP-1α和/或MCP-1与受体的结合的化合物，即，趋化因子受体拮抗体，预期可作为抑制趋化因子如MIP-1α和/或MCP-1对目标细胞的作用的药物；但是，具有此作用的药物是未知的。

近来已报道，环胺衍生物如各种哌啶或哌嗪化合物具有趋化因子受体拮抗活性(例如见，WO 9724325；Hesselgesser，J.等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，1998，273，15687；Howard，O.M.Z.等，医学化学杂志(J.Med.Chem.)，1998，41，2184；WO 9744329；WO 9802151；WO 9804554；WO 9825605；WO 9825617；WO 9825604；WO 9831364；WO 9856771；WO 9909984；WO 9904794；WO 9917773；WO 9937617；WO 9937619；WO 9737651；WO 9938514；WO 200014086；WO200014089；EP 903349；JP 9-249566；JP 9-25572和JP11-711350。但是这些化合物与本发明中使用的化合物不同。发明内容

本发明的一个目的是，通过使用对于趋化因子如MIP-1α和/或MCP-1与目标细胞上的受体的结合有抑制活性的小分子化合物，提供对于其中趋化因子如MIP-1α和/或MCP-1与目标细胞上的受体的结合是病因之一的疾病的治疗方法。

作为深入研究的结果，本发明人发现，带芳烷基的环胺衍生物、其可药用的C₁-C₆烷基加成盐或可药用的酸加成盐，对于趋化因子如MIP-1α和/或MCP-1与目标细胞的结合有抑制作用，该化合物可用于治疗或预防被认为与趋化因子如MIP-1α和/或MCP-1有关的疾病。在此发现的基础上完成了本发明。

即，本发明是对于与趋化因子或趋化因子受体有关的疾病的治疗或预防方法，其中包括以下式(I)表示的化合物，其可药用的酸加成盐或可药用的C₁-C₆烷基加成盐作为活性成分，其中R¹是苯基，C₃-C₈环烷基或有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基；R¹中的苯基或芳族杂环基可以与苯环或有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基稠合，形成一个稠环；以上R¹中的苯基、C₃-C₈环烷基、芳族杂环基或稠环可以被任意数目的以下基团取代：卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨甲酰基、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、C₃-C₅亚烷基、C₂-C₄亚烷基氧基、C₁-C₃亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰氨基、C₂-C₇烷酰氨基、C₂-C₇烷氧羰基、C₂-C₇烷酰氧基、C₂-C₇烷酰氨基、C₂-C₇N-烷基氨甲酰基、C₄-C₉ N-环烷基氨甲酰基、C₁-C₆烷磺酰基、C₃-C₈(烷氧羰基)甲基、N-苯基氨甲酰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、式-NH(C＝O)O-表示的二价基团、式-NH(C＝S)O-表示的二价基团、氨基、-(C₁-C₆烷基)氨基或二(C₁-C₆烷基)氨基；苯基、C₃-C₈环烷基、芳族杂环基或稠环上的这些取代基可以进一步被任意数目的卤原子、羟基、氨基、三氟甲基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基取代；

R²是氢原子、C₁-C₆烷基、C₂-C₇烷氧羰基、羟基或苯基；R²中的C₁-C₆烷基或苯基可以被任意数目的卤原子、羟基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基取代，条件是，当j是0时R²不是羟基；

j是0至2的整数；

k是0至2的整数；

m是2至4的整数；

n是0或1；

R³是氢原子或C₁-C₆烷基，该烷基可以被一或两个苯基取代，该苯基可分别被任意数目相同或不同的卤原子、羟基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基取代；

R⁴和R⁵相同或不同，各为氢原子、羟基、苯基或C₁-C₆烷基；R⁴和R⁵中的C₁-C₆烷基可以被任意数目的以下基团取代：卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨甲酰基、巯基、胍基、C₃-C₈环烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、苯基(可以被任意数目的卤原子、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或苄氧基取代)、苯氧基、苄氧基、苄氧羰基、C₂-C₇烷酰基、C₂-C₇烷氧羰基、C₂-C₇烷酰氧基、C₂-C₇烷酰氨基、C₂-C₇ N-烷基氨甲酰基、C₁-C₆烷磺酰基、氨基、-(C₁-C₆烷基)氨基、二(C₁-C₆烷基)氨基或有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基，或是由(有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的)芳族杂环基与苯环稠合形成的稠环；或者R⁴和R⁵一起可以形成一个3-6元的环烃；

p是0或1；

q是0或1；

G是由-CO-、-SO₂-、-CO-O-、-NR⁷-CO-、-CO-NR⁷-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR⁷-SO₂-、-SO₂-NR⁷-、-NH-CO-O-或-O-CO-NH-表示的基团，其中R⁷是氢原子或C₁-C₆烷基，或者R⁷与R⁵一起可以形成一个C₂-C₅亚烷基；

R⁶是苯基，C₃-C₈环烷基，C₃-C₆环烯基，苄基或有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基；R⁶中的苯基、苄基或芳族杂环基可以与苯环或有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基稠合，形成稠环；以上R⁶中的苯基、C₃-C₈环烷基，C₃-C₆环烯基，苄基、芳族杂环基或稠环可以进一步被任意数目的以下基团取代：卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨甲酰基、三氟甲基、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₈环烷氧基、C₁-C₆烷硫基、C₁-C₃亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯氨基、苄基、苯甲酰基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、3-苯脲基、C₂-C₇烷酰基、C₂-C₇烷氧羰基、C₂-C₇烷酰氧基、C₂-C₇烷酰氨基、C₂-C₇N-烷基氨甲酰基、C₁-C₆烷磺酰基、苯基氨甲酰基、N，N-二(C₁-C₆烷基)氨磺酰基、氨基、-(C₁-C₆烷基)氨基、二(C₁-C₆烷基)氨基、苄氨基、C₂-C₇(烷氧羰基)氨基、C₁-C₆(烷磺酰)氨基或二(C₁-C₆烷磺酰)氨基；苯基、C₃-C₈环烷基，C₃-C₈环烯基，苄基、芳族杂环基或稠环上的这些取代基可以进一步被任意数目的卤原子、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、一(C₁-C₆烷基)氨基或二(C₁-C₆烷基)氨基取代。

上述式(I)代表的化合物对于趋化因子如MIP-1α和/或MCP-1与目标细胞的结合有抑制活性，并且对趋化因子如MIP-1α和/或MCP-1对于目标细胞的生理作用有抑制活性。附图简述

图1是说明化合物编号1583在口服12周时对关节炎的作用。

图2说明化合物编号1583对滑液增生的作用。

图3说明化合物编号1583对关节软骨的软骨溶解的作用。

图4说明化合物编号1583对软骨下骨骼骨质溶解的作用。

图5说明化合物编号1245在口服3周时对下肢脚掌肿胀的作用。

图6说明化合物编号1583对蛋白尿的作用。

图7说明化合物编号1245对蛋白尿的作用。

图8说明化合物编号1583对慢性复发性实验过敏性脑脊髓炎动物模型的作用。

图9说明化合物编号1245对慢性复发性实验过敏性脑脊髓炎动物模型的作用。实施本发明的最佳模式

在以上式(I)中，R¹是苯基，C₃-C₈环烷基或有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基；R¹中的苯基或芳族杂环基可以与苯环或有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基稠合，形成一个稠环；以上R¹中的苯基、C₃-C₈环烷基、芳族杂环基或稠环可以被任意数目的以下基团取代：卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨甲酰基、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、C₃-C₅亚烷基、C₂-C₄亚烷基氧基、C₁-C₃亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰氨基、C₂-C₇烷酰氨基、C₂-C₇烷氧羰基、C₂-C₇烷酰氧基、C₂-C₇烷酰氨基、C₂-C₇N-烷基氨甲酰基、C₄-C₉ N-环烷基氨甲酰基、C₁-C₆烷磺酰基、C₃-C₈(烷氧羰基)甲基、N-苯基氨甲酰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、式-NH(C＝O)O-表示的二价基团、式-NH(C＝S)O-表示的二价基团、氨基、-(C₁-C₆烷基)氨基或二(C₁-C₆烷基)氨基。

R¹中的“C₃-C₈环烷基”是指环形烷基，包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。该“C₃-C₈环烷基”优选是环丙基、环戊基、环己基等。

R¹中的“有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基”是指芳族杂环基团，包括例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、噁二唑基(呋咱基)、噻二唑基等。该“有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基”优选为噻吩基、呋喃基、吡咯基、异噁唑基、吡啶基等。

R¹中的“稠环”是指苯基或芳族杂环基与苯环或在任意位置上有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基稠合形成的二环芳族杂环基团，包括例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基(苯并呋咱基)、苯并噻二唑基等。

其中特别优选R¹是苯基、异噁唑基或吲哚基。

作为苯基、C₃-C₈环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基的“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，特别优选氟原子、氯原子或溴原子。

作为R¹的取代基的“C₁-C₆烷基”是指C₁-C₆直链或支链烷基，包括例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、异己基、2-甲基戊基、1-乙基丁基等。该“C₁-C₆烷基”特别优选是甲基、乙基、丙基、异丙基等。

作为R¹的取代基的“C₃-C₈环烷基”与以上R¹中“C₃-C₈环烷基”定义的相同，特别优选包括例如相同的基团。

作为R¹的取代基的“C₂-C₆链烯基”是指C₂-C₆直链或支链链烯基，包括例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、4-戊烯基、5-己烯基、4-甲基-3-戊烯基等。该“C₂-C₆链烯基”特别优选是乙烯基和2-甲基-1-丙烯基等。

作为R¹的取代基的“C₁-C₆烷氧基”是指由以上C₁-C₆烷基和氧基组成的基团，特别优选甲氧基、乙氧基等。

作为R¹的取代基的“C₁-C₆烷硫基”是指由以上C₁-C₆烷基和硫代基组成的基团，特别优选甲硫基、乙硫基等。

作为R¹的取代基的“C₃-C₅亚烷基”是指C₃-C₅二价亚烷基，包括例如1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1-甲基-1，3-亚丙基等。该“C₃-C₅亚烷基”特别优选是1，3-亚丙基、1，4-亚丁基等。

作为R¹的取代基的“C₂-C₄亚烷基氧基”是指由C₂-C₄二价亚烷基和氧代基组成的基团，包括例如，亚乙基氧基(-CH₂CH₂O-)、三亚甲基氧基(-CH₂CH₂CH₂O-)、四亚甲基氧基(-CH₂CH₂CH₂CH₂O-)、1，1-二甲基亚乙基氧基(-CH₂C(CH₃)₂O-)等。该“C₂-C₄亚烷基氧基”特别优选为亚乙基氧基、三亚甲基氧基等。

作为R¹的取代基的“C₁-C₃亚烷二氧基”是指由C₁-C₃二价亚烷基和两个氧代基构成的基团，包括例如，亚甲二氧基(-OCH₂O-)、亚乙二氧基(-OCH₂CH₂O-)、三亚甲基二氧基(-OCH₂CH₂CH₂O-)和亚丙二氧基(-OCH₂CH(CH₃)O-)等。该“C₁-C₃亚烷二氧基”特别优选是亚甲二氧基、亚乙二氧基等。

作为R¹的取代基的“C₂-C₇烷酰基”是指C₂-C₇直链或支链烷酰基，包括例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、异丁酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、新戊酰基、4-甲基戊酰基、3，3-二甲基丁酰基、5-甲基己酰基等，特别优选乙酰基等。

作为R¹的取代基的“C₂-C₇烷氧羰基”是指由以上C₁-C₆烷氧基和羰基组成的基团，特别优选甲氧羰基、乙氧羰基等。

作为R¹的取代基的“C₂-C₇烷酰氧基”是指由以上C₂-C₇烷酰基和氧基组成的基团，特别优选乙酰氧基等。

作为R¹的取代基的“C₂-C₇烷酰氨基”是指由以上C₂-C₇烷酰基和氨基组成的基团，特别优选乙酰氨基等。

作为R¹的取代基的“C₂-C₇烷基氨甲酰基”是指由以上C₁-C₆烷基和氨甲酰基组成的基团，特别优选N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基等。

作为R¹的取代基的“C₄-C₉ N-环烷基氨甲酰基”是指由以上的C₃-C₈环烷基和氨甲酰基组成的基团，优选N-环戊基氨甲酰基、N-环己基氨甲酰基等。

作为R¹的取代基的“C₁-C₆烷磺酰基”是指由以上C₁-C₆烷基和磺酰基组成的基团，特别优选甲磺酰基等。

作为R¹的取代基的“C₃-C₈(烷氧羰基)甲基”是指由以上C₂-C₇烷氧羰基和甲基组成的基团，特别优选(甲氧羰基)甲基、(乙氧羰基)甲基等。

作为R¹的取代基的“一(C₁-C₆烷基)氨基”是指被以上C₁-C₆烷基取代的氨基，特别优选甲氨基、乙氨基等。

作为R¹的取代基的“二(C₁-C₆烷基)氨基”是指被上述的两个相同或不同的C₁-C₆烷基取代的氨基，特别优选二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基等。

在上述这些基团中，R¹中的苯基、C₃-C₈环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基的实例特别优选是卤原子、羟基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、C₂-C₄亚烷基氧基、亚甲二氧基、N-苯基氨甲酰基、氨基、一(C₁-C₆烷基)氨基和二(C₁-C₆烷基)氨基。

另外，R¹中的苯基、C₃-C₈环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基可以进一步被任意数目的卤原子、羟基、氨基、三氟甲基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基取代。卤原子、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基与对于R¹中的苯基、C₃-C₈环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选的基团也相同。

在以上式(I)中，R²是氢原子、C₁-C₆烷基、C₂-C₇烷氧羰基、羟基或苯基；R²中的C₁-C₆烷基或苯基可以被任意数目的卤原子、羟基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基取代，条件是，当j为0时R²不是羟基。

R²中的C₁-C₆烷基和C₂-C₇烷氧羰基均与对于R¹中的苯基、C₃-C₈环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选的实例也相同。

作为R²中C₁-C₆烷基或苯基的取代基的卤原子、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基与对于以上R¹中苯基、C₃-C₈环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选的取代基也相同。

其中，对于R²特别优选的是氢原子。

在上式(I)中，j是0到2的整数，特别优选j是0。

在上式(I)中，k是0到2的整数；m是2到4的整数。其中，特别优选该化合物是2-取代的吡咯烷，其中k是0，m是3；3-取代的吡咯烷，其中k是1，m是2；3-取代的哌啶，其中k是1，m是3；4-取代的哌啶，其中k是2，m是2；或是3-取代的六氢化氮杂

，其中k是1，m是4。

在以上式(I)中，n是0或1。

具体地说，特别优选3-氨基吡咯烷，其中k是1，m是2，n是0；以及4-(酰氨甲基)哌啶，其中k是2，m是2，n是1。

在以上式(I)中，R³是氢原子或是可以有一或两个苯基取代基的C₁-C₆烷基，该苯基可分别被任意数目相同或不同的卤原子、羟基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基取代。

R³中的C₁-C₆烷基与对于以上R¹中苯基、C₃-C₈环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选甲基、乙基或丙基。

作为R³中C₁-C₆烷基的苯基取代基上的取代基的卤原子、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基，均与对于以上R¹中苯基、C₃-C₈环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选的实例也相同。

其中，对于R³，特别优选的是氢原子。

在以上式(I)中，R⁴和R⁵彼此相同或不同，各为氢原子、羟基、苯基或C₁-C₆烷基；R⁴和R⁵中的C₁-C₆烷基可以被任意数目的以下基团取代：卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨甲酰基、巯基、胍基、C₃-C₈环烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、苯基(可以被任意数目的卤原子、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或苄氧基取代)、苯氧基、苄氧基、苄氧羰基、C₂-C₇烷酰基、C₂-C₇烷氧羰基、C₂-C₇烷酰氧基、C₂-C₇烷酰氨基、C₂-C₇ N-烷基氨甲酰基、C₁-C₆烷磺酰基、氨基、-(C₁-C₆烷基)氨基、二(C₁-C₆烷基)氨基或有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基，或是由该芳族杂环基与苯环稠合形成的稠环；或者R⁴和R⁵一起可以形成一个3-6元的环烃。

R⁴和R⁵中的C₁-C₆烷基与对于以上R¹中苯基、C₃-C₈环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选的实例也相同。

作为R⁴和R⁵中C₁-C₆烷基的取代基的卤原子、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、C₂-C₇烷酰基、C₂-C₇烷氧羰基、C₂-C₇烷酰氧基、C₂-C₇烷酰氨基、C₂-C₇ N-烷基氨甲酰基、C₁-C₆烷磺酰基、-(C₁-C₆烷基)氨基和二(C₁-C₆烷基)氨基，与对于以上R¹中苯基、C₃-C₈环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选的实例也相同。

作为R⁴和R⁵中C₁-C₆烷基的取代基的C₃-C₈环烷基和有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基与对于以上R¹所定义的相同，优选的实例也相同。

作为R⁴和R⁵中C₁-C₆烷基的取代基的苯基，它的取代基卤原子、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基与对于以上R¹中苯基、C₃-C₈环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选的实例也相同。

R⁴、R⁵和相邻的碳原子构成的“3-6元环烃”特别优选是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等。

其中，对于R⁴和R⁵，特别优选的是氢原子和C₁-C₆烷基。

在以上式(I)中，p是0或1，q是0或1。p和q都特别优选是0。

在上式(I)中，G是由-CO-、-SO₂-、-CO-O-、-NR⁷-CO-、-CO-NR⁷-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR⁷-SO₂-、-SO₂-NR⁷-、-NH-CO-O-或-O-CO-NH-表示的基团，其中R⁷是氢原子或C₁-C₆烷基，或者R⁷与R⁵一起可以形成一个C₂-C₅亚烷基，其中，-CO-是羰基，-SO₂-是磺酰基，-CS-是硫代羰基。G特别优选是由-NR⁷-CO-或-NH-CO-NH-表示的基团。

R⁷中的C₁-C₆烷基与对于以上R⁷中苯基、C₃-C₈环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选的实例也相同。

R⁵和R⁷组成的“C₂-C₅亚烷基”是指C₂-C₅直链或支链亚烷基，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1-甲基三亚甲基、1，5-亚戊基等，特别优选亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基等。

其中，R⁷特别优选是氢原子。

在以上式(I)中，R⁶是苯基，C₃-C₈环烷基，C₃-C₆环烯基，苄基或有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基；R⁶中的苯基、苄基或芳族杂环基可以与苯环或有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基稠合，形成稠环；以上R⁶中的苯基、C₃-C₈环烷基，C₃-C₆环烯基，苄基、芳族杂环基或稠环可以进一步被任意数目的以下基团取代：卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨甲酰基、三氟甲基、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₈环烷氧基、C₁-C₆烷硫基、C₁-C₃亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯氨基、苄基、苯甲酰基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、3-苯脲基、C₂-C₇烷酰基、C₂-C₇烷氧羰基、C₂-C₇烷酰氧基、C₂-C₇烷酰氨基、C₂-C₇ N-烷基氨甲酰基、C₁-C₆烷磺酰基、苯基氨甲酰基、N，N-二(C₁-C₆烷基)氨磺酰基、氨基、-(C₁-C₆烷基)氨基、二(C₁-C₆烷基)氨基、苄氨基、C₂-C₇(烷氧羰基)氨基、C₁-C₆(烷磺酰)氨基或二(C₁-C₆烷磺酰)氨基。

R⁶中的C₃-C₈环烷基、有氧、硫和/或氮杂原子的芳族杂环基或稠环与对于以上R¹定义的相同，特别优选的实例也相同。

R⁶中的“C₃-C₈环烯基”是指环烯基，例如，环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基，特别优选1-环戊烯基、1-环己烯基等。

其中，对于R⁶，特别优选是苯基、呋喃基和噻吩基。

作为R⁶中苯基，C₃-C₈环烷基，C₃-C₆环烯基、苄基、芳族杂环基或稠环的取代基的卤原子、C₁-C₆烷基、C₁-C₆链烯基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、C₁-C₃亚烷二氧基、C₂-C₇烷酰基、C₂-C₇烷氧羰基、C₂-C₇烷酰氧基、C₂-C₇烷酰氨基、C₂-C₇ N-烷基氨甲酰基、C₁-C₆烷磺酰基、-(C₁-C₆烷基)氨基和二(C₁-C₆烷基)氨基，与对于以上R¹中的苯基、C₃-C₈环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选的实例也相同。

作为R⁶的取代基的C₃-C₈环烷基与对于以上R¹中C₃-C₈环烷基定义的相同，特别优选的实例也相同。

作为R⁶的取代基的“C₃-C₈环烷氧基”是指由以上C₃-C₈环烷基和氧基组成的基团，特别优选环丙氧基、环戊氧基、环己氧基等。

作为R⁶的取代基的“ N，N-二(C₁-C₆烷基)氨磺酰基”，是指被上述两个相同或不同的C₁-C₆烷基取代的氨磺酰基，特别优选N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基等。

作为R⁶的取代基的“C₂-C₇(烷氧羰基)氨基”是指由以上C₂-C₇烷氧羰基和氨基组成的基团，特别优选(甲氧羰基)氨基、(乙氧羰基)氨基)等。

作为R⁶的取代基的“C₁-C₆(烷磺酰基)氨基”是指由以上C₁-C₆烷磺酰基和氨基构成的基团，特别优选(甲磺酰)氨基等。

作为R⁶的取代基的“二(C₁-C₆烷磺酰)氨基”是指被上述两个相同或不同的C₁-C₆烷磺酰基取代的氨基，特别优选二(甲磺酰)氨基等。

其中，对于R⁶中苯基，C₃-C₈环烷基，C₃-C₆环烯基、苄基、芳族杂环基或稠环基的取代基，特别优选是卤原子、巯基、硝基、硫氢酸基、三氟甲基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、苯基、苯磺酰基、C₂-C₇烷酰氨基、氨基等。

R⁶中的苯基，C₃-C₈环烷基，C₃-C₈环烯基、苄基、芳族杂环基或稠环的取代基，可以进一步被任意数目的以下取代基取代：卤原子，氰基，羟基，氨基，三氟甲基，C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、一(C₁-C₆烷基)氨基或二(C₁-C₆烷基)氨基。

作为苯基，C₃-C₈环烷基，C₃-C₈环烯基、苄基、芳族杂环基或稠环的取代基的卤原子、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、一(C₁-C₆烷基)氨基和二(C₁-C₆烷基)氨基，与对于以上R¹中苯基、C₃-C₈环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选的实例也相同。

治疗有效量的以上式(I)化合物、其可药用的酸加成盐或可药用的C₁-C₆烷基加成盐，与可药用的载体和/或稀释剂一起，可以制成药物组合物，并可转化成能抑制趋化因子与靶细胞上受体结合的本发明的药物，对于趋化因子到靶细胞上的结合有抑制作用的药物，或者用于认为和趋化因子或趋化因子受体有关的疾病的其它治疗剂或预防剂。也就是说，以上式(I)代表的环胺衍生物、其可药用酸加成盐或可药用的C₁-C₆烷基加成盐，可以口服或非肠道给药，例如静脉内、皮下、肌肉、透皮或直肠内给药。

作为口服给药的剂型，可以提到例如片剂、丸剂、粒剂、散剂、溶液剂、混悬剂或胶囊剂。

片剂可以根据常规方法，使用载体(如乳糖淀粉或结晶纤维素)、粘合剂(如羧甲基纤维素、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮)或崩解剂(如藻酸钠、碳酸氢钠或十二烷基硫酸钠)等形成。

丸剂、散剂和粒剂可以类似地用以上载体等根据常规方法形成。溶液剂和混悬剂是按照常规方法用甘油酯(例如甘油辛酸三酯或甘油乙酸三酯)或醇(例如乙醇)制成。胶囊剂则通过在胶囊(如明胶)中填充颗粒、粉末或溶液来制备。

一种非肠道注射液，例如水基或非水溶液制剂形式，是皮下、肌内或静脉内给药剂型的实例。例如，等渗的氯化钠溶液被用作为水基溶液剂。丙二醇、聚乙二醇、橄榄油或油酸乙酯被用于非水溶液剂。如果需要，向其中加入防腐剂、稳定剂等。非肠道注射剂通过适当的处理进行灭菌，例如通过细菌滤器过滤或加入杀菌剂。

膏剂或霜剂是透皮给药剂型的实例。膏剂是用油和脂(例如蓖麻油、橄榄油或凡士林)。霜剂则用脂肪油或乳化剂(如二乙二醇或失水山梨醇单脂肪酸酯)按照常规方法制备。

一种常用的栓剂如明胶软胶囊被用于直肠内给药。

本发明中使用的环胺衍生物、其可药用的酸加成盐或可药用的C₁-C₆烷基加成盐的剂量随疾病的类型、用药途径、患者的年龄和性别以及疾病的严重程度等因素而变，但对于成年人一般是1-500mg/天。

以上式(I)代表的环胺衍生物的实例优选包括具有以下表1.1至1.206中所示各取代基的化合物。

在表1.1至1.206中，“Table”表示“表格”，“Compd.No.”代表“化合物编号”。“手性”表示“绝对构型”，即，环胺的环上的不对称碳原子的绝对构型。“R”表示环胺环上的不对称碳原子具有R型的绝对构型，“S”表示该不对称碳原子具有S型绝对构型。“-”表示化合物是外消旋体或者在环胺上没有不对称碳原子。表1.1

表1.2表1.3

表1.4

表1.5表1.6表1.7

表1.8

表1.9表1.10

表1.11表1.12

表1.13表1.14

表1.15表1.16

表1.17表1.18表1.19表1.20

表1.21

表1.22

表1.23表1.24

表1.25表1.26

表1.27表1.28表1.29表1.30

表1.31

表1.32表1.33

表1.34表1.35表1.36表1.37表1.38

表1.39

表1.40

表1.41

表1.42

表1.43表1.44

表1.45表1.46

表1.47

表1.48表1.49

表1.50表1.51

表1.52表1.53表1.54

表1.55

表1.56

表1.57

表1.58表1.59表1.60表1.61表1.62

表1.63

表1.64

表1.65表1.66表1.67

表1.68表1.69

表1.70表1.71

表1.72

表1.73

表1.74表1.75

表1.76表1.77

表1.78

表1.79表1.80表1.81表1.82

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表1.84

表1.85

表1.86表1.87

表1.88表1.89

表1.90表1.91表1.92

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表1.95表1.96

表1.97表1.98表1.99表1.100表1.101

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表1.104表1.105

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表1.112表1.113表1.114

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表1.117表1.118表1.119表1.120表1.121表1.122表1.123表1.124

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表1.166表1.167表1.168表1.169

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表1.193

表1.194

表1.195

表1.196

表1.197

表1.198

表1.199

表1.200

表1.201

表1.202

表1.203

表1.204

表1.205

表1.206

环胺化合物的酸加成盐也被用于本发明。酸的实例包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或碳酸，和有机酸，如马来酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、甲磺酸、三氟乙酸或甲酸。

另外，环胺化合物的C₁-C₆烷基加成盐，例如，碘化1-(4-氯苄基)-1-甲基-4-[{N-(3-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰}氨甲基]哌啶鎓，也用于本发明。烷基优选包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基戊基和1-乙基丁基；但特别优选甲基、乙基等。卤化物阴离子，例如氟、氯、溴或碘阴离子，优选作为铵正离子的反离子。

在本发明中，也可以使用以上式(I)代表的化合物的外消旋物和所有可能的旋光形式。

以上式(I)代表的化合物可以用WO 9925686中说明的任何以下通用制备方法来合成：制备方法1

一种制备方法包括使一当量的以下式(II)化合物与0.1-10当量式(III)代表的羧酸或其活性衍生物在溶剂存在或不存在下反应其中R¹、R²、R³、j、k、m和n均与以上式(I)中定义的相同，其中R⁴、R⁵、R⁶、G、P和q均与以上式(I)中定义的相同。

以上式(III)代表的羧酸的“活性衍生物”是在合成有机化学领域中经常使用的具有高活性的羧酸衍生物，例如，酰基卤化物、酸酐或混合酸酐。

通过适当地使用足够数量的以下试剂可以使反应进行得更顺利：脱水剂，如分子筛；偶联剂，如二环己基碳化二亚胺(DCC)、N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDCI或WSC)、羰基二咪唑(CDI)、N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)、N-羟基苯并三唑(HOBt)、六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(吡咯烷醇)磷疹(PyBOP)、六氟磷酸2-(1 H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲瘳(HBTU)、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲瘳(TBTU)、四氟硼酸2-(5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺)-1，1，3，3-四甲基脲疹(TNTU)、六氟磷酸O-(N-丁二酰亚胺基)-1，1，3，3-四甲基脲瘳(TSTU)或六氟磷酸溴代三(吡咯烷基)膦疹(PyBroP)；碱，例如无机碱，如碳酸钾、碳酸钙或碳酸氢钠；胺类，如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶，或载在聚合物上的碱，如(哌啶甲基)聚苯乙烯、(吗啉代甲基)聚苯乙烯、(二甲基氨基甲基)聚苯乙烯或聚(4-乙烯基吡啶)。制备方法2

一种制备方法包括使一当量下式(IV)的烷基化试剂与0.1-10当量下式(V)化合物在溶剂存在或不存在下反应：其中R¹、R²和j均与以上式(I)中定义的相同；X是卤原子、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，

其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、G、k、m、n、p和q均与以上式(I)中的定义相同。

通过适当使用与制备方法1中相似的碱，可以使反应进行得更顺利。另外，碘化物如碘化钾或碘化钠的存在有时能促进反应。

在以上式(IV)中，X是卤原子、烷磺酰氧基或芳磺酰氧基。卤原子的实例优选包括氯原子、溴原子和碘原子。烷磺酰氧基的具体实例包括甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基等，芳磺酰氧基的实例优选包括甲苯磺酰氧基。制备方法3

一种制备方法包括使一当量式(VI)代表的醛或式(VII)代表的醛与0.1-10当量以上式(V)代表的化合物在溶剂存在或不存在反应其中R¹和R²均与以上式(I)中的定义相同；j是1或2。

               R¹-CHO                     (VII)其中R¹与以上式(I)中R¹的定义相同，该化合物相当于j为0的情形。

此反应常称作还原性氨基化反应，可以利用使用含金属(如钯、铂、镍或铑)的催化剂的催化加氢反应、使用复合氢化物(如氢化锂铝、硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠和硼烷)的加氢反应、电解还原反应作为还原条件。制备方法4

一种制备方法包括使一当量的式(VIII)化合物与0.1-10当量的式(IX)表示的羧酸或磺酸或其活性衍生物在溶剂存在或不存在下反应：其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷、j、k、m、n、p和q均与以上式(I)中的定义相同。

             HO-A-R⁶                 (IX)其中R⁶与以上式(I)中的定义相同；A是羰基或磺酰基。

式(IX)代表的羧酸或磺酸的活性衍生物是指在合成有机化学领域中常用的具有高活性的羧酸衍生物或磺酸衍生物，例如，酰基卤化物、酸酐或混合酸酐。通过适当使用与以上制备方法1中相似的脱水剂、偶联剂或碱，可以使反应进行得更顺利。制备方法5

一种制备方法包括使一当量的以上式式(VIII)化合物与0.1-10当量的式(X)表示的异氰酸酯或异硫氰酸酯在溶剂存在或不存在下反应：

          Z＝C＝N-R⁶                (X)其中R⁶与以上式(I)中的定义相同；Z是氧或硫原子。制备方法6

一种制备方法包括使一当量的下式(XI)化合物与0.1-10当量的下式(XII)表示的胺在溶剂存在或不存在下反应：其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、j、k、m、n、p和q均与以上式(I)中的定义相同；A是羰基或磺酰基，

        R⁶-NH₂             (XII)其中R⁶与以上式(I)中对R⁶的定义相同。

通过适当使用与制备方法1中相似的脱水剂、偶联剂或碱，可以使反应进行得更顺利。

在以上制备方法1至6中，如果用于各反应的底物带有取代基，而该取代基在有机合成化学中通常认为在各自反应条件下是活性的或对反应有不利影响，则可以用已知的合适保护基将该官能基保护，该底物可用于反应，随后用已知的常规方法去保护，得到目的化合物。

此外，本发明中使用的化合物可以通过使用有机合成化学中常用的已知反应，例如，烷基化反应、酰基化反应或还原反应，将以上制备方法1-6中得到的化合物的取代基(单个或多个)进一步转化后得到。

在以上的各个制备方法中，卤代烃如二氯甲烷或氯仿，芳烃如苯或甲苯，醚类如乙醚或四氢呋喃，酯类如乙酸乙酯，非质子极性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈，以及醇类如甲醇、乙醇或异丙醇，适合作为该反应的溶剂使用。

在各制备方法中，反应温度在-78℃至+150℃的范围内，优选为0-100℃。反应完成后，以上式(I)代表的目标环胺化合物可以利用常用的分离和纯化操作，即，浓缩、过滤、萃取、固相萃取、重结晶或色谱法，进行分离。这些化合物可以按照常用方法转化成其可药用的酸加成盐或C₁-C₆烷基加成盐。实施例

根据实施例对本发明作具体的详细说明，但本发明不受实施例中所述化合物的限制。在以下实施例中对各化合物指定的化合物编号

(Compd.No.)与表1.1至1.206中对于作为优选的具体实例列出的各化合物所指定的编号相对应。〔对照实施例1〕3-氨基-1-(4-氯苄基)吡啶烷二盐酸盐的合成

向3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕吡咯烷(4.81g，25.8mmol)的DMF(50mL)溶液中加入4-氯苄基氯(4.15g，25.8mmol)和二异丙基乙胺(6.67g，51.6mmol)。将反应混合物在70℃搅拌15小时，减压除去溶剂。用重结晶法(乙腈，50mL)得到目标化合物3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕-1-(4-氯苄基)吡咯烷(6.43g，80％)，为灰白色固体。

                                    ¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ1.37(s，9H)，1.5-1.7(br，1H)，2.1-2.4(m，2H)，2.5-2.7(m，2H)，2.83(br，1H)，3.57(s，2H)，4.1-4.3(br，1H)，4.9-5.1(br，1H)，7.15-7.35(br，4H)；纯度系用  RPLC/MS(98％)  测定。ESI/MS m/e 311.0(M⁺+H，C₁₆H₂₄ClN₂O₂)。

向3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕-1-(4-氯苄基)吡咯烷(6.38g，20.5mmol)的甲醇溶液(80ml)加入1M的HCl乙醚溶液(100ml)。形成的混合物在25℃搅拌15小时。减压除去溶剂，得到的固体经重结晶(甲醇/乙腈＝1∶2，130mL)纯化，得到白色粉状的3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷二盐酸盐(4.939g，85％)。

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ3.15(br，1H)，3.3-3.75(br-m，4H)，3.9(br，1H)，4.05(br，1H)，4.44(br，1H)，4.54(br，1H)，7.5-7.7(m，4H)，8.45(br，1H)，8.60(br，1H)；用RPLC/MS测定纯度(＞99％)。ESI/MS m/e 211.0(M⁺+H，C₁₁H₁₆ClN₂)。

旋光性的(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷二盐酸盐和(S)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷二盐酸盐是用各自相应的起始物按照上述方法合成的。产物的¹H NMR与以上外消旋物相同。〔实施例1〕3-(N-苯甲酰甘氨酰)氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(化合物No.1)的合成

将N-苯甲酰甘氨酸(9.3mg，0.055mmol)、3-乙基-1-〔3-(二甲基氨基)丙基〕碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)  (1.05mg)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)(7.4mg)加到3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷二盐酸盐(14.2mg，0.050mmol)和三乙胺(15.2mg)的氯仿(2.5mL)溶液中。形成的反应混合物在25℃搅拌16小时，然后用2M NaOH水溶液(2ml×2)和盐水洗。经PTFE膜过滤后，减压除去溶剂，得到3-(N-苯甲酰甘氨酰)氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(化合物No.1)，为灰白色油状物(17.7mg，95％)。用RPLC/MS测定纯度(95％)。ESI/MS m/e 372.0(M⁺+H，C₂₀H₂₂ClN₃O₂)。〔实施例2至32〕

本发明中使用的这些化合物是用各自相应的起始物和反应物按照实施例1中的方法合成。ESI/MS产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表2中。

表2

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MS m/e	产量(mg)	产率(％)
						2	2	C21H24ClN3O2	386	16.4	85
3	3	C19H21ClN4O2	373	18.7	100
						4	4	C21H21ClF3N3O2	440	57.2	69
5	82	C22H23ClF3N3O2	454	5.6	11
						6	85	C21H24ClN3O2	386	22.6	59
7	86	C21H23ClN4O4	431	21.2	98
						8	214	C22H25ClN2O2	385	23.9	62
9	215	C23H27ClN2O3	415	17.4	84
						10	216	C20H23ClN2O2S	391	21.6	Q
11	217	C23H27ClN2O4	431	15.3	66
						12	218	C23H27ClN2O2	399	12.8	64
13	219	C22H24ClFN2O3	419	18.1	86
						14	220	C22H25ClN2O2	385	16.4	85
15	221	C21H23ClN2O2	371	14.9	80
						16	222	C21H22Cl2N2O2	405	13.3	65
17	223	C25H31ClN2O3	443	18.4*	63
						18	224	C20H23ClN2O3S	407	11.2	28
19	225	C22H26ClN3O2	400	22.7	Q
						20	226	C34H28ClN3O3	430	21.0	98
21	227	C22H25Cl2N3O2	434	21.9	100
						22	228	C23H28ClN3O3	430	20.8	97
23	229	C25H32ClN3O2	462	25.4	Q
						24	230	C26H31ClFN3O2	472	26.0	Q
25	231	C24H28ClN3O3	442	30.3*	Q
						26	232	C22H32ClN3O2	406	3.9	19
27	233	C23H28ClN9O2	414	8.5	41
						28	234	C22H27ClN4O2	415	7.3	35
29	235	C24H29Cl2N3O2	462	9.0	39

30	236	C25H29ClN4O3S	501	17.4	69
						31	237	C21H24ClN3O3	402	14.2	71
32	238	C21H23Cl2N3O3	436	23.4	Q

注：^*代表“三氟乙酸盐的产量(mg)”。

Q表示“定量产率”。〔参照实施例2〕(R)-3-〔(N-叔丁氧羰基)甘氨酰〕氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷的合成

将(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷二盐酸盐(4.54g，16.0mmol)与2M的NaOH溶液(80ml)及乙酸乙酯(80mL)的混合物搅拌，分离出有机层，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取水层。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，然后过滤和浓缩，得到游离的(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(3.35g，99％)。

向该(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(3.35g，16mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中加入三乙胺(2.5mL，17.6mmol)、N-叔丁氧羰基甘氨酸(2.79g，16.0mmol)、EDCI(3.07g，16.0mmol)和HOBt(12.16g，16mmol)。形成的反应混合物在25℃搅拌16小时，然后加入2M的NaOH溶液(80mL)。分离出有机层，水层用二氯甲烷(100mL×3)萃取。将有机层合并，用水(100mL×2)和盐水(100mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并用柱色谱法(SiO₂，乙酸乙酯)纯化，得到目标化合物(R)-3-〔N-(叔丁氧羰基)甘氨酰〕氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5.40g，92％)。〔参照实施例3〕(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷的合成

向(R)-3-〔N-(叔丁氧羰基)甘氨酰〕氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5.39g，14.7mmol)的甲醇(60mL)溶液中加入4M HCl/二噁烷(38mL)溶液。将形成的溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，加入2M NaOH溶液(80mL)。用二氯甲烷(80ml×3)萃取该混合溶液，萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，浓缩，用柱色谱法(SiO₂，乙酸乙酯/乙醇/三乙胺＝90∶5∶5)纯化，得到(R)-3-(甘氨酰氨基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(3.374g，86％)。¹H NMR(CDCl₃，270MHz)δ1.77(dd，J＝1.3 and 6.9Hz，1H)，2.20-3.39(m，2H)，2.53(dd，J＝3.3和9.6Hz，1H)，2.62(dd，J＝6.6和9.6Hz，1H)，2.78-2.87(m，1H)，3.31(s，2H)，3.57(s，2H)，4.38-4.53(br，1H)，7.18-7.32(m，4H)，7.39(br，s，1H).

其它的3-乙酰氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷用各相应的起始物和反应物按照参照实施例2和3的方法合成。

(S)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷：3.45g，79％(二步)。

(R)-3-(β-丙氨酰氨基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷：3.79g，85％(二步)。

(S)-3-(β-丙氨酰氨基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷：3.72g，86％(二步)。

(R)-3-〔(S)-丙氨酰氨基)〕-1-(4-氯苄基)吡咯烷：368mg，65％(二步)。

(R)-3-〔(R)-丙氨酰氨基)〕-1-(4-氯苄基)吡咯烷：425mg，75％(二步)。

(R)-3-〔(2S)-2-氨基-3-噻吩基丙酰〕氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷：566mg，78％(二步)。

(R)-3-〔(2R)-2-氨基-3-噻吩基丙酰〕氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷：5.85mg，81％(二步)。

(R)-3-(2-氨基-2-甲基丙酰)氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷：404mg，66％(二步)。

(R)-3-〔(2S)-2-氨基-4-(甲磺酰)丁酰〕氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷：535mg，72％(二步)。

另外，使用各自的起始物和反应物，按照参照实施例1、2和3的方法，合成了(R)-3-(甘氨酰氨基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷、(R)-1-(4-溴苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷、(R)-1-(2，4-二甲基苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷和(R)-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷。

(R)-3-(甘氨酰氨基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷：4.65g，产率62％(自3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕吡咯烷的产率)。

(R)-1-(4-溴苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷：2.55g，产率68％(自(R)-3-氨基-1-(4-溴苄基)吡咯烷的产率)；

¹H NMR(CDCl₃，270MHz)δ1.37-1.78(m，3H)，2.23-2.39(m，2H)，2.50-2.67(m，2H)，2.80-2.89(m，1H)，3.32(s，2H)，3.58(s，2H)，4.39-4.55(m，1H)，7.21(d，J＝6.5Hz，2H)，7.45(d，J＝6.5Hz，2H)。

(R)-1-(2，4-二甲基苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷：1.56g，产率58％(自3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕吡咯烷的产率)；¹H NMR(CDCl₃，270MHz)δ1.55-1.78(m，3H)，2.30(s，3H)，2.23-2.31(m，2H)，2.33(s，3H)，2.51-2.63(m，2H)，2.78-2.87(m，1H)，3.30(s，2H)，3.55(s，2H)，4.38-4.60(m，1H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(br-s，1H).

