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CN1191248C - 作为多巴胺d 受体亚型配体的1－(2－萘基)和1－(2－氮杂萘基)－4－(1－苯基甲基)哌嗪 - Google Patents

作为多巴胺d 受体亚型配体的1－(2－萘基)和1－(2－氮杂萘基)－4－(1－苯基甲基)哌嗪 Download PDF

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CN1191248C CNB988126583A CN98812658A CN1191248C CN 1191248 C CN1191248 C CN 1191248C CN B988126583 A CNB988126583 A CN B988126583A CN 98812658 A CN98812658 A CN 98812658A CN 1191248 C CN1191248 C CN 1191248C
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Abstract

本发明公开了一种式(I)化合物或其药学上可接受的加成盐，其中X、Y和Z为相同或不同，代表任选取代的碳或氮；R1和R2分别代表有机或无机取代基；R3和R4分别代表有机或无机取代基；A代表C1-C4亚烷基；以及R5、R6和R7分别代表氢或C1-C6烷基。该化合物选择性地与多巴胺D4受体亚型高亲合性的键合，因此可用于治疗各种各样的精神病。

Description

作为多巴胺D4受体亚型配体的1-(2-萘基) 和1-(2-氮杂萘基)-4-(1-苯基甲基)哌嗪
                        发明背景
发明领域
本发明涉及一些1-(2-萘基)和1-(2-氮杂萘基)-4-(1-苯基甲基)哌嗪及含该类化合物的药物组合物。本发明还涉及这种化合物在治疗或预防诸如精神分裂症的精神病和其它中枢神经系统疾病中的用途。
相关领域概述
常用精神抑制药，如安定药的治疗效果通常被认为是通过多巴胺受体的阻滞而实现的。但是安定药经常引起不期望的锥体束外副反应(EPS)和迟发性运动障碍，这是由于脑中纹状体区的D2受体受到阻滞而引起的。近来已识别了多巴胺D4受体亚型(自然， 347：146(Sokoloff等，1990))。其在脑区边缘独特的位置以及其对多种精神抑制药的不同识别表明D4受体在精神分裂症的病因学中起着重要作用。选择性D4拮抗物可作为有效的精神抑制药，而没有常用安定药所显示的神经性副效应。
已经介绍了多种4-苄基哌嗪，参见例如Arch.Med.Res.， 25：435-440(Terron等，1994)和“毒理学应用药理学”(Toxicol.Appl.Pharmacol.)， 7：257-267(Schmidt和Martin，1965)。
                        发明概述
本发明提出了与多巴胺亚型相互作用的新型化合物，因此，在一主要方面，本发明提出了式I化合物或其药学上可接受的加成盐：
Figure C9881265800081
其中X、Y和Z为相同或不同，并代表CRc或氮；
Rc代表氢、卤素或C1-C6烷基；
R1和R2分别代表氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、三氟甲基、三氟甲氧基或SO2NH2，条件是当Y和Z代表CH，以及R3和R4都为氢时，R1和R2不同时为氢；或者
R1和R2一起代表C1-C2亚烷二氧基或C1-C3亚烷基氧基；
R3和R4可相同或不同，并代表氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、硫代烷基、羟基、氨基、一或二烷基氨基，其中各个烷基为C1-C6烷基、氰基或三氟甲基；
A代表C1-C4亚烷基；和
R5、R6和R7分别代表氢或C1-C6烷基。
多巴胺D4受体集中于控制认知和情绪的边缘系统中(科学， 265：1034(Taubes，1994))。因此，能与这些受体相互作用的化合物可用于治疗认知障碍。这种障碍包括认知缺乏，其是精神分裂症消极症状(社会性退隐和无反应性)的一个重要组成部分。其它障碍包括那些涉及记忆损伤或注意力缺乏等障碍。
本发明化合物在与D4受体亚型键合时证明具有较高的亲和性与选择性。因此这些化合物可用于治疗多种神经心理学疾病，例如精神分裂症，精神抑郁症和狂躁症。通过调节D4受体也可直接或间接治疗其它多巴胺引起的疾病，如帕金森神经功能障碍和迟发性运动障碍。
因此，在另一方面，本发明提供了一种方法，它能治疗和/或预防神经心理或情感性疾病，包括例如精神分裂症、躁狂、痴呆、抑郁、焦虑、强迫行为、(精神作用)物质滥用、记忆损伤、认知缺乏，类帕金森运动原障碍，如帕金森神经功能障碍和动作障碍，以及与使用精神抑制剂相关的运动障碍。此外，通过调整D4受体，本发明化合物可用于治疗抑郁、记忆损伤或阿尔茨海默疾病，该受体选择性地存在于能控制情感和认知功能的边缘区。此外，本发明的化合物可用于治疗相应于多巴胺阻滞的其它症状，例如(精神作用)物质滥用，和强迫观念与行为的症状，这些化合物也可用于治疗与使用常用精神抑制剂相关的锥体束外副作用。
在另一方面，本发明提供了含有式I化合物的药学组合物。
                         发明详述
如上所述，本发明包括式I所示的取代的1-(2-萘基)和1-(2-氮杂萘基)-4-(1-苯甲基)哌嗪。优选其中R1和R2至少之一为卤素、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基，或其中R1和R2一起代表3，4-亚甲二氧基的式I化合物。还优选其中
