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CN105924456A - 一种减少不良反应的头孢米诺钠化合物及其制剂 - Google Patents

一种减少不良反应的头孢米诺钠化合物及其制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种抗生素药物，具体涉及一种减少不良反应的头孢米诺钠化合物的制备工艺及其制剂，该工艺具有产率高、纯度高等优点，适合工业化生产，所得产品在稳定性、制剂的减少不良反应方面以及临床应用方面都有明显的改善。

Description

一种减少不良反应的头孢米诺钠化合物及其制剂
技术领域
本发明涉及一种抗生素，具体涉及一种减少不良反应的头孢米诺钠化合物及其制剂。
背景技术
头孢米诺钠是1987年日本明治制果株式会社研发的一种第三代头孢菌素，在我国已经广泛使用。头孢米诺对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有广谱抗菌活性，特别对大肠杆菌、克雷伯杆菌属、流感嗜血杆菌、变形杆菌属及脆弱拟杆菌有很强的抗菌作用。其作用机理是对β-内酰胺类抗生素通常作用点的青霉素结合蛋白显示很强亲和性，可抑制细胞壁合成，并与肽聚糖结合，抑制肽聚糖与脂蛋白结合以促进溶菌，在短时间内显示很强杀菌力。本品适用于敏感细菌引起的呼吸系统感染、泌尿系统感染、腹腔感染、盆腔感染及败血症。
头孢米诺钠，其化学名称为：(6R，7S)-7-[(S)-2-(2-氨基-2-羧基乙巯基)乙酰胺基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠七水合物，分子式：C16H20N7NaO7S3·7H2O，分子量：541.56，其结构式如下：
头孢米诺钠合成方法的现有技术如下：
日本明治株式会社的原研方法(JP87075988，JP58177996，JP57269488，JP62042989，同族专利US4357331)以GCLE为起始原料，通过六步反应，分别为3-脱氯甲基，7α-氨基甲氧化，4-羧基保护，7β-氨基脱保护，4-羧基脱保护，7β-氨基缩合并成钠盐。其中所介绍的缩合方式为将头孢菌素中间体(如7-卤代乙酰氨基-7α-甲氧基头孢菌素酸或7β-卤代乙酰胺-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸等)加碱溶于水中制成溶液，再与D-半胱氨酸反应而获得头孢米诺。
EP0024879公开了一种在7β-[(2D-2-氨基-2-羧基)乙硫酰氨基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的7α位上引入甲氧基的方法，其原料7β-[(2D-2-氨基-2-羧基)乙硫酰氨基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-3-羧酸的合成是通过7-卤代乙酰胺-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸在水中与D-半胱氨酸反应获得，或者是通过7-卤代乙酰基头孢菌素酸先与D-半胱氨酸缩合，再在3-位引入(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基获得。
CN101210019A公开了一种头孢米诺钠的合成路线，将7β-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1，3，4，5-四氮唑)硫甲基-3-头孢烯-4-烯酸与溴代乙酰氯反应制备7β-溴代乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1，3，4，5-四氮唑)硫甲基-3-头孢烯-4-烯酸，再与D-半胱氨酸盐酸盐反应生成头孢米诺钠。该方法需要使用毒性较大的溴代乙酰氯，生产的产品纯度较低，需要通过色谱柱处理以及重结晶来进行进一步纯化。
CN101696214A公开了一种头孢米诺钠的合成路线，以7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯与溴乙酰溴在一定条件下混合反应，并通过加混合酸反应脱去保护基制得7β-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸，然后与D-半胱氨酸盐酸盐在水溶液中反应，以碘化钠为催化剂，反应体系的pH值为7.5-8.0，反应温度30±5℃，反应产物冷却到室温，加入异丙醇，析出结晶，过滤，冷冻干燥，得头孢米诺钠，其中。该方法合成操作过程复杂，且经过多次的萃取，导致最终产品的收率低，且采用了大量的有机溶剂，安全性得不到保障。
上述合成方法均使用了毒性较大的反应试剂或溶剂，而且制备过程复杂，产率较低。2001年12月“β-内酰胺类抗生素过敏反应的研究”获得国家科学进步奖证，获奖单位：中国药品生物制品研究所(现更名：中国食品药品检验研究院)。我公司于2015年与中国食品药品检验研究院化学室达成合作协议应用“β-内酰胺类抗生素过敏反应的研究”中的技术改进生成工艺，降低头孢类抗生素杂质，达到提高产品质量降低头孢类抗生素过敏反应的目的，对头孢米诺钠的合成工艺进行了改进，从而实现了本发明。
本发明提供的头孢米诺钠的合成工艺，具有收率高、产品纯度高，且临床试验安全性好的优势。
发明内容
本发明的目的是提供一种减少不良反应的头孢米诺钠，其具有如下所示结构式：
本发明的另一个目的是提供一种减少不良反应的头孢米诺钠的制备方法，其特征在于，(1)将7β-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸和氯乙酸溶于有机溶剂，以3A分子筛为催化剂，加入吸水剂进行反应，制备得到7β-氯乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸；
(2)将7β-氯乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸与D-半胱氨酸盐酸盐加入水中，然后加入EDTA和硫代硫酸钠，其中EDTA的加入量是催化量，硫代硫酸钠与7β-氯乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的摩尔比为1.5-2：1，反应完全后加入有机溶剂，析出结晶，过滤，干燥得到头孢米诺钠。
步骤(1)的7β-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸和氯乙酸的摩尔比为1：1-1.1。
步骤(1)的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯的一种或多种。
步骤(1)的吸水剂为硫酸镁、硫酸钠或氯化钙。
步骤(1)的反应温度是40-60℃。
步骤(2)的7β-氯乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸和D-半胱氨酸盐酸盐的摩尔比为1：1-1.1。
步骤(2)的有机溶剂为乙醇或丙酮的一种或多种，优选乙醇和丙酮3：1的混合溶液。
步骤(2)的反应温度是30-50℃。