(R)-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷：3.14g，产率45％(自3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕吡咯烷的产率)。〔实施例33〕(S)-3-〔N-〔3，5-二(三氟甲苯)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(化合物No.5)的合成

向(S)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)和三乙胺(0.070mmol)的氯仿(1.0mL)溶液中加入3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯(0.060mmol)的氯仿溶液(0.4mL)。室温下搅拌所形成的混合物2.5小时，然后加入(氨甲基)聚苯乙烯树脂(1.04mmol/g，50mg，50mmol)。将制得的混合物在室温下搅拌1 2小时。将反应混合物过滤，树脂用二氯甲烷(0.5mL)洗。将滤液与洗液合并，加4mL二氯甲烷。形成的溶液用2M  NaOH水溶液(0.5mL)洗，浓缩，得到(S)-3-〔N-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(化合物No.5)(14.4mg，57％)。纯度用RPLC/MS测定(97％)。ESI/MS m/e 508.0(M⁺+H，C₂₂H₂₀ClF₆N₃O₂)。〔实施例34至239〕

本发明中使用的这些化合物是用各自的相应起始物和反应物按照实施例33的方法合成。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表3中。

表3

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MS m/e	产量(mg)	产率(％)
						34	5	C22H20ClF6N3O2	508.0	14.4	57
35	6	C21H21ClF3N3O2	440.0	17.0	77
						36	7	C20H21BrClN3O2	450.0	17.7	79
37	8	C20H21ClFN3O2	390.0	12.7	65
						38	9	C20H20Cl3N3O2	440.0	39.0	Q
39	10	C21H24ClN3O3	402.5	23.5	Q
						40	11	C22H26ClN3O4	432.5	22.4	Q
41	12	C22H26ClN3O4	432.5	15.9	74
						42	13	C21H21ClF3N3O2	440.0	13.1	60
43	14	C21H24ClN3O2	386.0	16.4	85
						44	15	C20H21Cl2N3O2	406.0	15.7	77
45	16	C21H24ClN3O2	402.0	28.2	Q
						46	17	C20H20Cl3N3O2	442.0	35.6	Q
47	18	C21H21ClN4O2	397.5	22.8	Q
						48	19	C21H22ClN3O4	416.0	16.3	78
49	20	C21H20ClF4N3O2	458.0	24.9	Q
						50	21	C21H20ClF4N3O2	458.0	17.9	78
51	22	C21H20ClF4N3O2	458.0	9.4	41
						52	23	C21H20ClF4N3O2	458.0	15.4	67
53	24	C21H21ClF3N3O3	456.0	20.7	91
						54	25	C21H20ClF4N3O2	458.0	18.5	81
55	26	C20H21ClN4O4	417.0	21.9	Q
						56	27	C20H21ClN4O4	417.0	16.8	81
57	28	C20H21ClN4O4	417.0	6.8	33
						58	29	C22H20ClF6N9O2	508.0	20.8	82
59	30	C21H21ClF3N3O2	440.0	15.2	69
						60	31	C20H21BrClN3O2	450.0	15.6	69
61	32	C20H21ClFN3O2	390.0	11.8	61
						62	33	C20H20Cl3N3O2	440.0	15.8	72
63	34	C21H24ClN3O3	402.5	33.8	Q
						64	35	C22H26ClN3O4	432.5	56.1	Q
65	36	C22H26ClN3O4	432.5	37.6	Q
						66	37	C21H21ClF3N3O2	440.0	12.6	57
67	38	C21H24ClN3O2	386.0	12.3	64
						68	39	C20H21Cl2N3O2	406.0	15.9	78

69	40	C21H24ClN3O2	402.0	11.6	58
						70	41	C20H20Cl3N3O2	442.0	17.8	81
71	42	C21H21ClN4O2	397.5	22.4	Q
						72	43	C21H22ClN3O4	416.0	30.1	Q
73	44	C21H20ClF4N3O2	458.0	13.4	59
						74	45	C21H20ClF4N3O2	458.0	13.2	58
75	46	C21H20ClF4N3O2	458.0	14.4	63
						76	47	C21H21ClF3N3O3	456.0	16.4	72
77	48	C21H20ClF4N3O2	458	16.5	72
						78	49	C20H21ClN4O4	417.0	12.5	60
79	50	C21H20ClF4N3O2	458.0	26.3	Q
						80	51	C20H21BrClN3O2	450.0	8.6	38
81	52	C20H21ClFN3O2	390.5	4.1	21
						82	53	C20H21Cl2N3O2	406.0	5.4	27
83	54	C20H20Cl3N3O2	440.0	8.8	40
						84	55	C20H20BrCl4N3O2	440.0	7.7	35
85	56	C21H24ClN3O2	386.0	4.8	25
						86	57	C22H26ClN3O4	429.5	4.9	23
87	58	C20H21Cl2N3O2	406.0	4.1	20
						88	59	C20H21BrClN3O2	452.0	3.5	16
89	60	C26H26ClN3O2	448.5	7.3	33
						90	61	C21H21ClF3N3O2	440.0	7.1	32
91	62	C21H24ClN3O2	386.0	10.4	54
						92	63	C22H26ClN3O2	400.5	6.0	30
93	64	C21H21ClN4O2	397.0	7.0	35
						94	65	C24H24ClN3O2	422.0	7.7	36
95	66	C24H24ClN3O2	422.0	6.3	30
						96	67	C20H20ClF2N3O2	408.0	4.7	23
97	68	C20H20ClF2N3O2	408.0	7.8	38
						98	69	C20H20ClF2N3O2	408.0	7.3	36
99	70	C20H20ClF2N3O2	408.0	9.1	45
						100	71	C22H26ClN3O4	429.0	5.6	26
101	72	C21H21ClF3N3O2	456.0	6.2	27
						102	73	C21H21ClF3N3O2	456.5	16.8	74
103	74	C22H24ClN3O4	430.0	16.4	76
						104	75	C21H20ClF4N3O2	458.0	16.1	70
105	76	C21H20ClF4N3O2	458.0	17.0	74
						106	77	C20H19ClF3N3O2	426.0	16.2	76

107	78	C20H19ClF3N3O2	426.0	18.0	85
						108	79	C22H20ClF6N3O2	508.0	18.8	74
109	80	C22H20ClF6N3O2	508.0	16.4	65
						110	81	C22H26ClN3O2	400.0	13.9	70
111	83	C20H21ClN4O4	417.0	16.0	77
						112	84	C20H21ClN4O4	417.0	21.6	Q
113	87	C23H22ClF6N3O2	522.0	17.5	67
						114	88	C22H23ClF3N3O2	454.0	13.9	61
115	89	C21H23BrClN3O2	466.0	15.4	66
						116	90	C21H23ClFN3O2	404.0	10.7	53
117	91	C21H22Cl3N3O2	456.0	13.7	60
						118	92	C22H26ClN3O3	416.0	38.4	Q
119	93	C23H28ClN3O4	446.0	25.2	Q
						120	94	C23H28ClN3O4	446.0	16.5	74
121	95	C22H23ClF3N3O2	454.0	16.3	72
						122	96	C22H26ClN3O2	400.5	16.7	84
123	97	C21H23Cl2N3O2	420.0	11.2	53
						124	98	C22H26ClN3O2	416.5	11.8	57
125	99	C21H22Cl3N3O2	454.0	14.8	65
						126	100	C22H23ClN4O2	411.0	9.5	46
127	101	C22H24ClN3O4	430.5	13.2	61
						128	102	C22H22ClF4N3O2	472.0	13.1	56
129	103	C22H22ClF4N3O2	472.0	36.5	Q
						130	104	C22H22ClF4N3O2	472.0	22.8	97
131	105	C22H22ClF4N3O2	472.0	20.1	85
						132	106	C22H23ClF3N3O3	470.0	27.4	Q
133	107	C22H22ClF4N3O2	472.0	18.5	78
						134	108	C21H23ClN4O4	431.0	11.9	55
135	109	C21H23ClN4O4	431.0	23.9	Q
						136	110	C21H23ClN4O4	431.0	24.4	Q
137	111	C23H22ClF6N3O2	522.0	9.5	36
						138	112	C22H23ClF3N3O2	454.0	3.9	17
139	113	C21H23BrClN3O2	466.0	7.5	32
						140	114	C21H23ClFN3O2	404.0	6.1	30
141	115	C21H22Cl3N3O2	456.0	6.6	29
						142	116	C22H26ClN3O3	416.0	4.8	23
143	117	C23H28ClN3O4	446.0	6.4	29
						144	118	C23H28ClN3O4	446.0	24.6	Q

145	119	C22H23ClF3N3O2	454.0	5.2	23
						146	120	C22H26ClN3O2	400.5	4.4	22
147	121	C21H23Cl2N3O2	420.0	7.8	37
						148	122	C22H26ClN3O2	416.5	14.1	68
149	123	C21H22Cl3N3O2	454.0	5.4	24
						150	124	C22H23ClN4O2	411.0	34.0	Q
151	125	C22H24ClN3O4	430.5	32.0	Q
						152	126	C22H22ClF4N3O2	472.0	4.6	19
153	127	C22H22ClF4N3O2	472.0	10.4	44
						154	128	C22H22ClF4N3O2	472.0	7.3	31
155	129	C22H22ClFN3O2	472.0	13.5	57
						156	130	C22H23ClF3N3O3	470.0	15.1	64
157	131	C22H22ClF4N3O2	472.0	8.6	36
						158	132	C21H23ClN4O4	431.0	4.4	20
159	133	C21H23ClN4O4	431.0	32.0	Q
						160	134	C21H23ClN4O4	431.0	6.9	32
161	135	C21H23BrClN3O2	466.0	7.8	34
						162	136	C21H23ClFN3O2	404.0	13.7	68
163	137	C21H23Cl2N3O2	420.5	14.6	69
						164	138	C21H22Cl3N3O2	454.0	17.7	78
165	139	C21H22BrCl4N3O2	454.0	17.2	76
						166	140	C22H26ClN3O2	400.0	15.0	75
167	141	C23H28ClN3O4	443.5	13.9	62
						168	142	C21H23Cl2N3O2	420.0	13.7	65
169	143	C21H23BrClN3O2	464.0	16.1	69
						170	144	C27H28ClN3O2	462.0	17.6	76
171	145	C22H23ClF3N3O2	454.0	16.0	71
						172	146	C22H26ClN3O2	400.0	14.9	75
173	147	C23H28ClN3O2	414.0	16.2	78
						174	148	C22H23ClN4O2	411.0	14.9	73
175	149	C25H26ClN3O2	436.0	17.1	78
						176	150	C25H26ClN3O2	436.0	13.1	60
177	151	C21H22ClF2N3O2	422.0	14.8	70
						178	152	C21H22ClF2N3O2	422.0	15.3	73
179	153	C21H22ClF2N3O2	422.0	15.3	73
						180	154	C21H22ClF2N3O2	422.0	16.4	78
181	155	C23H28ClN3O4	443.0	16.9	76
						182	156	C22H23ClF3N3O2	470.5	12.6	54

183	157	C22H23ClF3N3O2	470.0	20.0	85
						184	158	C23H26ClN3O4	444.0	17.4	78
185	159	C22H22ClF4N3O2	472.0	18.4	78
						186	160	C22H22ClF4N3O2	472.0	19.6	83
187	161	C21H21ClF3N3O2	440.0	17.0	77
						188	162	C21H21ClF3N3O2	440.0	17.1	78
189	163	C23H22ClF6N3O2	522.0	20.8	80
						190	164	C23H22ClF6N3O2	522.0	2.7	10
191	165	C23H28ClN3O2	414.0	16.4	79
						192	166	C22H23ClF3N3O2	454.0	8.6	38
193	167	C21H23BrClN3O2	464.0	11.6	50
						194	168	C21H23Cl2N3O2	420.0	11.5	55
195	169	C21H22Cl3N3O2	454.0	10.0	44
						196	170	C22H22ClF4N3O2	472.0	10.4	44
197	171	C21H23Cl2N9O2	420.0	8.9	42
						198	172	C21H24ClN3O2	386.0	10.3	53
199	173	C21H23ClN4O4	431.0	14.6	68
						200	174	C22H23ClF3N3O2	454.0	10.4	46
201	175	C21H23BrClN3O2	464.0	13.4	58
						202	176	C21H23Cl2N3O2	420.0	12.7	60
203	177	C21H22Cl3N3O2	454.0	13.2	58
						204	178	C22H22ClF4N3O2	472.0	12.9	55
205	179	C21H23Cl2N3O2	420.0	13.3	63
						206	180	C21H24ClN3O2	386.0	24.2	Q
207	181	C21H23ClN4O4	431.0	1.0	1
						208	182	C23H25ClF3N3O2	468.0	15.1	65
209	183	C22H25BrClN3O2	478.0	18.0	75
						210	184	C22H25Cl2N3O2	434.0	16.3	75
211	185	C22H24Cl3N3O2	468.0	18.6	79
						212	186	C23H24ClF4N3O2	486.0	16.5	68
213	187	C22H25Cl2N3O2	434.0	14.4	66
						214	188	C22H26ClN3O2	400.0	14.0	70
215	189	C22H25ClN4O4	445.0	16.8	76
						216	190	C26H25ClF3N3O2S	536.0	17.7	66
217	191	C25H25BrClN3O2S	546.0	20.4	75
						218	192	C25H25Cl2N3O2S	502.0	16.9	67
219	193	C25H24Cl3N3O2S	536.0	18.3	68
						220	194	C26H24ClF4N3O2S	554.0	19.4	70

221	195	C25H25Cl2N3O2S	502.0	19.1	76
						222	196	C25H26ClN3O2S	468.0	16.0	68
223	197	C25H25ClN4O4S	513.0	18.4	72
						224	198	C26H25ClF3N3O2S	536.0	13.9	52
225	199	C25H25BrClN3O2S	546.0	12.9	47
						226	200	C25H25Cl2N3O2S	502.0	15.6	62
227	201	C25H24Cl3N3O2S	536.0	17.3	64
						228	202	C26H24ClF4N3O2S	554.0	15.4	56
229	203	C25H25Cl2N3O2S	502.0	13.5	54
						230	204	C25H26ClN3O2S	468.0	13.7	59
231	205	C25H25ClN4O4S	513.0	13.9	54
						232	206	C24H27ClF3N3O4S	546.0	10.0	37
233	207	C23H27BrClN3O4S	558.0	17.1	61
						234	208	C23H27Cl2N3O4S	512.0	17.0	66
235	209	C23H26Cl3N3O4S	546.0	7.3	27
						236	210	C24H26ClF4N3O4S	564.0	19.2	68
237	211	C23H27Cl2N3O4S	512.0	7.9	31
						238	212	C23H28ClN3O4S	478.0	13.7	57
239	213	C23H27ClN4O4S	523.0	5.5	21

注：Q是指“定量产率”。〔实施例240〕(R)-3-〔N-〔3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)吡咯烷(化合物No.1191)的合成

将3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.058mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液加到(R)-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)和哌啶子基甲基聚苯乙烯(58mg)在氯仿(0.2ml)和二氯甲烷(0.75ml)中的溶液里。室温下搅拌该反应混合物2小时，然后加甲醇(1.0mL)。形成的混合物在室温下搅拌10小时。将反应混合物装在Varian^TM SCX柱上，用甲醇(16mL)洗。得到的粗产物用2M的NH₃/甲醇溶液(6mL)洗脱，浓缩，得到(R)-3-〔N-〔3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)吡咯烷(化合物No.1191)(19.5mg，88％)。纯度用RPLC/MS测定(100％)。ESI/MS m/e 443.2(M⁺+H，C₂₀H₂₂F₄N₄O₃)。〔实施例241至265〕

本发明中使用的这些化合物是用各自的相应起始物和反应物按照实施例240的方法合成。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)数据汇集在表4中。

表4

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MS m/e	产量(mg)	产率(％)
						241	1192	C20H22F4N4O3	443.2	19.2	87
242	1193	C20H23F3N4O4	441.0	17.5	79
						243	1194	C21H22F6N4O3	493.0	20.4	83
244	1195	C19H23BrN4O3	435.1	16.8	77
						245	1196	C19H23N5O5	402.2	16.2	81
246	1197	C23H22F4N4O3	443.2	17.6	80
						247	1198	C19H23ClN4O3	391.0	16.5	84
248	1199	C20H26N4O3	371.0	16.1	87
						249	1200	C19H22Cl2N4O3	425.0	18.0	85
250	1201	C19H22F2N4O3	393.0	16.6	85
						251	1202	C20H22F4N4O3	443.2	16.8	76
252	1203	C22H24F3N3O3	436.2	17.1	79
						253	1204	C23H23F6N3O2	488.2	18.1	74
254	1205	C21H24BrN3O2	430.0	17.5	81
						255	1206	C21H24N4O4	397.0	16.2	82
256	1207	C22H23F4N3O2	438.2	17.5	80
						257	1208	C21H24ClN3O2	386.0	15.8	82
258	1209	C22H27N3O2	366.0	15.7	86
						259	1210	C21H23Cl2N3O2	420.0	17.8	85
260	1211	C21H23F2N3O2	388.0	16.3	84
						261	1212	C22H23F4N3O2	438.2	17.4	80
262	1213	C24H24ClF6N3O2	536.2	24.0	90
						263	1214	C23H24ClF4N3O3	486.2	22.2	91
264	1215	C22H24Cl3N3O2	467.9	20.9	89
						265	1216	C22H24ClF2N3O2	436.0	19.3	89

〔实施例266〕(R)-1-(4-氯苄基)-3-[[N-(4-二甲基氨基苯甲酰)甘氨酰]氨基]吡咯烷(化合物No.952)的合成

向(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(13.8mg，0.052mmol)的氯仿(2ml)溶液中加入三乙胺(0.021mL，0.15mmol)、4-(二甲基氨基)苯甲酸(10mg，0.061mmol)、EDCI(10.2mg，0.053mmol)和HOBt(7.5mg，0.055mmol)。形成的反应混合物在室温下搅拌15小时。溶液用2M NaOH水溶液(2mL×2)和盐水(2mL)洗，使用二氯甲烷(3mL)经PTFE膜过滤，干燥并浓缩，得到(R)-1-(4-氯苄基)-3-[[N-(4-二甲基氨基苯甲酰)甘氨酰]氨基]吡咯烷(化合物No.952)(24.9mg)。纯度用RPLC/MS测定(91％)。ESI/MS m/e 415.0(M⁺+H，C₂₂H₂₇ClN₄O₂)。〔实施例267至347〕

本发明中使用的这些化合物是用各自的相应起始物和反应物按照实施例266的方法合成的。如有必要，将得到的产物用固相萃取法(Varian SCX柱)或色谱法(HPLC-C₁₈)纯化，以得到目标化合物。ESI/MS。产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表5中。

表5

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MS m/e	产量(mg)	产率(％)
						267	951	C22H24ClN3O4	430.0	26.3	Q
268	953	C23H29ClN4O2	429.0	28.8	Q
						269	954	C21H25ClN4O2	401.0	27.9	Q
270	955	C22H27ClN4O2	415.0	26.8	Q
						271	956	C21H24ClN3O3	402.0	10.3	51
272	957	C20H22ClN3O3	388.0	1.4	7
						273	958	C21H24ClN3O3	402.5	1.2	6
274	959	C22H25ClN4O3	429.5	4.7	22
						275	960	C23H27ClN4O3	443.0	10.9	49
276	961	C21H25ClN4O2	401.0	28.4	Q
						277	962	C22H27ClN4O2	415.0	24.9	Q
278	963	C21H24ClN3O3	402.0	4.4	22

279	964	C22H24ClN3O4	430.0	29.5	Q
						280	965	C23H26ClN3O4	444.0	27.2	Q
281	966	C22H24ClN3O3	414.0	27.0	Q
						282	967	C23H26ClN3O3	428.0	27.0	Q
283	968	C22H23ClN4O2	411.0	21.4	Q
						284	969	C23H25ClN4O2	425.0	27.6	Q
285	970	C22H27ClN4O2	415.0	28.6	Q
						286	971	C23H29ClN4O2	429.0	27.9	Q
287	972	C20H23ClN4O2	387.0	26.2	Q
						288	973	C21H25ClN4O2	401.0	26.8	Q
289	974	C20H23ClN4O2	387.0	26.6	Q
						290	975	C21H25ClN4O2	401.0	28.2	Q
291	976	C22H23ClN4O2	411.0	29.2	Q
						292	977	C23H25ClN4O2	425.0	29.5	Q
293	978	C20H21ClN6O2	413.0	2.2	11
						294	979	C21H23ClN6O2	427.0	10.2	48
295	980	C22H25ClN4O3	429.0	28.8	Q
						296	981	C23H27ClN4O3	443.0	11.9	54
297	982	C22H27ClN4O2	415.0	27.4	Q
						298	983	C23H25ClN4O2	429.5	28.1	Q
299	984	C21H24ClN3O3	402.0	27.7	Q
						300	985	C22H26ClN3O3	416.0	28.6	Q
301	1149	C21H28N4O4	401	15.5*	38
						302	1150	C21H28N4O3	385	10.9*	28
303	1151	C21H25F3N4O3	439	17.3*	39
						304	1152	C21H24FN5O3	415	12.7*	30
305	1153	C21H24ClN5O3	430	17.5*	41
						306	1154	C22H27N5O3	410	20.6*	50
307	1155	C19H23F3N4O4	429	13.8*	32
						308	1156	C21H30N4O4	403	17.7*	43
309	1157	C18H24N4O3S2	409	12.6*	30
						310	1158	C19H23Cl2N5O3	440	16.9*	38
311	1159	C22H31N5O6	462	38.6*	85
						312	1160	C20H26BrN5O3	464	20.4	45
313	1289	C20H27N5O4	403	5.8*	14
						314	1290	C21H29N5O3	400	6.9*	17
315	1291	C24H25N4O2	405	22.4	68
						316	1292	C22H27BrN4O2	461	23.8	15

317	1293	C22H23F4N3O2	438	20.9	59
						318	1294	C22H23F4N3O2	438	20.8	59
319	1295	C23H31N3O3	398	17.5	54
						320	1296	C20H25N3O2S2	404	18.8	58
321	1297	C21H24F3N3O3	424	18.1	53
						322	1388	C21H32N6O3	417	7.4*	24
323	1389	C19H22N6O4	399	15.2	48
						324	1401	C23H25ClN4O2	425	8.3*	16
325	1402	C24H32N4O5	457	8.3*	15
						326	1403	C20H24N4O2	353	14.8	52
327	1404	C20H24N4O2	353	17.0	60
						328	1405	C21H26N4O2S	399	17.3	54
329	1407	C22H28N4O2S	413	19.1	57
						330	1410	C19H24N4O3	357	9.7*	59
331	1769	C22H26ClF3N4O5	519	11.6*	20
						332	1770	C26H28Cl2N6O4	559	13.1*	21
333	1771	C26H37N5O4	484	12.7*	23
						334	1772	C28H39N5O4	510	5.5*	9
335	1773	C23H37N5O4	509	6.2*	11
						336	1774	C28H34N6O6	551	13.6*	22
337	2039	C19H24N4O2	341	5.2*	14
						338	2040	C22H27N3O4	398	2.0*	5
339	2041	C23H29N3O3	396	6.2*	15
						340	2042	C25H37N3O2	413	2.6*	6
341	2043	C24H31N3O2	394	6.8*	17
						342	2044	C25H28N4O4	449	8.7*	16
343	2045	C26H29ClN6O4	525	11.4*	19
						344	2046	C27H32N6O4	505	7.7*	13
345	2047	C28H32N4O4	489	10.0*	18
						346	2048	C28H37N5O5	524	3.7*	6
347	2049	C28H37N5O4	509	5.3*	9

注：^*代表“三氟乙酸盐的产量”。

    Q代表“定量产率”。〔实施例348〕(R)-1-(4-氯苄基)-3-[[N-(2-氨基-5-氯苯甲酰)甘氨酰]氨基]吡咯烷(化合物No.1084)的合成

向(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)的氯仿(2mL)溶液中加入2-氨基-5-氯苯甲酸(0.060mL)和二异丙基碳化二亚胺(0.060mol)。形成的反应物溶液在室温下搅拌15小时。将该混合物溶液装在Varian^TMSCX柱上，用甲醇(15mL)洗。得到的粗产物用2M的NH₃/甲醇溶液(5mL)洗，浓缩后得到(R)-1-(4-氯苄基)-3-〔N-〔2-氨基-5-氯苯甲酰〕甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(化合物No.1084)(12.7mg，60％)。纯度用RPLC/MS测定(87％)。ESI/MS m/e 421.0(M⁺+H，C₂₀H₂₂Cl₂N₄O₂)。〔实施例349至361〕

本发明中使用的这些化合物是用各自的相应起始物和反应物按照实施例348的方法合成。在起始物胺有剩余时，加入异氰酸甲酯化的聚苯乙烯(50mg)并在室温下反应。形成的反应混合物过滤并浓缩，得到目标化合物。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表6中。

表6

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MS m/e	产量(mg)	产率(％)
						349	1085	C20H22ClN5O4	432.0	4.1	19
350	1086	C20H23ClN4O2	387.0	7.9	41
						351	1087	C22H23ClN4O2	411.0	15.0	73
352	1088	C18H20ClN3O3	362.0	12.9	71
						353	1089	C22H22ClFN4O2	429.0	16.0	75
354	1090	C22H26ClN3O3	416.0	15.8	76
						355	1091	C21H24Cl2N4O2	435.0	10.9	50
356	1092	C21H24ClN5O4	446.0	7.9	35
						357	1093	C21H25ClN4O2	401.0	9.5	47
358	1094	C23H25ClN4O2	425.0	15.8	74
						359	1095	C13H22ClN3O3	376.0	13.5	72
360	1096	C23H24ClFN4O2	443.0	11.8	53
						361	1097	C23H28ClN3O3	430.0	15.1	70

〔实施例362〕(R)-1-(4-氯苄基-3-[[N-(3-溴-4-甲基苯甲酰)甘氨酰]氨基]吡咯烷(化合物No.1098)的合成

向(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)在氯仿(1.35mL)和叔丁醇(0.15mL)中的溶液加入3-溴-4-甲基苯甲酸(0.060mL)、二异丙基碳化二亚胺(0.060mmol)和HOBt(0.060mmol)。将形成的反应混合物在室温下搅拌15小时。将该反应混合物溶液装在Varian^TMSCX柱上，用甲醇/氯仿(1∶1，12mL)和甲醇(12mL)洗。粗产物用2M NH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱，浓缩后得到(R)-1-(4-氯苄基)-3-[[N-(3-溴-4-甲基苯甲酰)甘氨酰]氨基]吡咯烷(化合物No.1098)(11.6mg，50％)。纯度用RPLC/MS测定(94％)。ESI/MS m/e 466.0(M⁺+H，C₂₁H₂₃BrClN₃O₂)。〔实施例363至572〕

本发明中使用的这些化合物使用各自的相应起始物和反应物按照实施例362的方法合成。必要时，用制备型TLC将得到的产物纯化以得到目标化合物。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表7中。

以下三种化合物是作为化合物No.1415、1416和1417的副产物得到的。

化合物No.1419：7.9mg，产率38％，ESI/MS m/e 419.0(C₂₀H₂₃ClN₄O₂S)。

化合物No.1420：7.1mg，产率36％，ESI/MS m/e 399.2(C₂₃H₂₆N₄O₂S)。

化合物No.1421：7.4mg，产率37％，ESI/MS m/e 404.2(C₁₉H₂₅N₅O₃S)。

表7

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MS m/e	产量(mg)	产率(％)
						363	1099	C20H20BrClFN3O2	470.0	3.1	13
364	1100	C20H20Cl2FN3O2	424.0	3.1	15
						365	1101	C21H23ClIN3O2	512.0	12.5	49
366	1102	C21H23ClN4O4	431.2	7.7	36
						367	1103	C22H26BrN3O2	446.0	13.8	62
368	1104	C21H23BrFN3O2	450.0	16.5	74
						369	1105	C21H23ClFN3O2	404.2	14.7	73
370	1106	C22H26IN3O2	492.0	18.5	75
						371	1107	C22H26N4O4	411.2	15.2	74
372	1108	C20H25BrN4O3	449.0	12.8	57
						373	1109	C19H22BrFN4O3	455.0	16.2	71
374	1110	C19H22ClFN4O3	409.2	14.4	70
						375	1111	C20H25IN4O3	497.0	17.9	72
376	1112	C20H25N5O5	416.2	14.9	72
						377	1113	C23H27BrClN3O2	494.0	16.1	65
378	1114	C22H24BrClFN3O2	498.0	20.2	81
						379	1115	C22H24Cl2FN3O2	452.2	18.6	82
380	1116	C23H27ClIN3O2	539.1	21.9	81
						381	1117	C23H27ClN4O4	459.2	18.7	81
382	1171	C21H23BrClN3O2	466.0	4.9	21
						383	1172	C22H23ClN4O3	427.2	16.1	75
384	1173	C23H25ClN4O3	441.2	22.8	Q
						385	1174	C20H22ClFN4O2	405.2	21.4	Q
386	1175	C22H26BrN3O2	446.0	15.8	71
						387	1176	C23H26N4O3	407.2	17.6	87
388	1177	C24H28N4O3	421.2	20.2	96
						389	1178	C21H25FN4O2	385.0	16.2	84
390	1179	C21H25N5O4	412.2	2.3	11
						391	1180	C23H26N4O2	391.0	21.6	Q
392	1181	C20H25BrN4O3	451.0	20.1	89
						393	1182	C21H25N5O4	412.2	13.3	65
394	1183	C22H27N5O4	426.2	20.9	98
						395	1184	C19H24FN5O3	390.0	20.0	Q
396	1185	C19H24N6O5	417.2	18.2	87
						397	1186	C21H25N5O3	396.2	17.6	89

398	1187	C23H27BrClN3O2	494.0	22.1	90
						399	1188	C24H27ClN4O3	455.2	17.2	76
400	1189	C25H29ClN4O3	469.2	21.1	90
						401	1190	C22H26ClFN4O2	433.2	20.4	94
402	1217	C21H20Cl2F3N3O2	474.0	38.5	81
						403	1218	C21H23ClFN3O2	404.2	35.6	88
404	1219	C21H23Cl2N3O2	420.0	3.7	9
						405	1220	C20H22ClIN4O2	513.0	53.0	Q
406	1221	C20H21ClF2N4O2	423.0	38.7	92
						407	1222	C19H23ClN4O2	375.2	33.6	90
408	1223	C26H26ClN3O2S	496.0	43.7	88
						409	1224	C20H21ClN4O5	433.0	40.6	94
410	1225	C22H23ClF3N3O2	454.2	18.4	41
						411	1226	C22H26FN3O2	384.0	17.1	45
412	1227	C22H26ClN3O2	400.2	17.5	44
						413	1228	C21H25IN4O2	493.0	23.3	47
414	1229	C21H24F2N4O2	403.2	18.4	46
						415	1230	C20H26N4O2	355.2	15.7	44
416	1231	C27H29N3O2S	476.0	20.9	88
						417	1232	C21H24N4O5	413.0	19.9	96
418	1233	C20H22ClF3N4O3	459.0	19.4	85
						419	1234	C20H25FN4O3	389.0	17.8	92
420	1235	C20H25ClN4O3	405.2	18.7	92
						421	1236	C19H24IN5O3	498.0	23.9	96
422	1237	C19H23F2N5O3	408.2	19.0	93
						423	1238	C13H25N5O3	360.0	16.3	91
424	1239	C25H28N4O3S	481.2	21.4	89
						425	1240	C19H23N5O6	418.0	19.9	95
426	1241	C23H24Cl2F3N3O2	502.0	22.5	90
						427	1242	C23H27ClFN3O2	432.2	21.2	98
428	1243	C23H27Cl2N3O2	448.0	21.6	96
						429	1244	C22H26ClIN4O2	541.0	26.4	98
430	1245	C22H25ClF2N4O2	451.0	21.3	94
						431	1246	C21H27ClN4O2	403.2	19.4	96
432	1247	C23H30ClN3O2S	524.0	24.7	94
						433	1248	C22H25ClN4O5	461.0	20.7	90
434	1249	C20H20Cl2N4O4	451.0	7.4	33
						435	1250	C21H23ClN4O4	431.2	15.5	72

436	1251	C19H22ClN5O5	436.0	22.9	Q
						437	1252	C23H28ClN3O2	414.2	17.9	86
438	1253	C24H31N3O2	394.2	15.8	80
						439	1254	C22H30N4O3	399.2	17.3	87
440	1255	C20H22BrClN4O2	467.0	21.3	91
						441	1256	C21H25BrN4O2	445.0	20.7	93
442	1257	C19H24BrN5O3	450.0	21.8	97
						443	1258	C21H25ClN4O2	401.2	18.1	90
444	1259	C19H24ClN5O3	406.0	20.1	99
						445	1260	C23H29N3O3	396.2	16.8	85
446	1261	C23H30ClN3O3	432.2	19.8	92
						447	1262	C24H33N3O3	412.2	17.4	85
448	1263	C22H32N4O4	417.2	18.7	90
						449	1264	C25H26ClN3O3	452.2	29.1	Q
450	1265	C26H29N3O3	432.2	18.1	84
						451	1266	C24H28N4O4	437.2	19.3	88
452	1267	C23H22ClF3N4O3	495.2	20.6	83
						453	1268	C21H23Cl2N3O3	436.0	17.5	80
454	1269	C20H21BrClN3O3	468.0	19.2	82
						455	1270	C20H21Cl2N3O3	422.2	17.3	82
456	1271	C20H20ClFN4O4	435.0	17.1	79
						457	1272	C24H25F3N4O3	475.2	21.7	91
458	1273	C22H26ClN3O3	416.2	17.8	86
						459	1274	C21H24BrN3O3	448.0	19.5	87
460	1275	C21H24ClN3O3	402.2	16.7	83
						461	1276	C21H23FN4O4	415.2	18.1	87
462	1277	C22H24F3N5O4	480.2	20.3	85
						463	1278	C20H25ClN4O4	421.2	18.6	88
464	1279	C19H23BrN4O4	451.0	21.3	94
						465	1280	C19H23ClN4O4	407.2	19.1	94
466	1281	C19H22FN5O5	420.2	19.1	91
						467	1282	C25H26ClF3N4O3	523.2	25.0	96
468	1283	C23H27Cl2N3O3	464.2	12.2	53
						469	1284	C22H25BrClN3O3	496.0	24.1	97
470	1285	C22H25Cl2N3O3	450.2	21.8	97
						471	1321	C20H20BrCl2N3O2	486.0	5.1	21
472	1322	C21H23Cl2N3O2	420.0	10.5	50
						473	1323	C20H20Cl2IN3O2	532.0	7.1	27

474	1324	C21H24ClN3O3	402.2	22.2	Q
						475	1325	C27H26ClN3O	476.0	22.2	93
476	1326	C20H21ClIN3O3	514.0	26.9	Q
						477	1327	C21H25ClN4O2	401.2	24.2	Q
478	1328	C21H23BrClN3O2	466.0	23.1	99
						479	1329	C22H26ClN3O2	400.2	16.4	82
480	1330	C21H23ClIN3O2	512.2	20.8	81
						481	1331	C21H24N3O3	382.2	19.6	Q
482	1332	C28H29N3O3	456.2	21.1	93
						483	1333	C21H24IN3O3	494.0	25.3	Q
484	1334	C22H28N4O2	381.2	19.0	Q
						485	1335	C19H22BrClN4O3	471.0	25.8	Q
486	1336	C20H25ClN4O3	405.2	18.5	91
						487	1337	C19H22ClIN4O3	517.0	23.1	89
488	1338	C20H26N4O4	387.2	20.6	Q
						489	1339	C26H28N4O4	461.2	23.7	Q
490	1340	C19H23IN4O4	499.0	28.2	Q
						491	1341	C20H26N4O4	386.0	20.5	Q
492	1342	C22H24BrCl2N3O2	514.0	27.2	Q
						493	1343	C23H27Cl2N3O2	448.0	21.4	95
494	1344	C22H24Cl2IN3O2	560.0	27.0	96
						495	1345	C23H28ClN3O3	430.2	23.8	Q
496	1346	C22H25ClIN3O3	542.0	29.4	Q
						497	1347	C19H22ClN3O2S	392.0	16.9	43
498	1348	C20H25N3O2S	372.2	6.9	19
						499	1349	C18H24N4O3S	377.2	8.1	43
500	1350	C21H26ClN3O2S	420.0	13.0	62
						501	1351	C22H24BrClN4O3	509.2	5.0	10
502	1352	C23H27BrN4O3	489.2	3.6	15
						503	1353	C21H26BrN5O4	494.0	2.8	11
504	1354	C24H28BrClN4O3	537.2	5.2	19
						505	1355	C21H22ClN5O2	412.0	25.5	Q
506	1356	C22H25N5O2	392.0	16.5	84
						507	1357	C20H24N6O3	397.2	19.9	Q
508	1358	C23H26ClN5O2	440.2	21.8	99
						509	1368	C21H20Cl2F3N3O2	474.0	18.4	78
510	1369	C24H24ClF6IN3O4	568.0	24.1	85
						511	1370	C18H19BrClN3O2S	458.0	19.4	85

512	1371	C26H26ClN3O4S	512.2	22.1	86
						513	1372	C26H26ClN3O2	448.0	19.1	85
514	1373	C22H23ClF3N3O2	454.2	16.2	71
						515	1374	C25H27F6IN3O4	548.2	22.1	81
516	1375	C19H22BrN3O2S	436.0	17.1	78
						517	1376	C27H29N3O4S	492.0	19.4	79
518	1377	C27H29N3O2	428.2	18.1	85
						519	1378	C20H22ClF3N4O3	459.0	17.3	75
520	1379	C23H26F6IN4O5	553.2	21.0	76
						521	1380	C17H21BrN4O3S	443.0	16.4	74
522	1381	C25H28N4O5S	497.0	18.4	74
						523	1382	C25H28N4O3	433.2	17.3	80
524	1383	C23H24Cl2F3N3O2	502.0	20.0	80
						525	1384	C20H23BrClN3O2S	486.0	21.0	87
526	1385	C28H30ClN3O4S	540.2	23.8	88
						527	1386	C28H30ClN3O2	476.0	20.0	84
528	1411	C22H24Cl2N4O3	463.0	0.4	2
						529	1412	C23H27ClN4O2	443.0	1.3	6
530	1413	C21H26ClN5O4	448.0	1.1	5
						531	1414	C24H28Cl2N4O3	491.0	0.8	3
532	1415	C21H22ClN5O2S	444.0	6.8	31
						533	1416	C22H25N5O2S	424.0	4.8	23
534	1417	C20H24N6O3S	429.2	4.5	21
						535	1418	C23H26ClN5O2S	472.0	10.4	44
536	1423	C27H26ClN3O3	476.0	23.9	Q
						537	1424	C27H29N3O4S	456.2	28.0	Q
538	1425	C26H28N4O4	461.2	22.3	97
						539	1426	C29H30ClN3O3	504.2	26.8	Q
540	1583	C21H22ClF3N4O2	455.0	14.6	64
						541	1584	C21H22ClF3N4O3	471.0	17.4	74
542	1585	C19H20BrClN4O2	453.0	15.6	69
						543	1586	C19H20Cl2N4O2	407.2	2.3	11
544	1587	C26H26ClN3O3	464.0	15.4	66
						545	1588	C20H23ClN4O2	387.0	14.8	77
546	1589	C22H25F3N4O2	435.2	11.1	51
						547	1590	C20H25F3N4O3	451.2	16.3	72
548	1591	C20H23BrN4O2	433.0	15.4	71
						549	1592	C20H23ClN4O2	387.0	15.6	81

550	1593	C27H29N3O3	444.2	14.8	67
						551	1594	C20H24F3N5O3	440.2	16.2	74
552	1595	C20H24F3N5O4	456.2	15.4	68
						553	1596	C18H22BrN5O3	436.0	15.6	72
554	1597	C18H22ClN5O3	391.8	14.4	73
						555	1598	C25H28N4O4	449.2	15.9	71
556	1599	C19H25N5O3	372.2	15.8	85
						557	1606	C21H21ClF3N3O2S	472.0	17.0	72
558	1607	C21H21ClF3N3O2S	452.2	15.3	68
						559	1608	C20H23F3N4O3S	457.2	15.9	70
560	1660	C21H22BrF3N4O2	501.0	19.0	76
						561	1661	C21H22BrF3N4O3	517.0	16.2	63
562	1662	C20H21BrF2N4O2	469.0	15.1	65
						563	1663	C20H22BrClN4O2	467.0	14.5	62
564	1692	C20H23Br2N3O3	514	7.3	28
						565	1693	C22H26F2N4O2	417	16.2	78
566	1694	C22H27FN4O2	399	21.8	Q
						567	1695	C22H27BrN4O2	459	24.5	Q
568	1696	C22H27IN4O2	507	27.4	Q
						569	1697	C22H27ClN4O2	415	22.1	Q
570	1698	C23H27F3N4O3	465	24.3	Q
						571	1699	C23H27F3N4O2	449	25.3	Q
572	1700	C22H25BrClN3O2	480	17.8	74

注：Q表示“定量产率”。

例如，化合物1583显示以下的NMR：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ1.64-1.72(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，2.41-2.51(m，2H)，2.71-2.78(m，2H)，3.59(dd，J＝15.4，12.9Hz，2H)，3.94(s，2H)，4.35-4.41(m，1H)，6.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.29(s，4H)，7.40(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，7.85(d，J＝0.96Hz，1H).〔参照实施例4〕(S)-3-〔N-〔3-(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基吡咯烷的合成

将(S)-1-(4-氯苄基)-3-〔N-〔3-(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基吡咯烷(2.93g，6.66mmol)和Pd(OH)₂在5％甲酸/甲醇(70mL)中的悬浮液于60℃搅拌3小时。经硅藻土过滤除去钯催化剂将滤液浓缩。向形成的残余物中加入2M的NaOH溶液(100mL)，形成的混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将萃取液合并，用盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用柱色谱法〔SiO₂，乙酸乙酯/甲醇/三乙胺＝(85∶10∶5)至(60∶30∶5)〕纯化，得到油状的(S)-3-〔N-〔3-〔三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基吡咯烷(1.70g，，81％)。

¹H NMR(CDCl₃，270MHz)δ1.76(d，J＝7.3Hz，1H)，2.07-2.25(m，.1H)，2.81-2.98(m，2H)，3.02-3.11(m，2H)，4.12(s，2H)，4.41(br，1H)，6.90(br，1H)，7.45(br，1H)，7.58(dd，J＝7.3 and 7.3Hz，1H)，7.77(d，J＝7.3Hz，1H)，8.02(d，J＝7.3Hz，1H)，8.11(s，1H)；ESI/MS m/e 316.0(M⁺+H，C₁₄H₁₆F₃N₃O₂).