代表4-烷基喹啉基、4，6-二烷基喹啉基、4，7-二烷基喹啉基、4，8-二烷基喹啉基、4-卤代喹啉基或4-烷基-6-烷氧基喹啉基的式I化合物。优选仅有Z为Rc，更优选其中R1和R2至少之一为氯、氟、甲基、乙基、丁基、异丙基、正丙基、三氟甲基、三氟甲氧基或其中R1和R2一起代表3，4-亚甲二氧基的式I化合物。特别优选其中R2为氢、R1为甲基或氯的式I化合物。此外，优选其中A为亚甲基或1，2-亚乙基，R5为氢的式I化合物。
特别优选其中
代表喹啉-2-基、5，6，7，8-四氢喹啉-2-基、喹喔啉-2-基或萘-2-基的式I化合物。
本发明还包括式II所示的化合物：
其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、Rc和R7与式I的定义相同。
优选其中R1和R2至少之一为卤素、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基，或其中R1和R2一起代表3，4-亚甲二氧基的式II化合物。还优选其中R3和R4均为氢，或在喹啉环上Rc、R3和R4的取代构成了4-烷基喹啉基、4，6-二烷基喹啉基、4，7-二烷基喹啉基、4，8-二烷基喹啉基、4-卤代喹啉基或4-烷基-6-烷氧基喹啉基的式II化合物。更优选其中A为亚甲基，R1和R2至少之一为氯、氟、甲基、乙基、丁基、异丙基、正丙基、三氟甲基、三氟甲氧基或其中R1和R2一起代表3，4-亚甲二氧基的式II化合物。特别优选其中R3和R4为氢、A为亚甲基，R2为氢以及R1为甲基或氯的式II化合物。
特别优选的式II化合物为喹啉-2-基衍生物，其中R3和R4为氢。其它特别优选的式II化合物为5，6，7，8-四氢喹啉-2-酰基衍生物，其中R3和R4为氢。
本发明也包括式III所示的化合物：
Figure C9881265800111
其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7与式I的定义相同。
优选其中R1和R2至少之一为卤素、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基，或其中R1和R2一起代表3，4-亚甲二氧基的式III化合物。更优选其中A为亚甲基，R1和R2至少之一为氯、氟、甲基、乙基、丁基、异丙基、正丙基、三氟甲基、三氟甲氧基或其中R1和R2一起代表3，4-亚甲二氧基的式III化合物。特别优选R3和R4均为氢，A为亚甲基，R2为氢，R1为甲基或氯的式III化合物。
特别优选的式III化合物为喹喔啉-2-基衍生物，其中R3和R4为氢。
本发明还提供了式IV所示的化合物：
其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7与式I的定义相同。
优选其中R1和R2至少之一为卤素、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基，或其中R1和R2一起代表3，4-亚甲二氧基的式IV化合物。更优选其中A为亚甲基，R1和R2至少之一为氯、氟、甲基、乙基、丁基、异丙基、正丙基、三氟甲基、三氟甲氧基或其中R1和R2一起代表3，4-亚甲二氧基的式IV化合物。特别优选R3和R4均为氢，A为亚甲基，R2为氢，R1为甲基或氯的式IV化合物。
本发明也包括式V所示的化合物：
Figure C9881265800121
其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、Rc和R7与式I的定义相同。
优选其中Rc是氢，R1和R2至少之一为卤素、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基，或其中R1和R2一起代表3，4-亚甲二氧基的式V化合物。更优选其中Rc为氢，A为亚甲基，R1和R2至少之一为氯、氟、甲基、乙基、丁基、异丙基、正丙基、三氟甲基、三氟甲氧基或其中R1和R2一起代表3，4-亚甲二氧基的式V化合物。特别优选R3和R4均为氢，A为亚甲基，R2为氢，R1为甲基或氯的式V化合物。
特别优选的式V化合物为萘-2-基衍生物，其中R3和R4为氢。
特别优选的式I-V化合物为R5、R6和R7为氢的化合物。
本发明还提供了用于制备式I化合物的中间体。该中间体包括式VIII所示的化合物：
其中X、Y、Z、R3、R4和R6、R7如式I的定义相同。
在一些情况下，本发明式I化合物含有一个或多个不对称碳原子，使得化合物可以不同的立体异构体形式存在。这些化合物可以是，例如外消旋体或光学活性形式。此时，单对映体，即光学活性形式可通过不对称性合成或外消旋体的拆分而得到。外消旋体的拆分可通过例如常用的方法如在拆分试剂下结晶，或用例如手性HPLC柱进行层析来完成。
本发明代表性的化合物，即式I所包括的化合物，包括但不局限于表I中的化合物及其药学上可接受的酸加成盐。此外，如果本发明化合物是以酸加成盐的形式获得，那么通过酸式盐溶液的碱化可得到游离碱。相反，如果产物为游离碱，根据从碱性化合物中制备酸加成盐的常用步骤，通过将游离碱溶解于适当的有机溶剂中，并用酸来处理，则可得到加成盐，特别是药学上可接受的加成盐。
无毒的药学盐包括从酸得到的盐，这些酸例如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、链烷酸如乙酸、HOOC-(CH2)n-ACOOH，其中n为0-4等。本领域熟练技术人员可以识别大量无毒的药学上可接受的加成盐。
本发明也包括了式I化合物的酰化前体药物。本领域熟练技术人员可识别大量合成方法，这些方法可用于制备无毒的药学上可接受的加成盐以及式I所包括的化合物的酰化前体药物。
在本发明化合物的结构式中所用的虚线是指，以虚线连接的碳原子可以碳—碳单键或双键相连。
此处所用的下列结构：
