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CN1371381A - 改进的无定形头孢泊肟酯 - Google Patents

改进的无定形头孢泊肟酯 Download PDF

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CN1371381A
CN1371381A CN00812246A CN00812246A CN1371381A CN 1371381 A CN1371381 A CN 1371381A CN 00812246 A CN00812246 A CN 00812246A CN 00812246 A CN00812246 A CN 00812246A CN 1371381 A CN1371381 A CN 1371381A
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cefpodoxime proxetil
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R·K·阿罗拉
K·辛格
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Ranbaxy Laboratories Ltd
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Abstract

本发明描述了新颖的制备改进的无定形头孢泊肟酯即[(6R－[6α,7β(Z))]－7－{E(2－氨基－4－噻唑基)(甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]－3－(甲氧基甲基)－8－氧代－5－硫杂－1－氮杂双环[4.2.0]辛－2－烯－2－羧酸－1－[[(1－甲基乙氧基)羧酸－1－[[(1－甲基乙氧基)羰基]氧基]乙酯的方法。

Description

改进的无定形头孢泊肟酯
                            技术领域
本发明涉及改进的无定形头孢泊肟酯和新颖的生产该化合物的方法。
                            背景技术
从化学上讲，头孢泊肟酯是具有下式结构的[(6R-[6α，7β(Z))]-7-{E(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-3-(甲氧基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-1-[[(1-甲基乙氧基)羧酸-1-[[(1-甲基乙氧基)羰基]氧基]乙酯，它
Figure A0081224600031
                             式I包括在美国专利No.4486425中。头孢泊肟酯是一种有价值的抗生素，它的特征是具有高的抗革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物的广谱活性。已发现该化合物还对淋病菌(N.gonorrheae)的易感的和抗药性的菌株具有很高的活性。
药学工业中最新的研究趋向是药物的多晶型以及给定药物的不同多晶型中的不同活性。术语多晶型包括不同的物理形状、晶体形状、晶体/液晶/非晶(无定形)的形状。这种现象非常有趣，特别是许多抗生素、抗菌药、镇定剂等具有多晶型，并且给定药物的一种以上多晶型与其它多晶型相比具有优越的生物利用率，因此具有更高的活性。还已公开，许多药物的多晶型具有不同的溶解特性，且在一些情况中，与结晶型相比具有不同的生物利用率模式(T.Konne，Chem.Pharm.Bull.，38，2003(1990))。对于一些治疗指征，一种生物利用率模式可能优于另一种生物利用率模式。舍曲林、夫仑替唑(Frenitizole)、磺胺噻唑、吲哚美锌等是一些具有多晶型的药物的重要例子。关于这些药物已经授予了许多专利。引用一些例子，美国专利No.5248699公开了盐酸舍曲林约5种多态型，而EP 014590则公开了夫仑替唑的4种多态型。EP 490648和EP 022527也涉及药物的多态型这一课题。
由于头孢泊肟酯在胃肠道中的吸收性差，因此口服后血清和尿中的浓度低。因此，需要某种形式的头孢泊肟酯，该形式的头孢泊肟酯具有较好的固有溶解度，并在口服后在胃肠道中能被较好地吸收。
                            发明内容
本发明的第一个方面提供了一种有效地制备无定形的头孢泊肟酯的方法，该无定形的头孢泊肟酯与采用常规的溶剂沉淀法制得的头孢泊肟酯相比具有较好的固有溶解度。
本发明的第二个方面提供了制备无定形的头孢泊肟酯的方法，该方法包括在合适的溶剂中溶解由常规的溶剂沉淀作用制得的头孢泊肟酯，接着采用喷雾干燥从溶液中回收无定形的头孢泊肟酯，其中，该无定形头孢泊肟酯比采用常规的溶剂沉淀法制得的头孢泊肟酯具有较好的固有溶解速率。
“合适的溶剂”选自酮、醇、酯、氯化溶剂、醚、乙腈和它们的混合物。较佳的是，该溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷(1，4-dioxan)和它们的混合物。
根据本发明，使用喷雾干燥技术从溶液中回收无定形的头孢泊肟酯。所使用的袖珍型喷雾干燥器(Buchi 190型，Switzerland)以平行流的方式按喷嘴喷雾的原则操作，即喷射的产物与干燥用气体的流向相同。干燥用气体可以是空气或惰性气体，如氮气、氩气和二氧化碳。本发明优选氮气。
                          附图说明
图1给出了按照本发明方法制备的无定形头孢泊肟酯的红外光谱。
图2给出了证明按照本发明方法制备的头孢泊肟酯的无定形性质的X射线粉末衍射图。
                          发明的目的
本发明的第一个目的是制备含有无定形的头孢泊肟酯的药学组合物，该无定形头孢泊肟酯与仅采用化学方法制得的头孢泊肟酯比具有更好的固有溶解速率。
本发明的第二个目的是发展一种制备无定形头孢泊肟酯的方法，该方法包括在合适的溶剂中溶解由常规的溶剂沉淀法制得的头孢泊肟酯，接着采用喷雾干燥技术从所述溶液中回收无定形的头孢泊肟酯，其中，该无定形头孢泊肟酯比单独采用常规的溶剂沉淀方法制得的头孢泊肟酯具有较好的固有溶解速率。
                        发明的详细描述
通过下面的实施例阐述本发明，这些实施例并不是对权利要求中的有效范围作限制。
                           实施例1
将头孢泊肟酯(100g)溶解在25-30℃的丙酮(770ml)中。在袖珍型喷雾干燥器(Buchi 190型)中将所得的澄清溶液进行喷雾干燥，干燥器的入口管温度为75℃，出口管温度为55℃，进料的速率为15ml/分钟。由此分离得到无定形头孢泊肟酯(80g)。
附图给出的KBr中的红外光谱(图1)和X射线粉末衍射图(图2)证实可该产物的无定形性质。
                           实施例2
将头孢泊肟酯(100g)溶解在25-30℃的甲醇(600ml)中。在袖珍型喷雾干燥器(Buchi 190型)中将所得的澄清溶液进行喷雾干燥，干燥器的入口管温度为75℃，出口管温度为58℃，进料的速率为15ml/分钟。由此分离得到无定形头孢泊肟酯(83g)。
KBr中的红外光谱和X射线衍射图证实了所得产物的无定形性质。
虽然本发明以具体实施例的方式进行描述，但是对于本领域熟练的技术人员来说，修改和相同的内容将是明了的并且包括在本发明的范围之内。

Claims (8)

1.制备无定形孢泊肟内酯的方法，该方法包括在合适的溶剂中溶解由常规的溶剂沉淀法制得的头孢泊肟酯，接着采用喷雾干燥技术从所述溶液中回收无定形的头孢泊肟酯，其中，该无定形头孢泊肟酯比单独采用化学方法制得的头孢泊肟酯具有较好的固有溶解速率。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述合适的溶剂选自酮、醇、酯、氯化溶剂、醚、乙腈和它们的混合物。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷和它们的混合物。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自丙酮、甲醇或乙醇和它们的混合物。
5.制备无定形头孢泊肟酯的方法，该方法包括在合适的溶剂中溶解由常规的溶剂沉淀方法制得的头孢泊肟酯，接着采用喷雾干燥技术从所述溶液中回收无定形的头孢泊肟酯，其中，该无定形头孢泊肟酯比单独采用溶剂沉淀方法制得的头孢泊肟酯具有更好的固有溶解速率。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述合适的溶剂选自酮、醇、酯、氯化溶剂、醚、乙腈和它们的混合物。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷和它们的混合物。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自丙酮、甲醇或乙醇和它们的混合物。
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