另外，利用相应的起始物和反应物，按照以上方法，合成了(R)-3-〔N-〔3-(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基吡咯烷。1.49g，68％。该产物显示与(S)-异构体相同的¹H NMR和ESI/MS。

再者，利用相应的起始物和反应物，按照以上方法，合成了(R)-3-〔N-〔2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基吡咯烷。316mg，93％。ESI/MS m/e  331.2(M⁺+H，C₁₄H₁₇F₃N₄O₂)。

还利用相应的起始物和反应物，按照以上方法，合成了(R)-3-〔N-〔2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基吡咯烷。定量产率；

                                ¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.51(s，9H)，1.60-1.70(m，2H)，2.10-2.25(m，1H)，2.80-2.88(m，1H)，2.89-2.98(m，1H)，3.04-3.18(m，2H)，4.05(d，J＝4.9Hz，2H)，4.43(br，1H)，6.15(br，1H)，7.03(br，1H)，7.32(d，J＝9.3Hz，1H)，7.38(s，1H)，8.42(d，J＝9.3Hz，1H).

〔实施例573〕(R)-3-[[N-[2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰]甘氨酰]氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷的合成

向(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(5.0g，18.7mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入三乙胺(2.9mL，20.5mmol)、2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(6.27g，20.5mmol)、EDCI(3.9g，20.5mmol)和HOBt(2.8g，20.5mmol)。将形成的反应混合物在室温下搅拌过夜。加入2M NaOH水溶液(80mL)，形成的反应混合物用二氯甲烷萃取。得到的萃取液用无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，用柱色谱法〔SiO₂，己烷/乙酸乙酯＝(1∶1)至(1∶4)〕纯化，得到(R)-3-[[N-[2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰]甘氨酰]氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(9.41g，91％)，为白色无定形固体。ESI/MS m/e 555.2(M⁺+H，C₂₆H₃₀ClF₃N₄O₄)。〔参照实施例5〕(R)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷的合成

将(R)-3-[[N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰]氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(6.3g，11.4mmol)与Pd(OH)₂(1.68g)、甲酸(3.7mL)和甲醇(80mL)的混合物在50℃搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，然后经硅藻土过滤除去钯催化剂。将形成的滤液浓缩，用柱色谱法〔SiO₂，乙酸乙酯/甲醇＝(5∶1)至(4∶1)〕纯化，得到(R)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(4.42g，90％)，为白色固体。

                                      ¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.48(s，9H)，2.0-2.4(m，2H)，3.42-3.71(m，5H)，4.00-4.22(m，2H)，4.56(br，1H)，7.48(d，J＝9.0Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.17(br，1H)，8.33(d，J＝9.0Hz，1H)，8.45(br，1H).〔实施例574〕(S)-1-苄基-3-[N-[3-(三氟甲基)苯甲酰]甘氨酰]氨基吡咯烷(化合物No.239)的合成

向苄基溴(0.050mmol)的乙腈(0.4mL)溶液中加入(S)-3-〔N-〔3-(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基吡咯烷(0.06mmol)的乙腈(1.1mL)溶液和(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(2.6-2.8mmol/g，30mg)。将形成的反应混合物在45℃搅拌5小时。将反应溶液冷却至室温，过滤除去树脂，将滤液浓缩。形成的残余物溶于乙腈(1.0mL)中，加入异氰酸苯酯(0.008mL 0.05mmol)。将该混合物溶液在室温下搅拌1小时，装到Varian^TMSCX柱上，用甲醇(15ml)洗。得到的粗产物用2M的NH₃/甲醇溶液(6mL)洗，浓缩，得到(S)-1-苄基-3-[N-[3-(三氟甲基)苯甲酰]甘氨酰]氨基吡咯烷(化合物No.239)(9.0mg，44％)。纯度用RPLC/MS测定(99％)。ESI/MS m/e 406.0(M⁺+H，C₂₁H₂₂F₃N₃O₂)。〔实施例575〕(R)-1-(4-丁基苄基)-3-[[N-(3-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰]氨基]吡咯烷(化合物No.1648)的合成

向(R)-3-[N-[3-(三氟甲基)苯甲酰]甘氨酰]氨基吡咯烷(0.050mL)与4-丁基苯甲醛(0.18mmol)、NaBH₃CN(0.23mmol)及甲醇(1.85mL)的混合物中加入乙酸(0.060mL)。形成的反应混合物在60℃搅拌12小时，冷却至室温，装在Varian^TMSCX柱上用甲醇(15mL)洗。得到的粗产物用2N NH₃/甲醇(5mL)洗脱，浓缩，得到(R)-1-(4-丁基苄基)-3-[[N-(3-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰]氨基]吡咯烷(化合物No.1648)(20.6mg，89％)。纯度用RPLC/MS测定(91％)。ESI/MS m/e  462.0(M⁺+H，C₂₅H₃₀F₃N₃O₂)。〔实施例576至738〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例574或575的方法合成。必要时将得到的粗产物用制备型TLC或色谱法(HPLC-C₁₈)纯化，得到目标化合物。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表8中。

表8

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MSm/e	产量(mg)	产率(％)
						576	240	C12H21F4N3O2	424.0	10.2	48
577	241	C21H21ClF3N3O2	440.0	12.1	55
						578	242	C21H20Cl2F3N3O2	474.0	13.9	59
579	243	C21H20Cl2F3N3O2	474.0	13.8	58
						580	244	C22H24F3N3O2	420.0	13.1	62

581	245	C21H21F4N3O2	424.0	11.9	56
						582	246	C21H21ClF3N3O2	440.0	8.5	39
583	247	C21H20Cl2F3N3O2	474.0	10.5	44
						584	248	C22H24CF3N3O3	436.0	11.0	51
585	249	C22H21ClF6N3O2	474.0	12.8	54
						586	250	C22H24F3N3O2	420.0	11.0	52
587	251	C21H21F4N3O2	424.0	13.5	64
						588	252	C22H24F3N3O3	436.0	11.8	54
589	253	C22H24F3N3O2	420.0	11.1	53
						590	254	C21H20ClF3N4O4	485.0	2.4	10
591	255	C21H21F3N4O4	451.0	12.2	54
						592	256	C21H21F3N4O4	451.0	11.4	51
593	257	C22H21F6N3O2	474.0	11.1	47
						594	258	C24H26F3N3O4	478.0	15.3	64
595	259	C22H23ClF3N3O2	420.0	6.4	31
						596	260	C21H20Cl2F3N3O2	474.0	12.1	51
597	261	C22H21ClF6N3O2	474.0	13.6	57
						598	262	C21H21BrF3N3O2	484.0	15.2	63
599	263	C21H21BrF3N3O2	484.0	14.5	60
						600	264	C27H26F3N3O3	498.0	9.3	37
601	265	C21H21BrF3N3O2	484.0	11.6	48
						602	266	C22H22F3N3O4	450.0	8.9	40
603	267	C22H24F3N3O3	436.0	10.3	47
						604	268	C23H25F3N4O3	463.0	6.3	27
605	269	C22H24F3N3O4S	484.0	8.0	33
						606	270	C23H24F3N3O4	464.0	8.9	38
607	271	C21H20F5N3O2	442.0	6.1	28
						608	272	C21H22F3N3O3	422.0	13.6	59
609	273	C22H21F3N4O2	431.0	12.6	59
						610	274	C22H21F3N4O2	431.0	7.7	36
611	275	C22H21F3N4O2	431.0	12.7	59
						612	276	C21H20F5N3O2	442.0	11.7	53
613	277	C27H26F3N3O2	482.0	9.5	39
						614	278	C23H24F3N3O4	464.0	13.0	56
615	279	C22H21F6N3O3	490.0	10.4	42
						616	280	C22H21F6N3O3	490.0	12.0	49
617	281	C22H22F3N3O4	450.0	4.9	22
						618	282	C25H30F3N3O2	462.0	12.0	52

619	283	C20H23F3N4O3	425.0	8.1	38
						620	284	C27H25ClF3N3O2	516.0	4.8	19
621	285	C21H22F3N3O2	406.0	4.8	24
						622	286	C21H21F4N3O2	424.0	4.5	21
623	287	C21H21ClF3N3O2	440.0	5.8	26
						624	288	C21H20Cl2F3N3O2	474.0	8.1	34
625	289	C21H20Cl2F3N3O2	474.0	8.0	34
						626	290	C22H24F3N3O2	420.0	6.0	29
627	291	C21H21F4N3O2	424.0	6.2	29
						628	292	C21H21ClF3N3O2	440.0	4.5	20
629	293	C21H20Cl2F3N3O2	474.0	5.1	22
						630	294	C22H24CF3N3O3	436.0	4.2	19
631	295	C22H21ClF6N3O2	474.0	6.0	25
						632	296	C22H24F3N3O2	420.0	4.3	21
633	297	C21H21F4N3O2	424.0	8.2	39
						634	298	C22H24F3N3O3	436.0	12.2	56
635	299	C22H24F3N3O2	420.0	8.1	39
						636	300	C21H20ClF3N4O4	485.0	13.7	57
637	301	C21H21F3N4O4	451.0	15.1	67
						638	302	C21H21F3N4O4	451.0	16.6	74
639	303	C22H21F6N3O2	474.0	12.6	53
						640	304	C24H26F3N3O4	478.0	14.5	61
641	305	C22H23ClF3N3O2	420.0	8.4	37
						642	306	C21H20Cl2F3N3O2	474.0	13.5	57
643	307	C22H21ClF6N3O2	474.0	3.7	16
						644	308	C21H21BrF3N3O2	484.0	7.2	30
645	309	C21H21BrF3N3O2	484.0	6.7	28
						646	310	C27H26F3N3O3	498.0	4.2	17
647	311	C21H21BrF3N3O2	484.0	6.3	26
						648	312	C22H22F3N3O4	450.0	2.4	11
649	313	C22H24F3N3O3	436.0	1.9	9
						650	314	C23H25F3N4O3	463.0	5.0	22
651	315	C22H24F3N3O4S	484.0	2.5	10
						652	316	C23H24F3N3O4	464.0	3.3	14
653	317	C21H20F5N3O2	442.0	4.5	20
						654	318	C21H22F3N3O3	422.0	7.9	34
655	319	C22H21F3N4O2	431.0	6.5	30
						656	320	C22H21F3N4O2	431.0	14.2	66

657	321	C22H21F3N4O2	431.0	14.9	69
						658	322	C21H20F5N3O2	442.0	13.6	62
659	323	C27H26F3N3O2	482.0	3.9	16
						660	324	C23H24F3N3O4	464.0	15.2	66
661	325	C22H21F6N3O3	490.0	16.1	66
						662	326	C22H21F6N3O3	490.0	13.6	56
663	327	C22H22F3N3O4	450.0	5.4	24
						664	328	C25H30F3N3O2	462.0	10.9	47
665	329	C20H23F3N4O3	425.0	12.0	57
						666	986	C27H25ClF3N3O2	516.0	1.5	6
667	1118	C28H27F3N4O3	525	21.5	62
						668	1119	C22H24F3N3O2S	452	16.9	57
669	1120	C23H26F3N3O4	466	20.5	67
						670	1121	C22H23F3N4O4	465	16.8	55
671	1122	C28H36F3N3O2	504	21.0	63
						672	1123	C25H23BrF3N3O2	534	26.6	75
673	1124	C19H19F3N4O5	441	21.3	73
						674	1133	C23H26F3N3O4	467	33.6	84
675	1134	C24H28F3N3O5	496	34.8	82
						676	1135	C22H21F3N4O6	495	32.6	77
677	1136	C23H24F3N3O5	480	36.6	89
						678	1137	C22H21BrF3N3O4	529	30.8	69
679	1138	C24H26F3N3O2	446	32.7	86
						680	1139	C22H24F3N3O2	420	18.6	51
681	1140	C21H20F3N5O6	496	20.5	49
						682	1141	C25H24F3N3O2	456	22.5	58
683	1142	C25H24F3N3O2	456	21.6	55
						684	1143	C35H34F3N3O4	618	27.3	53
685	1144	C23H26F3N3O4	466	25.5	64
						686	1145	C23H25F3N4O6	511	38.0	88
687	1146	C28H28F3N3O3	512	38.3	89
						688	1147	C23H25F3N4O3	463	27.1	62
689	1148	C27H26F3N3O2	482	22.4	57
						690	1161	C22H24F3N3O4	452	13.5	58
691	1162	C24H28F3N3O3	464	16.7	70
						692	1163	C22H23F4N3O3	454	15.8	68
693	1164	C23H26F3N3O3	450	15.7	68
						694	1165	C23H24F3N3O4	464	16.3	68

695	1166	C22H23BrF3N3O3	513	15.0	57
						696	1168	C17H17ClF3N5O2S	448	6.9*	23
697	1169	C20H22F3N5O3S	470	1.7*	6
						698	1170	C22H22F3N5O2	446	2.3*	8
699	1286	C26H33F3N4O3	507	25.3*	51
						700	1287	C21H20F3N5O6	496	4.0*	8
701	1288	C22H24F3N3O4	452	3.6*	13
						702	1298	C23H25BrF3N3O4	544	28.4	Q
703	1299	C24H28F3N3O5	496	1.4	6
						704	1300	C23H26F3N3O4	466	7.3	33
705	1301	C24H28F3N3O5	496	12.6	53
						706	1302	C24H28F3N3O3	464	24.5	Q
707	1303	C23H26BrF3N3O4	544	22.2	Q
						708	1304	C29H30F3N3O4	542	28.6	Q
709	1305	C26H26F3N3O3	486	35.4	Q
						710	1306	C24H28F3N3O4	480	8.1	35
711	1307	C23H26F3N3O5	482	27.9	Q
						712	1308	C23H24F3N3O3	448	5.9	28
713	1309	C23H25F3IN3O4	592	24.0	85
						714	1310	C22H24F3N3O4	452	3.4	16
715	1311	C22H22F3N3O4	450	3.4	16
						716	1312	C21H21F3IN3O2	532	18.1	72
717	1313	C21H21BrF3N3O2	484	17.4	76
						718	1314	C19H19F3N4O4S	457	16.8	77
719	1315	C20H22F3N3O3	410	13.6	70
						720	1316	C22H20ClF6N3O2	508	18.6	77
721	1317	C21H20ClF3N4O4	485	17.0	74
						722	1318	C21H20ClF4N3O2	458	17.0	78
723	1319	C21H20ClF4N3O2	458	17.6	81
						724	1320	C21H20BrF4N3O2	502	18.5	77
725	1390	C26H32F3N3O2	476	16.1	51
						726	1391	C23H26F3N3O2	434	20.0	76
727	1392	C22H23ClF3N3O2	454	20.0	67
						728	1393	C23H26F3N3O2	434	20.1	70
729	1394	C22H23F3N4O4	465	18.4	60
						730	1395	C23H24F3N3O2	432	21.4	75
731	1396	C26H26F3N3O2	470	20.4	66
						732	1397	C21H20Br2F3N3O2	562	14.5	54

733	1398	C22H22Cl2F3N3O2	488	10.8	47
						734	1399	C22H22Cl2F3N3O2	488	9.4	40
735	1400	C22H23ClF3N3O2	454	19.1	88
						736	1614	C22H21F6N3S	506.0	24.2	96
737	2050	C20H22F3N3O2S	426	6.0	30
						738	2051	C21H23F3N4O2	421	6.5	32

注：^*代表“三氟乙酸盐的产量(mg)”

    Q代表“定量产率”。〔实施例739至748〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例575的方法合成。必要时将得到的产物用制备型TLC纯化，得到目标化合物。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表9中。

表9

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MS m/e	产量(mg)	产率(％)
						739	1650	C24H28F3N3O2	448.0	20.4	91
740	1706	C23H25F3N4O3	463.2	3.7	11
						741	1707	C22H25F3N4O2S	467.0	10.3	29
742	1708	C23H27F3N4O2	449.2	11.4	34
						743	1709	C24H29F3N4O2	463.2	15.2	44
744	1775	C22H25F3N4O4	467.2	9.2	26.3
						745	1776	C22H25F3N4O4	467.2	8.9	25.4
746	1787	C24H29F3N4O2	463.2	5.6	16.1
						747	1802	C23H27F3N4O4	481.2	11.7	32.5
748	1803	C22H25F3N4O3	451.2	9.6	28.4

〔实施例749〕(R)-3-[ [N-2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰)甘氨酰]氨基]-1-(3-羟基-4-甲氧基苄基)吡咯烷(化合物No.1896)的合成

向(R)-3-〔N-〔2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(三氟甲氧基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(0.050mmol)与3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(0.060mmol)、NaBH₃CN(0.15mmol)和甲醇(1.3mL)的混合物中加入乙酸(0.050mL)。将形成的反应混合物在60℃搅拌8小时。冷却至室温，然后装在Varian^TM SCX柱上，用甲醇(10mL)洗。得到的粗产物用2M NH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱并浓缩。的制得的残余物中加入4M的HCl/1，4-二

烷溶液(5mL)，将该溶液在室温下搅拌过夜，浓缩，然后用制备型TLC纯化，得到(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(3-羟基-4-甲氧基苄基)吡咯烷(化合物No.1896)(9.1mg，38％)。用RPLC/MS(93％)。ESI/MS m/e 483(M⁺+H，C₂₂H₂₅F₃N₄O₅)。〔实施例750至757〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例749的方法合成。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表10中。

表10

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MSm/e	产量(mg)	产率(％)
						750	1897	C22H25F3N4O3S	483	22.7	94.1
751	1898	C23H27F3N4O3	465	12.2	52.5
						752	1899	C24H29F3N4O3	479	14.4	60.2
753	1900	C22H25F3N4O5	483	2.6	10.8
						754	1901	C24H29F3N4O3	479	14.5	60.6
755	1902	C23H25F3N4O4	479	12.0	50.2
						756	1915	C23H27F3N4O5	467.2	2.5	6.7
757	1916	C22H25F3N4O4	467.2	3.1	8.9

〔实施例758〕(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(4-乙烯基苄基)吡咯烷(化合物No.1701)的合成

将(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(0.050mmol)与4-乙烯基苄基氯(9.0mg，0.065mL)，哌啶基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(1.0mL)和氯仿(0.30mL)的混合物在50℃搅拌12小时。将形成的反应混合物冷却至室温，装在Varian^TMSCX柱上，用甲醇(15mL)洗。得到的粗产物用2M NH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱并浓缩，得到(R)-3-〔〔N-2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(4-乙烯基苄基)吡咯烷(化合物No.1701)(19.6mg，88％)。纯度用RPLC/MS测定(92％)。ESI/MS m/e 547.2(M⁺+H，C₂₃H₂₅ClF₃N₄O₂)。〔实施例759至762〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例758的方法合成。必要时将得到的产物用制备型TLC纯化，得到目标化合物。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表11中。

表11

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MSm/e	产量(mg)	产率(％)
						759	1702	C22H25F3N4O3	451.2	5.3	24
760	1703	C22H23F3N4O4	465.2	5.0	22
						761	1704	C21H23F3N4O3	437.2	20.9	96
762	1705	C21H21Cl2F3N4O2	489.2	9.3	38

〔实施例763〕(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(2.4-二氯苄基)吡咯烷(化合物No.1905)的合成

将(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(0.050mmol)与2，4-二氯苄基氯(0.066mL)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(0.8mL)和氯仿(0.5mL)的混合物在60℃搅拌12小时。将形成的反应混合物冷却至室温，装在Varian^TMSCX柱上，用50％氯仿/甲醇(10mL)和甲醇(10mL)洗。得到的粗产物用2M NH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱并浓缩。向得到的残余物中加入4MHCl/1，4-二

烷溶液(2mL)，形成的混合物在室温下搅拌过夜，浓缩后经制备型TLC纯化，得到(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基〕-1-(2，4-二氯苄基)吡咯烷(化合物No.1905)(17.6mg，70％)。纯度用RPLC/MS测定(93％)。ESI/MSm/e 505(M⁺+H，C₂₁H₂₁Cl₂F₃N₄O₃)。〔实施例764至770〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例763的方法合成。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表12中。

表12

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MSm/e	产量(mg)	产率(％)
						764	1906	C22H23F3N4O5	481	9.4	39.1
765	1907	C21H23F3N4O4	453	7.5	33.2
						766	1908	C22H25F3N4O4	467	7.7	33.0
767	2180	C22H24ClF3N4O2	469	1.3	26
						768	2181	C23H25F3N6O3	491	4.3	52
769	2182	C19H22F3N5O2S	442	7.0	51
						770	1909	C23H25F3N4O3	463	8.7	37.6

〔实施例771〕(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(2-氨基-4-氯苄基)吡咯烷(化合物No.1921)的合成

将(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(0.050mmol)与4-氯-2-硝基苄基氯(0.050mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(1.0mL)及氯仿(0.7mL)的混合物在50℃搅拌过夜。将形成的反应混合物冷却，装在Varian^TM SCX柱上，用50％氯仿/甲醇(10mL)和甲醇(10mL)洗。得到的粗产物用2MNH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱并浓缩。向形成的残余物中加入乙醇(3mL)和10％钯/碳，在氢气和室温下搅拌该溶液1.5小时。将得到的溶液过滤，浓缩，然后用制备型TLC纯化，得到(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(2-氨基-4-氯苄基)吡咯烷(化合物No.1921)(2.2mg，6％)。纯度用RPLC/MS测定(81％)。ESI/MS m/e 486.2(M⁺+H，C₂₁H₂₃ClF₃N₅O₃)。〔实施例772〕(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(4-溴-2-氟苄基)吡咯烷(化合物No.2120)的合成

向(R)-3-〔〔N-(2-叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰〕甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(0.050mmol)与4-溴-2-氟苯甲醛(0.015mmol)、甲醇(1.5mL)和乙酸(0.016mL)的混合物中加入NaBH₃CN(0.25mmol)的甲醇(0.50mL)溶液。形成的反应混合物在50℃搅拌过夜，冷却到室温，然后装到Varian^TM SCX柱上，用甲醇(5mL×2)洗。得到的产物用2M NH₃/甲醇溶液(5mL)洗并浓缩。将得到的残余物溶于甲醇(0.25mL)中。向该溶液中加入4M HCl/二 烷溶液。形成的溶液在室温下搅拌5小时并浓缩之。将得到的残余物溶在甲醇中，装到Varian^TM SCX柱上，用甲醇(5mL×2)洗。得到的粗产物用2M NH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱并浓缩之。将得到的残余物溶在乙酸乙酯(0.5mL)中，装到Varian^TM SCX柱上，用乙酸乙酯/甲醇＝5∶1(6mL)洗脱并浓缩。得到(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(4-溴-2-氟苄基)吡咯烷(化合物No.2120)(16.0mg，31％)。纯度用RPLC/MS测定(99％)。ESI/MS m/e 517.0(M⁺+H，C₂₁H₂₁BrF₄N₄O₂)。〔实施例773至793〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例772的方法合成。ESI/MS、产量(mg)及产率(％)的数据汇集于表13中。

表13

实施例	化合物编号	分子式	EMI/MS me	产量(mg)	产率(％)
						773	2083	C22H24BrF3N4O4	545.2	2.9	11
774	2084	C23H27F3N4O5	497.2	5.1	21
						775	2085	C22H25F3N4O4	467.2	3.1	13
776	2086	C21H22ClF3N4O3	471.0	4.6	20
						777	2087	C23H28F3N5O2	464.2	5.6	24
778	2088	C25H32F3N5O2	492.2	5.9	24
						779	2089	C21H21F5N4O2	457.2	4.5	20
780	2090	C27H27F3N4O3	513.2	8.0	31
						781	2118	C21H23F3N4O4	453.1	2.7	12
782	2119	C21H23F3N4O4	453.1	4.3	19
						783	2121	C22H25F3N4O4	467.0	1.2	2
784	2122	C21H21ClF4N4O2	472.9	13.1	28
						785	2123	C22H22F3N5O6	510.1	13.1	51
786	2124	C21H21ClF3N5O4	500.1	15.6	62
						787	2125	C22H24F3N5O5	496.0	16.0	65
788	2126	C22H24F3N5O4	480.1	15.6	65
						789	2137	C22H24ClF3N4O2	469.2	2.6	11
790	2138	C26H29F3N6O2	515.3	25.1	98
						791	2139	C20H24ClF3N6O2	473.2	25.0	98
792	2149	C21H22F3N5O5	482.3	4.9	34
						793	2157	C22H25F3N4O3	451.2	15.5	70

〔实施例794〕(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基甲基)吡咯烷(化合物No.2175)的合成

将(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(17.2mg，0.04mmol)溶于THF(1mL)中，向形成的溶液中加入2，4-二甲氧基-5-嘧啶甲醛(6.7mg，0.04mmol)。向该混合物中依次加入三乙酰氧基硼氢化钠(12.7mg，0.06mmol)和冰乙酸(2.4mg，0.04mmol)。形成的混合物在50℃搅拌24小时后浓缩。残余物溶在二氯甲烷(1mL)中，用1M NaOH水溶液(1mL)洗。收集有机层并浓缩，加入25％的三氟乙酸/二氯甲烷溶液(1mL)。形成的混合物在室温下搅拌1小时后浓缩。得到的残余物用HPLC方法纯化，得到(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基甲基)吡咯烷(化合物No.2175)(18.6mg，78％)。纯度用RPLC/MS测定(98％)。ESI/MSm/e 483(M⁺+H，C₂₁H₂₅F₃N₆O₄)。〔实施例795至803〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例794的方法合成。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表14中。

表14

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MSm/e	产量(mg)	产率(％)
						795	2165	C18H21F3N6O2	411	2.0	27
796	2166	C18H20F3N5O2S	428	9.9	66
						797	2167	C24H25F3N6O2	487	15.1	73
798	2169	C24H29F3N4O2	463	1.2	24
						799	2170	C26H25ClF3N5O2	520	6.0	40
800	2171	C19H23F3N6O2	425	16.8	88
						801	2174	C23H24BrF3N4O2S2	591	5.3	53
802	2178	C25H28F3N5O4	518	5.4	62
						803	2179	C25H28F3N5O3	502	6.3	60

〔实施例804〕(R)-1-(2-氨基-4.5-亚甲二氧基苄基)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(化合物No.2127)的合成

将(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(4，5-亚甲二氧基-2-硝基苄基)吡咯烷(30.5mg)与10％Pd/碳(6mg)及甲醇(3mL)的混合物在氢气氛下于室温搅拌10小时。经硅藻土过滤去除Pd催化剂，将滤液浓缩，用固相萃取法(BondElut^TM SI，20％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到(R)-1-(2-氨基-4，5-亚甲二氧基苄基)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰〕甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(化合物No.2127)  (21.9mg，76％)。纯度用RPLC/MS测定(95％)。ESI/MS m/e 480.1(M⁺+H，C₂₂H₂₄F₃N₅O₄)。〔实施例805至806〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例804的方法合成。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表15中。

表15

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MSm/e	产量(mg)	产率(％)
						805	2128	C22H26F3N5O3	466.0	8.6	30
806	2129	C22H26F3N5O2	450.1	13.1	37

〔实施例807〕(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(化合物No.2132)的合成

将(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(4-氯-3-硝基苄基)吡咯烷(32.6mg)与10％钯/碳(8mg)、乙酸乙酯(2.7mL)和甲醇(0.3mL)的混合物在室温于氢气氛下搅拌15小时。过滤除去钯/碳，将滤液浓缩，用固相萃取法(BondElut^TM SI，20％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-〔〔N-〔2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(化合物No.2132)(10.5mg，34％)。纯度用RPLC/MS测定(84％)。ESI/MS m/e 470.2(M⁺+H，C₂₁H₂₃F₃N₅O₂)。〔实施例808〕(R)-1-(2-氨基-4，5-亚甲二氧基苄基)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷的合成

向(R)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(0.150mmol)和4，5-亚甲二氧基-2-硝基苯甲醛(0.45mmol)、甲醇(4.5mL)及乙酸(0.048mL)的混合物中加入NaBH₃CN(0.75mmol)的甲醇(1.50mL)溶液。将形成的反应混合物在50℃搅拌过夜，冷却至室温，装到Varian^TM SCX柱上，用甲醇洗。得到的粗产物用2M NH₃/甲醇溶液洗脱，浓缩后得到(R)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(4，5-亚甲二氧基-2-硝基苄基)吡咯烷。

形成的(R)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(4，5-亚甲二氧基-2-硝基苄基)吡咯烷(0.150mmol)与10％Pd/碳(22mg)和甲醇(4.5mL)的混合物在室温和氢气氛下搅拌过夜。过滤除去钯催化剂，将滤液浓缩，得到(R)-1-(2-氨基-4，5-亚甲二氧基苄基)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(87.1mg，定量产率)。TLC未检测出任何明显的副产物。

另外，利用各自的相应起始物和反应物，按照实施例808的方法，合成了(R)-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷和(R)-1-(3-氨基-4-甲基苄基)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷。

(R)-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷：101mg，定量产率。TLC未检测出任何值得注意的副产物。

(R)-1-(3-氨基-4-甲基苄基)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷：97.2mg，定量产率。TLC未检测出任何值得注意的副产物。〔实施例809〕(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷的合成

向(R)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(0.150mmol)与4-氯-3-硝基苯甲醛(0.45mmol)、甲醇(4.5mL)及乙酸(0.048mL)的混合物中加入NaBH₃CN(0.75mmol)的甲醇(1.50mL)溶液。形成的反应混合物在50℃下搅拌过夜，冷却到室温，装在Varian^TM SCX柱上用甲醇洗。得到的产物用2M的NH₃/甲醇溶液洗，浓缩，得到(R)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(4-氯-3-硝基苄基)吡咯烷。

将得到的(R)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(4-氯-3-硝基苄基)吡咯烷与10％钯/碳(22mg)、乙酸乙酯(2.7mL)和甲醇(0.3mL)的混合物在室温和氢气氛下搅拌15小时。过滤除去钯催化剂，将滤液浓缩，得到(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(89.7mg，定量产率)。TLC未检测出任何值得注意的副产物。〔实施例810〕(R)-1-(3-氨基-4-羟基苄基)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(化合物No.2187)的合成

将按照实施例808合成的(R)-1-(3-氨基-4-羟苄基)-3-〔〔N-(2-叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(20mg)的4M HCl/二噁烷(2.0mL)溶液于室温下搅拌过夜。将溶液浓缩，残余物溶在甲醇中，装在Varian^TM SCX柱上用甲醇洗，随后用2M NH₃/甲醇溶液洗脱，浓缩后用制备型TLC(SiO₂，乙酸乙酯/甲醇＝4∶1)纯化，得到(R)-1-(3-氨基-4-羟苄基)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(化合物No.2187)(9.6mg，59％)。纯度用RPLC/MS测定(86％)。ESI/MS m/e 452.3(M⁺+H，C₂₁H₂₄F₃N₅O₃)。〔实施例811〕(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-〔4-氯-3-(二甲基氨基)苄基〕吡咯烷(化合物No.2133)的合成

向(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(44.9mg)与甲醇(0.95mL)、乙酸(0.05mL)和37％的甲醛水溶液(0.15mL)的混合物中加入NaBH₃CN(38mg)。将该反应混合物在50℃搅拌过夜，冷却到室温并浓缩。向残余物中加2M NaOH水溶液和乙酸乙酯，分出有机层。水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，干燥和浓缩。残余物装到Varian^TM SCX柱上用甲醇洗，得到的产物用2M的NH₃/甲醇溶液洗并浓缩。残余物溶在50℃浓盐酸/二噁烷中，室温下搅拌1小时。将反应溶液用5M NaOH水溶液调节至pH10，用乙酸乙酯萃取2次。将萃取液合并，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，用TLC(SiO₂，20％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-〔4-氯-3-(二甲基氨基)苄基〕吡咯烷(化合物No.2133)(10.9mg，28％)。纯度用RPLC/MS测定(95％)。ESI/MS m/e 498.3(M⁺+H，C₂₃H₂₇ClF₃N₅O₂)。〔实施例812至814〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例811的方法合成。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)数据汇集在表16中。

表16

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MSm/e	产量(mg)	产率(％)
						812	2134	C24H28F3N5O4	508.4	19.0	50
813	2135	C24H30F3N5O3	494.4	21.8	50
						814	2136	C24H30F3N5O2	478.4	29.2	69

〔实施例815〕(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(3-甲基氨基-4-羟基苄基)吡咯烷(化合物No.2158)的合成

向(R)-1-(3-氨基-4-羟基苄基)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(27.3mg，0.049mmol)与37％甲醛溶液(4.0mg，0.049mmol)、乙酸(0.10mL)和甲醇(1.3mL)的混合物中加入NaBH₃CN(9.2mg)。形成的反应混合物在60℃搅拌过夜，冷却至室温，装到Varian^TM SCX柱上并用甲醇(5mL×2)洗。得到的粗产物用2M NH₃/甲醇溶液(8mL)洗脱后浓缩。

将得到的残余物溶于甲醇(1mL)中，向该溶液加入4M的HCl/二噁烷溶液(1.0mL)。得到的混合物在室温下搅拌3小时并浓缩。残余物溶在甲醇(1mL)中，装到Varian^TM柱上用甲醇(5mL×2)洗。用2M NH₃/甲醇溶液(8mL)洗脱，浓缩，然后用制备型TLC(SiO₂)纯化，得到(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(3-甲基氨基-4-羟苄基)吡咯烷(化合物No.2158)(4.3mg，19％)。纯度用RPLC/MS测定(71％)。ESI/MS m/e480.3(M⁺+H，C₂₂H₂₆F₃N₅O₃)。〔实施例816〕(R)-1-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苄基)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(化合物No.2152)的合成

向(R)-1-(3-氨基-4-羟苄基)-3-〔〔N-(2-叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(50.5mg)的吡啶(1mL)溶液加入乙酸酐(1mL)。形成的反应混合物在室温下搅拌过夜，加入甲醇。将得到的混合物浓缩，向浓缩物中加入1MNaOH溶液。形成的反应混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层浓缩，用制备型TLC(SiO₂)纯化，得到(R)-1-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苄基)-3-〔〔N-(2-叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷。

将形成的(R)-1-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苄基)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基-5)-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷溶在6M盐酸的50％二噁烷溶液中，将得到的溶液在室温下搅拌2小时，用5M NaOH溶液调节到pH10，用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩，用制备型TLC(SiO₂)纯化，得到(R)-1-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苄基)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(化合物No.2152)(3.7mg，8％)。纯度用RPLC/MS测定(100％)。ESI/MS m/e 508.3(M⁺+H，C₂₄H₂₈F₃N₅O₄)。〔实施例817至819〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例816的方法合成。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表17中。

表17

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MSm/e	产量(mg)	产率(％)
						817	2150	C23H25ClF3N5O3	512.3	3.8	9
818	2151	C24H26F3N5O5	522.2	3.1	8
						819	2153	C24H28F3N5O3	492.3	4.3	10

〔实施例820〕(R)-3-〔〔N(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(苯并[d]噁唑-5-基)吡咯烷(化合物No.2189)的合成

将原甲酸三乙酯(0.20mL，3.3当量)和对甲苯磺酸吡啶鎓(1.2g，0.4当量)加到按照实施例808的方法合成的(R)-1-(3-氨基-4-羟苄基)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(20mg)的THF(2mL)溶液中。形成的反应混合物在室温下搅拌回流过夜。将反应混合物冷却至室温，然后浓缩。得到的残余物溶于乙酸乙酯中，装到Bond Elut^TM Si柱上，用乙酸乙酯/甲醇(4∶1)洗脱并浓缩之。将得到的残余物溶于乙酸乙酯(1.5mL)中，加入4M的HCl/二

烷溶液。将形成的溶液搅拌过夜，用5M NaOH水溶液调节至pH10，用乙酸乙酯萃取。得到的萃取液用制备型TLC(SiO₂，乙酸乙酯/甲醇＝4∶1)纯化，得到(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(苯并[d] 唑-5-基)吡咯烷(化合物No.2189)(0.5mg，3％)。纯度用RPLC/MS测定(97％)。ESI/MS m/e 462.3(M⁺+H，C₂₂H₂₂F₃N₅O₃)。〔实施例821〕(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)吡咯烷(化合物No.2183)的合成

向5-(羟甲基)苯并[c]噻二唑(8.3mg，0.050mmol)与(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(86mg)和氯仿(1mL)的混合物中加入甲磺酰氯(0.0042mL)。形成的混合物在室温下搅拌1.5小时。向该混合物中加入乙腈(1mL)和(R)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苄基)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(0.060mmol)。将形成的混合物在50℃搅拌3小时。冷却至室温后，加入异氰酸苯酯(30mg)，得到的混合物在室温下搅拌1小时，装在Varian^TM SCX柱上，用甲醇(5mL)和氯仿(5mL)洗。得到的粗产物用2M NH₃/甲醇溶液(3mL)洗脱并浓缩之。

将得到的物质溶于二氯甲烷(1mL)中，加入三甲基氯硅烷和苯酚的1M三甲基氦硅烷溶液(1mL)。形成的溶液在室温下搅拌5小时。装到Varian^TM SCX柱上，用甲醇和二氯甲烷洗。得到的产物用2M的NH₃/甲醇溶液洗并浓缩。

得到的粗产物用制备型TLC(SiO₂，乙酸乙酯/甲醇＝3∶1)纯化，得到(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)吡咯烷(化合物No.2183)(11.5mg，58％)。纯度用RPLC/MS测定(86％)。ESI/MS m/e 479.2(M⁺+H，C₂₁H₂₁F₃N₆O₂S)。〔参照实施例6〕4-〔〔N-(1-(9-芴基甲氧羰基)吡咯烷-3-基)氨甲酰甲基〕氨甲基〕-3-甲氧基苯氧基甲基聚苯乙烯的合成

向(R)-1-(9-芴基甲氧羰基)-3-甘氨酰氨基吡咯烷盐酸盐(4.38g，10mmol)的DMF(65mL)溶液中加入乙酸(0.3mL)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.92g)和4-甲酰-3-(甲氧基苯氧基甲基)聚苯乙烯(1mmol/g，200g)。将形成的混合物摇动2小时，然后过滤。用甲醇、DMF、二氯甲烷和甲醇洗该树脂并将其干燥，由此得到目标物质(2.73g)。〔实施例822至912〕3-氨基吡咯烷的固相合成

向相应的羧酸(1.6mmol)与HBTU(1.6mmol)和DMF(6mL)的混合物中加入二异丙基乙胺(3.6mL)，将形成的混合物摇动2分钟。加入4-〔〔N-(1-(9-芴基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基)氨甲酰甲基〕氨甲基〕-3-甲氧基苯甲基聚苯乙烯(400mg，0.4mmol)，将得到的混合物摇动1小时后过滤。用DMF和二氯甲烷洗该树脂并干燥之。

将得到的树脂与哌啶(3.2mL)和DMF(12.8mL)的混合物摇动10分钟后过滤。该树脂用DMF和二氯甲烷洗并干燥之。

向干燥的树脂(0.05mL)中加入NaBH(OAc)₃(0.25mmol)与乙酸(0.025mL)和DMF(1mL)的混合物。加入相应的醛(2.5mmol)，将混合物摇动2小时后过滤，依次用甲醇、10％二异丙基乙胺/DMF、DMF、二氯甲烷及甲醇洗。将该树脂与水(0.050mL)和三氟乙酸(0.95mL)的混合物摇动1小时，然后过滤。树脂用二氯甲烷和甲醇洗。将滤液和洗液合并后浓缩。形成的粗产物装在Varian^TM SCX柱上，用甲醇(15mL)洗。产物用2M NH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱并浓缩。

必要时将得到的产物用制备型TLC或HPLC纯化以得到目标化合物。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表18中。

表18

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MS m/e	产量(mg)	产率(％)
						822	1805	C21H21BrF3N3O2S	516	13.3	76
823	1806	C22H24F3N3O3S	468	12.8	81
						824	1807	C22H24F3N3O4S	484	13.7	83
825	1808	C22H24F3N3O4S	484	14.9	91
						826	1809	C21H22F3N3O3S	454	12.9	84
827	1810	C22H22F3N3O4S	482	12.9	79
						828	1811	C24H26F3N3O2S	478	12.9	79
829	1812	C22H24F3N3O2S2	484	5.8	32
						830	1813	C23H26F3N3O2S	466	12.8	81
831	1814	C23H24F3N3O3S	480	9.7	59
						832	1815	C23H26F3N3O2S	466	12.7	80
833	1816	C24H28F3N3O2S	480	14.4	88
						834	1817	C25H30F3N3O2S	494	14.1	84
835	1818	C21H22BrF2N3O3	482	13.4	82
						836	1819	C22H25F2N3O4	434	11.7	79
837	1820	C22H25F2N3O5	450	11.8	77
						838	1821	C22H25F2N3O5	450	13.3	87
839	1822	C21H23F2N3O4	420	11.9	83
						840	1823	C22H23F2N3O5	448	11.9	78
841	1824	C24H27F2N3O3	444	9.1	60
						842	1825	C22H25F2N3O3S	450	11.3	74
843	1826	C23H27F2N3O3	432	10.8	74
						844	1827	C23H25F2N3O4	446	12.7	84
845	1828	C23H27F2N3O3	432	11.7	80
						846	1829	C24H29F2N3O3	446	14.3	94
847	1830	C24H29F2N3O3	446	10.0	66
						848	1831	C22H28BrN3O3	462	4.8	31
849	1832	C23H31N3O4	414	10.4	74
						850	1833	C23H31N3O5	430	12.1	83

851	1834	C23H31N3O5	430	12.0	82
						852	1835	C22H29N3O4	400	7.9	58
853	1836	C23H29N3O5	428	11.1	76
						854	1837	C25H33N3O3	424	13.3	92
855	1838	C23H31N3O3S	430	8.7	60
						856	1839	C24H33N3O3	412	11.3	81
857	1840	C24H31N3O4	426	12.9	89
						858	1841	C24H33N3O3	413	12.8	91
859	1842	C25H35N3O3	426	8.7	60
						860	1843	C25H35N3O3	426	12.2	84
861	1844	C26H37N3O3	440	11.3	76
						862	1845	C31H37BrN4O2	577	6.4	30
863	1846	C23H28F3N3O2S	480	12.8	81
						864	1847	C25H31F2N3O3	460	12.2	78
865	1848	C27H29N3O4	460	6.1	39
						866	1849	C29H31N3O2	454	15.1	98
867	1850	C28H31N3O2	442	12.7	85
						868	1851	C28H31N3O2	442	14.3	95
869	1852	C28H29N3O3	456	3.4	22
						870	1853	C27H29N3O6S	524	15.4	87
871	1854	C29H31N3O4S	518	15.8	90
						872	1855	C28H31N3O4S	506	17.0	99
873	1856	C28H31N3O4S	506	3.0	17
						874	1857	C28H29N3O5S	520	10.0	57
875	1858	C20H22Br2N4O2	511	9.3*	37
						876	1859	C21H25BrN4O3	461	6.7*	29
877	1860	C21H25BrN4O4	477	9.5*	40
						878	1861	C21H25BrN4O4	477	10.0*	42
879	1862	C20H23BrN4O3	447	7.8*	34
						880	1863	C21H23BrN4O4	475	3.4*	14
881	1864	C21H25BrN4O2S	477	3.9*	16
						882	1865	C22H25BrN4O3	473	6.4*	27
883	1866	C23H29BrN4O2	472	7.0*	29
						884	1867	C23H29BrN4O2	473	7.6*	32
885	1868	C24H31BrN4O2	487	9.1*	37
						886	1869	C20H22BrIN4O2	557	8.9*	33
887	1870	C21H25IN4O3	509	9.2*	37
						888	1871	C21H25IN4O4	525	6.3*	25

889	1872	C21H25IN4O4	525	5.9*	23
						890	1873	C20H23IN4O3	495	7.7*	31
891	1874	C21H23IN4O4	523	8.2*	32
						892	1875	C23H27IN4O2	519	6.7*	26
893	1876	C21H25IN4O2	525	4.3*	17
						894	1877	C22H27IN4O2	507	7.9*	32
895	1878	C22H25IN4O3	521	8.4*	33
						896	1879	C23H29IN4O2	521	8.2*	32
897	1880	C23H29IN4O2	521	8.1*	32
						898	1881	C24H31IN4O2	535	8.6*	33
899	1882	C20H22BrN5O4	476	5.3*	22
						900	1883	C21H25N5O5	428	5.7*	26
901	1884	C21H25N5O6	444	8.2*	36
						902	1885	C21H25N5O6	444	5.0*	22
903	1886	C20H23N5O5	414	8.7*	40
						904	1887	C21H23N5O6	442	7.8*	34
905	1888	C23H27N5O4	438	5.6*	25
						906	1889	C21H25N5O4S	444	13.2*	58
907	1890	C22H27N5O4	426	11.3*	51
						908	1891	C22H25N5O5	440	7.4*	33
909	1892	C22H27N5O4	426	5.5*	25
						910	1893	C23H29N5O4	440	5.7*	25
911	1894	C23H29N5O4	440	9.4*	41
						912	1895	C24H31N5O4	455	8.5*	37

注：^*代表“三氟乙酸盐的产量(mg)”。〔参照实施例7〕2-氨甲酰-1-(4-氯苄基)吡咯烷的合成

向dl-脯氨酰胺盐酸盐(2.5g，21.8mmol)的乙腈(35ml)溶液中加三乙胺(7.45mL)和4-氯苄基氯(3.88g，24.1mmol)。形成的反应混合物在70℃搅拌4小时，随后在25℃搅拌16小时。形成的反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，用水(30mL×3)洗。将有机层干燥(MgSO₄)并浓缩。得到的粗产物用色谱法(SiO₂，甲醇/二氯甲烷)纯化，得到2-氨甲酰-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5.12g，81％)。〔参照实施例8〕2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷的合成

将2-氨甲酰-1-(4-氯苄基)吡咯烷溶于1M的BH₃/THF(9.4mL)中，形成的溶液在70℃加热。16小时和25小时后再加两次1M BH₃/THF(0.5当量)。40小时后，加入1M盐酸，将形成的混合物回流3小时。加入3M盐酸(6mL)，将反应产物于加热下再搅拌3小时，然后冷却至25℃，用6M NaOH水溶液将其碱化，用二氯甲烷(4×15ml)萃取。得到的粗产物用色谱法纯化(SiO₂，丙醇/H₂O/NH₄OH＝8∶1∶1)，得到2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1.21g，86％)。

另外，使用各自的对应起始物和反应物，按照以上方法合成了旋光性(S)-2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷和(R)-2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷。

(S)-2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷：¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.40-1.80(m，5H)，1.80-1.95(m，1H)，2.12-2.21(m，1H)，2.482.65(m，1H)，2.66-2.78(m，2H)，2.85-2.95(m，1H)，3.26(d，J＝13.2Hz，1H)，3.93(d，J＝13.2，1H)，7.20-7.40(m，4H).