Figure C9881265800131
其中A代表C1-C4亚烷基，R5为氢或低级烷基(“AR5基团”)，是指具有1-4个碳原子的亚烷基，其中每个碳原子可任意被低级烷基取代。这种结构的实例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，2-亚丙基和亚丁基。本发明特别优选的AR5基团为亚甲基，即-CH2-。
本发明中的烷基或低级烷基是指C1-C6烷基，即具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。
本发明的烷氧基或低级烷氧基是指C1-C6烷氧基，即具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。
本发明的环烷氧基是指具有3-7个碳原子的环烷基烷氧基，其中环烷基如上定义。
C1-C2亚烷基二羟基是指下式的基团：
其中n为1或2。
C1-C3亚烷二氧基是指下式的基团：
其中n为1、2或3。
本发明的卤素是指氟、溴、氯和碘。
本发明代表性的化合物如下表1所示：
                            表1
Figure C9881265800143
  
化合物1                                                化合物2
  
化合物3                                                 化合物4
Figure C9881265800147
  
化合物5                                                  化合物6
Figure C9881265800151
        化合物7
本发明的化合物用于治疗神经心理学疾病，本发明化合物的药学用途可通过下列实施例中所描述的多巴胺受体亚型亲合性试验来验证。本发明的1-(2-萘基)和1-(2-氮杂萘基)-4-(1-苯基甲基)哌嗪与多巴胺受体亚型的相互作用产生了这些化合物的药学活性。
式I化合物可通过含常用无毒的药学可接受载体、辅药和赋形剂的剂量单位制剂形式，经口服、局部、肠胃外吸入或喷雾或肠道内形式服入。此处所用的术语肠胃外包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输入技术。此外，提供了一种含有通式I所示化合物和一种药学上可接受载体的药学制剂。一种或多种通式I化合物可结合以一种或多种无毒的药学上可接受载体和/或稀释剂和/或辅药，且如果需要的话，和其它活性组分结合。含有通式I化合物的药学组合物可以适用于口服的形式存在，例如片剂、锭剂、糖锭、水溶液或油状悬浮液、分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆或酏剂。
用于口服的组合物可根据现有技术中已知的任何用于生产药物组合物的方法来制备。这类组合物含有一种或多种选自甜味剂、增香剂、着色剂和防腐剂的试剂，以达到药物的优美性和适口的制品。片剂中含有与适用于生产片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂相混合的活性组分。这类赋形剂有例如：惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和分散剂，如玉米粉或藻酸；粘合剂如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或按已知技术包衣以延缓在肠胃系统中的分散与吸收，从而在较长时间内保持作用。例如可使用缓时剂如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服制剂也可以硬胶囊形式存在，其中活性组分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或以软胶囊形式存在，其中活性组分与水和油性介质如花生油，液体石蜡或橄榄油混合。
含水悬浮液中含有活性材料并混有适于制备水性悬浮液的赋形剂。此类赋形剂包括悬浮剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮，黄芪胶和金合欢胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂，如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，如聚氧化乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，如十七烷基氧化乙烯十六醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧化乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物如聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。悬浮液中还可含有一种或多种防腐剂，如乙基，或正丙基对羟基苯甲酸酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，以及一种或多种润湿剂如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可通过将活性组分悬浮在植物油或矿物油中而制成，其中植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，矿物油如液体石蜡。这类油性悬浮液可含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇，润湿剂如上面所述，还可加以增香剂以获得可口的口服制品。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存。
能加水制成悬浮液的分散粉末和颗粒可得到混有分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的活性材料。合适的分散或润湿剂及悬浮剂如上所述。其它赋形剂如甜味剂、增香剂和着色剂也可存在。
本发明的药学组合物还可以水包油乳液的形式存在。油相可为植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡，或者这些油的混合物。合适的乳化剂可为天然形成的树胶，例如阿拉伯树胶或黄芪胶，天然形成的磷脂，例如大豆，卵磷脂和衍生自脂肪酸和己糖醇、酸酐的酯或偏酯，例如一油酸脱水山梨糖醇酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧化乙烯一油酸脱水山梨糖醇酯。乳液中还可含有甜味剂和增香剂。
糖浆和酏剂可与甜味剂一起配制，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。这些制剂中还可含有缓冲剂、防腐剂以及增香剂和着色剂。药学组合物可为无菌注射水溶液或油脂性悬浮液的形式。该悬浮液可根据现有技术，采用上述合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂来配制。无菌注射制剂也可为无菌注射溶液或无毒的非肠道可接受稀释剂或溶剂如1，3-丁二醇溶液中的悬浮液。能用的可接受载体和溶剂包括水、Ringer’s溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、不挥发油常用作溶剂或悬浮介质。为达到此目的，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的一或二甘油酯。此外，在注射制剂的制备中，发现了诸如油酸的脂肪酸的用途。
通式I化合物也可以栓剂的形式用于药物的肠道内用药。这些组合物可通过将药物与合适的无刺激的赋形剂混合来制备，其中赋形剂在常温下为固态，但在直肠温度下为液态，因此在直肠中融化释放药物。这种材料可为椰子油和聚乙二醇。
通式I化合物可在无菌介质中肠胃外注入。根据所用的载体和所用的浓度，药物既可悬浮在载体中，也可溶解在载体中。诸如局部麻醉剂的辅药、防腐剂和缓冲剂溶解在载体中是有利的。
在治疗上述疾病(每天每病人约0.5毫克～约7克)中，医嘱剂量从每天每千克人体重量约0.1毫克～约140毫克是有效的。与载体物料结合单剂量形式的活性组分的用量取决于被治疗的病人以及服用的具体方式。剂量单位形式通常含有约1毫克～约500毫克的活性组分。
但是可认为对于任何特殊病人的具体剂量范围取决于很多因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、全身健康、性别、饮食、服用时间、服用途径和排泄速率，药物组合以及进行治疗的具体疾病的严重程度。
下列流程显示了适用于制备本发明化合物的方法的代表性例子。本领域熟练技术人员将认识到可以改变原料，以及采用额外的步骤来制备本发明包括的化合物。例如，在某些情况下，需要对诸如氨基的活性部分进行保护。
根据流程1可制备式I的氮杂萘基化合物。
                           流程1
Figure C9881265800171
在流程1中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y和Z与式I的定义相同。
如流程所示，在指定位置具有适当的离去基团L的通式结构VI所示的氮杂萘基化合物与通式结构VII所示的哌嗪化合物缩合，得到通式结构VIII所示的1-氮杂萘基哌嗪。然后化合物VIII与具有适当苄型离去基团L2的通式结构IX的苄型化合物缩合，得到式I所示的1-氮杂萘基-4-(1-苯基甲基)哌嗪。离去基团L和L2可为卤化物、磺酸酯等。本领域熟练技术人员将认识到可以改变原料，以及采用额外的步骤来制备本发明包括的化合物。
或者，根据流程2可制备氮杂萘基化合物。
                           流程2
在流程2中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y和Z与式I的定义相同。
如流程所示，在指定位置具有适当的离去基团L的通式结构X所示的氮杂萘基化合物与通式结构XI所示1-取代的哌嗪化合物缩合，得到式I所示的1-氮杂萘基-4-(1-苯基甲基)哌嗪。离去基团L可为卤化物、磺酸酯等。本领域熟练技术人员将认识到可以改变原料，以及采用额外的步骤来制备本发明包括的化合物。
根据流程3可制备萘基化合物。
                           流程3
Figure C9881265800191
在流程3中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7与式I的定义相同。
如图所示，通式结构XII所示的2-萘基哌嗪化合物与具有适当苄型离去基团L2的通式结构IX所示的苄型化合物缩合，得到式I所示的1-萘基-4-(1-苯基甲基)哌嗪。离去基团L2可为卤化物、磺酸酯等。原料可为市购或按化学文献所述，用普通的合成方法来制备。
本领域熟练技术人员将认识到可以改变原料，以及采用额外的步骤来制备本发明包括的化合物，如下列实施例所述。在一些情况下，对某些活性官能团的保护是必要的，以得到一些上述转变。通常，对于有机合成领域熟练的技术人员而言，对于这些保护基团的需求以及接上并除去这种基团的条件是显而易见的。
在该申请的所有条款和参考中公开的内容，包括专利，在此引作参考。