(R)-2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷的¹H NMR与(S)-异构体的相同。〔实施例913〕2-〔〔N-(苯甲酰亮氨酰)氨甲基〕-1-(4-氯苄基)吡咯烷(化合物No.344)的合成

向2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(22.5mg，0.10mmol)和dl-苯甲酰亮氨酸(0.12mL)的氯仿(1mL)溶液中加入EDCI(23mg)、HOBt(16.2mg)及三乙胺(15.2μL)，将形成的混合物在25℃搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷(0.5mL)稀释，用2MNaOH水溶液(0.75mL×2)洗，经PTFE膜过滤，干燥并浓缩，得到2-〔(N-苯甲酰亮氨酰)氨甲基〕-1-(4-氯苄基)吡咯烷(化合物No.344)(74mg，定量产率)。纯度用RPLC/MS测定(85％)。ESI/MS m/e 442(M⁺+H，C₂₃H₃₂ClN₃O₂)。〔实施例914至933〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例913的方法合成。必要时将得到的产物用色谱法(HPLC-C18，乙腈/H₂O/TFA)纯化，得到TFA盐形式的目标化合物。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集于表19中。化合物No.339和340分别显示以下的¹H NMR。

表19

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MS m/e	产量(mg)	产率(％)
						914	330	C21H24ClN3O2	386	75*	Q
915	331	C22H26Cl3O2	400	44*	70
						916	332	C24H30ClN3O5	476	57	Q
917	333	C20H23ClN4O2	387	40	Q
						918	334	C22H26ClN3O2	400	68	Q
919	335	C21H23ClN4O4	431	73	Q
						920	336	C22H23ClF3N3O2	454	75	Q
921	337	C22H26ClN3O2	400	68	Q
						922	338	C22H26ClN3O2	400	70	Q
923	341	C22H26ClN3O2	400	80*	Q
						924	342	C22H26ClN3O2	400	68	Q
925	343	C24H30ClN3O2	428	63	Q
						926	345	C23H27ClN2O2	399	68*	Q
927	346	C23H26ClFN2O3	433	51	Q
						928	347	C24H29ClN2O2	413	47	Q
929	348	C23H27ClN2O2	399	26	Q
						930	349	C21H25ClN2O3S	421	42	Q
931	350	C26H33ClN2O3	457	12.4	54
						932	351	C22H26ClN3O3	416	34	81
933	352	C22H25Cl2N3O3	450	51	Q

注：^*代表“三氟乙酸盐产量(mg)”

Q代表“定量产率”。〔实施例934〕化合物No.339：82％；¹H NMR(CDCl₃)δ1.52-1.75(m，4H)，1.84-1.95(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，2.67-2.78(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.25(d，J＝13.1Hz，1H)，3.50-3.60(m，1H)，3.89(d，J＝13.1Hz，1H)，4.28-4.20(m，2H)，7.00-7.05(m，1H)，7.12-7.29(m，4H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，8.10-8.27(m，2H).〔实施例935〕化合物No.340：68％；¹H NMR(CDCl₃)δ1.55-1.73(m，4H)，1.86-1.97(m，1H)，2.12-2.21(m，1H)，2.67-2.76(m，1H)，2.86-2.93(m，1H)，3.14-3.21(m，1H)，3.27(d，J＝13.1Hz，1H)，3.52-3.59(m，1H)，3.89(d，J＝13.1Hz，1H)，4.09-4.21(m，2H)，7.00-7.07(m，1H)，7.12-7.30(m，4H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，8.10-8.25(m，2H).〔参照实施例9〕3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷的合成

向4-羧基-1-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮(5.05g，20mmol)与EDCI(2.85g，22mmol)、HOBt(2.97g，22mmol)和二氯甲烷(100ml)的混合物中加入0.5M的氨/二噁烷溶液(60mL，30mmol)。形成的反应混合物在室温下搅拌15小时，用2M HCl(三次)和2M NaOH水溶液(100mL×4)洗。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到4-氨甲酰-1-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮(1.49g)，为无色固体。

向4-氨甲酰-1-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮(1.49g)的THF(15mL)溶液中加入1.0M BH₃/THF溶液(25mL)。将形成的反应混合物搅拌15小时，冷却至室温。减压除去溶剂。加入水(30mL)和浓盐酸(10mL)，将混合物在100℃搅拌2小时，室温下搅拌1小时。加入2M NaOH水溶液(100mL)得到的混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。将有机层合并，用K₂CO₃干燥，过滤，浓缩，用柱色谱法(SiO₂，15％甲醇/5％三乙胺/二氯甲烷)纯化，得到3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(860mg，19％)，为无色油状物。〔参照实施例10〕1-(4-氯苄基)-3-〔(甘氨酰氨基)甲基〕吡咯烷的合成

将3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(860mg，3.8mmol)与三乙胺(5.7mmol)、N-叔丁氧羰基甘氨酸(704mg)、EDCI(594mg)、HOBt(673mg)及二氯甲烷(20mL)的混合物在室温下搅拌15小时，加入二氯甲烷(50mL)。形成的溶液用2M NaOH水溶液(50mL×2)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到3-〔〔N-〔叔丁氧羰基)甘氨酰〕氨基甲基〕-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1.31g，90％)。

向3-〔〔N-叔丁氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(4-氯苄基)吡咯烷(804mg，2.11mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入4M HCl/二噁烷溶液(5mL)。将形成的溶液在室温下搅拌3.5小时后浓缩，然后加入1M NaOH水溶液(20mL)。形成的混合物用二氯甲烷(20mL×3)萃取，将萃取液合并，用硫酸钠干燥，浓缩，得到1-(4-氯苄基)-3-〔(甘氨酰氨基)甲基〕吡咯烷酮(599mg，100％)。纯度用RPLC/MS测定(100％)。ESI/MS m/e 282.2(M⁺+H，C₁₄H₂₀ClN₃O)。〔实施例936〕3-〔〔N-〔3-三氟甲基苯甲酰〕甘氨酰〕氨甲基〕-1-(4-氯苄基)吡咯烷(化合物No.1463)的合成

向1-(4-氯苄基)-3-〔(甘氨酰氨基)甲基〕吡咯烷(0.050mmol)的氯仿(0.2mL)溶液与哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)的二氯甲烷(1mL)溶液的混合物中加入3-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.058mmol)的二氯甲烷(0.2mL)溶液。将形成的反应混合物在室温下搅拌2.5小时，然后加甲醇(0.30mL)。将该反应混合物装在Varian^TM SCX柱上用甲醇(15mL)洗。得到的粗产物用2M NH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱，浓缩后得到3-〔〔N-〔3-三氟甲基苯甲酰〕甘氨酰〕氨甲基〕-1-(4-氯苄基)吡咯烷(化合物No.1463)(22.4mg，99％)。纯度用RPLC/MS测定(97％)。ESI/MS m/e 454.2(M⁺+H，C₂₂H₂₃ClF₃N₃O₂)。〔实施例937至944〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例936的方法合成。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表20中。

表20

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MSm/e	产量(mg)	产率(％)
						937	1464	C22H23ClF3N3O3	470.0	21.0	89
938	1465	C23H22ClF6N3O2	522.0	24.5	94
						939	1466	C21H23BrClN3O2	466.0	20.8	90
940	1467	C21H23Cl2N3O2	420.0	19.6	93
						941	1468	C21H23ClN4O4	431.2	19.5	91
942	1469	C22H22ClF4N3O2	472.0	21.8	92
						943	1470	C21H22Cl3N3O2	456.0	22.1	97
944	1471	C21H22ClF2N3O2	422.0	20.9	99

〔实施例945〕3-〔〔N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(4-氯苄基)吡咯烷(化合物编号.1506)的合成

向1-(4-氯苄基)-3-〔(甘氨酰氨基)甲基〕吡咯烷(0.050mmol)在氯仿(1.35mL)和叔丁醇(0.05mL)中的溶液加入2-氨基-4，5-二氟苯甲酸(0.060mmol)、二异丙基碳化二亚胺(0.060mmol)和HOBt(0.060mmol)。形成的反应混合物在室温下搅拌19小时，然后装在Varian^TM SCX柱上，用甲醇/氯仿＝1∶1(10mL)和甲醇(10mL)洗。得到的粗产物用2M NH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱，浓缩后得到3-〔〔N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(4-氯苄基)吡咯烷(化合物编号.1506)(22.0mg，定量产率)。纯度用RPLC/MS测定(92％)。ESI/MS m/e 437(M⁺+H，C₂₁H₂₃ClF₂N₄O₂)。〔实施例946至952〕

本发明中使用的这些化合物用各自的对应起始物和反应物按照实施例945的方法合成。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表21中。

表21

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MSm/e	产量(mg)	产率(％)
						946	1506	C2124BrClN4O2	481	20.6	86
947	1507	C21H24FClN4O2	419	21.7	Q
						948	1509	C27H28ClN3O2	462	26.5	Q
949	1510	C21H24ClIN4O2	527	22.0	84
						950	1511	C19H21BrClN3O2S	472	23.7	Q
951	1512	C21H24Cl2N4O2	435	22.3	Q
						952	1513	C27H28ClN3O4S	526	24.6	94

注：Q代表“定量产率”。〔参照实施例11〕1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸的合成

向3-哌啶甲酸乙酯(6.29g，40.0mmol)的乙腈溶液(15mL)中加入4-氯苄基氯(6.42g，39.9mmol)和二异丙基乙胺(7.74g，40.0mmol)。形成的反应混合物在70℃搅拌1.5小时，减压除去溶剂。向残余物中加入饱和NaHCO₃水溶液(50mL)，得到的混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机层用饱和NaHCO₃水溶液洗，用Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂，得到1-(4-氯苄基)-3-吡啶甲酸乙酯，为浅橙色油(11.0g，97.8％)。得到的油不经纯化直接使用。纯度用RPLC/MS测定(97％)。ESI/MS m/e 382.2(M⁺+H，C₁₅H₂₁ClNO₂)。

向1-(4-氯苄基)-3-吡啶甲酸乙酯的THF(60mL)溶液中加入LiOH(1.66g)的水(25mL)溶液。形成的反应混合物在室温下搅拌1.5小时。减压除去溶剂，得到无定形固体。将得到的粗产物用柱色谱法(SiO₂，50％甲醇/二氯乙烷)纯化，得到1-(4-氯苄基)-3-吡啶甲酸(9.75g，98.2％)，为灰白色无定形固体。纯度用RPLC/MS测定(＞95％)。ESI/MS m/e 254.0(M⁺+H，C₁₃H₁₇ClNO₂)。〔参照实施例12〕1-(4-氯苄基-3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕哌啶的合成

向1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸(7.06g，27.8mmol)的叔丁醇(500mL)溶液中加入三乙胺(3.38g)和活化的3分子筛(30g)。加入二苯基磷酰叠氮(8.58g)，形成的反应混合物在回流下搅拌18小时后冷却。减压除去溶剂。得到的残余物溶在乙酸乙酯(500mL)中，有机层用饱和NaHCO₃水溶液(100mL×2)和盐水(50mL)洗，然后干燥(Na₂SO₄)，减压浓缩。得到的粗产物用色谱法(SiO₂，25％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1-(4-氯苄基-3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕哌啶(2.95g，32.6％)，为白色晶状固体。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ1.4-1.75(br，4H)，2.2-2.7(br，4H)，3.5(br，2H)，3.8(br，4H)，7.3(br，4H)。纯度用RPLC/MS测定(＞99％)。ESI/MS m/e 269.2(M⁺+H-56，C₁₇H₂₆ClN₂O₂)。〔参照实施例13〕3-氨基-1-(4-氯苄基)哌啶的合成

向1-(4-氯苄基)-3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕哌啶(2.55g，7.85mmol)的甲醇溶液(25mL)中加入1M的HCl/乙醚(50mL)。形成的反应混合物在25℃下搅拌15小时，减压除去溶剂，得到3-氨基1-(4-氯苄基)哌啶二盐酸盐，为无定形固体(2.49g，定量产率)。纯度用RPLC/MS测定(＞95％)。ESI/MS m/e 225.2(M⁺+H，C₁₂H₁₈ClN₂)。〔实施例953〕1-(4-氯苄基)-3-〔〔N-(3-甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕哌啶(化合物No.355)的合成

向1-(4-氯苄基)-3-氨基哌啶二盐酸盐(1.49mg，0.050mmol)和三乙胺(15.2mg)的氯仿(2.5mL)溶液中加入N-(3-甲基苯甲酰)甘氨酸(10.6mg，0.055mmol)、EDCI(10.5mg)和1-羟基苯并三唑水合物(7.4g)。将形成的反应混合物在25℃搅拌16小时，用2NNaOH水溶液(2mL×2)和盐水(1mL)洗。经PTFE膜过滤后，减压除去溶剂，得到1-(4-氯苄基)-3-〔〔N-(3-甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕哌啶(化合物No.355)(17.4mg，87％)。纯度用RPLC/MS测定(97％)。ESI/MS m/e 400.0(M⁺+H，C₂₂H₂₆ClN₃O₂)。〔实施例954至982〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例953的方法合成。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)数据汇集在表22中。化合物No.358显示以下的¹H NMR。

表22

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MS m/e	产量(mg)	产率(％)
						954	354	C21H24ClN3O2	386	16.1	83
955	356	C20H23ClN4O2	387	19.4	100
						956	357	C22H26ClN3O2	400	16.8	84
957	359	C22H26ClN3O2	400	8.9	17
						958	360	C22H25ClN4O4	445	25.6	Q
959	361	C23H27ClN2O2	399	15.5	29
						960	362	C24H29ClN2O3	429	12.4	58
96l	363	C21H25ClN2O2S	405	22.2	Q
						962	364	C24H29ClN2O4	445	20.7	93
963	365	C24H29ClN2O2	413	15.6	75
						964	366	C23H26ClFN2O3	433	21.6	100
965	367	C23H27ClN2O2	399	11.9	60
						966	368	C22H25ClN2O2	385	16.0	83
967	363	C22H24Cl2N2O2	419	13.9	60
						968	370	C26H33ClN2O3	457	15.9	54

969	371	C25H31ClN2O3	443	19.6	84
						970	372	C21H25ClN2O3S	421	23.0	Q
971	373	C23H28ClN3O2	414	19.1	92
						972	374	C24H30ClN3O3	444	18.6	84
973	375	C23H27Cl2N3O2	448	18.0	80
						974	376	C24H30ClN3O3	444	19.6	88
975	377	C25H31Cl2N3O2	476	20.7	87
						976	378	C27H33ClFN3O2	486	23.9	98
977	379	C25H30ClN3O3	456	33.3	Q
						978	380	C24H30ClN3O2	428	9.8	46
979	381	C21H26ClN3O3S	436	10.3	47
						980	382	C22H26ClN3O3	416	24.4	Q
981	383	C22H25Cl2N3O3	450	27.5	Q

注：Q代表“定量产率”。〔实施例982〕化合物No.358：88％；¹H NMR(CDCl₃)δ1.53-1.75(m，4H)，2.12-2.20(m，1H)，2.37-2.50(m，2H)，2.53-2.61(m，1H)，3.38-3.50(m，2H)，2.53-2.61(m，1H)，3.38-3.50(m，2H)，4.06-4.20 (m，3H)，7.10-7.13(m，1H)，7.18-7.30(m，4H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，8.11(s，1H).〔参照实施例14〕1-苄基-4-〔〔N-(叔丁氧羰基)甘氨酰〕氨基〕哌啶的合成

向4-氨基-1-苄基哌啶(3.80g，20mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(3.48g，20mmol)、EDCI(4.02g，21mmol)和HOBt(2.83g，21mmol)。形成的反应混合物在室温下搅拌12小时，然后加入2M NaOH溶液。分出有机层。水层用二氯甲烷萃取(20mL×2)。将有机层合并，用水(20mL)和盐水(20mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到的粗产物用柱色谱法(SiO₂，乙酸乙酯/甲醇/三乙胺＝85∶12∶3)纯化，得到1-苄基-4-〔〔N-(叔丁氧羰基)甘氨酰〕氨基〕哌啶(6.59g，95％)。〔参照实施例15〕1-苄基-4-(甘氨酰氨基)哌啶的合成

向1-苄基-4-〔N-(叔丁氧羰基)甘氨酰〕氨基哌啶(6.59g)的甲醇(80mL)溶液中加入4M的HCl/二噁烷溶液。将形成的溶液在室温下搅拌2小时后浓缩。然后向溶液中加2M NaOH水溶液(20mL)。形成的混合物用二氯甲烷(40mL)萃取。将萃取液合并，用无水硫酸钠干燥并浓缩。得到的粗产物用柱色谱法(SiO₂，乙酸乙酯/甲醇/三乙胺＝85∶12∶3)纯化，得到1-苄基-4-(甘氨酰氨基)哌啶(3.91g，83％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.47-1.59(m，2H)，1.59(br，2H)，1.76-1.96(m，2H)，2.10-2.19(m，2H)，2.75-2.87(m，2H)，3.29(s，2H)，3.50(s，2H)，3.65-3.89(m，1H)，7.15-7.23(m，1H)，7.23-7.33(m，5H).

其它的4-乙酰氨基-1-苄基哌啶用各自的相应起始物和反应物按照参照实施例14和15的方法合成。

4-(β-丙氨酰氨基)-1-苄基哌啶：2.46g，51％(二步)。

1-苄基-4-((S)-亮氨酰氨基)哌啶：1.78g，74％(二步)和1-苄基-4-((R)-亮氨酰氨基)哌啶：1.48g，61％(二步)。〔实施例983〕4-(N-苯甲酰甘氨酰)氨基-1-苄基哌啶(化合物No.386)的合成

向1-苄基-4-(甘氨酰氨基)哌啶(0.050mmol)和三乙胺(0.070mmol)的氯仿(1.0mL)溶液中加入苯甲酰氯(0.060mmol)的氯仿(0.4mL)溶液。将形成的反应混合物在室温下搅动12小时，加入(氨甲基)聚苯乙烯树脂(1.04mmol/g，50mg，50mmol)。将得到的混合物在室温下摇动12小时。将形成的反应混合物过滤，用二氯甲烷(0.5mL)洗该树脂。将滤液与洗液合并，加入二氯甲烷(4mL)。该溶液用2M NaOH水溶液(0.5mL)洗，得到4-(N-苯甲酰甘氨酰)氨基-1-苄基哌啶(化合物No.386)(11.3mg，64％)。纯度用RPLC/MS测定(94％)。ESI/MS m/e 352.0(M⁺+H，C₂₁H₂₅N₃O₂)。〔实施例984至1034〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例983的方法合成。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)数据汇集在表23中。

表23

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MS m/e	产量(mg)	产率(％)
						984	384	C22H26ClN3O2	400	60.0	Q
985	385	C21H23ClN4O4	431	58.7	91
						986	387	C25H27N3O2	402.5	15.5	77
987	388	C21H24N4O4	397.0	16.2	82
						988	389	C23H27N3O4	410.0	16.2	79
989	390	C22H24F3N3O2	420.0	17.4	83
						990	391	C22H23F4N3O2	438.0	18.4	84
991	392	C22H24F3N3O3	436.0	17.1	79
						992	393	C21H24BrN3O2	430.0	18.0	84
993	394	C21H24ClN3O2	386.0	16.4	85
						994	395	C21H24BrN3O2	430.0	17.2	80
995	396	C21H23F2N3O2	388.0	15.1	78
						996	397	C21H23Cl2N3O2	420.0	11.7	56
997	398	C22H27N3O2	366.0	13.1	72
						998	399	C26H29N3O2	416.0	15.8	76
999	400	C22H26N4O4	411.0	17.4	85
						1000	401	C24H29N3O4	424.0	16.9	80
1001	402	C23H26F3N3O2	434.0	17.7	82
						1002	403	C23H25F4N3O2	452.0	18.6	82
1003	404	C23H26F3N3O3	450.0	17.8	79
						1004	405	C22H26BrN3O2	444.0	17.9	81
1005	406	C22H26ClN3O2	400.0	15.5	78
						1006	407	C22H26BrN3O2	444.0	17.8	80
1007	408	C22H25F2N3O2	402.0	15.6	78
						1008	409	C22H25Cl2N3O2	434.0	17.6	81
1009	410	C25H33N3O2	408.0	16.2	79
						1010	411	C29H35N3O2	458.5	18.8	82
1011	412	C25H32N4O4	453.0	19.4	86

1012	413	C27H35N3O4	466.0	19.8	85
						1013	414	C26H32F3N3O2	476.0	20.2	85
1014	415	C26H31F4N3O2	494.0	20.5	88
						1015	416	C26H32F3N3O3	492.0	19.5	79
1016	417	C25H32BrN3O2	486.0	19.1	79
						1017	418	C25H32ClN3O2	442.0	17.7	80
1018	419	C25H32BrN3O2	486.0	20.3	83
						1019	420	C25H31F2N3O2	444.0	18.6	84
1020	421	C25H31Cl2N3O2	476.0	19.4	81
						1021	422	C25H33N3O2	408.0	14.4	71
1022	423	C29H35N3O2	458.0	16.4	72
						1023	424	C25H32N4O4	453.0	18.1	80
1024	425	C27H35N3O4	466.0	16.4	70
						1025	426	C26H32F3N3O2	476.0	17.3	73
1026	427	C26H31F4N3O2	494.0	18.8	76
						1027	428	C26H32F3N3O3	492.0	18.4	75
1028	429	C25H32BrN3O2	486.0	17.9	74
						1029	430	C25H32ClN3O2	442.0	15.7	71
1030	431	C25H32BrN3O2	486.0	17.7	73
						1031	432	C25H31F2N3O2	444.0	16.6	75
1032	433	C25H31Cl2N3O2	476.0	18.7	78
						1033	1016	C22H23ClF3N3O2	454	32.5*	53
1034	1017	C21H24ClN3O2	386	55.2*	Q

注：^*代表“三氟乙酸盐的产量(mg)”。

Q代表“定量产率”。〔参照实施例16〕3-氨甲酰-1-(4-氯苄基)哌啶的合成

向3-吡啶甲酰胺(6.40g，50mmol)在乙腈(150mL)和乙醇(20mL)中的溶液加入三乙胺(7.0mL，50mmol)和4-氯苄基氯(8.05g，50mmol)。形成的反应混合物在50℃搅拌16小时后冷却至室温。然后加入饱和NaHCO₃水溶液(50ml)和水(150mL)，形成的混合物用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。萃取液用盐水洗，用Ns₂SO₄干燥，浓缩，得到浅红色固体。将得到的粗产物用乙醚(100mL)洗，得到3-氨甲酰-1-(4-氯苄基)哌啶(6.98g，54％)。〔参照实施例17〕3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶的合成

将3-氨甲酰-1-(4-氯苄基)哌啶(3.80g，15mmol)溶于THF(30mL)中，向所得的溶液中加入1M BH₃/THF溶液(9.4mL)。形成的混合物在70℃搅拌15小时。冷却到0℃后，加入2M盐酸(50mL)，将该混合物在室温下再搅拌3小时，用4M NaOH水溶液将其碱化，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将萃取液合并，用盐水洗，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。得到的粗产物用柱色谱法(SiO₂，乙酸乙酯/乙醇/三乙胺＝85∶15∶5)纯化，得到3-(氨基甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(2.05g，55％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.00-1.09(m，1H)，1.50-1.87(m，7H)，1.97-2.06(m，1H)，2.65-2.77(m，2H)，3.16-3.26(m，2H)，3.32(s，2H)，3.40(d，J＝13.3Hz，1H)，3.49(d，J.＝13.3Hz，1H)，7.22-7.33(m，5H).〔实施例1035〕3-〔(N-苯甲酰甘氨酰)氨基〕甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(化合物No.434)的合成

向3-〔(甘氨酰氨基)甲基〕-1-(4-氯苄基)哌啶(0.050mmol)和三乙胺(0.070mmol)的氯仿(1.0mL)溶液中加入苯甲酰氯(0.060mmol)的氯仿(0.4mL)溶液。形成的反应混合物在室温下摇动2.5小时，然后加入(氨甲基)聚苯乙烯树脂(1.04mmol/g，50mg，50mmol)。形成的反应混合物在室温下摇动12小时后过滤。用二氯甲烷(0.5mL)洗该树脂。将滤液与洗液合并，加入二氯甲烷(4mL)。得到的混合物用2M NaOH水溶液(0.5mL)洗，浓缩后得到3-〔(N-苯甲酰甘氨酰)氨基〕甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(化合物No.434)(14.7mg，74％)。纯度用RPLC/MS测定(91％)。ESI/MS m/e 400(M⁺+H，C₂₂H₂₆ClN₃O₂)。〔实施例1036至1058〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例1035的方法合成。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)数据汇集在表24中。

表24

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MS m/e	产量(mg)	产率(％)
						1036	435	C26H28ClN3O2	450	16.0	71
1037	436	C22H25ClN4O4	445	18.9	85
						1038	437	C24H28ClN3O4	458	18.2	79
1039	438	C23H25ClF3N3O2	468	19.0	81
						1040	439	C23H24ClF4N3O2	486	20.2	83
1041	440	C23H25ClF3N3O3	484	18.9	78
						1042	441	C22H25BrClN3O2	478	19.2	80
1043	442	C22H25Cl2N3O2	434	17.3	80
						1044	443	C22H25BrClN3O2	478	18.8	79
1045	444	C22H24ClF2N3O2	436	16.7	77
						1046	445	C22H24Cl3N3O2	468	17.9	76
1047	446	C23H28ClN3O2	414	14.6	71
						1048	447	C27H30ClN3O2	464	17.0	73
1049	448	C23H27ClN4O4	459	19.5	85
						1050	449	C25H30ClN3O4	472	17.1	72
1051	450	C24H27ClF3N3O2	482	19.4	81
						1052	451	C24H26ClF4N3O2	500	18.2	73
1053	452	C24H27ClF3N3O3	498	18.8	76
						1054	453	C23H27BrClN3O2	492	19.4	79
1055	454	C23H27Cl2N3O2	448	16.5	74
						1056	455	C23H27BrClN3O2	492	19.3	78
1057	456	C23H26ClF2N3O2	450	17.1	76
						1058	457	C23H26Cl3N3O2	482	16.9	70

〔参照实施例18〕4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶的合成

向4-(氨甲基)哌啶(7.00g，61.3mmol)的乙腈(100mL)溶液中依次加入K₂CO₃(3.02g)和4-氯苄基氯(3.52g，21.8mmol)。形成的反应混合物在60℃搅拌16小时，冷却至25℃后浓缩。得到的残余物分布在二氯甲烷(75mL)和水(50mL)中，然后用水(50mL×2)和盐水(50mL×1)洗。将有机层干燥(用MgSO₄)，浓缩，然后用色谱法(SiO₂，4％H₂O/异丙醇)纯化，得到4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(3.58g，69％)。〔实施例1059〕4-〔(N-苯甲酰甘氨酰)氨基〕甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(化合物No.458)的合成

向4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(50mg，0.21mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入马尿酸(38mg，0.21mmol)、EDCI(48mg，0.24mmol)、HOBt(31mg，0.23mmol)和三乙胺(38μL，0.27mmol)。将形成的反应混合物在25℃摇动16小时，然后用1mL二氯甲烷稀释，用2M NaOH水溶液(0.75mL×2)洗，干燥(MgSO₄)，浓缩，用色谱法(SiO₂，6-8％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到4-〔(N-苯甲酰甘氨酰)氨基〕甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(化合物No.458)。得到的化合物用TFA处理，形成TFA盐(105mg，97％)。纯度用RPLC/MS测定(85％)。ESI/MS m/e 400(M⁺+H，C₂₂H₂₆ClN₃O₂)。〔实施例1060至1086〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例1059的方法合成。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)数据列在表25中。

表25

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MSm/e	产量(mg)	产率(％)
						1060	459	C23H28ClN3O2	414	86*	78
1061	460	C23H28ClN3O2	414	55	Q
						1062	461	C23H25ClF3N3O2	468	65	Q
1063	462	C23H28ClN3O2	414	61	Q
						1064	263	C23H28ClN3O2	414	54	Q

1065	464	C25H32ClN3O5	490	56	Q
						1066	465	C21H25ClN4O2	401	38	96
1067	466	C22H25ClN4O4	445	15	34
						1068	557	C23H28ClN3O2	414	58*	66
1069	558	C23H28ClN3O2	414	55	Q
						1070	618	C25H32ClN3O2	442	58	Q
1071	686	C26H34ClN3O2	456	62	Q
						1072	749	C34H37ClN4O2	569	7.2*	18
1073	750	C24H30ClN3O3	444	4.7*	14
						1074	840	C24H29ClN2O2	413	52*	58
1075	841	C23H27ClN2O2	399	52	Q
						1076	842	C23H26Cl2N2O2	433	55	Q
1077	843	C25H31ClN2O2	427	58	Q
						1078	844	C24H29ClN2O2	413	56	Q
1079	845	C24H29ClN2O4S	477	62	Q
						1080	846	C29H31ClN2O3	491	43	88
1081	847	C24H28ClFN2O3	447	54	Q
						1082	848	C25H31ClN2O2	427	47	Q
1083	849	C25H31ClN2O4	459	55	Q
						1084	850	C22H27ClN2O3S	435	46	Q
1085	873	C20H28ClN3O2	378	44.8	Q
						1086	874	C23H27Cl2N3O3	464	51	Q

注：^*代表“三氟乙酸盐的产量(mg)”。

Q代表“定量产率”。〔参照实施例19〕1-(4-氯苄基)-4-〔N-(3，3-二苯基丙基)氨甲基〕哌啶的合成

4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(120mg)与3，3-二苯基丙基甲磺酸酯(1.0当量)在碘化钠(2.6当量)存在下于乙腈中在70℃反应16小时。用常规方法处理后，得到的粗产物用柱色谱法(SiO₂)纯化，得到1-(4-氯苄基)-4-〔N-(3，3-二苯基丙基)氨甲基〕哌啶(118mg，54％)。纯度用RPLC/MS测定(98％)。〔参照实施例20〕1-(4-氯苄基)-4-〔N-(2，2-二苯基乙基)氨基甲基〕哌啶的合成

4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(120mg)在甲醇中用2，2-二苯基乙醛(0.66当量)和承载在聚合物上的氢化硼于25℃进行还原性氨基化，然后按照常规方法和柱色谱法(SiO₂)进行处理，得到1-(4-氯苄基)-4-〔N-(2，2-二苯基乙基)氨基甲基〕哌啶(70mg，49％)。纯度用RPLC/MS测定(98％)。〔实施例1087〕4-〔N-(N-苯甲酰甘氨酰)-N-(2，2-二苯基乙基)氨甲基〕-1-(4-氯苄基)哌啶(化合物No.524)的合成

向1-(4-氯苄基)-4-〔N-(2，2-二苯基乙基)氨甲基〕哌啶(0.084mmol)的二氯甲烷溶液中加入马尿酸(1.1当量)、HBTU(1.1当量)和HOBt(1.1当量)。形成的反应混合物在40℃搅拌24小时。得到的粗产物按照常规方法和制备型TLC(SiO₂)处理，得到4-〔N-(N-苯甲酰甘氨酰)-N-(2，2-二苯基乙基)氨甲基〕-1-(4-氯苄基)哌啶(化合物No.524)(8.5mg，17％)。纯度用RPLC/MS测定(98％)。ESI/MS m/e 580(M⁺+H，C₃₆H₃₈ClN₃O₂)。〔实施例1088至1090〕

本发明中使用的这些化合物是用各自的相应起始物和反应物按照实施例1087的方法合成。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表26中。

表26

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MSm/e	产量(mg)	产率(％)
						1088	521	C38H39ClF3N3O2	662	5.5	10
1089	522	C37H37ClF3N3O2	648	8.6	16
						1090	523	C37H40ClN3O2	594	4.8	10

〔参照实施例21〕1-(4-氯苄基)-4-〔(缬氨酰氨基)甲基〕哌啶的合成

向4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(1.0g，4.2mmol)的二氯甲烷(21mL)溶液中加入三乙胺(0.76mL，5.44mmol)、dl-(叔丁氧羰基)缬氨酸(1.09g，5.03mmol)、EDCI(883mg，4.61mmol)和HOBt(623mg，4.61mmol)。形成的反应混合物在25℃搅拌16小时，然后用二氯甲烷(20mL)稀释，用2M NaOH水溶液(20mL×2)和盐水(20mL×1)洗，干燥(MgSO₄)并浓缩。得到的粗产物用色谱法(SiO₂，3％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到1-(4-氯苄基)-4-〔〔(N-丁氧羰基缬氨酰)氨基〕甲基〕哌啶(1.1g，60％)，为浅琥珀色油状物。ESI/MS m/e 438(M⁺+H)。

将1-(4-氯苄基)-4-〔〔(N-丁氧羰基缬氨酰)氨基〕甲基〕哌啶(1.1g，2.51mmol)溶于3M HCl/甲醇溶液(25mL)中，在25℃搅拌1小时。将形成的反应混合物浓缩，得到的盐溶在叔丁醇/H₂O＝3∶1(25mL)中。加入阴离子(OH^-)交换树脂，直到溶液微呈碱性。将得到的混合物过滤并浓缩，得到1-(4-氯苄基)-4-〔(缬氨基)甲基〕哌啶(819mg，97％)。得到的化合物无需进一步纯化。ESI/MS m/e 338.1(M⁺+H，C₁₈H₂₈ClN₃O)。

其它的4-〔(乙酰氨基)甲基〕-1-(4-氯苄基)哌啶是用各自的相应起始物和反应物按照参照实施例21的方法合成的。

1-(4-氯苄基)-4-〔(甘氨酰氨基)甲基〕哌啶：0.830g，67％(二步)，ESI/MS 269(M⁺+H)。

1-(4-氯苄基)-4-〔(丝氨酰氨基)甲基〕哌啶：0.286g，20％(二步)，ESI/MS 326(M⁺+H)。

4-〔(丙氨酰氨基)甲基〕-1-(4-氯苄基)哌啶：1.20g，65％(二步)，ESI/MS 310(M⁺+H)。

1-(4-氯苄基)-4-〔(脯氨酰氨基)甲基〕哌啶：1.48g，86％(二步)，ESI/MS 336(M⁺+H)。

1-(4-氯苄基)-4-〔(谷氨酰胺酰氨基)甲基〕哌啶：0.830g，27％(二步)，ESI/MS 367(M⁺+H)。

1-(4-氯苄基)-4-〔((2-甲基丙氨酰)氨基)甲基〕哌啶：2.24g，62％(二步)，ESI/MS 324(M⁺+H)。

1-(4-氯苄基)-4-〔((O-甲基丝氨酰)氨基)甲基〕哌啶：0.686g，38％(二步)，ESI/MS 340(M⁺+H)。

1-4-氯苄基-4-〔((1-氨基环丙基羰基)氨基)甲基〕哌啶：2.03g，82％(二步)，ESI/MS 322(M⁺+H)。

1-(4-氯苄基)-4-〔(亮氨酰氨基)甲基〕哌啶：1.30g，58％(二步)，ESI/MS 352(M⁺+H)。

1-(4-氯苄基)-4-〔((O-苄基丝氨酰)氨基)甲基〕哌啶：1.34g，56％(二步)，ESI/MS 416(M⁺+H)。〔参照实施例22〕1-(叔丁氧羰基)-4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶的合成

向4-(氨甲基)-1-(叔丁氧羰基)哌啶(5.72g)的二氯甲烷溶液(150mL)中加入三乙胺(3.51g)N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酸(7.93g，26.7mmoL)、EDCI(3.80g)和HOBt(4.33g)。形成的反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用水(100mL×3)和盐水(100mL×2)洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩，自乙腈/甲醇(150mL/1mL)中于0℃重结晶，得到1-(叔丁氧羰基)-4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(5.75g，44％)为灰白色晶体。〔参照实施例23〕4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶的合成

将1-(叔丁氧羰基)-4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(3.17g，6.42mmol)加到4M的HCl/二噁烷溶液中。形成的溶液在室温下搅拌5小时，浓缩，得到4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(3.85g)，为灰白色固体。得到的产物不经进一步纯化直接使用。〔参照实施例24〕4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(4-甲基硫代苄基)哌啶的合成

向4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(1.00g，2.33mmol)的1％乙酸/DMF溶液(15mL)中加入4-甲基硫代苯甲醛(1.24g)和NaBH(OAc)₃(2.56g)。形成的反应混合物在60℃搅拌1小时，冷却至室温并浓缩之。向残余物中加入饱和的NaHCO₃水溶液(50mL)，得到的混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到的粗产物用柱色谱法(SiO2，50％-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(4-甲基硫代苄基)哌啶(602mg)，为无色油状物。〔参照实施例25〕1-(4-乙基苄基)-4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶的合成

向4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(1.00g，2.33mmol)在2.5％乙酸/甲醇(80mL)中的溶液加入4-乙基苯甲醛(1.09g，8.16mmol)和NaBH₃CN(6.59g，10.5mmol)。形成的反应混合物在60℃搅拌13小时后冷却至室温。然后加入1M NaOH水溶液(50mL)和二氯甲烷(5mL)，将有机层分开。水层用二氯甲烷(50mL×3)萃取。将有机层合并，用盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到的粗产物用柱层析法(SiO₂，甲醇/乙酸乙酯＝2∶8)纯化，得到1-(4-乙基苄基)-4-〔〔N-〔9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(740mg，62％)。〔参照实施例26〕4-〔(甘氨酰氨基)甲基〕-1-(4-甲基硫代苄基)哌啶的合成

将4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(4-甲基硫代苄基)哌啶(590mg)和哌啶(1mL)的DMF(4mL)溶液于60℃下搅拌2小时。浓缩后，得到的粗产物用柱色谱法(SiO₂，三乙胺/甲醇/二氯甲烷＝1∶1∶9)纯化，得到4-〔(甘氨酰氨基)甲基〕-1-(4-甲基硫代苄基)哌啶(365mg)，为白色固体。

                           ¹H NMR(CDCl₃，270MHz)δ1.25(dd，J＝12Hz，4.1Hz，2H)，1.34(dd，J＝12Hz，4.1Hz，2H)，1.51(br-s，2H)，1.66(d，J＝12Hz，2H)，1.77(d，J＝7.3Hz，1H)，1.94(t，J＝9.5Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.80(d，J＝12Hz，2H)，3.18(t，J＝6.2Hz，2H)，3.35(s，2H)，3.45(s，2H)，7.18-7.29(m，4H)，7.35(br-s，1H).