本发明通过下列实施例进一步阐述，这些实施例并不是为了限制本发明的范围或精神于其中所述的具体步骤。
                            实施例1
1.2，4-二氯喹唑啉
将25克亚苯甲酰基脲和12毫升二乙基苯胺的200毫升三氯氧化磷溶液回流4天，然后在rotovap中除去过量的三氯氧化磷，并将剩余物倒至冰上。随后混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取物用水、1N NaOH溶液洗涤，干燥并浓缩。从异丙醇中重结晶剩余物，得到11克黄白色针状2，4-二氯喹唑啉(熔点64-66℃)。
2. 2-氯喹唑啉
2，4-二氯喹唑啉(5克)的二氯甲烷(100毫升)溶液的两相混合物，覆以100毫升含9％NH4OH的饱和盐水后，经粉状锌(5克)处理，然后将得到的混合物回流4小时，冷却并用硅藻土过滤。除去有机层，并用乙酸乙酯(100毫升)稀释，1N HCl溶液洗涤，干燥并浓缩。
3. 2-哌嗪基喹唑啉
Figure C9881265800202
将2-氯喹唑啉(5克)的20毫升甲苯溶液滴加至哌嗪(20克)的150毫升甲苯的回流溶液中，得到的溶液再回流24小时。冷却至0℃后保持0.5小时，过滤该溶液，用10％乙醚萃取该溶液。用乙醚洗涤水萃取物，碱化并用甲苯萃取。然后甲苯层用水洗涤，干燥并浓缩。最后物料在真空下放置过夜(6.8克，熔点188-121℃)。
4. 2-(4-((4-氯苯基)甲基)哌嗪基)喹唑啉
搅拌1-喹唑啉-2-基哌嗪(250毫克，1.2毫摩尔)和4-氯苄基溴(220毫克)的含碳酸钾(500毫克)的乙腈(10毫升)溶液，并加热至60℃4小时。冷却后，反应分为醚和水，有机层用1N HCl萃取。然后碱化酸性萃取液，用氯仿萃取，干燥有机层并浓缩，得到无色油状产物(310毫克，87％)，也可命名为1-(喹唑啉-2-基)-4-(1-[4-氯苯基]甲基)哌嗪盐酸盐。在异丙醇中制备草酸盐。1H NMR(DMSO)9.2(s，1H)，7.82(d，J＝4Hz，1H)，7.72(T，1H)，7.25-7.5(m，6H)，3.9(m，4H)，3.75(s，2H)，3.75(s，2H)，2.75(m，4H)。
                            实施例2
1. 2-哌嗪基喹喔啉
在三氯氧化磷(10毫升)中加热2-羟基喹喔啉(1.5克)12小时，然后浓缩反应物，剩余物分为二氯甲烷和1N NaOH。得到的粗氯化物放入甲苯(10毫升)中，然后该溶液滴加至哌嗪(5克)的甲苯(40毫升)回流溶液中。得到的溶液再回流24小时，冷却至0℃0.5小时，过滤并浓缩。滤液用10％乙酸过滤，且水溶液用乙醚洗涤，碱化并用甲苯萃取。甲苯层用水洗涤、干燥并浓缩。浓缩的物料放在真空中过夜(1.2克，77％，熔点74～76℃)，也可命名为喹喔啉-2-基哌嗪。1H NMR(CDCl3)8.6(s，1H)，7.87(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.68(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.57(ddd，
J＝8，7，1Hz，1H)，7.39(ddd，J＝8，7，1Hz，1H)，3.76(t，J＝5Hz，4H)，3.02(t，J＝5Hz，4H)。
2. 1-(喹喔啉-2-基)-4-(1-[4-甲基苯基]甲基)哌嗪草酸盐
搅拌喹喔啉-2-基哌嗪(325毫克，1.53毫摩尔)和4-甲基苄基溴(340毫克)的含碳酸钾(500毫克)的乙腈(10毫升)溶液，并加热至60℃4小时。冷却后，反应分为醚和水，有机层用1N HCl萃取。然后碱化酸性萃取液，用氯仿萃取，干燥有机层并浓缩，得到无色油状产物(320毫克，66％)。在异丙醇中制备草酸盐。
                            实施例3
下列化合物基本上按实施例1和2所述的步骤制备：
(a)1-(喹唑啉-2-基)-4-(1-[4-氯苯基]-甲基)哌嗪草酸盐(熔点207-209℃)
(b)1-(喹喔啉-2-基)-4-(1-[4-氯苯基]-甲基)哌嗪草酸盐(熔点209-212℃)
(c)1-(3-甲基喹喔啉-2-基)-4-(1-[4-氯苯基]-甲基)哌嗪氢溴化物(熔点293-295℃)
(d)1-(喹啉-2-基)-4-(1-[4-甲基苯基]-甲基)哌嗪盐酸盐(熔点278-280℃)
(e)1-(喹啉-2-基)-4-(1-[4-乙基苯基]-甲基)哌嗪
(f)1-(喹啉-2-基)-4-(1-[4-异丙基苯基]-甲基)哌嗪盐酸盐(熔点270-271℃)
(g)1-(喹啉-2-基)-4-(1-[4-叔丁基苯基]-甲基)哌嗪盐酸盐(熔点285-287℃)
(h)1-(喹啉-2-基)-4-(1-[4-氟苯基]-甲基)哌嗪
(i)1-(喹啉-2-基)-4-(1-[4-氯苯基]-甲基)哌嗪氢溴化物(熔点268-271℃)
(j)1-(喹啉-2-基)-4-(1-[3，4-二氯苯基]-甲基)哌嗪氢溴化物(熔点285-287℃)
(k)1-(喹啉-2-基)-4-(1-[4-三氟甲基苯基]-甲基)哌嗪氢溴化物(熔点271-273℃)
(l)1-(喹啉-2-基)-4-(1-[4-亚三氟甲氧苯基]-甲基)哌嗪(熔点109-110℃)
(m)1-(喹啉-2-基)-4-(1-[3，4-亚甲二氧基苯基]-甲基)哌嗪氢溴化物(熔点279-280℃)
(n)1-(4-甲基喹啉-2-基)-4-(1-[4-氯苯基]-甲基)哌嗪氢溴化物(熔点215-217℃)
(o)1-(4，6--二甲基喹啉-2-基)-4-(1-[4-氯苯基]-甲基)哌嗪氢溴化物
(p)1-(4，7-二甲基喹啉-2-基)-4-(1-[4-氯苯基]-甲基)哌嗪氢溴化物(熔点295-296℃)
(q)1-(4，8-二甲基喹啉-2-基)-4-(1-[4-氯苯基]-甲基)哌嗪氢溴化物(熔点262-264℃)
(r)1-(喹啉-2-基)-4-(1-[4-氯苯基]乙基)哌嗪氢溴化物(熔点285-287℃)
(s)1-(4-氟喹啉-2-基)-4-(苯基甲基)哌嗪草酸盐(熔点186-187℃)
(t)1-(4-氟喹啉-2-基)-4-(1-[4-氟苯基]-甲基)哌嗪草酸盐(熔点191-193℃)
                            实施例4
1. 2，4-二氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉
将二羟基喹唑啉(10克)溶解在三氯氧化磷(100毫升)和二乙基苯胺(15克)中。得到的深色溶液回流24小时，冷却并浓缩。剩余物放在氯仿中，用冰冷的1N NaOH溶液洗涤，干燥并浓缩。得到的固体从乙酸乙酯中重结晶，得到二氯化合物(9.2克，76％)。
2. 2-氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉
将2，4-二氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉(4克)溶解在50毫升二氯甲烷中，且得到的混合物用9％NH4OH的饱盐水覆盖。加入锌(4克)，得到的混合物温和回流过夜。经硅藻土过滤后，用水洗涤有机层，干燥并浓缩。
3. 1-(5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-4-(1-[4-氯苯基]甲基)哌嗪草酸盐
将1克2-羟基-5，6，7，8-四氢喹唑啉和0.1克二乙基苯胺的10毫升三氯氧化磷溶液回流2小时，然后冷却并浓缩。剩余物放在氯仿中，用过量的3NNaOH溶液洗涤，干燥并浓缩有机层，得到橙色固体2-氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉(1.1克)。
一部分该物料(200毫克，1.2毫摩尔)与等量的1-(4-氯苄基)
哌嗪(250毫克)均匀混合，得到的混合物在氮气下加热至150℃30分钟。冷却后，得到的均相混合物分为氯仿和10％NH4OH溶液，
干燥并浓缩有机层。剩余物放入热的异丙醇(3毫升)中，并在最小量的热异丙醇中，用草酸(108毫克)处理得到所需黄白色固体草酸盐产物(213毫克，41％，熔点210-212℃)，也可称为2-((4-(4-氯苯基)-哌嗪基)甲基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉。
                            实施例4’
1. 1-(5，6，7，8-四氢喹啉-2-基)-4-(1-[4-氯苯基]甲基)哌嗪氢溴化物
Figure C9881265800241
将0.7克2-羟基-5，6，7，8-四氢喹啉(按Meyers等，J.Org.Chem.，29：1435-1438，1964所述的方法制备)和0.1克二乙基苯胺的7毫升三氯氧化磷溶液回流2小时，冷却并浓缩。剩余物放在氯仿中，用过量的3N NaOH溶液洗涤，干燥并浓缩有机层。得到油状粗2-氯-5，6，7，8-四氢喹啉(0.45克)。
一部分该物料(150毫克，0.9毫摩尔)与等量的1-(4-氯苄基)
哌嗪(189毫克)均匀混合，得到的混合物在氮气下加热至150℃20分钟。冷却后，得到的均相混合物用异丙醇磨碎，得到黄白色的所需产物(274毫克，81％，熔点281-283℃)，也可称为4-(4-氯苯基)-1-(2-5，6，7，8-四氢喹啉基甲基)哌嗪氢溴酸盐。1H NMR(CDCl3)7.31(s，4H)，7.18(d，J＝4Hz，1H)，6.42(d，J＝4Hz，1H)，3.56(s，2H)，3.52(m，4H)，2.75(m，2H)，2.6(m，6H)，1.7-1.85(m，4H)。
下列化合物基本上按实施例3、4和4’所述的步骤制备。
(a)1-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-4-(1-[4-氯苯基]甲基)哌嗪盐酸盐(熔点250-253℃)。
                        实施例5
1. 1-(萘-2-基)哌嗪
在氮气下将五氧化二磷(17克)和三乙基胺盐酸盐(16.5克)的混合物加热，并搅拌直至熔化(240℃)。然后向该混合物中加入2-氨基萘(5.72克)和二乙醇胺(4.2克)，且温度保持0.5小时。冷却至约100℃，混合物倒入冰中，用1N NaOH中和，并用氯仿萃取。用水洗涤有机层，干燥并浓缩。在乙醇中制备盐酸盐(8.1克，熔点265-266℃)。
2. 1-(萘-2-基)-4-(1-[4-甲基苯基]甲基哌嗪盐酸盐
搅拌1-(萘-2-基)哌嗪(212毫克，1毫摩尔)和4-甲基苄基溴(185毫克，1毫摩尔)的含碳酸钾(500毫克)的乙腈(10毫升)溶液48小时。分为醚和水后，有机层用1N HCl溶液萃取，然后酸层用6N氢氧化钠中和，并用氯仿萃取。合并的氯仿萃取液用硫酸钠干燥，并浓缩。得到的油倒在异丙醇中，用饱和HCl(g)的乙酸乙酯溶液处理，得到白色结晶固体产物(374毫克，86％)。
                            实施例6
下列化合物基本上按实施例5所述的步骤制备。
(a)1-(萘-2-基)-4-(1-[4-氯苯基]甲基)哌嗪盐酸盐(熔点216-218℃)
(b)1-(萘-2-基)-4-(1-[4-甲基苯基]甲基)哌嗪氢溴化物(熔点222-223℃)
(c)1-(萘-2-基)-4-(1-[4-氟苯基]甲基)哌嗪氢溴化物(熔点244-246℃)
(d)1-(萘-2-基)-4-(1-[3-氟苯基]甲基)哌嗪氢溴化物(熔点253-255℃)