另外，1-(4-乙基苄基)-4-〔(甘氨酰氨基)甲基〕哌啶用相应的起始物和反应物按照参照实施例26的方法合成：333mg，79％。〔参照实施例27〕4-〔(甘氨酰氨基)甲基〕-1-(4-氟苄基)哌啶的合成

将4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(1.50g，3.49mmol)、4-氟苄基溴(0.478mL，3.84mol)和三乙胺(1.47mL，10.5mmol)的乙腈(200mL)溶液在室温下搅拌13小时。得到的产物用柱层析法(SiO₂，10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶。将4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶和哌啶(5mL)的DMF(5mL)溶液在室温下搅拌17小时。浓缩后，得到的粗产物用柱层析法(SiO₂，三乙胺/甲醇/二氯甲烷＝0.5∶2∶8)纯化，得到4-〔(甘氨酰氨基)甲基〕-1-(4-氟苄基)哌啶(453mg，46％)。〔参照实施例28〕4-〔(甘氨酰氨基)甲基〕-1-〔4-(N-苯基氨甲酰)苄基〕哌啶的合成

向4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(1.27g，2.96mmol)与三乙胺(1.25mL，8.88mmol)、KI(50mg，0.30mmol)和乙腈(200mL)的混合物中滴加4-(N-苯基氨甲酰)苄基氯(800mg，3.26mmol)的乙腈(100mL)溶液。形成的混合物在室温下搅拌19小时，再在60℃搅拌5小时。浓缩后，得到的残余物用柱层析法(SiO₂，5％甲醇/二氯甲烷-三乙胺/甲醇/二氯甲烷＝2∶2∶96)纯化，得到4-〔(甘氨酰氨基)甲基〕-1-〔4-(N-苯基氨甲酰)苄基〕哌啶(340mg，30％)。〔实施例1091〕1-(4-氯苄基)-4-〔〔N-(3-氰基苯甲酰)缬氨酰〕氨甲基〕哌啶(化合物No.619)的合成

向1-(4-氯苄基)-4-〔(缬氨酰氨基)甲基〕哌啶(20mg，0.059mmol)的二氯甲烷(0.60mL)溶液中加入三乙胺(0.11mL，0.077mmol)、间氰基苯甲酸(28mg，0.071mmol)、EDCI(13mg，0.065mmol)和HOBt(9mg，0.065mmol)。将形成的反应混合物在25℃搅拌16小时，得到的溶液用二氯甲烷(0.75mL)稀释，用2M NaOH水溶液(0.75mL×2)洗，经PTFE膜过滤干燥。将干燥过的溶液浓缩，得到1-(4-氯苄基)-4-〔〔N-(3-氰基苯甲酰)缬氨酰〕氨甲基〕哌啶(化合物No.619)(24.2mg，88％)。此化合物无需进一步纯化。纯度用RPLC/MS测定(85％)。ESI/MS m/e 467(M⁺+H，C₂₆H₃₁ClN₄O₂)。〔实施例1092至1543〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例1091的方法合成。ESI/MS、产量(mg)、产率(％)数据汇集在表27中。

表27

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MSm/e	产量(mg)	产率(％)
						1092	467	C22H25BrClN3O2	478	11	46
1093	468	C24H31ClN4O2	443	9	41
						1094	469	C23H28ClN3O3	430	7*	27
1095	470	C23H25ClN4O2	425	21	Q
						1096	471	C24H28ClN3O4	458	7	29

1097	472	C29H31N3O3	504	5*	21
						1098	473	C24H28ClN3O3	442	16	71
1099	474	C23H25ClF3N3O2	468	14	60
						1100	475	C25H32ClN3O2	442	5	22
1101	476	C22H25ClN4O4	445	4	17
						1102	477	C25H32ClN3O3	458	10*	36
1103	478	C21H27ClN4O2	403	9	47
						1104	479	C20H24ClN3O3	390	17	87
1105	480	C20H23BrClN3O3	470	23	Q
						1106	481	C20H24ClN3O2S	406	7	33
1107	482	C21H26ClN3O2S	420	9	45
						1108	483	C21H26ClN3O2S	420	8	40
1109	484	C24H27ClN4O2	439	9*	34
						1110	485	C24H24ClF6N3O2	536	13	49
1111	486	C23H25ClN4O2	425	16	74
						1112	487	C22H25Cl2N3O2	434	5	24
1113	488	C22H27ClN4O2	415	7	32
						1114	489	C24H24ClF6N3O2	536	21	78
1115	490	C24H30ClN3O3	444	8	35
						1116	491	C23H24ClF4N3O2	486	19	79
1117	492	C23H25ClF3N3O3	484	18	76
						1118	493	C23H24Cl2F3N3O2	502	23	92
1119	494	C23H24ClF4N3O2	486	19	79
						1120	495	C23H24ClF4N3O2	486	20	83
1121	496	C23H24ClF4N3O2	486	12	48
						1122	497	C25H32ClN3O3	458	4	16
1123	498	C23H26ClF3N4O2	483	13	52
						1124	499	C24H31ClN4O2	443	8	36
1125	500	C23H28ClN3O3	430	10	48
						1126	501	C22H24BrClN4O4	523	10	39
1127	502	C22H24ClFN4O4	463	4	17
						1128	503	C22H24Cl2N4O4	479	12	52
1129	504	C24H30ClN3O4	460	11	43
						1130	505	C22H24BrClN4O4	523	2	8
1131	506	C20H23ClN4O5	435	2	10
						1132	507	C21H26ClN3O3	404	9	44

1133	508	C24H26ClN3O2S	456	1	5
						1134	509	C20H23BrClN3O2S	484	12	48
1135	510	C22H28ClN3O3	418	9	44
						1136	511	C24H32ClN3O3	446	9	40
1137	512	C25H29ClN4O2	453	10	45
						1138	513	C24H28ClN3O3	442	9	41
1139	514	C26H34ClN3O2	456	11	49
						1140	515	C23H28ClN3O3	430	5	24
1141	525	C23H28ClN3O4S	478	20	85
						1142	526	C20H24ClN3O3	390	6	31
1143	527	C20H24ClN3O2S	406	8	39
						1144	528	C25H30ClF3N4O4	543	28.2	95
1145	529	C20H23ClN4O4S	451	9	39
						1146	530	C81H33ClN4O2	529	5	17
1147	531	C21H26ClN3O3S	436	8	37
						1148	532	C22H28ClN3O3	418	8	40
1149	533	C21H26ClN3O3	404	6	32
						1150	534	C21H25ClN4O5	449	5	20
1151	535	C22H26ClN3O3S	448	8	37
						1152	536	C23H31ClN4O2	431	6	28
1153	537	C25H34ClN3O3	460	8	34
						1154	538	C27H30ClN3O3	480	9	36
1155	539	C22H25ClF3N3O3	472	18	75
						1156	540	C25H29ClN4O2	453	8	36
1157	541	C22H26ClN5O4	460	2.4	10
						1158	542	C24H30ClN3O2	428	4.6*	51
1159	543	C24H30ClN3O2	428	20.6*	71
						1160	544	C22H25ClFN3O2	418	15.8*	56
1161	545	C22H24Cl3N3O2	468	7.3*	23
						1162	546	C22H24Cl3N3O2	468	17.4*	55
1163	547	C22H24Cl3N3O2	468	14.1*	44
						1164	548	C22H24Cl3N3O2	468	6.8*	22
1165	549	C22H24Cl2N4O4	479	5.7*	18
						1166	550	C22H24Cl2N4O4	479	18.9*	58
1167	551	C24H30ClN3O2	428	14.2*	49
						1168	552	C24H27ClF3N3O2	482	30.6*	94
1169	553	C25H26ClF6N3O2	550	38.0*	Q
						1170	554	C24H26ClFN4O2	457	0.9*	3

1171	555	C24H26Cl2N4O2	473	11.1*	35
						1172	556	C25H29ClN4O2	453	12.5*	41
1173	559	C25H26ClF6N3O2	550	15	72
						1174	560	C24H27ClN4O2	439	12	68
1175	561	C23H27BrClN3O2	494	14	73
						1176	562	C23H27Cl2N3O2	448	13	75
1177	563	C25H26ClF6N3O2	550	14	66
						1178	564	C25H32ClN3O3	458	5	28
1179	565	C24H26ClF4N3O2	500	12	61
						1180	566	C24H27ClF3N3O3	498	12	62
1181	567	C24H26Cl2F3N3O2	516	12	61
						1182	568	C24H26ClF4N3O2	500	15	77
1183	569	C24H26ClF4N3O2	500	11	59
						1184	570	C24H26ClF4N3O2	500	16	84
1185	571	C26H34ClN3O3	472	14	77
						1186	572	C24H28ClF3N4O2	497	11	55
1187	573	C21H25BrClN3O2S	500	12	64
						1188	574	C21H25BrClN3O2S	500	15	75
1189	575	C25H34ClN3O3	460	16	87
						1190	576	C22H26ClN3O2S2	466	13	71
1191	577	C22H28ClN3O3	418	12	72
						1192	578	C25H28ClN3O2S	470	15	81
1193	579	C25H29ClN4O2	453	17	94
						1194	580	C22H28ClN3O2S	434	15	91
1195	581	C21H26ClN3O2S	420	13	80
						1196	582	C22H28ClN3O2S	434	10	59
1197	583	C26H31ClN4O2	467	6	31
						1198	584	C30H32ClN3O3	518	18	92
1199	585	C24H27ClN4O2	439	14	85
						1200	586	C23H27Cl2N3O2	448	17	97
1201	587	C24H27ClF3N3O2	482	17	91
						1202	588	C23H29ClN4O2	429	5	29
1203	589	C27H36ClN3O2	470	4	24
						1204	590	C26H34ClN3O2	456	6	36
1205	591	C25H33ClN4O2	457	7	38
						1206	592	C24H30ClN3O3	444	4	20
1207	593	C24H30ClN3O3	444	2	14
						1208	594	C23H28ClN3O3	430	4	25

1209	595	C25H30ClN3O4	472	7	38
						1210	596	C25H30ClN3O3	456	7	40
1211	597	C25H30ClN3O3	456	15	85
						1212	598	C21H26ClN3O3	404	15	94
1213	599	C22H29ClN4O2	417	5	30
						1214	600	C21H25BrClN3O3	484	6	34
1215	601	C24H30ClN3O3	444	5	28
						1216	602	C25H33ClN4O2	457	5	28
1217	603	C23H29ClN4O2	429	4	22
						1218	604	C21H27ClN4O2	403	9	58
1219	605	C21H26ClN3O3	404	17	87
						1220	606	C21H26ClN3O2S	420	15	74
1221	607	C22H28ClN3O3S	450	31	Q
						1222	608	C23H30ClN3O3	432	17	80
1223	609	C22H28ClN3O3	418	18	89
						1224	610	C23H28ClN3O3S	462	20	86
1225	611	C26H36ClN3O3	474	21	90
						1226	612	C28H32ClN3O3	494	20	84
1227	613	C28H27ClF3N3O3	486	19	81
						1228	614	C24H33ClN4O2	445	23	Q
1229	615	C25H29ClN4O2	453	4	20
						1230	616	C32H35ClN4O2	543	11	40
1231	617	C25H27ClF3N3O2	482	6.7	37
						1232	620	C25H31BrClN3O2	520	15	49
1233	621	C25H31Cl2N3O2	476	18	64
						1234	622	C27H37ClN4O2	485	14	50
1235	623	C26H34ClN3O3	472	19	69
						1236	624	C25H31ClN4O4	487	21	73
1237	625	C25H33ClN4O2	457	19	69
						1238	626	C27H30ClF6N3O2	578	8	25
1239	627	C27H36ClN3O3	486	16	55
						1240	628	C27H34ClN3O4	500	24	80
1241	629	C26H30ClF4N3O2	528	18	56
						1242	630	C26H31ClF3N3O3	526	21	68
1243	631	C26H30Cl2F3N3O2	544	15	48
						1244	632	C26H30ClF4N3O2	528	13	41
1245	633	C26H30ClF4N3O2	528	20	63
						1246	634	C26H30ClF4N3O2	528	19	62

1247	635	C28H38ClN3O3	500	11	36
						1248	636	C26H34ClN3O2	456	21	89
1249	637	C26H31ClF3N3O2	510	20	95
						1250	638	C26H31ClN4O2	467	15	54
1251	639	C27H37ClN4O2	485	19	66
						1252	640	C26H34ClN3O3	472	16	56
1253	641	C27H34ClN3O4	500	18	59
						1254	642	C32H36ClN3O3	546	24	73
1255	643	C26H31ClF3N3O2	510	16	54
						1256	644	C29H40ClN3O2	498	18	61
1257	645	C25H33ClN4O2	457	22	78
						1258	646	C26H34ClN3O3	472	13	47
1259	647	C27H34ClN3O3	500	13	46
						1260	648	C28H38ClN3O2	484	17	60
1261	649	C28H38ClN3O3	500	12.5	42
						1262	650	C32H36ClN3O3	546	1*	2
1263	651	C28H35ClN4O2	495	4*	12
						1264	652	C25H31ClN4O4	487	5*	14
1265	653	C30H42ClN3O3	528	1*	3
						1266	654	C27H34ClN3O3	484	7*	21
1267	655	C26H32ClF3N4O2	525	6*	16
						1268	656	C23H30ClN3O3	432	6*	18
1269	657	C23H30ClN3O2S	448	4*	13
						1270	658	C27H33ClN4O2	48	1*	4
1271	659	C23H29ClN4O4S	493	4*	10
						1272	660	C34H39ClN4O2	571	3*	7
1273	661	C24H32ClN3O8S	478	3*	7
						1274	662	C25H34ClN3O3	460	2*	6
1275	663	C24H32ClN3O3	446	2*	5
						1276	664	C24H31ClN4O5	491	2*	5
1277	665	C25H32ClN3O3S	490	1*	3
						1278	666	C26H37ClN4O2	473	3*	7
1279	667	C30H36ClN3O3	522	3*	7
						1280	668	C25H31ClF3N3O3	514	2*	6
1281	669	C24H33ClN4O2	445	15*	45
						1282	670	C23H29BrClN3O3	510	3*	7
1283	671	C23H29ClN4O5	477	2*	5
						1284	672	C23H31ClN4O2	431	2*	7

1285	673	C23H30ClN3O2S	448	2*	6
						1286	674	C24H32ClN3O2S	462	3*	9
1287	675	C24H32ClN3O2S	462	1*	4
						1288	676	C27H33ClN4O2	482	2*	6
1289	677	C28H35ClN4O2	495	2*	6
						1290	678	C24H32ClN3O3	446	3*	9
1291	679	C27H32ClN3O2S	498	1*	3
						1292	680	C23H23BrClN3O2S	526	2*	6
1293	681	C25H34ClN3O3	460	2*	5
						1294	682	C27H38ClN3O3	488	2*	4
1295	683	C24H32ClN3O2S2	494	1*	4
						1296	684	C26H36ClN3O4S2	554	2*	5
1297	685	C24H32ClN3O4S2	526	3*	7
						1298	687	C25H30ClN3O2	440	24	Q
1299	688	C27H28ClF6N3O2	576	28	98
						1300	689	C26H29ClN4O2	465	23	99
1301	690	C25H29BrClN3O2	518	26	99
						1302	691	C27H35ClN4O2	483	24	97
1303	692	C26H32ClN3O3	470	24	Q
						1304	693	C27H28ClF6N3O2	576	16	55
1305	694	C27H34ClN3O3	484	25	Q
						1306	695	C27H32ClN3O4	498	12	47
1307	696	C26H29ClF3N3O3	524	25	95
						1308	697	C26H29ClN4O2	465	15	64
1309	698	C27H35ClN4O2	483	24	Q
						1310	699	C26H32ClN3O3	470	26	Q
1311	700	C27H32ClN3O4	498	15	62
						1312	701	C27H32ClN3O3	482	11	44
1313	702	C26H29ClF3N3O2	508	23	94
						1314	703	C28H36ClN3O2	482	26	Q
1315	704	C25H29ClN4O4	485	11	43
						1316	705	C24H30ClN3O2S	460	25	Q
1317	706	C24H30ClN3O2S	460	25	Q
						1318	707	C26H29ClF3N3O2	508	15	55
1319	708	C23H27BrClN3O2S	526	25	92
						1320	709	C24H30ClN3O2S2	492	26	Q
1321	710	C23H27BrClN3O2S	526	25	94
						1322	711	C25H32ClN3O3	458	26	Q

1323	712	C27H30ClN3O2S	496	26	Q
						1324	713	C24H30ClN3O3	444	26	Q
1325	714	C28H33ClN4O2	493	12	50
						1326	715	C23H28ClN3O2S	446	24	Q
1327	716	C27H31ClN4O2	479	32	Q
						1328	717	C23H27ClN4O5	475	23	95
1329	718	C23H29ClN4O2	429	24	Q
						1330	719	C23H28ClN3O3	430	24	Q
1331	720	C23H27BrClN3O3	510	24	95
						1332	721	C24H31ClN4O2	443	22	98
1333	722	C26H32ClN3O3	470	9	37
						1334	723	C25H31ClN4O2	455	10	44
1335	724	C29H38ClN3O2	496	28	Q
						1336	725	C32H34ClN3O3	544	26	95
1337	726	C27H33ClN4O3	497	3	11
						1338	727	C25H29Cl2N3O2	474	25	Q
1339	728	C25H31ClN4O2	455	21	92
						1340	729	C25H29ClN4O4	485	26	Q
1341	730	C25H29Cl2N3O2	474	21	90
						1342	731	C27H32ClN3O3	482	10	41
1343	732	C26H28ClF4N3O2	526	27	Q
						1344	733	C28H36ClN3O3	498	22	89
1345	734	C26H28ClF4N3O2	526	25	94
						1346	735	C26H28ClF4N3O2	526	23	87
1347	736	C26H30ClF3N4O2	523	24	78
						1348	737	C26H28ClF4N3O2	526	21	66
1349	738	C25H32ClN3O3	458	23	84
						1350	739	C27H31ClN4O2	479	19	66
1351	740	C24H31ClN4O5	489	23	77
						1352	741	C23H27ClN4O4S	491	26	88
1353	742	C24H30ClN3O3S	476	23	82
						1354	743	C23H28ClN3O3	430	21	81
1355	744	C26H32ClN3O2	454	25	91
						1356	745	C27H36ClN3O3	486	23	80
1357	746	C26H35ClN4O2	471	27	96
						1358	747	C25H29ClF3N3O3	512	23	74
1359	748	C23H25ClN3O2S	446	22	82
						1360	751	C24H30ClN3O3	444	3	11

1361	752	C25H26ClF6N3O3	566	7	20
						1362	753	C24H27ClN4O3	455	6	22
1363	754	C23H27Cl2N3O3	464	8	29
						1364	755	C24H30ClN3O4	460	6	22
1365	756	C23H27ClN4O5	475	5	18
						1366	757	C25H32ClN3O4	474	5	18
1367	758	C25H30ClN3O5	488	5	18
						1368	759	C24H27ClF3N3O4	514	6	20
1369	760	C24H26ClF4N3O3	516	6	18
						1370	761	C24H26ClF4N3O3	516	3	10
1371	762	C24H27ClF3N3O3	498	2	95
						1372	763	C23H28ClN3O3	430	4	95
1373	764	C24H30ClN3O2	428	9	42
						1374	765	C25H32ClN3O2	442	10	47
1375	766	C25H29ClF3N3O2	496	10	42
						1376	767	C25H32ClN3O4S	506	8	32
1377	768	C24H29BrClN3O2	506	9	35
						1378	769	C25H29ClF3N3O3	512	6	22
1379	770	C25H28ClF4N3O2	514	3	10
						1380	771	C25H28ClF4N3O2	514	10	37
1381	772	C25H29ClF3N3O2	496	8	33
						1382	773	C26H36ClN3O3	474	10	41
1383	774	C23H30ClN3O2S2	480	12	50
						1384	775	C27H38ClN3O3	488	14	57
1385	776	C29H34ClN3O3	508	12	49
						1386	777	C24H29ClF3N3O3	500	22	87
1387	778	C24H28Cl2N4O4	507	6	22
						1388	779	C24H29Cl2N3O2	462	10	46
1389	780	C24H29ClN4O4	473	15	65
						1390	781	C26H31ClN4O2	467	7*	20
1391	782	C25H32ClN3O3	458	8*	23
						1392	783	C26H34ClN3O3	472	7*	19
1393	784	C26H31ClF3N3O2	510	7*	17
						1394	785	C26H34ClN3O4	488	6*	17
1395	786	C24H28ClN3O2	426	22	9
						1396	787	C25H30ClN3O2	440	21	94
1397	788	C25H27ClF3N3O2	494	4*	14
						1398	789	C25H30ClN3O4S	504	9	35

1399	790	C24H27Cl2N3O2	460	5*	16
						1400	791	C24H27ClN4O4	471	3*	10
1401	792	C25H27ClF3N3O3	510	5*	16
						1402	793	C25H26ClF4N3O2	511	5*	16
1403	794	C25H26ClF4N3O2	512	5*	16
						1404	795	C25H27ClF3N3O2	494	6*	21
1405	796	C23H28ClN3O2S2	478	4*	14
						1406	797	C27H36ClN3O3	486	7*	29
1407	798	C29H32ClN3O3	506	3	13
						1408	799	C24H27ClF3N3O3	498	3*	11
1409	800	C24H26Cl2N4O4	505	5*	15
						1410	801	C26H29ClN4O2	465	12	41
1411	802	C25H30ClN3O3	456	5*	15
						1412	803	C26H32ClN3O3	470	6*	16
1413	804	C26H29ClF3N3O2	508	8*	20
						1414	805	C26H32ClN3O4	486	6*	15
1415	806	C24H27BrClN3O2	506	5*	14
						1416	807	C27H32ClN5O3	510	29.7	Q
1417	808	C26H33ClN4O3	485	29.9	Q
						1418	809	C25H30Cl2N4O3	505	30.2	Q
1419	810	C30H35ClN4O4	551	31.0	Q
						1420	811	C25H29Cl2N5O5	550	30.4	Q
1421	812	C24H31ClN4O3S2	523	25.0	88
						1422	813	C26H30ClF3N4O3	539	20.5	70
1423	814	C26H30ClF3N4O4	555	22.7	75
						1424	815	C26H29ClF4N4O3	557	25.8	85
1425	816	C26H30ClF3N4O3	539	25.3	86
						1426	817	C26H29ClF4N4O3	557	26.8	88
1427	818	C25H30BrClN4O3	551	27.1	90
						1428	819	C27H29ClF5N4O3	607	13.9	42
1429	820	C25H30ClN5O5	516	14.1	51
						1430	821	C24H28Cl2N4O5	523	40	86
1431	822	C23H30ClN3O3S2	496	41	93
						1432	823	C26H31ClN4O3	483	43	Q
1433	824	C27H38ClN3O4	503	37	83
						1434	825	C29H34ClN3O4	524	28	61
1435	826	C24H29ClF9N9O4	516	40	87
						1436	827	C26H31ClN4O3	483	31	72

1437	828	C25H29ClF3N3O4	528	40	86
						1438	829	C25H28ClF4N3O3	530	45	97
1439	830	C25H28ClF4N3O3	530	35	74
						1440	831	C24H29BrClN3O3	523	45	98
1441	832	C24H29Cl2N3O3	478	38	91
						1442	833	C24H29ClN4O5	488	38	87
1443	834	C25H29ClF3N3O3	512	42	93
						1444	835	C24H30ClN3O3	444	43	Q
1445	836	C25H32ClN3O3	458	37	91
						1446	837	C25H29ClF3N3O3	512	41	91
1447	838	C26H34ClN3O4	488	34	78
						1448	839	C27H36ClN3O6	534	37	71
1449	942	C27H30ClF6N3O2	578	17	48
						1450	997	C26H34ClN3O2	456	7.6*	23
1451	998	C27H33ClF3N3O2	524	6	15
						1452	999	C27H36ClN3O2	470	8	24
1453	1000	C27H36ClN3O3	486	9	24
						1454	1001	C28H38ClN3O3	500	4	10
1455	1002	C27H33ClF3N3O3	540	9	23
						1456	1003	C28H38ClN3O2	484	7	21
1457	1004	C28H38ClN3O4	516	11	30
						1458	1005	C29H40ClN3O5	547	9	23
1459	1006	C30H42ClN3O4	544	8	21
						1460	1007	C32H46ClN3O5	589	7	17
1461	1008	C25H31ClN4O3	471	25	79
						1462	1009	C26H33ClN4O4	501	35	97
1463	1010	C27H35ClN4O4	515	35	9
						1464	1011	C27H35ClN4O3	499	32	54
1465	1012	C27H35ClN4O5	531	27	77
						1466	1013	C28H37ClN4O6	561	14	37
1467	1014	C29H39ClN4O5	559	24	66
						1468	1015	C31H43ClN4O6	603	25	65
1469	1018	C26H34ClN3O4	488	13.0*	39
						1470	1019	C28H38ClN3O5	532	13.4*	37
1471	1020	C25H32ClN3O4	474	12.7*	40
						1472	1021	C26H28ClF5N3O4	596	13.8*	34
1473	1022	C25H32ClN3O4	474	14.2*	37
						1474	1023	C25H32ClN3O2	442	11.5*	32

1475	1024	C26H34ClN3O5	504	12.0*	30
						1476	1025	C27H36ClN3O4	502	14.7*	37
1477	1026	C29H40ClN3O5	546	13.5*	32
						1478	1027	C26H34ClN3O4	488	11.9*	31
1479	1028	C27H30ClF6N3O4	610	14.6*	31
						1480	1029	C25H32ClN3O3	458	14.0*	38
1481	1030	C24H27ClF3N3O3	498	14.0*	35
						1482	1031	C24H30ClN3O3	444	10.4*	29
1483	1032	C25H32ClN3O4	474	14.9*	39
						1484	1033	C25H32ClN3O2	442	13.3*	37
1485	1034	C26H34ClN3O5	504	13.7*	34
						1486	1035	C27H36ClN3O4	502	16.7*	42
1487	1036	C29H40ClN3O5	547	15.5*	36
						1488	1037	C26H34ClN3O4	488	14.1*	36
1489	1038	C27H30ClF6N3O4	610	17.5*	37
						1490	1039	C25H32ClN3O3	458	15.1*	41
1491	1040	C24H27ClF3N3O3	498	15.4*	39
						1492	1041	C24H30ClN3O3	444	12.7*	35
1493	1042	C22H26BrClN4O2	495	10.4*	25
						1494	1043	C22H26Cl2N4O2	449	11.1*	29
1495	1044	C23H29ClN4O2	429	5.2*	14
						1496	1045	C23H29ClN4O3	445	12.4*	33
1497	1046	C22H25Cl3N4O2	483	10.0*	25
						1498	1047	C24H31ClN4O2	443	12.1*	32
1499	1048	C25H33ClN4O5	505	16.1*	39
						1500	1049	C23H28BrClN4O2	507	12.0*	29
1501	1050	C28H38ClN3O4	516	39.2*	Q
						1502	1051	C28H38ClN3O2	484	34.0*	Q
1503	1052	C29H40ClN3O5	546	14.5*	39
						1504	1053	C30H42ClN3O4	544	11.8*	32
1505	1054	C32H46ClN3O5	588	12.2*	31
						1506	1055	C29H40ClN3O4	530	44.5*	Q
1507	1056	C30H36ClF6N3O4	652	46.0*	Q
						1508	1057	C28H38ClN3O3	500	11.2*	Q
1509	1058	C27H36ClN3O3	486	35.5*	Q
						1510	1059	C27H33ClF3N3O3	540	41.4*	Q
1511	1060	C29H40ClN3O4	530	13.6*	37

1512	1061	C30H36ClF6N3O4	652	44.2*	Q
						1513	1062	C28H38ClN3O3	500	39.9*	Q
1514	1063	C27H36ClN3O3	486	12.0*	35
						1515	1064	C27H33ClF3N3O3	540	37.8*	Q
1516	1065	C28H38ClN3O4	516	12.3*	34
						1517	1066	C28H38ClN3O2	484	30.7*	90
1518	1067	C29H40ClN3O5	546	13.8*	37
						1519	1068	C30H42ClN3O4	544	13.1*	35
1520	1069	C32H46ClN3O5	589	14.1*	35
						1521	1070	C29H34ClN3O3S2	572	38.3	93
1522	1071	C32H35ClN4O3	559	39.6	98
						1523	1072	C33H42ClN3O4	580	40.9	98
1524	1073	C35H38ClN3O4	600	40.5	94
						1525	1074	C30H33ClF3N3O4	592	38.7	91
1526	1075	C31H33ClF3N3O4	604	38	87
						1527	1076	C30H33ClN4O5	565	38.5	94
1528	1077	C31H33ClF3N3O3	588	35.8	84
						1529	1078	C30H34ClN3O3	520	34.7	93
1530	1079	C31H36ClN3O3	534	38.4	Q
						1531	1080	C32H38ClN3O4	564	39.3	97
1532	1081	C33H40ClN3O6	610	45.5	Q
						1533	1082	C28H36ClN3O3	498	4.1*	10
1534	1083	C28H36ClN3O3	498	6.4*	16
						1535	1125	C30H32Cl2N4O5	599	3.4*	8
1536	1126	C30H32BrClN4O5	644	3.4*	7
						1537	1127	C32H35ClN4O3	559	1.6*	4
1538	1128	C31H32ClF4N3O3	606	4.3*	10
						1539	1129	C31H32ClF4N3O3	606	5.9*	14
1540	1130	C30H33BrClN3O3	599	5.7*	13
						1541	1131	C30H33Cl2N3O3	554	6.4*	16
1542	1132	C31H33ClF3N3O3	588	6.3*	15
						1543	1167	C27H34ClN3O3	484	1.8*	4

注：^*代表“三氟乙酸盐的产量(mg)”。

    Q代表“定量产率”。〔实施例1544〕1-(4-氯苄基)-4-〔〔N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(化合物No.1213)的合成

向1-(4-氯苄基)-4-〔(甘氨酰氨基)甲基〕哌啶(0.050mmol)与氯仿(0.2mL)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(50mg)及二氯甲烷(0.75mL)的混合物中加入3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯(0.058mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。将形成的反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入甲醇(1.0mL)。形成的混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物装在Varian^TM SCX柱上，用甲醇(16mL)洗。得到的粗产物用2M NH₃/甲醇溶液(6mL)洗脱，浓缩，得到1-(4-氯苄基)-4-〔〔N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(化合物No.1213)(24.0mg，90％)。纯度用RPLC/MS测定(100％)。ESI/MS m/e 536.2(M⁺+H，C₂₄H₂₄ClF₆N₃O₂)。〔实施例1545至1547〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例1544的方法合成。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表28中。

表28

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MSm/e	产量(mg)	产率(％)
						1545	1214	C23H24ClF4N3O3	486.2	22.2	91
1546	1215	C22H24Cl3N3O2	467.9	20.9	89
						1547	1216	C22H24ClF2N3O2	436.0	19.3	89

〔实施例1548〕4-〔〔N-(3-溴-4-甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(4-氯苄基)哌啶(化合物No.1113)的合成

向1-(4-氯苄基)-4-〔(甘氨酰氨基)甲基〕哌啶(0.050mmol)在氯仿(1.35mL)和叔丁醇(0.15mL)中的溶液加入3-溴-4-甲基苯甲酸(0.060mmol)、二异丙基碳化二亚胺(0.060mmol)和HOBt(0.060mmol)。形成的反应混合物在室温下搅拌15小时，然后装在Varian^TM SCX柱上，用甲醇/氯仿＝1∶1(12mL)和甲醇(12mL)洗。得到的粗产物用2M NH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱，浓缩，得到4-〔〔N-(3-溴-4-甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(4-氯苄基)哌啶(化合物No.1113)(16.1mg，65％)。纯度用RPLC/MS测定(95％)。ESI/MS m/e 494.0(C₂₃H₂₇BrClN₃O₂)。〔实施例1549至1619〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例1548的方法合成。必要时用制备型TLC将得到的产物纯化，得到目标化合物。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)数据汇集在表29中。

化合物No.1422是作为化合物No.1418的副产物得到：5.6mg，产量：25％；ESI/MS m/e 447.2(C₂₂H₂₇ClN₄O₂S)。

表29

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MS m/e	产量(mg)	产率(％)
						1549	1114	C22H24BrClFN3O2	498.0	20.2	81
1550	1115	C22H24Cl2FN3O2	452.2	18.6	82
						1551	1116	C23H27ClIN3O2	539.1	21.9	81
1552	1117	C23H27ClN4O4	459.2	18.7	81
						1553	1187	C23H27BrClN3O2	494.0	22.1	90
1554	1188	C24H27ClN4O3	455.2	17.2	76
						1555	1189	C25H29ClN4O3	469.2	21.1	90
1556	1190	C22H26ClFN4O2	433.2	20.4	94
						1557	1241	C23H24Cl2F3N3O2	502.0	22.5	90
1558	1242	C23H27ClFN3O2	432.2	21.2	98
						1559	1243	C23H27Cl2N3O2	448.0	21.6	96
1560	1244	C22H26ClIN4O2	541.0	26.4	98
						1561	1245	C22H25ClF2N4O2	451.0	21.3	94
1562	1246	C21H27ClN4O2	403.2	19.4	96

1563	1247	C28H30ClN3O2S	524.0	24.7	94
						1564	1248	C22H25ClN4O5	461.0	20.7	90
1565	1282	C25H26ClF3N4O3	523.2	25.0	96
						1566	1283	C23H27Cl2N3O3	464.2	12.2	53
1567	1284	C22H25BrClN3O3	496.0	24.1	97
						1568	1285	C22H25Cl2N3O3	450.2	21.8	97
1569	1342	C22H24BrCl2N3O2	514.0	27.2	Q
						1570	1343	C23H27Cl2N3O2	448.0	21.4	95
1571	1344	C22H24Cl2IN3O2	560.0	27.0	96
						1572	1345	C23H28ClN3O2	430.2	23.8	Q
1573	1346	C22H25ClIN3O3	542.0	29.4	Q
						1574	1350	C21H26ClN3O2S	420.0	13.0	62
1575	1354	C24H28BrClN4O3	537.2	5.2	19
						1576	1358	C23H26ClN5O2	440.2	21.8	99
1577	1383	C23H24Cl2F3N3O2	502.0	20.0	80
						1578	1384	C20H23BrClN3O2S	486.0	21.0	87
1579	1385	C28H30ClN3O4S	540.2	23.8	88
						1580	1386	C28H30ClN3O2	476.0	20.0	84
1581	1414	C24H28Cl2N4O3	491.0	0.8	3
						1582	1418	C23H26ClN5O2S	472.0	10.4	44
1583	1436	C29H30ClN3O3	504.2	26.8	Q
						1584	1600	C23H26ClF3N4O2	483.2	16.5	68
1585	1601	C23H26ClF3N4O3	499.0	20.0	80
						1586	1602	C21H24BrClN4O2	481.0	18.1	75
1587	16O3	C21H24Cl2N4O2	435.0	5.5	25
						1588	1604	C27H30ClN3O3	492.0	18.6	76
1589	1605	C21H27ClN4O2	415.2	18.1	87
						1590	1609	C23H25N3O2S	500.0	18.3	73
1591	1659	C22H26Cl2N4O2	449.0	366.0	83
						1592	1664	C24H29F3N4O2S	495.2	13.7	55
1593	1665	C24H29F3N4O3S	511.2	14.9	58
						1594	1666	C23H28F2N4O2S	463.2	12.9	56
1595	1667	C22H27Br2N3O3	542	26.1	96
						1596	1668	C24H30F2N4O2	445	22.9	Q
1597	1669	C24H31FN4O2	427	24.0	Q
						1598	1670	C24H31IN4O2	535	28.1	Q
1599	1671	C25H31F3N4O3	493	26.8	Q
						1600	1672	C25H31F3N4O2	478	24.7	Q

1601	1673	C24H29BrClN3O2	508	24.9	98
						1602	1674	C20H22Br2FN3O3	532	25.6	96
1603	1675	C22H25F3N4O2	435	21.5	99
						1604	1676	C22H26F2N4O2	417	21.4	Q
1605	1677	C22H26BrFN4O2	479	23.4	98
						1606	1678	C22H26FIN4O2	525	27.4	Q
1607	1679	C22H26ClFN4O2	433	22.4	Q
						1608	1680	C23H26F4N4O3	483	25.5	Q
1609	1681	C23H26F4N4O2	467	23.2	99
						1610	1682	C23H26BrClFN3O	498	24.2	98
1611	1683	C27H28Br2N4O4	633	31.8	Q
						1612	1684	C29H31F2N5O3	536	28.3	Q
1613	1685	C29H32FN5O3	518	31.1	Q
						1614	1686	C29H32BrN5O3	578	29.6	Q
1615	1687	C29H32IN5O3	626	32.4	Q
						1616	1688	C29H32ClN5O3	534	28.2	Q
1617	1689	C30H32F3N5O4	584	31.7	Q
						1618	1690	C30H32F3N5O3	568	30.6	Q
1619	1691	C29H30BrClN4O3	599	31.4	Q

注：Q代表“定量产率”。

例如，化合物No.1245和1600显示以下的NMR谱。

化合物No.1245：

                      ¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ1.20-1.97(m，7H)，2.80-2.86(m，2H)，3.19(t，J＝6.5Hz，2H)，3.43(s，2H)，4.02(d，J＝5.3Hz，2H)，5.52(br s，2H)，6.44(d，J＝11.9，6.6Hz，1H)，7.02(br s，1H)，7.21-7.32(m，5H).