(e)1-(萘-2-基)-4-(1-[2-氟苯基]甲基)哌嗪氢溴化物(熔点239-240℃)
                            实施例7
D 2 和D 4 受体结合活性的测试
本发明化合物的药物实用性通过下述多巴胺受体亚型亲合性的试验来验证。
将含有从非洲绿猴重组制得的D2和D4受体的COS细胞沉淀物用于试验。该样品匀化于100体积(重量/体积)4℃下，pH为7.4的0.05M Tris HCl缓冲液中。然后样品在30,000×g下离心，并重新悬浮与匀化。样品按上述条件再次离心，最终的组织样品冷冻至使用。组织按1∶20(重量/体积)在含100mM NaCl的0.05M Tris HCl缓冲液中再次悬浮。
在48℃下进行温育，且1毫升总的温育物中含有0.4毫升组织样品、0.5nM 3H-YM09151-2(Nemonapride，顺-5-氯-2-甲氧基-4-(甲基氨基)-N-(2-甲基-2-(苯基甲基)-3-吡咯烷基)苯甲酰胺)以及目标化合物。非特异结合定义为在1mM螺哌隆的存在下所发现的结合；无额外加成(addition)时，非特异结合少于总结合的20％。例如式I包含的化合物的D2和D4受体亚型在大鼠纹状体的均浆中的结合特性如表2所示。
                    表2
本发明化合物与克隆自非洲绿猴的D 4 和D 2 受体之间的结合
化合物序号    D4 Ki(nM) D2 Ki(nM)
2             8            ＞4000
3             11           ＞4000
6             9            ＞4000
7             7            1927
表2中化合物的序号是指表1所示的化合物。
式I所示的化合物与D4受体的结合性质，以nM表示，通常在0.5纳摩尔(nM)～25纳摩尔(nM)之间。这些化合物与D2受体的结合常数为约200nM～超过1000nM。因此，本发明化合物对D4受体的选择性至少10倍于对D2受体的选择性。优选这些化合物对D4受体的选择性至少为20倍，更优选至少25～50倍于D2受体，最优选这些化合物对D4受体的选择性至少100倍于D2受体。
                            实施例8
在Arch.Med.Res.， 25：435-440(Terron等，1994)中所描述的化合物，1-(喹啉-2-基)-4-苄基哌嗪(对比化合物B)按上述试验进行评价，经证明其与D4受体亚型有着较低的相互作用(IC50＝194nM)。
在Toxicol.Appl.Pharmacol.， 7：257-267(Schmidt和Martin，1965)中所述的化合物，1-萘-2-基-4-苄基哌嗪(对比化合物A)按上述试验进行评价，经证明其与D4受体亚型有着较低的相互作用(IC50＝33nM)。
本发明与其制备和使用的方式与方法以完整、清晰、简洁和准确的词语来描述，使得与之相关的本领域熟练技术人员能同样地制备与使用。可以理解本发明上述优选的实施流程以及在其中所作的修改，并不偏离在权利要求中所限定的本发明的宗旨范围。为了特别指出和清晰地要求本发明的主题，下列权利要求总结了这些说明。

Claims (38)

1.下式的化合物或其可药用加成盐：
其中：
R1和R2独立地代表氢，氟，氯，溴，C1-C6烷基，三氟甲基或三氟甲氧基，条件是R1和R2中的至少一个不是氢；
R3和R4相同或不同，代表氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C4烷氧基；
X代氮；
虚线表示虚线连接的碳原子以双键相连；
A、Y和Z代表CRc，其中Rc为H；和
R5、R6和R7代表氢。
2.根据权利要求1的化合物，其中
代表4-C1-C6烷基喹啉基，4，6-二(C1-C6)烷基喹啉基，4，7-二(C1-C6)烷基喹啉基，4，8-二(C1-C6)烷基喹啉基，4-卤代喹啉基或4-C1-C6烷基-6-C1-C4烷氧基喹啉基。
3.根据权利要求1的化合物，该化合物是1-(喹啉-2-基)-4-(1-[4-乙基苯基]甲基)哌嗪。
4.根据权利要求1的化合物，该化合物是1-(喹啉-2-基)-4-(1-[4-叔丁基苯基]甲基)哌嗪。
5.根据权利要求1的化合物，该化合物是1-(喹啉-2-基)-4-(1-[4-氟苯基]甲基)哌嗪。
6.根据权利要求1的化合物，该化合物是1-(喹啉-2-基)-4-(1-[4-氯苯基]甲基)哌嗪。
7.根据权利要求1的化合物，该化合物是1-(喹啉-2-基)-4-(1-[3，4-二氯苯基]甲基)哌嗪。
8.根据权利要求1的化合物，该化合物是1-(喹啉-2-基)-4-(1-[4-三氟甲基苯基]甲基)哌嗪。
9.根据权利要求1的化合物，该化合物是1-(喹啉-2-基)-4-(1-[4-三氟甲氧基苯基]甲基)哌嗪。
10.化合物，为1-(5，6，7，8-四氢喹啉-2-基)-4-(1-[4-氯苯基]甲基)哌嗪。
11.根据权利要求1的化合物，该化合物是1-(4-甲基喹啉-2-基)-4-(1-[4-氯苯基]甲基)哌嗪。
12.根据权利要求1的化合物，该化合物是1-(4，6-二甲基喹啉-2-基)-4-(1-[4-氯苯基]甲基)哌嗪。
13.根据权利要求1的化合物，该化合物是1-(4，7-二甲基喹啉-2-基)-4-(1-[4-氯苯基]甲基)哌嗪。
14.根据权利要求1的化合物，该化合物是1-(4，8-二甲基喹啉-2-基)-4-(1-[4-氯苯基]甲基)哌嗪。
15.根据权利要求1的化合物，该化合物是1-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-4-(1-[4-氯苯基]甲基)哌嗪。