化合物No.1600：

                      ¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ1.25-1.97(m，9H)，2.82-2.87(m，2H)，3.21(t，J＝6.5Hz，2H)，3.44(s，2H)，4.06(d，J＝5.1Hz，2H)，5.98(br s，1H)，6.71(d，J＝8.3Hz，1H)，6.87(br s，1H)，7.26(s，4H)，7.43(dd，J＝5.9Hz，1H)，7.64(s，1H).〔实施例1620〕1-(4-氯苄基)-4-〔〔N-(4-异丙基苯磺酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(化合物No.869)的合成

向1-(4-氯苄基)-4-〔(甘氨酰氨基)甲基〕哌啶(14.8mg，0.05mmol)的氯仿(2mL)溶液中加入(哌啶子基甲基)聚苯乙烯树脂(28mg，2.8mmol/g)和4-异丙基苯磺酰氯(1.5当量)。形成的混合物在25℃搅拌16小时，然后过滤并浓缩，得到1-(4-氯苄基)-4-〔〔N-(4-异丙基苯磺酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(化合物No.869)(22.1mg，92％)。纯度用RPLC/MS测定(86％)。ESI/MS m/e478(M⁺+H，C₂₄H₃₂N₃O₃S)。〔实施例1621至1627〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例1620的方法合成。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)数据汇集在表30中。

表30

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MSm/e	产量(mg)	产率(％)
						1621	865	C22H28ClN3O3S	450	16.2	72
1622	866	C22H25ClF3N3O3S	504	8.8	35
						1623	867	C23H24ClF6N3O3S	572	8.0	28
1624	868	C23H30ClN3O3S	464	9.6	41
						1625	870	C22H28ClN3O3S	450	8.8	39
1626	871	C25H34ClN3O3S	492	11.1	45
						1627	872	C21H26ClN3O3S	436	9.6	44

〔实施例1628〕1-(4-氯苄基)-4-〔〔2-(3-(4-三氟甲基苯基)脲基)乙酰氨基〕甲基〕哌啶(化合物No.852)的合成

向1-(4-氯苄基)-4-〔(甘氨酰氨基)甲基〕哌啶(14.8mg，0.05mmol)的氯仿溶液(2mL)中加入(哌啶子基甲基)聚苯乙烯树脂(28mg，2.8mmol/g)和3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(1.3当量)。形成的混合物在25℃搅拌16小时，向得到的混合物中加入(氨甲基)聚苯乙烯树脂。将该混合物在25℃搅拌16小时以吸收多余的异氰酸酯。将得到的混合物过滤并浓缩，得到1-(4-氯苄基)-4-〔〔2-(3-(4-三氟甲基苯基)脲基)乙酰氨基〕甲基〕哌啶(化合物No.852)(19mg，78％)。纯度用RPLC/MS测定(92％)。ESI/MS m/e483(M⁺+H，C₂₃H₂₆ClF₃N₄O₂)。〔实施例1629至1641〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例1628的方法合成。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表31中。

表31

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MS m/e	产量(mg)	产率(％)
						1629	851	C23H26ClF3N4O2	483	13.2	55
1630	853	C22H27ClN4O2	416	8.5*	32
						1631	854	C23H29ClN4O2	429	11.4*	42
1632	855	C23H29ClN4O2	429	10.1*	37
						1633	856	C24H29ClN4O3	457	10.3*	36
1634	857	C23H29ClN4O3	445	10.9*	39
						1635	858	C23H29ClN4O3	445	8.6*	31
1636	859	C22H26Cl2N4O2	449	11.0*	39
						1637	860	C23H26ClN5O2	440	9.2*	33
1638	861	C22H27ClN4OS	431	13.3	62
						1639	862	C23H29ClN4OS	445	15.3	69
1640	863	C23H29ClN4O2S	461	14.7	64
						1641	864	C23H29ClN4O2S	461	13.1	57

注：^*代表“三氟乙酸盐的产量(mg)”。〔实施例1642〕1-(4-氯苄基)-4-〔〔N-(3-乙氧苯甲酰基)-D-苯基丙氨酰〕氨甲基〕哌啶(化合物No.2091)的合成

向1-(4-氯苄基)-4-(氨甲基)哌啶(100mg)的氯仿(3mL)溶液中加入三乙胺(0.090mL)、N-(叔丁氧羰基)-D-(苯基丙氨酸)(122mg)、EDCI(89mg)和HOBt(62mg)。形成的混合物在室温下搅拌17小时，反应混合物用1M NaOH水溶液(2mL×2)和盐水(2mL)洗。将有机层干燥并浓缩，得到1-(4-氯苄基)-4-〔〔N-(叔丁氧羰基)-D-苯丙氨酰〕氨甲基〕哌啶。

将得到的1-(4-氯苄基)-4-〔〔N-(叔丁氧羰基)-D-苯丙氨酰〕氨甲基〕哌啶溶于甲醇(5mL)中，加入4M HCl/二噁烷溶液。得到的溶液在室温下搅拌19小时并浓缩。

向得到的残余物和3-乙氧基苯甲酸(80mg，0.48mmol)的氯仿溶液(1mL)中加入三乙胺(0.090mL)、EDCI(90mg)和HOBt(68mg)。形成的反应混合物在室温下搅拌17小时，然后用1M NaOH水溶液(1.5mL×2)和盐水(1.5mL)洗。将有机层干燥，浓缩，用柱色谱法(SiO₂，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)纯化，得到1-(4-氯苄基)-4-〔〔N-(3-乙氧基苯甲酰)-D-苯丙氨酰〕氨甲基〕哌啶(化合物No.2091)(183.5mg，82％)。纯度用RPLC/MS测定(99％)。ESI/MS m/e 534.0(M⁺+H，C₃₁H₃₆ClN₃O₃)。〔实施例1643至1657〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例1642的方法合成。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)数据汇集在表32中。

表32

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MS m/e	产量(mg)	产率(％)
						1643	2092	C33H37ClN4O3	572.8	152.9	64
1644	2093	C27H36ClN3O3S	518.0	177.4	82
						1645	2094	C29H34ClN3O3S	539.9	164.4	73
1646	2095	C28H38ClN3O3	500.0	139.1	66
						1647	2096	C31H42ClN3O3	540.0	161.7	71
1648	2097	C27H36ClN3O3	485.8	157.8	78
						1649	2098	C31H35Cl2N3O3	567.9	172.2	72
1650	2099	C30H34ClN3O3	519.8	144.7	66
						1651	2100	C32H38ClN3O4	564.0	181.5	77
1652	2101	C38H42ClN3O4	639.9	192.3	72
						1653	2103	C33H40ClN3O4	577.8	159.9	66

1654	2104	C28H36ClN3O5	530.1	99.7	45
						1655	2115	C27H36ClN3O3	486.2	122.9	60
1656	2116	C28H38ClN3O3	500.1	118.3	57
						1657	2117	C28H34ClN5O3	524.1	98.3	45

〔参照实施例29〕1-(叔丁氧羰基)-4-〔〔N-(3-(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶的合成

向1-(叔丁氧羰基)-4-(氨甲基)哌啶(4.03g)的无水二氯甲烷(200mL)溶液中加入N-〔3-(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酸(4.22g，17.0mmol)、EDCI(4.25g，22.1mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(2.99g，22.1mmol)和三乙胺(1.72g)。形成的反应混合物在25℃搅拌20小时，然后加入水(100mL)。得到的混合物用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将萃取液合并，用水(50mL×2)和盐水(50mL)洗，干燥(MgSO₄)并浓缩，得到黄色油状物。得到的粗产物用柱色谱法(SiO₂，70％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1-(叔丁氧羰基)-4-〔〔N-(3-(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶，为白色固体(6.39g，85％)。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ1.4(s，9H)，1.0-1.8(m，5H)，2.6-2.8(m，2H)，3.15-3.3(m，2H)，4.0-4.3(m，4H)，6.6-6.7(m，1H)，7.64(s，1H)，7.60(dd，1H，J＝7.2，7.2Hz)，7.79(d，1H，J＝7.2Hz)，8.0(d，1H，J＝7.2Hz)，8.11(s，1H).纯度用RPLC/MS测定(97％)。ESI/MS m/e 444.3(M⁺+H，C₂₁H₂₈N₃O₄)。〔参照实施例30〕4-〔〔N-(3-(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶的合成

向1-(叔丁氧羰基)-4-〔〔N-(3-(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(2.29g，5.16mmol)的甲醇(40mL)溶液中加入1M HCl/乙醚(55mL)。得到的混合物在25℃搅拌15小时，减压除去溶剂。向该混合物中加入2M NaOH水溶液(100mL)，形成的混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将萃取液合并，用盐水(50mL)洗，干燥(K₂CO₃)，浓缩，得到白色固体。将粗产物固体用柱色谱法(SiO₂，甲醇/二氯甲烷/三乙胺＝7∶6∶1)纯化，得到4-〔〔N-(3-(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶，为白色固体(1.27g，72％)。纯度用RPLC/MS测定(98％)。ESI/MS m/e 344.1(M⁺+H，C₁₆H₂₀N₃O₂)。〔实施例1658〕1-〔3-(三氟甲氧基)苄基〕-4-〔(N-(3-(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰)氨甲基〕哌啶(化合物No.927)的合成

向3-(三氟甲氧基)苄基溴(12.3mg，0.048mmol)的乙腈(1.0mL)溶液中加入4-〔〔N-(3-三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(19.9mg，0.058mmol)的乙腈(1.0mL)溶液和(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(55mg，2.7mmol碱/g树脂)。得到的混合物在60℃搅拌2.5小时。向冷却的反应混合物中加入异氰酸苯酯(6.9mg，0.048mmol)，形成的混合物在25℃搅拌1小时。将该反应混合物装在Varian^TM SCX柱上，用甲醇(20mL)洗。产物用2M NH₃/甲醇溶液洗脱并浓缩之，得到1-〔3-(三氟甲氧基)苄基〕-4-〔(N-(3-(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰)氨甲基〕哌啶(化合物No.927)，为灰白色油状物(22.8mg，91％)。纯度用RPLC/MS测定(99％)。ESI/MS m/e 518.1(M⁺+H，C₂₄H₂₅F₆N₃O₃)。〔实施例1659至1710〕

本发明中使用的这些化合物是用各自的相应起始物和反应物按照实施例1658的方法合成。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据列在表33中。

表33

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MSm/e	产量(mg)	产率(％)
						1659	875	C23H26F3N3O2	434	6.3	40
1660	876	C23H25BrF3N3O2	512	4.3	23
						1661	877	C24H25F3N4O2	459	11.3	68
1662	878	C23H25F3N4O4	479	8.3	48

1663	884	C25H29F3N4O3	491	10.8	61
						1664	885	C24H28F3N3O4S	512	9.0	49
1665	886	C23H25F4N3O2	452	12.7	78
						1666	887	C24H25F6N3O2	502	13.9	77
1667	888	C23H26F3N3O3	450	11.5	71
						1668	889	C29H30F3N3O2	510	12.4	68
1669	890	C27H28F3N3O2	484	12.0	69
						1670	891	C23H24Cl2F3N3O2	502	11.4	63
1671	892	C24H28F3N3O3	464	11.7	70
						1672	893	C24H26F3N5O5	522	13.9	74
1673	894	C26H32F3N3O3	492	11.3	64
						1674	895	C24H28F3N3O2	448	4.8	30
1675	896	C24H25F3N4O2	459	17.5	Q
						1676	897	C24H26F3N3O4	478	9.2	57
1677	898	C24H26F3N3O4	478	8.9	55
						1678	899	C24H28F3N3O3	464	13.7	82
1679	900	C25H28F3N3O4	492	18.6	Q
						1680	901	C29H30F3N3O2	510	13.7	75
1681	902	C23H24F3N5O6	524	12.6	67
						1682	903	C25H30F3N3O4	494	14.0	79
1683	906	C25H30F3N3O2	462	11.2	67
						1684	907	C31H34F3N3O2	538	19.6	75
1685	908	C30H31F3N4O3	553	30.4	76
						1686	909	C30H31F3N4O3	553	12.6	63
1687	910	C23H24Cl2F3N3O2	502	11.0	61
						1688	911	C23H25ClF3N3O2	468	20.2	89
1689	912	C23H24Br2F3N3O2	590	20.2	95
						1690	913	C24H28F3N3O3	464	12.6	76
1691	914	C30H32FaN3O3	540	13.9	72
						1692	915	C24H28F3N3O3	464	8.3	25
1693	916	C22H25F3N4O2	435	2.5	8
						1694	917	C22H25F3N4O2	435	2.7	9
1695	918	C26H30F3N3O4	506	3.9	22
						1696	919	C24H28F3N3O2	448	15.9	99
1697	920	C24H25F6N3O3	518	20.3	81
						1698	921	C27H28F3N3O2	484	15.5	89
1699	922	C20H26F3N3O2	398	7.3	51
						1700	923	C29H29ClF3N3O2	544	12.5	48

1701	928	C24H25F6N3O3	518	21.4	86
						1702	929	C24H28F3N3O2S	480	23.7	Q
1703	930	C24H28F3N3O2	448	21.3	99
						1704	931	C24H25F3N4O2	459	21.4	97
1705	932	C23H24ClF3N4O4	513	15.6	63
						1706	933	C24H28F3N3O2	448	16.6	77
1707	934	C22H25F3N4O2	435	18.0	43
						1708	935	C23H25F3N4O4	479	15.1	65
1709	936	C23H25F3N4O4	479	15.4	67
						1710	1615	C24H25F6N3O2S	534.2	26.3	99

注：Q代表“定量产率”。〔实施例1711〕1-〔4-(二甲基氨基)苄基〕-4-〔〔N-(3-(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(化合物No.937)的合成

向4-(二甲基氨基)苯甲醛(30.4mg，0.204mmol)的5％乙酸溶液(1.0mL)中加入4-〔〔N-(3-(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(20.0mg，0.058mmol)和NaBH₃CN(16.5mg)的甲醇(1.0mL)溶液，形成的混合物在60℃搅拌19小时。将溶剂蒸发得到固体。向该固体中加入乙腈(2.0mL)和异氰酸苯酯(6.9mg，0.048mmol)，形成的混合物在25℃搅拌1小时。将该反应混合物装在Varian^TM SCX柱上用甲醇(20mL)洗。得到的粗产物用2M NH₃/甲醇(6mL)洗脱，将洗脱液浓缩，得到1-〔4-(二甲基氨基)苄基〕-4-〔〔N-(3-(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(化合物No.937)，为灰白色油状物(13.5mg，49％)。纯度用RPLC/MS测定(87％)。ESI/MS m/e 477.3(M⁺+H，C₂₅H₃₁F₃N₄O₂)。〔实施例1712至1729〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例1711的方法合成。必要时将得到的产物用制备型TLC(SiO₂)纯化，以得到目标化合物。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)数据汇集在表34中。

表34

实施例	化合物编号	分  子  式	ESI/MS m/e	产量(mg)	产率(％)
						1712	879	C24H26F3N3O4	478	13.0	62
1713	880	C24H26F3N3O4	478	16.3	78
						1714	881	C23H25BrF3N3O2	512	11.4	51
1715	882	C29H30F3N3O3	526	13.4	58
						1716	883	C23H25ClF3N3O2	468	7.9	39
1717	904	C23H25F3N3O3	450	3.3	17
						1718	905	C21H23F3N4O4S	485	27.7	98
1719	938	C23H24ClF4N3O2	486	8.6	30
						1720	939	C23H24ClF3N4O4	513	11.0	37
1721	940	C23H26F3N3O3	450	5.5	21
						1722	941	C24H24ClF6N3O2	536	11.2	36
1723	987	C30H32F3N3O2	524	17.5	76
						1724	1449	C25H30F3N3O2	462	21.6	80
1725	1450	C26H32F9N3O2	476	23.5	85
						1726	1452	C27H35F3N4O2	505	5.1	17
1727	1453	C26H32F3N3O3	492	22.0	77
						1728	1454	C25H30F3N3O3	478	21.4	77
1729	1456	C25H28F3N3O4	492	23.8	83

〔实施例1730〕1-〔3-羟基-4-甲氧基苄基〕-4-〔〔 N-(3-(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(化合物No.1452)的合成

向NaBH₃CN(16.5mg)的5％乙酸/甲醇(1.0mL)溶液中加入4-〔〔N-(3-(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(20.0mg，0.058mmol)和3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(33mg)的5％乙酸/甲醇(1.0mL)溶液，将该混合物在60℃搅拌15小时。然后将形成的反应混合物装到Varian^TM SCX柱上用甲醇(15mL)洗。得到的粗产物用2MNH₃/甲醇(5mL)洗脱并浓缩，得到1-〔3-羟基-4-甲氧基苄基〕-4-〔〔N-(3-(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(化合物No.1452)(25.8mg，92％)。纯度用RPLC/MS测定(91％)。ESI/MS m/e 480(M⁺+H，C₂₄H₂₈F₃N₃O₄)。〔实施例1731至1733〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例1730的方法合成。必要时将得到的产物用制备型TLC纯化以得到目标化合物。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表35中。

表35

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MSm/e	产量(mg)	产率(％)
						1731	1455	C24H28F3N3O4	480	24.0	86
1732	1647	C27H34F3N3O2	490.2	23.6	96
						1733	1649	C26H32F3N3O2	476.2	23.1	97

〔实施例1734〕1-(4-苄基苄基〕-4-〔〔N-(3-(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(化合物No.926)的合成

向4-(苄基)苯甲醇(8.7mg，0.044mmol)的氯仿(1.0mL)溶液中加入甲磺酰氯(4.2mg，0.037mmol)的氯仿(1.0mL)溶液和(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(54mg，2.7mmol碱/g树脂)，形成的混合物在25℃搅拌15小时。然后向反应混合物中加入4-〔〔N-(3-(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(15.1mg，0.044mmol)和KI(2mg)，形成的混合物溶液再在65℃搅拌5小时。向冷却的反应混合物中加入异氰酸苯酯(5.2mg)，得到的混合物在25℃搅拌1小时。将形成的反应混合物装在Varian^TM SCX柱上用甲醇(20mL)洗。得到的粗产物用2M NH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱并浓缩之，得到1-(4-苄基苄基〕-4-〔〔N-(3-(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(化合物No.926)，为灰白色油状物(5.6mg，29％)。纯度用RPLC/MS测定(94％)。ESI/MS m/e 524.1(M⁺+H，C₃₀H₃₂F₃N₃O₂)。〔参照实施例31〕4-〔〔(N-(苄氧羰基)甘氨酰)氨基〕甲基〕-1-(叔丁氧羰基)哌啶的合成

向4-(氨甲基)-1-(叔丁氧羰基)哌啶(3.54g，16.5mmol)的氯仿(80mL)溶液中加入三乙胺(2.8mL，20mmol)、N-(苄氧羰基)甘氨酸(3.77g，18mmol)、EDCI(3.45g，18mmol)和HOBt(2.43g，18mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌15小时，然后加入2M NaOH水溶液(100mL)。分离出有机层，水层用二氯甲烷(100mL×3)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。得到的粗产物用柱色谱法(SiO₂，乙酸乙酯)纯化，得到4-〔〔(N-(苄氧羰基)甘氨酰)氨基〕甲基〕-1-(叔丁氧羰基)哌啶，为无定形固体(6.27g，94％)  。〔参照实施例32〕4-〔(甘氨酰氨基)甲基〕-1-(叔丁氧羰基)哌啶的合成

将4-〔〔N-(苄氧羰基)甘氨酰)氨基〕甲基〕-1-(叔丁氧羰基)哌啶(6.26g，15.4mmol)的甲醇(100mL)溶液在5％钯/碳(620mg)存在下于室温加氢7小时。经硅藻土过滤除去催化剂，滤液浓缩，得到4-〔(甘氨酰氨基)甲基〕-1-(叔丁氧羰基)哌啶固体(3.84g，92％)。〔参照实施例33〕4-〔〔(N-(2-氨基-5-氯苯甲酰)甘氨酰)氨基〕甲基〕-1-(叔丁氧羰基)哌啶的合成

向4-〔(甘氨酰氨基)甲基〕-1-(叔丁氧羰基)哌啶(1.33g，4.90mmol)的氯仿(25ml)溶液中加入三乙胺(0.75mL，5.4mmol)、2-氨基-5-氯苯甲酸(840mg，4.9mmol)、EDCI(940mg，4.9mmol)和HOBt(660mg，4.9mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌3小时，然后加入2M NaOH水溶液(20mL)。分离出有机层，水层用二氯甲烷(20mL×3)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。得到的粗产物用柱色谱法(SiO₂，乙酸乙酯)纯化，得到4-〔〔(N-(2-氨基-5-氯苯甲酰)甘氨酰)氨基〕甲基〕-1-(叔丁氧羰基)哌啶固体(1.63g，78％)。〔参照实施例34〕4-〔〔(N-(2-氨基-5-氯苯甲酰)甘氨酰)氨基〕甲基〕哌啶的合成

向4-〔〔(N-(2-氨基-5-氯苯甲酰)甘氨酰)氨基〕甲基〕-1-(叔丁氧羰基)哌啶(1.63g，3.84mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入4M的HCl/二噁烷溶液(9.5mL)，形成的混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物浓缩，向形成的残余物中加入2M NaOH水溶液(20mL)。得到的混合物用二氯甲烷(20mL×3)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到4-[[(N-(2-氨基-5-氯苯甲酰)甘氨酰)氨基〕甲基〕哌啶(1.19g，95％)。¹H NMR(CDCl₃，270MHz)δ1.10-1.76(m，4H)，2.55(td，J＝2.4and12.2Hz，2H)，3.00-3.10(m，2H)，3.17(t，J＝6.2 Hz，2H)，3.48(s，2H)，4.03(d，J＝4.9Hz，2H)，5.50(br.s，2H)，6.11-6.23(m，1H)，6.60(d.J＝8.8Hz，1H)，6.85-7.02(m，1H)，7.15(dd，J＝2.7and8.8Hz，1H)，7.38(d，J＝2.4Hz，1H).ESI/MS m/e 325.2(M⁺+H，C₁₅H₂₃ClN₄O₂).

另外，使用相应的起始物和反应物按照参照实施例33的方法合成了4-[[(N-(2-氨基-5-溴苯甲酰)甘氨酰)氨基〕甲基〕哌啶，34.951mg，64％(二步)；ESI/MS m/e 369.2(M⁺+H，C₁₅H₂₁BrN₄O₂)。〔实施例1735〕4-〔〔(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰)氨基〕甲基〕-1-(4-氯苄基)哌啶的合成

向1-(4-氯苄基)-4-〔(甘氨酰氨基)甲基〕哌啶二盐酸盐(738mg，2mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙胺(1.1mL，8mmol)、2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酸(607mg，2.2mmol)、EDCI(422mg，2.2mmol)和HOBt(337mg，2.2mmol)，形成的混合物在室温下搅拌14小时，然后加入0.6M  NaOH水溶液(50mL)，得到的混合物用二氯甲烷萃取3次。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到4-〔〔(N-(2-叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰)氨基〕甲基〕-1-(4-氯苄基)哌啶(1.01g，92％)。ESI/MS m/e 551.3(M⁺+H，C₂₇H₃₃ClF₂N₄O₄)。

另外，使用相应的起始物和反应物，按照以上方法合成了4-[[(N-(2-叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰)氨基〕甲基〕-1-(4-氯苄基)哌啶。(3.03g，82％)。ESI/MS m/e 583.2(M⁺+H，C₂₈H₃₄ClF₃N₄O₄)。〔参照实施例35〕4-〔〔(N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰)氨基〕甲基〕哌啶的合成

将1-(4-氯苄基)-4-〔〔(N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰)氨基〕甲基〕哌啶(447mg，0.93mmol)和Pd(OH)₂(60mg，0.23mmol)的5％甲酸/甲醇溶液(10mL)在50℃搅拌14小时。经硅藻土过滤除去钯催化剂，将滤液浓缩。向形成的残余物中加入1M NaOH水溶液(15mL)，得到的混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。得到的粗产物用柱色谱法(SiO₂，乙酸乙酯/甲醇/三乙胺＝70∶25∶5)纯化，得到4-〔〔(N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰)氨基〕甲基〕哌啶(284mg，86％)。ESI/MS m/e 359.0(M⁺+H，C₁₆H₂₁F₃N₄O₂)。

另外，使用各自的相应起始物和反应物，按照以上方法，合成了4-〔〔(N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰)氨基〕甲基〕哌啶，4-〔〔(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲氧基苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶和4-〔〔(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲氧基苯甲酰)甘氨酰)氨基〕甲基〕哌啶。

4-〔〔(N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰)氨基〕甲基〕哌啶：564mg，89％；ESI/MS m/e 327.2(M⁺+H，C₁₅H₂₀F₂N₄O₂)。

4-〔〔(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲氧基苯甲酰)甘氨酰)氨基〕甲基〕哌啶：定量产率：¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ1.10-1.25(m，2H)，1.45-1.73(m，3H)，1.51(s，9H)，2.53-2.64(m，2H)，3.04-3.13(m，2H)，3.22(t，J＝6.3Hz，2H)，4.09(d，J＝4.6Hz，2H)，5.91(br.s，1H)，7.08(br，s.，1H)，7.32(d.J＝9.0Hz，1H)，7.38(s，1H)，8.43(d，J＝9.0Hz，1H).

4-〔〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰)氨基〕甲基〕哌啶：310mg，40％；ESI/MS m/e 427.3(M⁺+H，C₂₀H₂₈F₂N₄O₈)。

4-〔〔(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰)氨基〕甲基〕哌啶：1.35g，57％；ESI/MS m/e 459.3(M⁺+H，C₂₁H₂₉F₃N₄O₄)。〔实施例1736〕4-〔〔N-(2-氨基-5-氯苯甲酰)甘氨酰)氨甲基〕-1-(4-乙氧基苄基)哌啶(化合物No.1429)和1-(4-乙氧基苄基)-4-〔〔N-(2-(4-乙氧基苄基)氨基-5-氯苯甲酰)甘氨酰)氨甲基〕哌啶(化合物No.1433)的合成

向4-〔〔N-(2-氨基-5-氯苯甲酰)甘氨酰)氨甲基〕哌啶(0.10mmol)与4-乙氧基苯甲醛(0.10mmol)、乙酸(0.050mL)和甲醇(1.6mL)的混合物中加入氰基硼氢化钠(140mmol)的甲醇溶液(0.4mL)，形成的混合物在60℃搅拌14小时。将得到的反应混合物装在Varian^TM SCX柱上，用甲醇(20mL)洗。得到的产物用2M NH₃/甲醇溶液洗脱，浓缩，用制备型TLC(SiO₂，乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到4-〔〔N-(2-氨基-5-氯苯甲酰)甘氨酰)氨甲基〕-1-(4-乙氧基苄基)哌啶(化合物No.1429)和1-(4-乙氧基苄基)-4-〔〔N-(2-(4-乙氧基苄基)氨基-5-氯苯甲酰)甘氨酰)氨甲基〕哌啶(化合物No.1433)。

化合物No.1429：4.5mg，20％。纯度用RPLC/MS测定(95％)。ESI/MS m/e 459.2(M⁺+H，C₂₄H₃₁ClN₄O₃)。

化合物No.1433：8.4mg，28％。纯度用RPLC/MS测定(98％)。ESI/MS m/e 593.2(M⁺+H，C₃₃H₄₁ClN₄O₄)。〔实施例1737至1779〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例1736的方法合成。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)数据列在表36中。

表36

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MS m/e	产量(mg)	产率(％)
						1737	1430	C24H29ClN4O4	473.0	3.1	13
1738	1431	C24H31BrN4O3	505.2	5.8	23
						1739	1432	C24H29BrN4O4	517.0	4.1	16
1740	1434	C33H41BrN4O6	637.2	9.7	30
						1741	1435	C24H31ClN4O2	443.2	9.7	44
1742	1436	C25H33ClN4O2	457.2	12.5	55
						1743	1437	C25H33ClN4O3	473.2	9.4	40
1744	1438	C24H31BrN4O2	489.2	5.9	24
						1745	1439	C25H33BrN4O2	503.2	15.2	61
1746	1440	C25H33BrN4O3	519.2	11.0	43
						1747	1441	C23H29BrN4O2S	507.2	9.3	37
1748	1442	C33H41ClN4O2	561.4	6.8	24
						1749	1443	C35H45ClN4O2	589.4	9.8	33
1750	1444	C35H45ClN4O4	621.4	9.4	30
						1751	1445	C33H41BrN4O2	605.2	6.5	21
1752	1446	C35H45BrN4O2	635.2	10.7	34
						1753	1447	C35H45BrN4O4	665.4	12.4	37
1754	1448	C31H37BrN4O2S2	643.2	7.6	24
						1755	1457	C24H32ClN5O2	458.2	4.5	20
1756	1458	C23H29ClN4O4	461.2	6.0	26
						1757	1459	C24H32BrN5O2	504.0	6.8	27
1758	1460	C23H29BrN4O4	505.0	8.0	32
						1759	1461	C31H37ClN4O6	597.2	5.9	20
1760	1462	C31H37BrN4O6	643.2	6.0	19
						1761	1514	C26H36ClN5O2	486.2	5.5	23
1762	1515	C23H29ClN4O4	463.0	5.8	25
						1763	1516	C26H36BrN5O2	530.2	4.2	16
1764	1517	C23H29BrN4O4	505.0	6.5	26
						1765	1518	C31H37ClN4O6	597.2	4.3	14
1766	1519	C31H37BrN4O6	641.2	5.3	17

1767	1570	C23H29ClN4O2S	461.0	2.7	12
						1768	1571	C31H37ClN4O2S2	597.2	4.9	16
1769	1651	C37H49BrN4O2	663.2	5.5	17
						1770	1652	C26H35BrN4O2	515.2	6.0	23
1771	1653	C35H45BrN4O2	633.2	5.0	16
						1772	1654	C25H33BrN4O2	501.0	6.2	25
1773	1655	C37H49ClN4O2	617.4	5.6	18
						1774	1656	C26H35ClN4O2	471.2	5.9	25
1775	1657	C35H45ClN4O2	589.2	4.6	16
						1776	1658	C25H33ClN4O2	457.2	5.3	23
1777	1785	C26H33F3N4O2	491.2	4.7	12.8
						1778	1786	C25H29F3N4O3	491.2	3.7	10.1
1779	1804	C25H32F2N4O2	459.2	3.3	9.6

〔实施例1780〕4-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰)甘氨酰)氨甲基〕-1-(4-异丙基苄基)哌啶(化合物No.1903)的合成

向4-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰)氨甲基〕哌啶(0.050mmol)与4-异丙基苯甲醛(0.060mmol)、NaH₃CN(0.15mmol)和甲醇(1.3mL)的混合物中加入乙酸(10mL)，得到的混合物在60℃搅拌8小时，冷却至室温，然后装到Varian^TM SCX柱上用甲醇(10mL)洗。得到的粗产物用2MNH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱和浓缩。向残余物中加入4M的HCl/二噁烷溶液(2mL)，将得到的溶液在室温下搅拌过夜，浓缩后用制备型TLC纯化，得到4-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰)甘氨酰)氨甲基〕-1-(4-异丙基苄基)哌啶(化合物No.1903)(6.6mg，26％)。纯度用RPLC/MS测定(93％)。ESI/MS m/e 507(M⁺+H，C₂₆H₃₃F₃N₄O₃)。〔实施例1781至1783〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例1780的方法合成。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表37中。

表37

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MSm/e	产量(mg)	产率(％)
						1781	1904	C26H33F3N4O3	507	9.6	37.9
1782	1917	C25H31F3N4O5	525.5	1.2	3.1
						1783	1918	C24H29F3N4O4	495.2	2.8	7.5

〔实施例1784〕4-〔〔N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰)氨甲基〕-1-(5-溴-2-乙氧苄基)哌啶(化合物No.2052)的合成

向4-〔〔N-(2-叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰)〕氨甲基〕哌啶(0.050mmol)与5-溴-2-乙氧基苯甲醛(0.15mmol)、甲醇(1.2mL)及乙酸(0.030mL)的混合物中加入NaBH₃CN(0.25mmol)。形成的混合物在50℃搅拌13小时，冷却至室温，装到Varian^TM SCX柱上，用甲醇(5mL×3)洗。得到的粗产物用2M NH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱，浓缩。向残余物中加入二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(0.5mL)，将混合物在室温下搅拌10分钟。将该反应混合物浓缩，残余物溶于甲醇中。将得到的溶液装在Varian^TM SCX柱上，用甲醇(5mL)洗。得到的粗产物用2M NH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱，浓缩，用制备型TLC(SiO₂，乙酸乙酯/甲醇＝10∶1)纯化，得到4-〔〔N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰)氨甲基〕-1-(5-溴-2-乙氧基苄基)哌啶(化合物No.2052)(10.2mg，38％)。纯度用RPLC/MS测定(96％)。ESI/MS m/e 539.2(M⁺+H，C₂₄H₂₉BrF₂N₄O₃)。〔实施例1785至1792〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例1784的方法合成。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表38中。

表38

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MSm/e	产量(mg)	产率(％)
						1785	2053	C30H34F2N4O4	553.4	12.7	46
1786	2054	C27H30F2N4O3	497.2	13.7	55
						1787	2055	C23H28F2N4O4	463.2	10.1	44
1788	2056	C22H24BrF3N4O2	515.2	7.7	30
						1789	2057	C23H27BrF2N4O3	527.0	8.6	33
1790	2058	C24H30F2N4O4	477.2	6.4	27
						1791	2059	C28H30F2N4O3	509.4	6.7	26
1792	2060	C25H32F2N4O5	507.2	7.2	28

〔实施例1793〕4-〔〔N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰)氨甲基〕-1-(3，4-二乙氧基苄基)哌啶(化合物No.2065)的合成

向4-〔〔N-(2-叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(0.050mmol)与3，4-二乙氧基苯甲醛(0.15mmol)、甲醇(1.2mL)和乙酸(0.050mL)的混合物中加入NaBH₃CN(0.25mmol)，得到的混合物在50℃搅拌过夜，冷却至室温，装在Varian^TM SCX柱上，用甲醇(5mL×2)洗。将得到的产物用2M NH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱，浓缩。向得到的残余物中加二氯甲烷(2mL)和异氰酸苯酯(0.10mL)，形成的混合物在室温下搅拌1小时，装在Varian^TM SCX柱上，用甲醇(5mL)洗。得到的产物用2M NH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱，浓缩。残余物溶在甲醇(0.25mL)中，加入4M HCl/二噁烷溶液(0.125mL)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜并浓缩之。残余物溶在甲醇中，装在Varian^TM SCX柱上，用甲醇(5mL×2)洗。得到的粗产物用2M NH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱，浓缩，得到4-〔〔N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰)氨甲基〕-1-(3，4-二乙氧基苄基)哌啶(化合物No.2065)(21.2mg，84％)。纯度用RPLC/MS测定(97％)。ESI/MS m/e 505.2(M⁺+H，C₂₆H₃₄F₂N₄O₂)。〔实施例1794至1808〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例1793的方法合成。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)数据汇集在表39中。

表39

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MS m/e	产量(mg)	产率(％)
						1794	2061	C23H27F3N4O2	449.2	12.6	56
1795	2062	C23H27F3N4O3	465.2	19.7	85
						1796	2063	C25H32F2N4O4	491.2	19.8	81
1797	2064	C22H24BrF3N4O2	515.2	17.5	68
						1798	2066	C29H32F2N4O3	523.2	18.0	69
1799	2067	C26H34F2N4O2	473.2	21.9	93
						1800	2068	C22H24ClF3N4O2	469.2	11.2	48
1801	2069	C24H30F2N4O3	461.4	20.2	88
						1802	2070	C23H27BrF2N4O3	527.2	17.7	67
1803	2071	C24H30F2N4O4	477.2	10.9	46
						1804	2072	C25H32F2N4O3	475.2	19.3	81
1805	2073	C29H32F2N4O3	523.2	22.8	87
						1806	2074	C29H32F2N4O4	539.2	22.5	84
1807	2075	C23H27F3N4O3	465.2	14.9	64
						1808	2076	C22H24F4N4O2	453.2	21.9	97

〔实施例1809〕4-〔〔N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰)氨甲基〕-1-(2-羟基-3-甲基苄基)哌啶(化合物No.2106)的合成

向4-〔〔N-(2-叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(0.050mmol)与2-羟基-3-甲基苯甲醛(0.25mmol)、甲醇(1.0mL)及乙酸(0.040mL)的混合物中加入NaBH₃CN(0.40mmol)，形成的混合物在50℃搅拌过夜，冷却至室温，装在Varian^TM SCX柱上，用甲醇(5mL×2)洗。得到的粗产物用2M NH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱并浓缩。残余物溶在乙酸乙酯/甲醇＝5∶1(1mL)中，装在Varian^TMSCX柱上，用乙酸乙酯/甲醇＝5∶1(5mL)洗脱并浓缩之。残余物溶在甲醇(2mL)中，加入4M HCl/二噁烷溶液(0.50mL)。得到的混合物在室温下搅拌过夜后浓缩。将残余物溶于甲醇，装在Varian^TM SCX柱上用甲醇(5mL×2)洗。得到的粗产物用2M NH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱，浓缩，用制备型TLC纯化，得到4-〔〔N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(2-羟基-3-甲基苄基)哌啶(化合物No.2106)。纯度用RPLC/MS测定(97％)。ESI/MS m/e 447.0(M⁺+H，C₂₃H₂₈F₂N₄O₃)。〔实施例1810至1823〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例1809的方法合成。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)数据汇集在表40中。

表40

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MS m/e	产量(mg)	产率(％)
						1810	2077	C22H25ClF2N4O3	467.2	3.7	16
1811	2078	C24H30F2N4O4	477.2	1.9	8
						1812	2079	C30H34F2N4O4	553.4	4.8	17
1813	2080	C22H25ClF2N4O3	467.2	13.5	58
						1814	2081	C22H25ClF2N4O3	467.2	13.8	59
1815	2082	C23H28F2N4O4	463.2	9.6	42
						1816	2105	C23H28F2N4O4	463.2	ND	ND
1817	2106	C23H28F2N4O3	447.0	ND	ND
						1818	2107	C20H23BrF2N4O2S	503.1	ND	ND
1819	2108	C25H28F2N4O2S	487.2	ND	ND
						1820	2109	C20H23BrF2N4O3	487.0	ND	ND
1821	2110	C22H28F2N4O3	435.1	ND	ND
						1822	2111	C22H24ClF3N4O2	469.0	ND	ND
1823	2112	C24H29BrF2N4O4	557.0	ND	ND

注：ND代表“未测定”。〔实施例1824〕4-〔〔N-(2-氨基-4.5-二氟苯甲酰)甘氨酰)氨甲基〕-1-(3-氨基-4-甲基苄基)哌啶(化合物No.2114)的合成

向4-〔〔N-(2-叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(0.050mmol)与4-甲基-3-硝基苯甲醛(0.25mmol)、甲醇(1.2mL)及乙酸(0.050mL)的混合物中加入NaBH₃CN(0.50mmol)。形成的混合物在50℃搅拌过夜，冷却到室温，装在Varian^TM SCX柱上用甲醇(5mL×2)洗。得到的产物用2M NH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱，浓缩。残余物溶在乙酸乙酯/甲醇＝2∶1(2mL)中，装在Varian^TMSi柱上，用乙酸乙酯/甲醇＝2∶1(6mL)洗脱并浓缩之。得到的残余物溶在甲醇(1mL)中，加入4M HCl/二噁烷溶液(0.50mL)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜并浓缩。残余物溶在甲醇中，装在Varian^TMSCX柱上，用甲醇(5mL×2)洗。然后用2M NH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱，浓缩，得到4-〔〔N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰)氨甲基〕-1-(4-甲基-3-硝基苄基)哌啶。

将得到的4-〔〔N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰)氨甲基〕-1-(4-甲基-3-硝基苄基)哌啶与5％钯/碳(15mg)及甲醇(2mL)的混合物在室温于氢气氛下搅拌4小时。经硅藻土过滤除去钯催化剂，将滤液浓缩，用制备型TLC(SiO₂，乙酸乙酯/甲醇＝3∶1)纯化，得到4-〔〔N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰)氨甲基〕-1-(3-氨基-4-甲基苄基)哌啶(化合物No.2114)(2.9mg，13％)。纯度用RPLC/MS测定(100％)。ESI/MS m/e 446.1(M⁺+H，C₂₃H₂₉F₂N₅O₂)。〔实施例1825〕4-〔〔N-(2-氨基-4.5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)哌啶(化合物No.2113)的合成

标题化合物4-〔〔N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)哌啶(化合物No.2113)用相应的起始物和反应物按照实施例1824的方法合成。4.6mg，20％产率；ESI/MS m/e 462.2(M⁺+H，C₂₃H₂₉F₂N₅O₃)。〔实施例1826〕1-(3-氨基-4-羟苄基)-4-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶的合成

向4-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(0.35mmol)与4-羟基-3-硝基苯甲醛(1.22mmol)、甲醇(3.8mL)和乙酸(0.175mL)的混合物中加入NaBH₃CN(1.58mmol)的甲醇(3.2mL)溶液，形成的混合物在50℃搅拌过夜，冷却到室温，装在Varian^TM SCX柱上用甲醇(5mL×2)洗。得到的粗产物用2M NH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱并浓缩。残余物溶在乙酸乙酯/甲醇＝5∶1中，装在Varian^TM Si柱上，用乙酸乙酯/甲醇＝5∶1(10mL)洗脱并浓缩之，得到4-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(4-羟基-3-硝基苄基)哌啶(175mg，87％)。

将得到的4-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(4-羟基-3-硝基苄基)哌啶与10％钯/碳(45mg)及甲醇(5mL)的混合物在室温和氢气氛下搅拌4小时。过滤除去钯催化剂，将滤液浓缩，得到1-(3-氨基-4-羟基苄基)-4-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(100mg，60％)。〔实施例1827〕4-〔〔N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(3-氨基-4-羟苄基)哌啶(化合物No.2141)的合成

向1-(3-氨基-4-羟苄基)-4-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(20.0mg，0.035mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入4M HCl/二噁烷溶液(0.50mL)，将形成的混合物在室温下搅拌过夜并浓缩。残余物溶在甲醇中，装在Varian^TMSCX柱上，用甲醇(5mL×2)洗，用2M NH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱并浓缩，得到4-〔〔N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(3-氨基-4-羟苄基)哌啶(化合物No.2141)(17.6mg，定量产率)。纯度用RPLC/MS测定(85％)。ESI/MS m/e 448.3(M⁺+H，C₂₂H₂₇F₂N₅O₃)。〔实施例1828至1831〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例1826和1827的方法合成。必要时将得到的产物用制备型TLC纯化以得到目标化合物。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)数据汇集在表41中。

表41

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MSm/e	产量(mg)	产率(％)
						1828	2140	C23H27F2N5O4	476.3	6.7	28.4
1829	2144	C24H30F3N5O3	494.2	18.7	82.0
						1830	2145	C23H28F3N5O3	480.3	19.8	63.7
1831	2146	C24H28F3N5O4	508.3	13.5	81.7

〔实施例1832〕1-(3-氨基-4-氯苄基)-4-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶的合成

向4-〔〔N-(2-叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(0.14mmol)与4-氯-3-硝基苯甲醛(0.50mmol)、甲醇(15mL)和乙酸(0.070mL)的混合物中加入甲醇(1.3mL)。将形成的混合物在50℃搅拌过夜，冷却至室温。装到Varian^TM SCX柱上用甲醇洗。得到的产物用2M NH₃/甲醇溶液洗脱并浓缩。残余物溶在乙酸乙酯/甲醇＝5∶1中，装在Varian^TM Si柱上，用乙酸乙酯/甲醇＝5∶1(6mL)洗脱，浓缩，得到4-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(4-氯-3-硝基苄基)哌啶(44mg，53％)。ESI/MS m/e 596.3(M⁺+H)。

将4-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(4-氯-3-硝苄基)哌啶(121mg，0.20mmol)与10％钯/碳(85mg)、乙酸乙酯(10mL)及甲醇(1mL)的混合物在室温和氢气氛下搅拌19小时。过滤除掉钯催化剂，将滤液浓缩，得到1-(3-氨基-4-氯苄基)-4-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(78mg，68％)。〔实施例1833〕1-(3-氨基-4-氯苄基)-4-〔〔N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(化合物No.2142)的合成

标题化合物1-(3-氨基-4-氯苄基)-4-〔〔N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(化合物No.2142)用相应的起始物和反应物按照实施例1827的方法合成。13.7mg，98％。纯度用RPLC/MS测定(83％)。ESI/MS m/e 466.2(M⁺+H，C₂₂H₂₆ClF₂N₅O₂)。〔实施例1834〕1-(3-乙酰氨基-4-羟苄基)-4-〔〔N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(化合物No.2148)的合成

向1-(3-氨基-4-羟苄基)-4-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(27mg，0.049mmol)与(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(2.7mmol/g，60mg，0.015mmol)和二氯甲烷(2mL)的混合物中加入乙酸酐(0.12mmol)的二氯甲烷(0.12mL)溶液，将形成的混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物装在Varian^TMSi柱上用甲醇洗。得到的粗产物用2M NH₃/甲醇溶液洗脱并浓缩之。残余物溶在乙酸乙酯/甲醇＝5∶1中，装在Varian^TM SCX柱上，用乙酸乙酯/甲醇＝5∶1(6mL)洗脱，浓缩，得到1-(3-乙酰氨基-4-羟苄基)-4-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(30mg，定量产率)。ESI/MS m/e 590.4(M⁺+H，C₂₉H₃₇N₅O₆)。

向以上得到的1-(3-乙酰氨基-4-羟苄基)-4-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶的甲醇(1mL)溶液中加入4M HCl/二噁烷溶液(0.50mL)，将形成的溶液在室温下搅拌过夜后浓缩。残余物溶在甲醇中，装在Varian^TM SCX柱上，用甲醇(5mL×2)洗，用2M NH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱，浓缩后用制备型TLC(SiO₂，乙酸乙酯/甲醇＝3∶2)纯化，得到1-(3-乙酰氨基-4-羟苄基)-4-〔〔N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(化合物No.2148)(2.3mg，9.2％)。纯度用RPLC/MS测定(98％)。ESI/MS m/e 490.3(M⁺+H，C₂₄H₂₉F₂N₅O₄)。〔实施例1835至1839〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例1826和1834的方法合成。ESI/MS和最后步骤中的产量(mg)及产率(％)的数据汇集在表42中。

表42

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MSm/e	产量(mg)	产率(％)
						1835	2143	C25H29F2N5O5	518.3	4.8	45
1836	2147	C25H31F2N5O4	504.3	3.0	23
						1837	2154	C26H32F3N5O4	536.4	4.1	66
1838	2155	C25H30F3N5O4	522.3	5.5	71
						1839	2156	C26H30F3N5O5	550.3	7.0	78

〔实施例1840〕4-〔〔N-(2-氨基-4.5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(3-甲基氨基-4-羟苄基)哌啶(化合物No.2160)的合成

向4-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰)氨甲基〕-1-(3-氨基-4-羟基)哌啶(20.4mg，0.037mmol)与37％甲醛溶液(3.0mg，0.037mmol)、乙酸(0.1mL)和甲醇(1.3mL)的混合物中加入NaBH₃CN(7.0mg)的甲醇(0.2mL)溶液，形成的混合物在60℃搅拌过夜，冷却至室温，装在Varian^TM SCX柱上，用甲醇(5mL×2)洗。得到的粗产物用2M NH₃/甲醇溶液(8mL)洗脱，浓缩，得到4-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰)氨甲基〕-1-(3-甲氨基-4-羟苄基)哌啶。

向以上得到的4-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰)氨甲基〕-1-(3-甲氨基-4-羟苄基)哌啶的甲醇(1.0mL)溶液中加入4M HCl/二噁烷溶液(1.0mL)，将形成的混合物在室温下搅拌3小时后浓缩。得到的残余物溶于甲醇(1mL)，装在Varian^TM SCX柱上，用甲醇(5mL×2)洗。用2M NH₃/甲醇溶液(8mL)洗脱，浓缩后用制备型TLC(SiO₂)纯化，得到4-〔〔N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(3-甲氨基-4-羟苄基)哌啶(化合物No.2160)(3.4g，20％)。纯度用RPLC/MS测定(96％)。ESI/MS m/e 462.4(M⁺+H，C₂₃H₂₉F₂N₅O₃)。〔实施例1841至1844〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例1826和1840的方法合成。ESI/MS数据和最后步骤中的产量(mg)及产率(％)汇集在表43中。