16.根据权利要求1的化合物，该化合物是1-(喹啉-2-基)-4-(1-[4-氯苯基]乙基)哌嗪。
17.根据权利要求1的化合物，该化合物是1-(4-氟喹啉-2-基)-4-(1-苯基甲基)哌嗪。
18.根据权利要求1的化合物，该化合物是1-(4-氟喹啉-2-基)-4-(1-[4-氟苯基]甲基)哌嗪。
19.根据权利要求1的化合物，其中
Figure C988126580003C1
代表下列组中的式：
Figure C988126580004C1
Figure C988126580004C2
或
Figure C988126580004C3
20.根据权利要求19的化合物，其中R1和R2中的至少一个是氯，氟，乙基，丁基，异丙基，正丙基，三氟甲基或三氟甲氧基。
21.  根据权利要求2的化合物，其中
Figure C988126580004C4
代表下列组中的式：
Figure C988126580004C5
Figure C988126580004C6
或
Figure C988126580004C7
22.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2中的至少一个是氯，氟，乙基，丁基，异丙基，正丙基，三氟甲基或三氟甲氧基。
23.下式的化合物或其可药用加成盐：
Figure C988126580004C8
其中：
Rc代表氢，卤素或C1-C6烷基；
R1和R2独立地代表氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C4烷氧基，三氟甲基或三氟甲氧基，
条件是当R3和R4均为氢时，R1和R2不同时为氢；并且条件是当R1是C1-C4烷基或卤素时，R2是卤素，C2-C6烷基，三氟甲基或三氟甲氧基；或者
R1和R2一起代表C1-C2亚烷二氧基或C1-C3亚烷氧基；并且条件是当R1和R2一起代表C1-C2亚烷二氧基或C1-C3亚烷氧基时，R3和R4中的至少一个为卤素或C2-C6烷基；并且
R3和R4相同或不同，代表氢，卤素，C1-C6烷基或C1-C4烷氧基；条件是当或者R3或者R4是甲基时，那么另一个是卤素，C2-C6烷基或C1-C4烷氧基；
R5、R6和R7代表氢；
A代表亚甲基；
虚线表示虚线连接的碳原子以双键相连。
24.根据权利要求23的化合物，其中R1和R2中的至少一个是卤素，C1-C6烷基，三氟甲基或三氟甲氧基，条件是当R1是C1-C4烷基或卤素时，R2是卤素，C2-C6烷基，三氟甲基或三氟甲氧基。
25.根据权利要求23的化合物，其中R1和R2中的至少一个是氯，氟，甲基，乙基，丁基，异丙基，正丙基，三氟甲基或三氟甲氧基，条件是当R1是C1-C4烷基或卤素时，R2是卤素，C2-C6烷基，三氟甲基或三氟甲氧基。
26.根据权利要求23的化合物，其中R3和R4是氢，R2是氢，R1是甲基或氯。
27.下式的化合物或其可药用加成盐：
Figure C988126580005C1
其中：
Rc是氢，卤素或C1-C6烷基；
R1和R2独立地代表氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C4烷氧基，三氟甲基或三氟甲氧基；条件是R1和R2不能同时都为氢，并且当条件是R1是C1-C4烷基或卤素时，R2是卤素，C2-C6烷基，三氟甲基或三氟甲氧基；或
R1和R2一起代表C1-C2亚烷二氧基或C1-C3亚烷氧基，并且条件是当R1和R2一起代表C1-C2亚烷二氧基或C1-C3亚烷氧基时，R3和R4中的至少一个是卤素或C2-C6烷基；并且
R3和R4独立地代表氢，卤素，C1-C6烷基或C1-C4烷氧基；
R5、R6和R7代表氢；
A代表亚甲基；
虚线表示虚线连接的碳原子以双键相连。
28.根据权利要求23的化合物，其中R3和R4中至少一个为卤素，C1-C6烷基，C1-C4烷氧基；R1是C1-C4烷基或卤素；R2是C1-C4烷氧基。
29.根据权利要求23的化合物，其中Rc是卤素或C1-C6烷基；R1是C1-C4烷基或卤素；R2是C1-C4烷氧基。
30.根据权利要求23的化合物，其中R1和R2一起代表3，4-亚甲二氧基；R3和R4中的至少一个是卤素。
31.根据权利要求23的化合物，其中R1和R2一起代表3，4-亚甲二氧基；R3和R4中的至少一个是C2-C6烷基。
32.下式的化合物或其可药用加成盐：
其中：
X和Z代表氮；
Y代表CRc；
Rc代表氢，卤素或C1-C6烷基；
R1和R2独立地代表氢，卤素，C1-C6烷基，三氟甲基或三氟甲氧基；或
R1和R2一起代表C1-C2亚烷二氧基或C1-C3亚烷氧基；
R3和R4相同或不同，代表氢，卤素，C1-C6烷基或C1-C4烷氧基；
R5、R7和R7一起代表氢；和
A代表亚甲基；
虚线表示虚线连接的碳原子以双键相连。
33.根据权利要求32的化合物，其中R1和R2中的至少一个是卤素，C1-C6烷基，三氟甲基或三氟甲氧基，或R1和R2一起代表3，4-亚甲二氧基。
34.根据权利要求32的化合物，其中R1和R2中的至少一个是氯，氟，甲基，乙基，丁基，异丙基，正丙基，三氟甲基，三氟甲氧基，或R1和R2一起代表3，4-亚甲二氧基。
35.根据权利要求32的化合物，其中R3和R4是氢，R2是氢，并且R1是甲基或氯。
36.根据权利要求32的下式的化合物或其可药用加成盐：
其中：
当R3和R4均为氢时，R1和R2不同时是氢；
R5、R6和R7代表氢；
A代表亚甲基；
虚线表示虚线连接的碳原子以双键相连。
37.根据权利要求32的化合物，该化合物是1-(喹喔啉-2-基)-4-(1-[4-氯苯基]甲基)哌嗪。
38.根据权利要求32的化合物，该化合物是1-(3-甲基喹喔啉-2-基)-4-(1-[4-氯苯基]甲基)哌嗪。
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