表43

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MSm/e	产量(mg)	产率(％)
						1841	2159	C24H31F2N5O3	476.3	7.6	48
1842	2161	C23H28ClF2N5O2	480.3	7.3	45
						1843	2162	C25H32F3N5O3	508.4	6.0	24
1844	2163	C24H30F3N5O3	494.3	4.3	15

〔实施例1845〕4-〔〔N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(苯并[c]呋咱-5-基)哌啶(化合物No.2130)的合成

将4-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰)氨甲基〕哌啶(0.050mmol)与5-(溴甲基)苯并[c]呋咱(0.75mL)、(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(2.6-2.8mmol/g，60mg，0.15mmol)、甲醇(0.2mL)、乙腈(1.0mL)和氯仿(0.50mL)的混合物在50℃搅拌过夜，冷却到室温，装在Varian^TM SCX柱上用甲醇(5mL×2)洗。得到的粗产物用2M的NH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱并浓缩。向残余物中加入氯仿(1.5mL)和异氰酸苯酯(0.075mL)，形成的混合物在室温下搅拌1小时，装到Varian^TM SCX柱上用甲醇(5mL×2)洗。得到的粗产物用2M NH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱并浓缩。将形成的残余物溶于甲醇(1mL)中，加入4M HCl/二

烷溶液(0.50mL)。将形成的混合物在室温下搅拌过夜并浓缩。残余物溶在甲醇中，装在Varian^TMSCX柱上，用甲醇(5mL×2)洗，用2M NH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱，浓缩，然后用TLC(SiO₂，乙酸乙酯/甲醇＝5∶1)纯化，得到4-〔〔N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(苯并[c]呋咱-5-基)哌啶(化合物No.2130)(3.6mg，16％)。纯度用RPLC/MS测定(87％)。ESI/MS m/e 459.3(M⁺+H，C₂₂H₂₄F₂N₆O₃)。〔实施例1846〕4-〔〔N-(2-氨基-4.5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(3，5-二甲基异 唑-4-基)哌啶(化合物No.2131)的合成

标题化合物4-〔〔N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(3，5-二甲基异

唑-4-基)哌啶(化合物No.2131)用相应的起始物和反应物按照实施例1845的方法合成。3.8g，18％产率；ESI/MS m/e 436.2(M⁺+H，C₂₁H₂₇F₂N₅O₃)。〔实施例1847〕4-〔〔N-(2-氨基-5-氯苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-〔4-(三氟甲硫基)苄基〕哌啶(化合物No.1616)的合成

将4-〔〔N-(2-氨基-5-氯苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(16.2mg，0.050mmol)与4-(三氟甲硫基)苄基氯(20.3mg，0.075mmol)、乙腈(1.0mL)和氯仿(0.50mL)的混合物在60℃搅拌15小时，冷却后装在Varian^TM SCX柱上用甲醇(15mL)洗。得到的粗产物用2M NH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱，浓缩，得到4-〔〔N-(2-氨基-5-氯苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-〔4-(三氟甲基硫代)苄基〕哌啶(化合物No.1616)(21.6mg，85％)。纯度用RPLC/MS测定(96％)。ESI/MS m/e 545.2(M⁺+H，C₂₃H₂₆ClF₃N₄O₂S)。〔实施例1848至1868〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例1847的方法合成。必要时将得到的产物用制备型TLC纯化以得到目标化合物。ESI/MS数据和最终步骤中的产量(mg)和产率(％)汇集在表44中。

表44

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MS m/e	产量(mg)	产率(％)
						1848	1617	C23H26BrF3N4O2S	559.0	21.0	75
1849	1777	C23H25Cl2F3N4O2	517.0	16.3	63.0
						1850	1778	C24H29F3N4O2	463.2	9.5	41.1
1851	1779	C24H27F3N4O4	493.2	12.7	51.6
						1852	1780	C23H26BrF3N4O2	527.0	16.4	62.2
1853	1781	C23H27F3N4O3	465.2	10.0	28.7
						1854	1782	C25H29F3N4O2	475.2	12.2	34.3
1855	1783	C24H26F3N5O2	474.2	17.2	48.4
						1856	1784	C23H27F3N4O2	449.2	11.3	33.6
1857	1788	C25H31F3N4O2	477.2	10.0	42.0
						1858	1789	C24H29F3N4O3	479.2	10.0	27.9
1859	1792	C24H30F2N4O2	445.2	5.9	26.5
						1860	1793	C22H24Cl2F2N4O2	485.2	9.2	37.9
1861	1794	C23H28F2N4O2	431.2	5.7	26.5
						1862	1795	C23H26F2N4O4	461.2	6.0	26.1
1863	1796	C22H25BrF2N4O2	497.0	10.5	42.4

1864	1797	C22H26F2N4O3	433.2	3.5	16.2
						1865	1789	C23H28F2N4O3	447.2	5.6	25.1
1866	1799	C24H28F2N4O2	443.2	5.5	24.9
						1867	1800	C23H25F2N5O2	442.2	9.4	42.6
1868	1801	C22H26F2N4O2	417.2	6.5	31.2

〔实施例1869〕4-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(4-溴苄基)哌啶(化合物No.1910)的合成

将4-〔〔N-(2-叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲氧基苯甲酰〕甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(0.050mmol)与4-溴苄基溴(0.060mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(0.8mL)和氯仿(0.5mL)的混合物在60℃搅拌12小时，冷却，然后装在Varian^TM SCX柱上用50％氯仿/甲醇(10mL)和甲醇(10mL)洗。得到的产物用2M NH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱并浓缩。向形成的残余物中加入4M的HCl/1，4-二噁烷溶液(2mL)，得到的混合物在室温下搅拌过夜，浓缩后用制备型TLC纯化，得到4-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(4-溴苄基)哌啶(化合物No.1910)(6.5mg，24％)。纯度用RPLC/MS测定(96％)。ESI/MS m/e 545(M⁺+H，C₂₃H₂₆BrF₃N₄O₃)。〔实施例1870至1873〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例1869的方法合成。ESI/MS数据和最终步骤中的产量(mg)及产率(％)汇集在表45中。

表45

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MSm/e	产量(mg)	产率(％)
						1870	1911	C23H25Cl2F3N4O3	533	10.6	39.7
1871	1912	C23H27F3N4O4	481	12.5	52.0
						1872	1913	C25H31F3N4O3	493	7.5	30.5
1873	1914	C24H29F3N4O3	479	11.0	46.0

〔实施例1874〕4-〔〔N-〔2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(苯并[d]咪唑-5-基)哌啶(化合物No.2186)的合成

将4-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(0.060mmol)与1-(叔丁氧羰基)-6-(溴甲基)苯并[d]咪唑(15.6mg，0.050mmol)、(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(86mg，0.15mmol)和乙腈(2mL)的混合物在50℃搅拌3小时，冷却至室温。向冷却的混合物中加入异氰酸苯酯(30mg)，将该混合物在室温下搅拌1小时，装在Varian^TM SCX柱上用甲醇(5mL)和氯仿(5mL)洗。得到的产物用2M NH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱并浓缩之。

将得到的物质溶在甲醇(1mL)中，加入4M HCl/二噁烷溶液(1mL)。形成的混合物在室温下搅拌过夜，装在Varian^TM SCX柱上，用甲醇(5mL)和二氯甲烷洗。得到的产物用2M NH₃/甲醇溶液洗脱并浓缩。将该粗产物用制备型TLC(SiO₂，乙酸乙酯/甲醇＝3∶1)纯化，得到4-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(苯并[d]咪唑-5-基)哌啶(化合物No.2186)(1.9mg，7.8％)。纯度用RPLC/MS测定(100％)。ESI/MS m/e 489.4(M⁺+H，C₂₄H₂₇F₃N₆O₂)。〔实施例1875〕4-〔〔N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)哌啶(化合物No.2184)的合成

向5-(羟甲基)苯并[c]噻二唑(8.3mg，0.050mmol)与(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(86mg)及氯仿(1mL)的混合物中加入甲磺酰氯(0.0042mL)，将该混合物在室温下搅拌1.5小时。加入乙腈(1mL)和4-〔〔(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶，形成的反应混合物在50℃搅拌3小时，冷却至室温。向冷却的混合物中加入异氰酸苯酯(30mg)，在室温下搅拌该混合物1小时，装到Varian^TM SCX柱上用甲醇(5mL)和氯仿(5mL)洗。产物用2M NH₃/甲醇溶液(3mL)洗脱并浓缩之。残余物溶在二氯甲烷(1mL)中，向该溶液中加入三甲基氯硅烷(1M)和苯酚(1M)的二氯甲烷溶液。将得到的混合物在室温下搅拌5小时，然后装在Varian^TM SCX柱上用甲醇和二氯甲烷洗。得到的粗产物用2M NH₃/甲醇溶液洗脱，用制备型TLC(SiO₂，乙酸乙酯/甲醇＝3∶1)纯化，得到4-〔〔N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)哌啶(化合物No.2184)(1.3mg，5，5％)。纯度用RPLC/MS测定(100％)。ESI/MS m/e 475.2(M⁺+H，C₂₂H₂₄F₂N₆O₂S)。〔实施例1876〕4-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)哌啶(化合物No.2185)的合成

4-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)哌啶(化合物No.2185)是用相应的起始物和反应物按照实施例1875的方法合成的。7.2mg，28％产率；ESI/MS m/e 507.4(M⁺+H，C₂₃H₂₅F₃N₆O₂S)。〔实施例1877〕4-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(2-氨基-4-氯苄基)哌啶(化合物No.1919)的合成

将4-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(0.050mmol)与4-氯-2-硝基苄基氯(0.050mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(1.0mL)和氯仿(0.7mL)的混合物在50℃搅拌过夜，冷却后装在Varian^TM SCX柱上用氯仿/甲醇(10mL)和甲醇(10mL)洗。得到的产物用2M NH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱并浓缩之。向残余物中加入乙醇(3mL)和10％钯/碳(15mg)，得到的混合物在室温和氢气氛下搅拌1小时后过滤。将滤液浓缩，然后用制备型TLC纯化，得到4-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(2-氨基-4-氯苄基)哌啶(化合物No.1919)(5.1mg，14％)。纯度用RPLC/MS测定(90％)。

                                  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.09-1.32(m，4H)，1.41-1.59(m，1H)，1.66(d，J＝12.5Hz，2H)，1.88(t，J＝11.5Hz，2H)，2.82(d，J＝11.5Hz，H)，3.17(t.J＝6.5Hz，2H)，3.42(s，2H)，4.05(d，J＝3.5Hz，2H)，4.85(br s，1H)，5.92(br s，2H)，6.25-6.36(m，1H)，6.55-6.66(m，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.42(d，J＝8.5Hz，1H)，7.68(s，1H)；ESI/MS m/e 498.2(M⁺+H，C₂₃H₂₇ClF₃N₅O₂).〔实施例1878至1879〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例1877的方法合成。ESI/MS数据和最后步骤的产量(mg)及产率(％)汇集在表46中。

表46

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MSm/e	产量(mg)	产率(％)
						1878	1920	C22H26ClF2N5O2	466.2	3.5	10.0
1879	1922	C23H27ClF3N5O3	514.2	1.2	3.1

〔实施例1880〕4-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(苯并[d]噁唑-5-基)哌啶(化合物No.2188)的合成

向按照实施例1826的方法合成的1-(3-氨基-4-羟苄基)-4-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基哌啶(34.8mg，0.060mL)的THF(2mL)溶液中加入原甲酸三乙酯(0.033mL，3.3当量)和对甲苯磺酸吡啶鎓(2mg，0.4当量)。将形成的混合物搅拌回流过夜，冷却至室温。然后将该混合物浓缩，残余物溶在乙酸乙酯中，装在Bond Elut^TM Si柱上，用乙酸乙酯/甲醇＝4∶1洗脱并浓缩之。

将得到的残余物溶于乙酸乙酯(1.5mL)中，加入4M HCl/二噁烷溶液(0.5mL)。将形成的混合物在室温下搅拌过夜，然后用5M NaOH水溶液调节至pH10，用乙酸乙酯萃取。将萃取液浓缩，用制备型TLC(SiO₂，乙酸乙酯/甲醇＝4∶1)纯化，得到4-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(苯并[d]噁唑-5-基)哌啶(化合物No.2188)(1.6mg，5％)。纯度用RPLC/MS测定(94％)。ESI/MS m/e 490.3(M⁺+H，C₂₄H₂₆F₃N₅O₃)。〔实施例1881〕4-〔〔N-〔2-氨基-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)哌啶(化合物No.2190)的合成

向1-(3-氨基-4-羟基)-4-〔〔N-(2-叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(22mg，0.040mmol)与NaHCO₃(0.040mmol)、水(0.7mL)及甲醇(1.5mL)的混合物中加入氯甲酸苯酯(0.040mL)，将该混合物在室温下搅拌3小时。加入1M的NaOH水溶液(0.040mL)，将该混合物再搅拌1.5小时。然后用乙酸乙酯萃取，将萃取液浓缩。残余物溶在甲醇中，装在Varian^TM SCX柱上用甲醇(5mL×2)洗。得到的产物用2M NH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱并浓缩之。向残余物中加入三甲基氯硅烷(1M)和苯酚(1M)的二氯甲烷溶液(2mL)。将混合物在室温下搅拌2小时并浓缩。残余物溶在甲醇中，装在Varian^TM SCX柱上用甲醇(5mL×2)洗。得到的粗产物用2M NH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱，浓缩，用制备型TLC(SiO₂，乙酸乙酯/甲醇＝5∶2)纯化，得到4-〔〔N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)哌啶(化合物No.2190)(4.1mg，22％)。纯度用RPLC/MS测定(100％)。ESI/MS m/e 474.2(M⁺+H，C₂₃H₂₅F₂N₅O₄)。〔实施例1882至1884〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例1881的方法合成(使用氯硫代甲酸苯酯代替氯甲酸苯酯合成化合物2192和2193)。ESI/MS数据和最终步骤中的产量(mg)和产率(％)汇集在表47中。

表47

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MSm/e	产量(mg)	产率(％)
						1882	2191	C24H26F3N5O4	506.3	3.1	10
1883	2192	C23H25F2N5O3S	490.2	6.9	35
						1884	2193	C24H26F3N5O3S	522.2	3.6	11

〔参照实施例36〕4-〔〔N-(1-(9-芴基甲氧羰基)哌啶-4-基甲基)氨甲酰甲基〕氨甲基〕-3-甲氧基苯氧基甲基聚苯乙烯

向1-(9-芴基甲氧羰基)-4-(甘氨酰氨基甲基)哌啶盐酸盐(10mmol)的DMF(65mL)溶液中加入乙酸(0.3mL)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.92g)和4-甲酰-3-(甲氧基苯氧基甲基)聚苯乙烯(1mmol/g，200g)，将形成的混合物摇动2小时后过滤。用甲醇、DMF、二氯甲烷和甲醇洗该树脂，干燥后得到目标产物。〔实施例1885至2000〕4-氨甲基哌啶的固相合成

向相应的羧酸(1.6mmol)与HBTU(1.6mmol)和DMF(6mL)的混合物中加入二异丙基乙胺(3.6mmol)，将该混合物摇动2分钟，加入4-〔〔N-(1-(9-芴基甲氧羰基)哌啶-4-基甲基)氨甲酰甲基〕氨甲基〕-3-甲氧基苯氧基甲基聚苯乙烯(0.4mmol)，将得到的混合物摇荡1小时后过滤。用二氯甲烷洗该树脂并干燥之。

向得到的树脂(0.05mmol)中加入NaBH(OAc)₃(0.25mmol)与乙酸(0.25mmol)和DMF的混合物，再加入相应的醛(2.5mmol)。将形成的混合物摇荡2小时后过滤，用甲醇、10％的二异丙基乙胺/DMF溶液、DMF、二氯甲烷和甲醇洗。将该树脂与水(0.050mL)和三氟乙酸(0.95mL)的混合物摇荡一小时后过滤。用二氯甲烷和甲醇洗树脂。将滤液和洗液合并后浓缩。得到的残余物装在Varian^TM SCX柱上用甲醇(15mL)洗。粗产物用2M NH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱并浓缩。必要时将得到的产物用制备型TLC或HPLC纯化以得到目标化合物。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)数据汇集在表48中。

表48

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MS m/e	产量(mg)	产率(％)
						1885	1923	C23H25BrF3N3O2S	544	15.7	87
1886	1924	C24H28F3N3O3S	496	14.6	89
						1887	1925	C23H25F4N3O2S	484	11.7	73
1888	1926	C23H24F5N3O2S	502	13.9	84
						1889	1927	C23H26F3N3O3S	482	10.7	67
1890	1928	C24H26F3N3O4S	510	14.3	85
						1891	1929	C26H30F3N3O2S	506	14.7	88
1892	1930	C24H28F3N3O2S2	512	14.4	85
						1893	1931	C25H30F3N3O2S	494	14.3	88
1894	1932	C25H28F3N3O3S	509	7.1*	35
						1895	1933	C25H30F3N3O2S	494	14.3	88
1896	1934	C26H32F3N3O2S	509	14.4	86
						1897	1935	C23H25F3N4O4S	511	14.9	88
1898	1936	C24H28F3N3O2S	480	13.3	84
						1899	1937	C26H32F3N3O2S	509	11.1	66
1900	1938	C23H27Br2N3O2	538	5.3*	25
						1901	1939	C24H30BrN3O3	488	5.0*	25
1902	1940	C23H27BrFN3O2	476	4.9*	25

1903	1941	C23H26BrF2N3O2	494	6.1*	30
						1904	1942	C23H28BrN3O3	474	1.7*	9
1905	1943	C24H28BrN3O4	502	6.6*	32
						1906	1944	C26H32BrN3O2	498	7.0*	35
1907	1945	C24H30BrN3O2S	504	11.1	67
						1908	1946	C25H32BrN3O2	488	3.2*	16
1909	1947	C25H30BrN3O3	500	5.7	35
						1910	1948	C25H32BrN3O2	486	4.9*	25
1911	1949	C26H34BrN3O2	500	6.7*	33
						1912	1950	C23H27BrN4O4	503	5.0*	25
1913	1951	C24H30BrN3O2	472	5.1*	26
						1914	1952	C22H24Br2FN3O2	542	14.9	83
1915	1953	C23H27BrFN3O3	492	13.9	86
						1916	1954	C22H24BrF2N3O2	480	12.5	79
1917	1955	C22H23BrF3N3O2	498	13.2	80
						1918	1956	C22H25BrFN3O3	478	7.0	44
1919	1957	C23H25BrFN3O4	506	4.0*	20
						1920	1958	C25H29BrFN3O2	502	14.6	88
1921	1959	C23H27BrFN3O2S	508	13.1	78
						1922	1960	C24H29BrFN3O2	490	13.8	85
1923	1961	C24H27BrFN3O3	504	2.7*	13
						1924	1962	C24H29BrFN3O2	490	12.7	78
1925	1963	C25H31BrFN3O2	504	13.5	81
						1926	1964	C22H24BrFN4O4	507	14.8	88
1927	1965	C23H27BrFN3O2	476	12.1	77
						1928	1966	C25H31BrFN3O2	504	13.4	80
1929	1967	C22H26BrFN4O2	477	4.7*	20
						1930	1968	C23H29FN4O3	429	6.9*	32
1931	1969	C22H27FN4O3	415	3.7*	17
						1932	1970	C23H27FN4O4	443	5.4*	24
1933	1971	C25H31FN4O2	439	4.3*	20
						1934	1972	C23H29FN4O2S	445	6.2*	28
1935	1973	C24H31FN4O2	427	6.3*	29
						1936	1974	C24H31FN4O2	427	4.9*	23
1937	1975	C22H26FN5O4	444	5.9*	27
						1938	1976	C23H29FN4O2	413	6.7*	32
1939	1977	C23H26FN5O2	424	5.1*	24
						1940	1978	C25H33FN4O2	441	6.3*	29

1941	1979	C25H30F2N4O2	457	8.0*	35
						1942	1980	C24H28F2N4O3	459	6.0*	26
1943	1981	C22H25F2N5O4	462	9.3*	41
						1944	1982	C23H25F2N5O2	442	6.0*	27
1945	1983	C25H32F2N4O2	459	8.3*	37
						1946	1984	C22H26BrIN4O2	585	9.7*	36
1947	1985	C23H29IN4O3	537	9.2*	36
						1948	1986	C22H27IN4O3	523	5.8*	23
1949	1987	C23H27IN4O4	551	8.2*	32
						1950	1988	C25H31IN4O2	547	6.7*	26
1951	1989	C23H29IN4O2S	553	6.4*	25
						1952	1990	C24H31IN4O2	535	7.2*	29
1953	1991	C24H29IN4O3	549	5.6*	22
						1954	1992	C24H31IN4O2	535	6.2*	25
1955	1993	C22H26IN5O4	552	10.2*	40
						1956	1994	C23H29IN4O2	521	7.5*	30
1957	1995	C23H26IN5O2	532	6.8*	27
						1958	1996	C25H33IN4O2	549	7.1*	28
1959	1997	C25H33IN4O2	549	3.0*	12
						1960	1998	C22H25BrClN3O2	478	7.6*	39
1961	1999	C23H28ClN3O3	430	7.0*	39
						1962	2000	C22H25ClFN3O2	418	14.1	102
1963	2001	C22H26ClN3O3	416	6.3*	36
						1964	2002	C23H26C1N3O4	444	7.1*	39
1965	2003	C25H30ClN3O2	440	15.3	105
						1966	2004	C23H28ClN3O2S	446	8.4*	45
1967	2005	C24H30ClN3O2	428	7.4*	41
						1968	2006	C24H30ClN3O2	428	13.8	98
1969	2007	C22H25ClN4O4	445	16.0	109
						1970	2008	C23H28ClN3O2	414	14.1	103
1971	2009	C23H25ClN4O2	425	14.8	106
						1972	2010	C25H32ClN3O2	442	14.5	99
1973	2011	C25H32ClN3O2	442	14.5	99
						1974	2012	C22H24Br2ClN3O2	558	12.8*	58
1975	2013	C23H27BrClN3O3	508	8.6*	42
						1976	2014	C22H25BrClN3O3	494	6.0*	30
1977	2015	C23H25BrClN3O4	522	8.4*	40
						1978	2016	C25H25BrClN3O2	518	17.6	103

1979	2017	C23H27BrClN3O2S	524	17.1	99
						1980	2018	C24H29BrClN3O2	506	14.7	88
1981	2019	C24H27BrClN3O3	520	8.0*	38
						1982	2020	C24H29BrClN3O2	506	14.7	88
1983	2021	C22H24BrClN4O4	523	12.0*	57
						1984	2022	C23H27BrClN3O2	492	8.5*	42
1985	2023	C23H24BrClN4O2	503	6.3*	31
						1986	2024	C25H31BrClN3O2	520	9.6*	46
1987	2025	C25H31BrClN3O2	520	15.0	87
						1988	2026	C22H23BrClF2N3O2	514	15.8	93
1989	2027	C22H26Br2N4O2	537	10.7*	42
						1990	2028	C23H29BrN4O3	489	8.5*	36
1991	2029	C22H27BrN4O3	475	7.5*	32
						1992	2030	C23H27BrN4O4	503	6.8*	28
1993	2031	C25H31BrN4O2	499	6.2*	26
						1994	2032	C24H29BrN4O3	501	8.9*	37
1995	2033	C24H31BrN4O2	487	9.1*	39
						1996	2034	C22H26BrN5O4	504	6.4*	26
1997	2035	C23H29BrN4O2	473	6.5*	28
						1998	2036	C23H26BrN5O2	484	6.3*	27
1999	2037	C25H33BrN4O2	501	5.4*	22
						2000	2038	C22H25BrF2N4O2	495	5.4*	23

注：^*代表“三氟乙酸盐的产量(mg)”〔实施例2001〕1-(3-氨甲酰苄基)-4-〔〔N-(3-三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(化合物No.924)的合成

向1-(3-羧基苯甲酰)-4-〔〔N-(3-三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(19.4mg，0.041mmol)的氯仿(2.5mL)溶液中加入EDCI(10.7mg)、1-羟基苯并三唑水合物(7.5mg)、三乙胺(15.4mg)、0.5M NH₃/二噁烷溶液(0.1mL，0.05mmol)和DMF(0.5mL)，将该混合物在25℃摇荡20小时，然后用2M NaOH水溶液(2×2mL)和盐水(1mL)洗。有机层经PTFE滤膜过滤，减压除去溶剂，得到1-(3-氨甲酰苄基)-4-〔〔N-(3-三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(化合物No.924)，为灰白色固体(17.9mg，92％)。纯度用RPLC/MS测定(89％)。ESI/MS m/e 447.3(M⁺+H，C₂₄H₂₇F₃N₄O₃)。〔实施例2002〕1-(4-氨甲酰苄基)-4-〔〔N-(3-三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(化合物No.925)的合成

化合物No.925用相应的起始物和反应物按照实施例2001的方法合成。14.2mg，72％。纯度用RPLC/MS测定(86％)。ESI/MS m/e 447(M⁺+H，C₂₄H₂₇F₃N₄O₃)。〔实施例2003〕1-(4-氨基苄基)-4-〔〔N-(3-三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(化合物No.516)的合成

1-(4-硝基苄基)-4-〔〔N-(3-三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(22.4mg，0.047mmol)的乙醇(3mL)溶液在5％钯/碳(10mg)存在下于25℃在1atm的氢气氛下加氢1小时。过滤除去催化剂，用乙醇(5mL)洗。收集滤液并浓缩，得到1-(4-氨基苄基)-4-〔〔N-(3-三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(化合物No.516)，为灰白色固体(20.1mg，96％)。纯度用RPLC/MS测定(99％)。ESI/MS m/e 449.1(M⁺+H，C₂₃H₂₇F₃N₄O₂)。〔实施例2004至2005〕

化合物No.517和518是用各自的对应起始物和反应物按照实施例2003的方法合成。ESI/MS数据和最终步骤中的产量(mg)和产率(％)汇集在表49中。

表49

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MSm/e	产量(mg)	产率(％)
						2004	517	C23H27F3N4O2	449	26.5	78
2005	518	C23H27F3N4O2	449	25.3	71

〔实施例2006〕1-〔 4-(苯甲酰氨基)苄基〕-4-〔〔N-(3-(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(化合物No.519)的合成

向1-(4-氨苄基)-4-〔〔N-(3-(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(10.1mg，0.023mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中加入EDCI(4.7mg)、1-羟基苯并三唑水合物(3.3mg)、三乙胺(2.5mg)和苯甲酸(3.0mg)，将该混合物在25℃摇荡16小时。该反应混合物用2M NaOH水溶液(2mL×2)和盐水(1mL)洗，然后经PTFE滤膜过滤。减压蒸发溶剂，得到黄色油状物。得到的黄色油用制备型TLC(SiO₂，10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到1-〔4-(苯甲酰氨基)苄基〕-4-〔〔N-(3-(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(化合物No.519)，为无色油状物(4.6mg，36％)。纯度用RPLC/MS测定(99％)。ESI/MS m/e 553.2(M⁺+H，C₃₀H₃₁F₃N₄O₃)。〔实施例2007〕1-〔4-(哌啶子基羰基)苄基〕-4-〔〔N-(3-(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(化合物No.1572)的合成

向1-(4-羧基苄基)-4-〔〔N-(3-(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(0.040mmol)的DMF(1.0mL)溶液中加入哌啶(0.048mg)和二异丙基碳化二亚胺(0.45mmol)与1-羟基苯并三唑水合物(0.45mmol)的DMF(0.15mL)溶液，将该混合物在室温下摇荡17小时，然后装在Varian^TM SCX柱上用氯仿/甲醇＝1∶1(5mL)和甲醇(5mL)洗。得到的粗产物用2M NH₃/甲醇溶液(5mL)洗脱并浓缩之，得到1-〔4-(哌啶子基羰基)苄基〕-4-〔〔N-(3-(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(化合物No.1572)(14.3mg，66％)。纯度用RPLC/MS测定(99％)。ESI/MS m/e 545(M⁺+H，C₂₉H₃₅F₃N₄O₃)。〔实施例2008至2015〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例2007的方法合成。ESI/MS的数据和最终步骤中的产量(mg)及产率(％)汇集在表50中。

表50

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MSm/e	产量(mg)	产率(％)
						2008	1573	C31H33F3N4O4	583	17.6	76
2009	1574	C31H33F3N4O3	567	18.8	83
						2010	1575	C30H30ClF3N4O3	587	3.2	14
2011	1576	C28H33F3N4O4	547	21.1	97
						2012	1577	C26H31F3N4O4	521	5.1	24
2013	1578	C31H33F3N4O3	567	16.9	75
						2014	1579	C31H33F3N4O3	567	6.0	26
2015	1580	C29H35F3N4O3	545	15.1	69

〔实施例2016〕1-〔4-(氯甲酰)苄基〕-4-〔〔N-(3-(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶的合成

将1-(4-羧基苄基)-4-〔〔N-(3-(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(240mg)与亚硫酰氯(1mL)的混合物在室温下搅拌12小时，减压除去多余的亚硫酰氯，得到1-〔4-(氯甲酰)苄基〕-4-〔〔N-(3-(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶。得到的酰氯使用前不作进一步纯化。〔实施例2017〕1-〔4-〔N-(2-甲氧基乙基)氯甲酰〕苄基〕-4-〔〔N-(3-(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(化合物No.1612)的合成

将1-〔4-(氯甲酰)苄基〕-4-〔〔N-(3-(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(0.042mmol)与2-甲氧基乙胺(3.8mg，0.050mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(46mg)和二氯甲烷(15mL)的混合物在室温下搅拌17小时。然后向混合物中加水(0.020mL)，将得到的混合物搅拌30分钟后加入甲醇(1mL)，将形成的混合物装在Varian^TM SCX柱上用甲醇(10mL)洗。得到的粗产物用2M NH₃/甲醇溶液洗脱，浓缩，得到1-〔4-〔N-(2-甲氧基乙基)氨甲酰〕苄基〕-4-〔〔N-(3-(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(化合物No.1612)(26.7mg，100％)。纯度用RPLC/MS测定(92％)。ESI/MS m/e 535.2(M⁺+H，C₂₇H₃₃F₃N₄O₄)。〔实施例2018至2020〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例2017的方法合成。必要时将得到的产物用制备型TLC纯化以得到目标化合物。ESI/MS数据和产量(mg)及产率(％)汇集在表51中。

表51

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MSm/e	产量(mg)	产率(％)
						2018	1610	C31H30F6N4O3	621.2	4.4	14
2019	1611	C30H29Cl2F3N4O3	621.2	35.7	Q
						2020	1613	C32H35F3N4O3	581.2	29.9	Q

注：Q表示“定量产率”。〔实施例2021〕4-〔N-〔5-溴-2-(甲氨基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(化合物No.1427)的合成

将4-〔N-(2-氨基-5-溴苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(化合物No.1042)(50mg，0.10mmol)的原甲酸三乙酯(6.5mL)溶液在150℃搅拌17小时并浓缩之，得到黄色固体。向该黄色固体的乙醇(3mL)溶液中加入硼氢化钠(7.6mg，0.2mmol)，室温下搅拌该混合物14小时。将形成的白色沉淀溶在二氯甲烷中，得到的溶液用1M NaOH水溶液(2mL)洗。分离出有机层，用K₂CO₃干燥，过滤和浓缩，得到的粗产物用柱色谱法纯化(SiO₂，20％甲醇/氯仿)，得到4-〔N-〔5-溴-2-(甲氨基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(化合物No.1427)(40mg，80％)。纯度用RPLC/MS测定(100％)。ESI/MS m/e 505(M⁺+H，C₂₃H₂₈BrClF₆N₄O₂)。〔实施例2022〕4-〔N-〔5-溴-2-(二甲基氨基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(化合物No.1428)的合成

向4-〔N-(2-氨基-5-溴苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(化合物No.1042)(67mg，0.14mmol)与37％甲醛水溶液(0.112mL，1.4mmol)、乙腈(2mL)及甲醇(1.5mL)的混合物中加入氰基硼氢化钠(26mg，0.42mmol)和乙酸(14mL)，将得到的混合物在50℃搅拌30小时，加入1M NaOH水溶液和二氯甲烷。分离出水层，将有机层用K₂CO₃干燥，过滤，浓缩，用柱色谱法(SiO₂，20％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到4-〔N-〔5-溴-2-(二甲基氨基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(化合物No.1428)(60mg，82％)。纯度用RPLC/MS测定(100％)。ESI/MS m/e 523(M⁺+H，C₂₄H₃₀BrClF₆N₄O₂)。〔实施例2023〕4-〔〔N-〔5-溴-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨甲基〕-1-(4-氯苄基)哌啶(化合物No.1581)的合成

将4-〔〔N-(2-氨基-5-溴苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(4-氯苄基)哌啶(25mg，0.05mmol)与甲磺酰氯(0.0045mL)、三乙胺(0.026mL)和二氯甲烷(2mL)的混合物在室温下搅拌17小时。得到的反应混合物用柱色谱法(SiO₂)纯化，装到Varian^TM SAX柱上用甲醇(5mL)洗。得到的粗产物用0.1M HCl/甲醇溶液(5mL)洗脱，浓缩后得到4-〔〔N-〔5-溴-2-(甲基磺酰氨基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨甲基〕-1-(4-氯苄基)哌啶(化合物No.1581)(5.4mg，19％)。ESI/MS m/e 573.0(M⁺+H，C₂₃H₂₈BrClN₄O₄S)。〔实施例2024〕4-〔〔N-〔 5-溴-2-(二(甲磺酰)氨基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨甲基〕-1-(4-氯苄基)哌啶(化合物No.1582)的合成

将1-(4-氯苄基)-4-〔〔N-〔2-氨基-5-溴苯甲酰〕甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(57mg，0.10mmol)与甲磺酰氯(0.018mL，0.024mmol)、三乙胺(0.068mL)及二氯甲烷(2mL)的混合物在室温下搅拌8小时。向该混合物中加入1M NaOH水溶液(1mL)，形成的混合物用二氯甲烷(2mL×3)萃取。将萃取液合并，用K₂CO₃干燥，过滤，浓缩，用柱色谱法(SiO₂)纯化，得到4-〔〔N-〔5-溴-2-(二(甲磺酰)氨基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨甲基〕-1-(4-氯苄基)哌啶(化合物No.1582)(40mg，62％)。ESI/MS m/e 651(M⁺+H，C₂₄H₃₀BrClN₄O₆S₂)。〔实施例2025〕碘化1-(4-氯苄基)-1-甲基-4-〔〔N-〔3-(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨甲基〕哌啶鎓(化合物No.461的碘化甲基铵)的合成

向4-氯苄基氯(11.7mg，0.073mmol)的氯仿(1.0mL)溶液中加入4-〔〔N-〔3-(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(30mg，0.087mmol)的乙腈(1.0mL)溶液和(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(80mg，2.7mmol碱/克树脂)，将该混合物在60℃搅拌2小时。向冷却到室温的混合物中加入异氰酸苯酯(10.4mg，0.087mmol)，得到的混合物在25℃搅拌1小时，然后装在Varian^TM SCX柱上用甲醇(20mL)洗。得到的粗产物用2M NH₃/甲醇溶液(6mL)洗脱，浓缩，得到1-(4-氯苄基)-4-〔〔N-〔3-(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨甲基〕哌啶，为无色油状物。

向1-(4-氯苄基)-4-〔〔N-〔3-(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨甲基〕哌啶的乙腈(2.0mL)溶液中加入甲基碘(28mg，0.20mmol)。形成的反应混合物在70℃搅拌4小时。减压除去溶剂，得到碘化1-(4-氯苄基)-1-甲基-4-〔〔N-〔3-(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨甲基〕哌啶鎓，为黄色油状物。(31.7mg，71％)。纯度用RPLC/MS测定(99％)。ESI/MS m/e 482.1(M⁺+H，C₂₄H₂₈ClF₃N₃O₂)。〔实施例2026〕1-(4-氯苄基)-4-〔N-甲基-N-〔N-(3-(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(化合物No.520)的合成

向1-(4-氯苄基)-4-(氨甲基)哌啶(318mg，1.33mmol)和NaBH₃CN(668mg)的10％乙酸/甲醇溶液(3mL)中加入甲醛水溶液(108mg，1.33mmol，37wt％)，将该混合物在25℃搅拌1小时，装到Dowex^TM 50Wx2柱(10mL)上用甲醇(20mL)洗。得到的粗产物用2M NH₃/甲醇溶液(6mL)洗脱并浓缩，得到1-(4-氯苄基)-4-〔(甲氨基)甲基〕哌啶，为无色油状物。该油使用前不再纯化。

向1-(4-氯苄基)-4-〔(甲氨基)甲基〕哌啶(111mg，0.4mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入EDCI(85mg)和1-羟基苯并三唑水合物(60mg)，将该混合物在25℃搅拌1小时，然后用2M NaOH水溶液(2mL×2)洗，经PTFE滤膜过滤。随后减压除去溶剂，得到黄色油状物，用制备型TLC纯化，得到1-(4-氯苄基)-4-〔N-甲基-N-〔N-(3-(三氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(化合物No.520)，为灰白色油状物(14.0mg，3.4％)。纯度用RPLC/MS测定(99％)。ESI/MS m/e 482.1(M⁺+H，C₂₄H₂₇ClF₃N₃O₂)。〔参照实施例37〕3-氨基高哌啶的合成

向DL-α-氨基-ε-己内酰胺(2g，16mmol)的THF(70mL)溶液中加入1M BH₃/THF溶液(80mL)，将形成的混合物回流3小时。加入2M盐酸(50mL)，将该反应混合物再加热回流1小时，然后冷却到25℃。加入4M NaOH溶液使反应混合物碱化(pH10)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将有机层合并，用饱和NaHCO₃水溶液洗，用MgSO₄干燥，浓缩，得到目标化合物(990mg，54％)，得到的化合物使用前不再纯化。〔参照实施例38〕3-氨基-1-(4-氯苄基)高哌啶的合成

向3-氨基高哌啶(1.71g，15mmol)的乙腈溶液(45mL)中加入对氯苄基氯(463mg，2.9mmol)和K₂CO₃(828g，6mmol)，将得到的混合物在70℃搅拌9小时，冷却至25℃，浓缩，得到黄色固体。将该残余物分配在水(5mL)和乙酸乙酯(50mL)之中，水层用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机层合并，用盐水(20mL)洗，干燥(MgSO₄)，然后浓缩。得到的黄色油状物用柱层析法(SiO₂，5-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)纯化，得到黄色油状目标化合物(639mg，93％)。〔实施例2027〕1-(4-氯苄基)-3-〔(4-苯甲酰丁酰)氨基〕高哌啶(化合物No.994)的合成

向3-氨基-1-(4-氯苄基)高哌啶(24mg，0.10mmol)和4-苯甲酰丁酸(1.2当量)的氯仿(1mL)溶液中加入EDCI(23mg)、HOBt(16.2mg)和三乙胺(15.2μL)，将该混合物在25℃搅拌16小时。用二氯甲烷(0.5mL)稀释，经PTFE膜过滤后浓缩，得到1-(4-氯苄基)-3-〔(4-苯甲酰丁酰)氨基〕高哌啶(化合物No.994)(43mg，99％)。纯度用RPLC/MS测定(98％)。ESI/MS m/e 413(M⁺+H，C₂₄H₂₉ClN₂O₂)。〔实施例2028至2042〕

本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施例2027的方法合成。必要时将得到的产物用色谱法(HPLC-C₁₈)纯化以得到目标化合物的三氟乙酸盐。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表52中。

表52

实施例	化合物编号	分子式	ESI/MS m/e	产量(mg)	产率(％)
						2028	943	C23H25ClF3N3O2	468	6	28
2029	944	C23H28ClN3O2	414	5	29
						2030	945	C22H25ClN4O4	445	6	30
2031	946	C23H27ClN4O4	459	5	24
						2032	947	C25H31ClN2O4	459	4	20
2033	948	C24H29Cl2N3O2	462	6	32
						2034	949	C25H32ClN3O2	442	6	31
2035	988	C23H25ClF3N3O2	468	45	92
						2036	989	C23H28ClN3O3	430	44	97
2037	990	C22H26ClN3O2	400	41	99
						2038	991	C23H27ClN2O2	399	41	97
2039	992	C25H31ClN2O4	459	47	98
						2040	993	C25H31ClN2O2	427	44	98
2041	995	C25H31ClN2O3	443	44	95
						2042	996	C24H31Cl4O2	443	5*	11

注：^*代表“三氟乙酸盐的产量”。〔实施例2043〕试验化合物对于MIP-1α和THP-1细胞结合的抑制活性的测定

将作为人单核细胞性白血病细胞系的THP-1细胞悬浮在试验缓冲液〔向RPMI-1640(Gibco-BRL Co)中加入0.1％BSA和25mMHEPES并调节至pH7.4得到〕中，得到每mL含1×10⁷细胞的细胞悬浮液。用试验缓冲液稀释试验化合物，得到的溶液作为试验化合物溶液使用。将碘标记的人MIP-1α(DuPont NEN Co.)用试验缓冲液稀释，得到250nCi/mL的溶液，用其作为标记的配体溶液。在96孔滤板(Millipore Co.)的各孔中依次加入25μL试验化合物溶液、25μL标记的配体溶液和50μL细胞悬浮液。将各溶液搅拌(100μL反应液)，然后在18℃温育1小时。

反应完成后，反应液经滤膜过滤，用200μL冷PBS洗该滤膜二次(反应液在加入200μL冷PBS后过滤)。将滤膜空气干燥，然后向各孔中加25μL液体闪烁剂以便用TopCount(Packard Instrument Co.)计数滤膜上的细胞保留的放射性。

将不加试验化合物而加100ng未标记的人MIP-1α(PeprotechCo.)时的计数作为非特异吸附减掉，将不加试验化合物时的计数作为100％。这样计算出试验化合物对于人MIP-1α与THP-1细胞结合的抑制活性。

抑制比(％)＝〔1-(A-B)/(C-B)〕×100(其中A是加试验化合物时的计数；B是加100ng未标记的人MIP-1α时的计数；C是只加〔¹²⁵I〕标记的人MIP-1α时的计数)。

例如，在测定作为本发明活性组分的环胺衍生物的抑制活性时，以下化合物在2μM或10μM下显示出20-50％、50-80％和＞80％的抑制活性。

在10μM的浓度显示出20-50％的抑制活性的化合物：Compd.Nos.29，37，41，45，46，47，50，82，85，107，120，134，214，217，218，220，222，225，226，227，228，229，230，231，233，234，236，237，238，333，334，335，336，338，340，342，347，348，349，350，352，357，359，361，366，372，374，375，376，380，382，383，385，470，471，472，473，474，483，484，488，489，491，497，499，500，502，506，508，510，514，515，518，524，543，553，554，555，556，563，571，575，576，578，579，580，583，586，587，588，590，591，592，595，596，598，603，610，611，612，614，624，625，626，629，635，638，639，640，641，642，643，644，646，647，648，649，652，653，658，659，660，665，666，669，671，675，677，679，681，682，684，691，695，696，700，702，704，706，711，712，714，717，721，723，724，726，727，728，729，731，737，739，740，741，742，744，746，765，767，772，773，774，775，776，780，781，785，786，787，788，790，791，792，793，795，796，797，798，805，806，807，810，813，820，821，822，824，825，827，829，830，833，834，837，838，844，853，855，873，877，878，880，882，887，888，891，894，901，903，904，905，911，929，932，933，935，938，940，948，993，996，1006，1018，1026，1028，1035，1048，1053，1054，1055，1056，1068，1070，1071，1072，1073，1075，1076，1081，1763和1764

在10μM的浓度显示50-80％的抑制活性的化合物：Compd.Nos.1，2，3，4，7，13，22，23，24，25，27，31，32，38，48，83，119，121，123，131，215，216，221，235，337，351，354，358，362，363，365，367，368，369，373，378，381，384，458，459，463，465，466，467，468，478，479，480，482，485，486，487，492，493，494，495，496，498，501，503，504，507，511，512，513，520，523，527，529，530，531，532，533，534，535，536，537，538，539，540，541，542，545，546，547，548，549，550，551，552，558，559，560，561，562，565，567，568，569，570，572，573，574，577，581，582，594，597，599，600，602，604，606，607，608，609，613，615，616，618，619，620，621，628，630，631，632，633，634，636，637，645，651，654，655，657，661，662，664，673，674，676，678，680，683，685，687，688，689，693，703，705，707，708，709，710，713，716，718，719，720，725，730，732，733，734，735，736，749，750，751，752，753，754，756，758，760，762，763，764，766，768，769，770，771，777，778，779，784，794，799，800，802，804，808，809，811，812，815，816，819，828，831，832，835，836，839，840，845，846，847，848，850，851，854，857，858，859，860，861，862，863，865，866，867，868，872，874，876，886，899，910，942，998，1004，1005，1007，1013，1015，1016，1017，1019，1020，1021，1022，1024，1030，1037，1042，1043，1044，1045，1046，1047，1049，1050，1052，1059，1060，1061，1067，1069，1074，1078，1079，1080和1766

在10μM的浓度显示＞80％的抑制活性的化合物：Compd.Nos.461，464，469，481，490，505，509，521，526，528，544，564，566，601，605，617，622，623，627，650，656，663，668，672，686，690，692，694，715，743，747，748，755，757，759，761，782，783，803，814，817，818，826，849，856，864，869，870，871，999，1000，1001，1002，1003，1008，1009，1010，1011，1012，1023，1029，1031，1032，1033，1034，1036，1038，1039，1040，1041，1051，1057，1058，1062，1063，1064，1065，1066，1082和1083

在2μM的浓度显示20-50％的抑制活性的化合物：Compd.Nos.1042，1043，1244，1245，1416，1435，1436，1438，1441，1480，1570，1583，1584，1589，1590，1594，1595，1601，1660，1672，1687，1724，1779，1780，1787，1795，1796，1798，1799，1802，1893，1894，1898，1900，1915，1919，1920，2092，2096，2098和2100

在20μM浓度显示50-80％的抑制活性的化合物：

Compd.No.1190、1414、1600、2091、2094和2095。

在2μM浓度显示出＞80％的抑制活性的化合物：

Compd.No.2093、2097、2099、2103和2104。〔实施例2044〕对于MCP-1与THP-1细胞结合的抑制活性测定1.携带人MCP-1基因的重组杆状病毒的制备

使用两类合成的DNA引物(5′-CACTCTAGACTCCAGCATGA-3′和5′-TAGCTGCAGATTCTTGGGTTG-3′)按照PCR方法扩增由人血管内皮细胞衍生得到的cDNA(购自Kurabow)，该引物具有施加到已知的人MCP-1基因序列的碱基上的限制酶识别位点(例如见，Yoshimura，T等，欧洲生物化学联合会快报(FEBS Letters)，1989，244，487-493)。将扩增的片段用限制酶(PstI和XbaI)裂解，然后连接到转移载体pVL 1393(Invitrogen Co.)中。得到的载体与感染性杆状病毒共转染到Sf-9昆虫细胞中。用噬斑分析法从得到的清液中分离出人MCP-1基因重组杆状病毒。2.用杆状病毒表达的〔¹²⁵I〕标记人MCP-1的合成

按照Ishij K等的方法(见生物化学和生物物理研究通讯(Biochemical and Biophysical Research Communications)，1995，206，955-961)，5×10⁶个Sf-9昆虫细胞用5×10⁷PFU(噬斑形成单位)的上述MCP-1基因重组杆状病毒感染并在EX-CELL401介质中培养7天。形成的培养物上清液用肝素-Sepharose柱(Pharmacia Co.)作亲和纯化，然后进行逆向HPLC(Vydac C18柱)分离，得到纯化过的人MCP-1。所得到的纯化的人MCP-1的蛋白质标记请Amerham Co.完成，以得到用Bolten Hunter方法制备的被杆状病毒表达的〔¹²⁵I〕标记人MCP-1(比活性：2000Ci/mmol)。得到的〔¹²⁵I〕标记的人MCP-1用于以下试验。3-1.测定对于用杆状病毒表达的〔¹²⁵I〕标记人MCP-1与THP-1细胞结合的抑制活性(方法1)

将作为人单核细胞性白血病细胞系的THP-1细胞悬浮在试验悬浮液〔由0.1％ BSA和25mM  HEPES加入RPMI-1640(Gibco-BRLCo.)并调节至pH7.4制成〕中，得到每mL 1×10⁷细胞的细胞悬浮液。用试验缓冲液稀释试验化合物，得到的溶液作为试验化合物溶液使用。将以上的被杆状病毒表达的〔¹²⁵I〕标记的人MCP-1用试验缓冲液稀释，制得的1μCi/mL的溶液作为标记的配体溶液使用。在96孔滤板(Millipore Co.)中于每孔内依次加入25μL试验化合物溶液、25μL标记的配体溶液和50μL细胞悬浮液。将溶液搅拌(100mL反应液)，然后在18℃培养1小时。

反应完成后将反应液经滤膜过滤，滤膜用200μL冷PBS洗二次(反应液在加200μL冷PBS后过滤)。将滤膜空气干燥，向各孔中加25μL液体闪烁剂，用TopCount(Packard Instrument Co.)计数滤膜上的细胞保留的放射性。

将使用100ng上述用杆状病毒表达的人MCP-1(未标记)代替试验化合物加入时的计数作为非特异吸附减掉，不加试验化合物时的计数作为100％。这样计算出试验化合物对于人MCP-1与THP-1细胞结合的抑制活性。

抑制比(％)＝{1-(A-B)/(C-B)}×100(其中A是加试验化合物时的计数；B是加100ng未标记的人MCP-1时的计数；C是只加〔¹²⁵I〕标记的人MCP-1时的计数)。

例如，当测定作为本发明活性组分的环胺衍生物的抑制活性时，以下化合物在1μM、10μM或100μM浓度分别显示20-50％、50-80％和＞80％的抑制活性。

在100μM的浓度显示20-50％的抑制活性的化合物：Compd.Nos.3，6，11，15，16，19，28，44，88，92，94，104，111，112，124，125，133，219，220，224，228，236，338，343，346，347，348，349，362，363，367，368，371，373，381，618，847，849，850，866，867，869，870，871，872和873

在100μM的浓度显示50-80％的抑制活性的化合物：Compd.Nos.1，8，10，12，18，21，26，30，33，35，39，84，89，90，91，96，97，98，99，100，101，103，106，108，109，110，116，122，126，216，218，221，225，226，231，330，332，333，334，337，341，342，350，352，354，356，359，360，361，364，366，374，375，379，382，462，463，464，557，686，840，841，842，843，844，845，846，848，862，863，864，865，868

在100μM的浓度显示＞80％的抑制活性的化合物：Compd.Nos.2，4，5，7，13，14，17，20，22，23，24，25，27，29，31，32，34，36，38，40，41，42，43，45，46，47，48，49，50，83，85，86，95，102，105，107，113，114，115，119，120，121，123，127，128，129，130，131，132，134，214，215，217，227，237，238，331，335，336，339，340，345，351，355，357，358，383，458，459，460，466，558，851，852，861和874

在10μM的浓度显示20-50％的抑制活性的化合物：Compd.Nos.12，18，30，34，40，42，43，51，52，53，54，55，56，57，59，60，64，66，75，76，77，78，79，82，89，90，97，98，102，103，116，127，128，129，130，132，135，136，140，141，144，156，157，159，160，161，162，163，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，178，179，190，191，192，195，197，200，202，203，204，205，208，233，234，235，239，240，241，242，243，245，247，249，250，255，263，264，269，274，278，279，282，306，316，317，323，324，380，404，409，433，446，448，449，451，470，471，473，476，479，486，488，489，497，498，499，501，504，507，508，509，510，512，514，516，519，527，530，532，542，545，560，563，564，565，566，568，569，572，573，574，575，578，583，584，586，587，589，590，599，600，601，603，606，612，613，620，621，622，624，625，627，629，630，632，634，636，637，640，641，642，643，644，645，646，647，648，649，658，678，682，687，692，694，764，775，856，857，860，881，882，883，884，890，892，899，900，903，905，907，908，911，912，916，917，921，922，923，925，927，931，932，935，939，940，968，986，1039，1041，1045，1047，1062，1063和1083

在10μM的浓度显示50-80％的抑制活性的化合物：Compd.Nos.7，32，36，61，62，63，65，67，69，70，71，72，73，74，81，91，105，114，121，123，134，137，138，139，146，147，148，149，151，154，165，177，232，244，248，251，252，253，256，259，261，266，267，276，286，292，293，295，301，305，307，310，314，315，320，322，328，434，435，436，437，439，440，443，447，450，452，453，454，455，456，468，469，472，474，475，477，478，480，481，482，483，485，490，493，494，500，505，511，517，520，529，534，540，543，544，548，555，556，561，562，570，576，579，611，617，853，854，855，858，859，875，877，879，880，885，886，887，888，891，894，895，904，906，909，910，913，914，918，928，930，933，937，938，945，970，1040，1044和1046

在10μM的浓度显示＞80％的抑制活性的化合物：Compd.Nos.31，45，46，48，58，68，80，83，113，115，142，143，145，150，152，265，268，272，275，283，285，287，288，290，291，294，296，297，302，308，309，313，321，325，326，358，438，441，442，444，445，457，466，467，484，487，491，492，495，496，503，518，537，538，547，554，876，878，919，929和943

在1μM的浓度显示20-50％的抑制活性的化合物：

Compd.No.1118，1121，1136，1143，1146，1158，1159，1167，1170，1359，1361，1362和1363。

在1μM的浓度显示50-80％的抑制活性的化合物：

Compd.No.1133，1134，1137，1141，1156，1161，1162，1163，1164和1166。

在1μM的浓度显示＞80％的抑制活性的化合物：

Compd.No.1147。3.2.对于用杆状病毒表达的〔¹²⁵I〕标记的人MCP-1与THP-1细胞的结合的抑制活性测定(方法2)

将属于人单核细胞性白血病细胞系的THP-1细胞悬浮在试验缓冲液(含50mM HEPES、1.0mM  CaCl₂、5.0mM MgCl₂和0.5％BSA，pH7.4)中，得到1×10⁷细胞/mL的细胞悬浮液。用试验缓冲液将试验化合物稀释，得到的溶液作为试验化合物溶液使用。用试验缓冲液将以上用杆状病毒表达的〔¹²⁵I〕标记的人MCP-1稀释，得到的1μCi/mL溶液作为标记的配体溶液使用。在96孔板(Millipore Co.)的各孔中依次加入25μL试验化合物溶液、25μL标记的配体溶液和50μL的细胞悬浮液。将溶液搅拌(100μL反应液)，然后在18℃培养1小时。

在反应完成后，将反应液经滤膜过滤，用200μL冷PBS洗滤膜两次(反应液在加200μL冷PBS后过滤)。将滤膜空气干燥，然后向各孔中加入25μL液体闪烁剂，以便用TopCount(Packard  InstrumentCo.)计数滤膜上的细胞保留的放射性。加入100ng上述用杆状病毒表达的人MCP-1(未标记)代替试验化合物时的计数作为非特异吸收被减掉，加入试验化合物时的计数为100％。由此计算出试验化合物对于人MCP-1与THP-1结合的抑制活性。

抑制比(％)＝{1-(A-B)/(C-B)}×100(其中A是加试验化合物时的计数；B是加100ng未标记的人MCP-1时的计数；C是只加〔¹²⁵I^-〕标记的人MCP-1时的计数)。

例如，当测定作为本发明活性成分的环胺衍生物的抑制活性时，以下化合物在浓度为0.2μM、1μM或10μM时分别显示出20-50％、50-80％和＞80％的抑制活性。

在10μM的浓度显示20-50％抑制活性的化合物：Compd.No.1560。

在10μM的浓度显示50-80％抑制活性的化合物：Compd.No.1550。

在10μM的浓度显示＞80％抑制活性的化合物：Compd.No.541，1042，1043和1559。

在1μM的浓度显示20-50％抑制活性的化合物：Compd.Nos.1098，1100，1101，1104，1105，1109，1110，1116，1174，1175，1176，1178，1187，1188，1189，1197，1198，1199，1200，1201，1202，1209，1210，1211，1212，1222，1225，1229，1230，1237，1238，1243，1250，1259，1261，1265，1266，1272，1277，1282，1294，1299，1302，1307，1315，1318，1319，1320，1329，1330，1335，1336，1337，1343，1344，1353，1355，1356，1357，1358，1368，1372，1385，1386，1392，1400，1413，1422，1423，1425，1426，1429，1430，1432，1437，1440，1445，1446，1447，1448，1450，1452，1453，1455，1458，1459，1461，1463，1464，1466，1468，1469，1470，1471，1474，1479，1482，1485，1507，1508，1510，1511，1512，1513，1514，1515，1516，1518，1519，1521，1522，1524，1535，1538，1540，1542，1544，1571，1573，1574，1575，1576，1577，1578，1579，1580，1581，1582，1585，1587，1598，1602，1603，1604，1609，1611，1612，1613，1614，1615，1616，1617，1618，1622，1627，1630，1643，1646，1662，1669，1716，1717，1723，1728，1731，1733，1736，1739，1740，1747，1750，1755，1757，1758，1759，1760，1761，1762，1769，1770，1771，1772，1773，1774，1777，1783，1784，1785，1791，1793，1904，1911，1917，2057，2061，2063，2064，2065，2066，2067，2068，2069，2071，2072，2073，2074，2075，2076，2080，2081，2082，2110，2112，2123，2130，2131，2139，2170，2180，2181，2182，2212，2216，2217，2219，2220，2222，2224，2225，2228，2247，2253，2254，2255，2256和2257

在1μM的浓度显示50-80％抑制活性的化合物：Compd.Nos.37，298，318，1084，1091，1103，1106，1108，1111，1113，1114，1115，1138，1142，1165，1179，1190，1192，1193，1195，1196，1204，1205，1206，1207，1208，1245，1246，1255，1257，1258，1262，1263，1293，1300，1342，1351，1352，1354，1370，1371，1373，1375，1377，1378，1380，1381，1383，1384，1391，1411，1412，1414，1417，1418，1419，1421，1424，1431，1436，1439，1449，1454，1456，1457，1460，1462，1472，1473，1487，1502，1504，1506，1517，1525，1526，1527，1529，1530，1531，1532，1533，1534，1536，1537，1539，1541，1545，1593，1600，1601，1606，1608，1619，1620，1621，1623，1624，1625，1626，1628，1629，1645，1650，1654，1658，1663，1664，1665，1670，1671，1672，1673，1675，1678，1679，1681，1684，1687，1688，1689，1690，1711，1712，1714，1718，1722，1725，1726，1727，1729，1730，1732，1734，1735，1737，1741，1742，1743，1744，1745，1746，1748，1751，1753，1754，1756，1779，1781，1782，1786，1788，1789，1790，1792，1795，1797，1798，1800，1801，1804，1848，1862，1883，1885，1886，1887，1889，1893，1894，1903，1905，1910，1912，1913，1914，1918，1922，1976，1985，2027，2035，2062，2083，2084，2088，2089，2090，2111，2124，2125，2126，2135，2167，2171，2175，2211，2221，2226，2231和2240

在1μM的浓度显示＞80％抑制活性的化合物：Compd.Nos.299，311，312，329，1042，1043，1085，1119，1191，1203，1220，1228，1236，1244，1256，1288，1295，1308，1310，1376，1382，1393，1395，1415，1416，1420，1435，1438，1441，1480，1481，1570，1583，1584，1589，1590，1594，1595，1607，1634，1660，1661，1666，1668，1695，1696，1697，1698，1699，1701，1702，1703，1704，1705，1706，1707，1708，1709，1713，1724，1749，1752，1775，1776，1778，1780，1787，1794，1796，1799，1802，1803，1841，1869，1870，1871，1872，1876，1877，1892，1896，1897，1898，1899，1900，1901，1902，1906，1907，1908，1909，1915，1916，1919，1920，1921，2085，2086，2087，2113，2114，2118，2119，2120，2121，2122，2127，2128，2129，2132，2133，2136，2137，2138，2159，2161，2162，2169，2172，2178，2179，2187，2189，2193，2210，2213，2214，2215，2218，2227，2229，2230，2232，2233，2235，2236，2237，2238，2241，2242，2243，2244，2245，2246，2248，2249，2250，2251和2252

在0.2μM的浓度显示20-50％的抑制活性的化合物：Compd.Nos.1680，1682，1686，1691，1694，1700，1805，1810，1811，1812，1813，1815，1816，1817，1818，1819，1820，1824，1825，1826，1827，1828，1832，1833，1834，1835，1836，1839，1840，1842，1843，1851，1852，1853，1854，1855，1856，1858，1859，1860，1863，1864，1865，1866，1868，1874，1878，1879，1880，1888，1890，1891，1895，1926，1927，1928，1929，1930，1934，1935，1937，1945，1946，1951，1952，1953，1954，1959，1960，1961，1962，1966，1969，1970，1971，1972，1973，1977，1978，1979，1980，1981，1985，2014，2027，2028，2033，2035，2039，2040，2041，2042，2044，2045和2046

在0.2μM的浓度显示50-80％的抑制活性的化合物：Compd.Nos.1677，1678，1679，1681，1687，1688，1689，1690，1695，1697，1808，1809，1841，1848，1861，1862，1869，1870，1871，1872，1873，1876，1877，1883，1884，1885，1886，1887，1889，1893，1894和1976

在0.2μM的浓度显示＞80％的抑制活性的化合物：Compd.No.1696和1892。〔实施例2045〕测定对于MCP-1与表达MCP-1受体的细胞的结合的抑制活性(使用〔¹²⁵I〕标记的人MCP-1评价)1.获得表达MCP-1受体的细胞

将由Yamagami，S.等得到的MCP-1受体cDNA片段(见生物化学和生物物理研究通讯(Biochemical and Biophysical ResearchCommunications)，1994，202，1156-1162)克隆到表达质粒pCEP-4(Invitrogen Co.)的NotI位点中，将得到的质粒用Lipofectamine试剂(Gibco-BRL Co.)转染到人肾上皮细胞系293-EBNA中，将该细胞在选择性试剂潮霉素的存在下培养，以得到稳定表达的转染子系。受体的表达由〔¹²⁵I〕标记的人MCP-1的结合性质得到证实。2.测定对于用杆状病毒表达的〔¹²⁵I〕标记的人MCP-1与MCP-1受体表达细胞的结合的抑制活性

用细胞刮取器刮取组织培养皿上的表达MCP-1受体的细胞并悬浮在试验缓冲液〔向D-MEN(Gibco-BRL Co.)中加入0.1％BSA和25mM HEPES，并调节至pH 7.4得到〕中，从而得到浓度为6×10⁶细胞/mL的细胞悬浮液。象实施例2044中所述完成顺序相同的步骤。

在测定作为本发明活性组分的环胺衍生物的抑制活性时，实施例中的代表性化合物的抑制活性与实施例2044中所述的大致相同。〔实施例2046〕测定对于细胞趋化性的抑制活性

为了测定本发明化合物对于细胞趋化性的抑制活性，按照Fall等的方法(免疫方法杂志(J.Immunol.Methods)，1980，33，239-247)使用人单核细胞性白血病细胞系THP-1作为趋化细胞，如下测定由单核细胞趋化因子MCP-1引起的细胞趋化性：即，将2×10⁶细胞/毫升的THP-1细胞〔悬浮在RPMI-1640(Flow Laboratories Co.)+10％FCS中〕置于96孔趋化性微室(Neuroprobe)的上室(200μL)，将用同一溶液稀释成最终浓度为20ng/mL的人重组MCP-1(PeprotechCo.)置于下室(35μL)。两室间放置有聚碳酸酯滤膜(无PVP，Neuroprobe)。在37℃下和5％CO₂存在下培养2小时。

取出滤膜，将已迁移到滤膜下表面的细胞固定，用Diff Quick(Kokusai Shiyaku Co.)染色，然后用平板阅读器(Molecular DeviceCo.)在550nm下测定，以确定3个孔的平均值。由此得到关于已迁移的细胞数目的指示。试验化合物以各种浓度与THP-1细胞一起加到上室中，以确定对于细胞趋化性的抑制活性〔抑制度：IC₅₀(μM)〕。抑制度被定义为{(上室中不加试验化合物时与MCP-1一起迁移的细胞数目)-(下室中不加MCP-1时迁移的细胞数目)＝100％}，显示出抑制50％的化合物浓度称作IC₅₀。

例如，在测定作为本发明活性组分的环胺衍生物的抑制活性时，以下化合物的IC₅₀值为0.1μM或更低。

IC₅₀值为0.1μM或更低的化合物实例有：Compd.Nos.4，37，298，299，311，312，318，329，461，886，909，1042，1043，1085，1119，1138，1142，1165，1179，1191，1203，1205，1220，1228，1236，1244，1245，1256，1288，1293，1295，1308，1310，1352，1376，1382，1393，1395，1416，1420，1435，1436，1438，1441，1480，1531，1532，1570，1583，1584，1589，1590，1594，1595，1600，1601，1607，1660，1661，1664，1666，1668，1698，1699，1701，1702，1703，1704，1706，1707，1708，1709，1713，1775，1776，1778，1779，1787，1794，1796，1799，1802，1803，1896，1898，1899，1900，1901，1902，1906，1907，1908，1909，1915，1916，1919，1920，1921，2087，2114，2128，2129，2132，2137，2141，2144，2157，2158，2189，2213，2214，2235，2236，2241，2242，2244，2249，2250和2251

实施例2043、2044、2045和2046中的结果肯定地表明，作为诸如MIP-1α和/或MCP-1等趋化因子的受体拮抗剂，本发明化合物对于趋化因子在目标细胞上有抑制活性作用。〔实施例2047〕关于对小鼠中胶原诱发的关节炎的抑制作用研究

小鼠中胶原诱发的关节炎按照Kato等的方法诱发(利用单次免疫接种胶原在小鼠中引发的关节炎，风湿病纪事(Ann.Rheum.Dis.)，55，535-539，1996)。1.方法

将得自牛关节的II型胶原(Collagen Gijutsu-kenshukai)用一定体积的弗氏完全佐剂(ICN Immunobiologicals)乳化，形成的均匀的乳状液。使用超声均化器(Taitec)制备乳状液。将该乳状液(以0.15mg/0.1mL/只的剂量)使用供结核菌素用的玻璃注射器和27G注射针头皮内注射到DBA/1小鼠(Charles River，Japan Inc.)的尾巴根部。

将试验化合物用研钵悬浮在0.5％的羧甲基纤维素钠(CMC，WakoPure Chemical Industries，Ltd.)水溶液中制成规定的施药悬浮液，在施用乳状液后的当天开始口服给药。

实验组共三组，一组服用0.5％的CMC(以后称作对照组)，另二组分别服用30mg/kg或100mg/kg的试验化合物。溶液或实验化合物每天服用一次，每组内的动物为16只。2.关节炎评价

在服用乳状液12周后，按照Abe的方法(关节炎模型的免疫治疗，日本炎症杂志(Japanese Journal of Inflammations)12，417-422，1992)对四肢的每个趾指关节的肿胀程度打分。各肢按0至3分分成四级，最高分为12分。3.对于滑液增生、关节软骨软骨溶解和软骨下骨骼骨质溶解的作用

在观察了关节炎分数之后，除下右下肢。包埋于石蜡中之后，制成膝关节薄片并进行苏木精-曙红染色，以便按照常规方法评价对于滑液增生、关节软骨溶解、关节软骨破坏及软骨下骨骼骨质溶解的作用。每个测定项目按0至4分五个等级来定级。4.评价结果

与对照组作比较，进行Dunnett类型试验，以p值为0.05或更小作为显著差别。以下各图是用平均值±标准偏差(SD)表示。图1表示口服化合物No.1583 12周时的关节炎结果。与对照组相比，服用化合物No.1583的组显著地抑低了关节炎分数。

图2至4分别表示化合物No.1583对滑液增生、关节软骨溶解和软骨下骨骼骨质溶解的影响。化合物No.1583显著地抑制了所有这些评价项目。〔实施例2048〕对胶原诱发的鼠关节炎的抑制作用

利用改良的Trentham等的方法(对II型胶原的自身免疫性：一个关节炎的实验模型。实验医学杂志(J.Exp.Med.)，146，857-68(1977))，在鼠中诱发胶原诱发的关节炎如下：1.方法

将得自牛关节的II型胶原(Collagen Gijutsu-kenshukai)和胞壁酰二肽(CHEMICON International)与弗氏不完全佐剂混合，使最终浓度为0.08％和0.02％，从而制成均匀的乳状液。该乳液是在4℃下利用在两个以连接器相连的玻璃注射器内激烈搅拌制得的。使用用于结核菌素的玻璃注射器和26G注射针头，将1mL乳液皮内注射到Lewis雌鼠(Charles River Japan，Inc.，6周龄)背部的10个位点内。一周后，另将用上述的相同方法制得的0.1mL乳液以皮内注射方式皮内免疫接种(加强)到尾根部。

将试验化合物用研钵悬浮在0.5％羧甲基纤维素钠(CMC，WakoPure Chemical Industries，Ltd.)水溶液中，制成规定的给药悬浮液，在开始施用乳状液之日后，3周内每天口服。

实验组包括一个未处理组(完整组)、服用0.5％CMC(以后称作对照组)的一组和服用300mg/kg的化合物No.1245的一组。溶液或试验化合物每天服用一次。每组的动物数目为8只。2.关节炎评价

通过测定肢关节体积的变化评价后肢的肢关节肿胀。在增强免疫接种的当天以及2、5、7、9、12和14天后，用鼠后肢足掌体积代(TK-105，UNICON)测定鼠的右后肢和左后肢的脚掌体积共7次。以增强免疫接种当天的足掌体积为100％，将测定结果表示成该天后的增加率。各组的平均值为组内所有左和右后肢体积的平均值。3.评价结果

图5说明了每天口服化合物No.1245共三周时的关节炎结果。图中的数值表示成平均值±S.E。与对照组相比较进行了Student氏t试验或Wilcoxon试验，p值等于或小于0.5被认为显著不同。与对照组相比，在增强免疫接种后5、7、9、12和14天，服用化合物No.1245的组均显著抑制了关节肿胀(5、7和14天后：p＜0.01，9和12天后，p＜0.001)。

实施例2047和2048的结果表明，本发明化合物对于与软骨溶解或骨质溶解有关的疾病，例如关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、外伤性关节损坏、骨质疏松或肿瘤，有有效的治疗和预防作用。〔实施例2049〕对WKY-鼠马杉肾炎模型的抑制作用研究1.方法(实验1和2相同)

用鼠肾皮质的胰蛋白酶级分对兔免疫接种，以获得抗肾小球基底膜血清，将其以2.5mL/kg体重的剂量静脉内注射给4周龄的雌性WKY鼠(Charles River)以诱发血管球性肾炎。

在注射抗血清后，在第1、4、7、10和14天用鼠代谢笼(Clea Japan，Inc.)收集每只动物的尿24小时。测定尿的重量，尿中的蛋白含量用分析尿和脑脊液中蛋白质的试剂盒(Tonein TP-II，OtsukaPharmaceutical Co.Ltd.)测定，以确定每天排泄在尿中的蛋白质数量。

在注射抗血清后的第15天收集进行实验的动物的血清，用肌酸酐测试盒(Autosera，Daiichi Pure Chemicals Co.，Ltd.)使用Hitachi7070型自动分析仪测定血液中的肌酸酐浓度。

从注射抗肾小球基底膜血清的当日起，每天两次以100mg/kg体重的剂量口服试验化合物(实验1中为约上午10：00和下午6：00，实验2中为约上午10：00和下午5：00)。在对照组中，只口服溶液(0.5％羧甲基纤维素钠水溶液)。服用体积为每kg体重10mL，动物数(N)为10。2.结果和讨论

各个实验组均在注射抗肾小球基底膜血清后的第4天开始检测出蛋白尿，而且尿蛋白的浓度随时间增加到第14天至诱发肾炎。在服用化合物No.1583的组内，在注射抗血清后第7天时与对照组相比，发现有抑制尿蛋白浓度26％的趋势。在第10和第14天，发现对尿蛋白浓度有51％和54％的显著抑制作用(p＜0.01，Mann-Whitney U试验)(图6)。在注射抗肾小球基底膜血清后第15天测定血液中肌酸酐浓度时，与对照组相比，服用化合物No.1583的组有20％的显著减小(p＜0.01，Mann-Whitney U试验)(表53)。

因此，发现化合物No.1583能减轻肾小球损伤和肾功能恶化，从而抑制肾炎。

       表53对血清肌酸酐的抑制作用

服用化合物后第15天的血清肌酸酐浓度(mg/dl)

安慰剂	化合物No.1583
		0.49±0.06	0.39±0.03**

2.2.实验2

各实验组在注射抗肾小球基底膜血清后大约第4天开始检测出蛋白尿，尿蛋白的浓度随时间增加到第14天以证实引发了肾炎。在服用化合物No.1245的组内，在注射该抗血清后第4、7、10和14天时与对照组相比，分别发现对尿蛋白浓度的74％、85％、81％和82％的显著抑制作用(p＜0.001，Mann-Whitney U试验)(图7)。在注射抗肾小球基底膜血清后第15天测定血液中肌酸酐浓度时，与对照组相比，服用化合物No.1245的组内有10％的显著减小(p＜0.05，Student′s氏t-试验)(表54)。

因此，发现化合物No.1245能减轻肾小球损伤和肾功能恶化，从而抑制肾炎。

         表54对血清肌酸酐的抑制作用

服用化合物No.1245第15天血清肌酸酐浓度(mg/dl)

对照组	化合物No.1245
		0.53±0.05	0.48±0.04*

以上结果表明，本发明化合物对于诸如肾小球紧炎、肾盂肾炎或肾病综合症具有有效的治疗或预防作用。〔实施例2050〕对于小鼠中慢性复发实验性过敏型脑脊髓炎的抑制作用研究1.方法

慢性复发实验性过敏型脑脊髓炎的动物模型按照Okuda等的报道中所述方法准备〔Okuda Y.等，神经免疫学杂志(J.Neuroimmunol.)，81，201-210(1998)〕。

向8周龄的雌性SJL/J×PL/J F1小鼠(Jackson Lab.)的腹部皮下注射100μL弗氏不完全佐剂的乳液(Diffco)，其中含有500μg兔髓鞘碱性蛋白(Sigma)和500μg结核分枝杆菌H37Ra(Difco)/等渗氯化钠溶液＝1∶1(体积比)。24小时后，腹膜内注射100μL含400ng百日咳杆菌毒素(Sigma)的等渗氯化钠溶液以诱发慢性复发实验性过敏型脑脊髓炎。每组的动物为10只。

将试验化合物用研钵悬浮在0.5％(重量/体积)的羧甲基纤维素钠(Wako Pure Chemical Industries)水溶液中，制成规定的悬浮液，自注射乳状液之日起将其口服给药。

采用Tahira等描述的方法〔“免疫学实验方法”(Methods ofImmunological Experimental Procedures)p.1178-1181，Nankodo(1995)〕每天一次逐个观察动物，评价慢性复发实验性过敏型脑脊髓炎的临床症状。即，分数0＝正常；1＝拖尾；2＝轻微的走动反常；3＝明显的后肢麻痹；4＝完全的后肢瘫痪，5＝垂死或死亡。2.结果与讨论2-1.实验1：化合物No.1583的作用

表55和图8说明了到注射乳液后41天的结果。

症状的变化按照各观察日各个实验组的平均值表示。表55的最高临床分数中，以各自动物在观察期间表现的临床分数最高值作为该实施例的代表性分数。至于统计分析方法，对临床分数使用不与对照组比较的一些组间的非参数试验法，对其它评价项目使用与对照组的多重比较法(Dunnett多重比较法)。

与对照组相比，服用100mg/kg体重的化合物No.1583的组在首次发作时，显示出发作日期延迟(无显著差别)、症状抑制(P＜0.05)和发作期缩短(p＜0.05)的倾向。在服用30mg/kg体重的化合物No.1583的组内未发现对各项目的明显作用，但存在着剂量依赖性的作用倾向。在图8中，“化合物1“不是本发明的化合物No.1，而是化合物No.1583。表55

实验组	对照组	Compd.No.158330mg/kg体重	Compd.No.1583100mg/kg体重
				首次发作
发作日期	12.6±1.9	12.3±1.9	13.6±2.0
				最高临床分数	3.9±0.6	3.5±0.9	2.4±1.3*
临床迹象持续时间	8.8±2.5	9.8±3.3	5.7±3.8*
				第二次发作(复发)
发作日期	26.8±7.5	26.3+3.4	28.5±4.7*
				最高临床分数	3.8±0.8	3.7±0.6	3.0±0.9*
临床迹象持续时间	未计算	未计算	未计算

注^*：p＜0.05。2.2.实验2：化合物No.1245的作用

表56和图9说明了注射乳液后21天的结果。

症状的变化按照各观察日各个实验组的平均值表示。关于表56中的最大临床分数，采用各动物在观察期间显示的临床分数最大值作为该实施例的代表性分数。至于统计分析方法，对临床分数使用不与对照组比较的两组间非参数试验，对于其它观察项目则采用与对照组比较的两组对照法(Stutent氏t-试验)。

与对照组相比，服用300mg/kg体重的化合物1245的组内发现发作日期延迟(p＜0.05)和抑制症状的倾向(无显著差异)。表56

实验组	对照组	Compd.No.1245 300mg/kg体重
			发生率(发作的动物数目/免疫接种的动物数目)	34/39	17/19
发作日期	11.2±2.0	13.2±2.4*
			最高临床分数	3.0±0.9	2.5±1.5
临床迹象持续时间	5.5±1.7	5.4±2.4

注^*：p＜0.05。

以上结果表明，本发明化合物对于脱髓鞘病，例如多发性硬化病，显示出有效的治疗或预防作用。

实施例2043-2050中列出的结果显示，作为趋化因子受体拮抗剂，本发明化合物可以作为治疗剂或预防剂用于被认为与诸如MIP-1α和/或MCP-1等趋化因子有关的各种疾病，例如动脉粥样硬化、类风湿性关节炎。牛皮癣，哮喘，溃疡性结肠炎，肾炎(肾病)，多发性硬化病，肺纤维化，心肌病，肝炎，胰腺炎，类肉瘤病，节段性回肠炎，子宫内膜异位，充血性心力衰竭，病毒性脑膜炎，脑梗塞，神经病，川崎病，败血症，过敏性鼻炎和过敏性皮炎。〔实施例2051〕片剂的制备

按以下配方制备含30mg化合物No.1583的片剂。

化合物No.1583                  30mg

乳糖                           87mg

淀粉                           30mg

硬脂酸镁                       3mg〔实施例2052〕非肠道注射剂的制备

按以下配方制备1mL中含0.3mg化合物No.1583的盐酸盐的注射用溶液剂：

化合物No.1583(盐酸盐)          30mg

氯化钠                         900mg

注射用蒸馏水                   100mg工业适用性

本发明中使用的环胺化合物、其可药用的酸加成盐或可药用的C₁-C₆烷基加成盐，作为趋化因子拮抗剂，对于趋化因子如MIP-1α和/或MCP-1对目标细胞的作用有抑制活性。因此，这些环胺化合物、其可药用的酸加成盐或可药用的C₁-C₆烷基加成盐可以作为治疗剂和/或预防剂用于白细胞如单核细胞或淋巴细胞向组织内的渗入对疾病的发展和保持起主要作用的各种疾病，例如，动脉粥样硬化、类风湿性关节炎。牛皮癣，哮喘，溃疡性结肠炎，肾炎(肾病)，多发性硬化病，肺纤维化，心肌病，肝炎，胰腺炎，类肉瘤病，节段性回肠炎，子宫内膜异位，充血性心力衰竭，病毒性脑膜炎，脑梗塞，神经病，川崎病，败血症，过敏性鼻炎和过敏性皮炎。

Claims (11)

1.对于与趋化因子或趋化因子受体有关的疾病的治疗或预防药物，其中含有下式(I)代表的化合物，其可药用的酸加成盐或可药用的C₁-C₆烷基加成盐作为活性成分，

其中R¹是苯基，C₃-C₈环烷基或有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基；R¹中的苯基或芳族杂环基可以与苯环或有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基稠合，形成一个稠环；以上R¹中的苯基、C₃-C₈环烷基、芳族杂环基或稠环可以被任意数目的以下基团取代：卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨甲酰基、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、C₃-C₅亚烷基、C₂-C₄亚烷基氧基、C₁-C₃亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰氨基、C₂-C₇烷酰氨基、C₂-C₇烷氧羰基、C₂-C₇烷酰氧基、C₂-C₇烷酰氨基、C₂-C₇ N-烷基氨甲酰基、C₄-C₉ N-环烷基氨甲酰基、C₁-C₆烷磺酰基、C₃-C₈(烷氧羰基)甲基、N-苯基氨甲酰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、式-NH(C＝O)O-表示的二价基团、式-NH(C＝S)O-表示的二价基团、氨基、-(C₁-C₆烷基)氨基或二(C₁-C₆烷基)氨基；苯基、C₃-C₈环烷基、芳族杂环基或稠环上的这些取代基可以进一步被任意数目的卤原子、羟基、氨基、三氟甲基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基取代；

R²是氢原子、C₁-C₆烷基、C₂-C₇烷氧羰基、羟基或苯基；R²中的C₁-C₆烷基或苯基可以被任意数目的卤原子、羟基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基取代，条件是，当j是0时R²不是羟基；

j是0至2的整数；

k是0至2的整数；

m是2至4的整数；

n是0或1；

R³是氢原子或C₁-C₆烷基，该烷基可以被一或两个苯基取代，该苯基可分别被任意数目相同或不同的卤原子、羟基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基取代；

R⁴和R⁵相同或不同，各为氢原子、羟基、苯基或C₁-C₆烷基；R⁴和R⁵中的C₁-C₆烷基可以被任意数目的以下基团取代：卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨甲酰基、巯基、胍基、C₃-C₈环烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、苯基(可以被任意数目的卤原子、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或苄氧基取代)、苯氧基、苄氧基、苄氧羰基、C₂-C₇烷酰基、C₂-C₇烷氧羰基、C₂-C₇烷酰氧基、C₂-C₇烷酰氨基、C₂-C₇ N-烷基氨甲酰基、C₁-C₆烷磺酰基、氨基、-(C₁-C₆烷基)氨基、二(C₁-C₆烷基)氨基或有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基，或是由(有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的)芳族杂环基与苯环稠合形成的稠环；或者R⁴和R⁵一起可以形成一个3-6元的环烃；

p是0或1；

q是0或1；

G是由-CO-、-SO₂-、-CO-O-、-NR⁷-CO-、-CO-NR⁷-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR⁷-SO₂-、-SO₂-NR⁷-、-NH-CO-O-或-O-CO-NH-表示的基团，其中R⁷是氢原子或C₁-C₆烷基，或者R⁷与R⁵一起可以形成一个C₂-C₅亚烷基；

R⁶是苯基，C₃-C₈环烷基，C₃-C₆环烯基，苄基或有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基； R⁶中的苯基、苄基或芳族杂环基可以与苯环或有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基稠合，形成稠环；以上R⁶中的苯基、C₃-C₈环烷基，C₃-C₆环烯基，苄基、芳族杂环基或稠环可以进一步被任意数目的以下基团取代：卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨甲酰基、三氟甲基、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₈环烷氧基、C₁-C₆烷硫基、C₁-C₃亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯氨基、苄基、苯甲酰基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、3-苯脲基、C₂-C₇烷酰基、C₂-C₇烷氧羰基、C₂-C₇烷酰氧基、C₂-C₇烷酰氨基、C₂-C₇ N-烷基氨甲酰基、C₁-C₆烷磺酰基、苯基氨甲酰基、N，N-二(C₁-C₆烷基)氨磺酰基、氨基、-(C₁-C₆烷基)氨基、二(C₁-C₆烷基)氨基、苄氨基、C₂-C₇(烷氧羰基)氨基、C₁-C₆(烷磺酰)氨基或二(C₁-C₆烷磺酰)氨基；苯基、C₃-C₈环烷基，C₃-C₈环烯基，苄基、芳族杂环基或稠环上的这些取代基可以进一步被任意数目的卤原子、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、一(C₁-C₆烷基)氨基或二(C₁-C₆烷基)氨基取代。

2.权利要求1的治疗或预防药物，其中的疾病与软骨溶解或骨质溶解有关。

3.权利要求2的治疗或预防药物，其中的与软骨溶解或骨质溶解有关的疾病是关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、外伤，骨质疏松或肿瘤。

4.权利要求1的治疗或预防药物，其中的疾病是类风湿性关节炎。

5.权利要求1的治疗或预防药物，其中的疾病是肾炎或肾病。

6.权利要求5的治疗或预防药物，其中的疾病是血管球性肾炎、肾盂肾炎或肾病综合症。

7.权利要求1的治疗或预防药物，其中的疾病是脱髓鞘病。

8.权利要求7的治疗或预防药物，其中的疾病是多发性硬化病。

9.权利要求1的治疗或预防药物，其中的趋化因子是MIP-1α或MCP-1。

10.权利要求1的治疗或预防药物，其中的趋化因子受体是CCR1或CCR2。

11.一种药物组合物，其中含有上式(I)表示的化合物、其可药用的酸加成盐或可药用的C₁-C₆烷基加成盐作为活性成分。

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