本发明的另一个目的是提供一种含有减少不良反应的头孢米诺钠的药物制剂，通过上述方法制备减少不良反应的头孢米诺钠，然后和药学上可接受的载体混合制备药物制剂。
本发明的反应原料的用量没有特别的限制，一般根据化学反应计量进行。
在本发明的技术方案中，第一步反应采用氯乙酸作为反应试剂，以3A分子筛作为催化剂来制备7β-氯乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸，能够生成定量的中间产物，第二步反应使用EDTA作为催化剂，并加入硫代硫酸钠，由于硫代硫酸钠具有弱碱性和还原性，既可以中和D-半胱氨酸盐酸盐中的HCl和反应生成的HCl，也可以将羧酸成盐，同时作为还原剂与EDTA一起使用可以减少副反应和杂质的产生，从而得到高纯度的头孢米诺钠，能够减少药物的不良反应。本发明的反应工艺简单，产品收率高、杂质含量低，反应结束后无需进一步的纯化步骤就能得到高纯度的头孢米诺钠，非常适合于工业化的生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。下述实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。
实施例1：
(1)将358g 7β-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸和94.5g氯乙酸溶于3L二氯甲烷，加入30g 3A分子筛和200g硫酸镁，在40℃下反应，TLC检测反应至完全，过滤，水洗，减压蒸馏除去溶剂得到433g 7β-氯乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸；
(2)将433g 7β-氯乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸与157gD-半胱氨酸盐酸盐加入2L水中，然后加入20gEDTA和309g硫代硫酸钠，在30℃下反应，TLC检测反应至完全，冷却至室温，加入2L丙酮，析出结晶，过滤，干燥得到528g头孢米诺钠，收率97.5％，通过HPLC测定纯度，纯度为99.2％。
实施例2：
(1)将358g 7β-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸和99.2g氯乙酸溶于3L氯仿，加入40g 3A分子筛和220g硫酸钠，在50℃下反应，TLC检测反应至完全，过滤，水洗，减压蒸馏除去溶剂得到432.2g 7β-氯乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸；
(2)将432.2g 7β-氯乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸与164.5gD-半胱氨酸盐酸盐加入2L水中，然后加入25gEDTA和370g硫代硫酸钠，在40℃下反应，TLC检测反应至完全，冷却至室温，加入2L乙醇，析出结晶，过滤，干燥得到525g头孢米诺钠，收率97％，通过HPLC测定纯度，纯度为99.0％。
实施例3：
(1)将358g 7β-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸和104g氯乙酸溶于2.5L乙酸乙酯，加入20g 3A分子筛和250g氯化钙，在60℃下反应，TLC检测反应至完全，过滤，水洗，减压蒸馏除去溶剂得到433.1g 7β-氯乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸；
(2)将433.1g 7β-氯乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸与173gD-半胱氨酸盐酸盐加入2L水中，然后加入30gEDTA和412g硫代硫酸钠，在50℃下反应，TLC检测反应至完全，冷却至室温，加入1500ml乙醇和500ml丙酮的混合溶液，析出结晶，过滤，干燥得到530g头孢米诺钠，收率97.9％，通过HPLC测定纯度，纯度为99.5％。对比例1：
根据CN200610171587.8(CN101210019A)的参考实施例1的方法合成头孢米诺钠，测定其产率为78％，纯度为92％。
实施例4：注射用头孢米诺钠粉针剂的制备
将100g头孢米诺钠和50g无水碳酸钠均匀混合，按照每瓶1g有效成分进行分装，制备得到头孢米诺钠粉针剂。
实施例5：血管刺激性实验
取2.0-2.2kg家兔9只，随机分为3组，每组3只。3只家兔耳静脉注射本发明实施例1-3制备得到的头孢米诺钠100mg/kg，给药容积为5ml/kg。3只家兔耳静脉注射本发明对比例1制备得到的头孢米诺钠100mg/kg，给药容积为5ml/kg。3只家兔耳静脉注射等容积的生理盐水，每天1次，连续3天，给药后肉眼观察注射处组织的反应。评分标准如下：组织正常0分，组织轻微水肿1分，组织明显水肿2分，组织严重水肿3分。
实验结果见表1
表1
样品 评分
实施例1 0
实施例2 0
实施例3 0
对比例1 3
生理盐水 0
通过实施例1-3可以看出，本发明的方法制备得到的头孢米诺钠收率和纯度都很高，通过表1可以看出，和现有技术的其他方法相比，本发明的方法制备得到的头孢米诺钠不会产生血管刺激性，表明其杂质含量大大降低，即本申请的方法获得的头孢米诺钠在产品的稳定性、制剂的减少不良反应方面以及临床治疗效果方面都具有重大的进步和改善。

Claims (10)

1.一种减少不良反应的头孢米诺钠化合物，其具有如下结构式：
2.一种如权利要求1所述的减少不良反应的头孢米诺钠的制备方法，其特征在于：
(1)将7β-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸和氯乙酸溶于有机溶剂，以3A分子筛为催化剂，加入吸水剂进行反应，制备得到7β-氯乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸；
(2)将7β-氯乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸与D-半胱氨酸盐酸盐加入水中，然后加入EDTA和硫代硫酸钠，其中EDTA的加入量是催化量，硫代硫酸钠与7β-氯乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的摩尔比为1.5-2：1，反应完全后加入有机溶剂，析出结晶，过滤，干燥得到头孢米诺钠。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1)的7β-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸和氯乙酸的摩尔比为1：1-1.1。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1)的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯的一种或多种。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1)的吸水剂为硫酸镁、硫酸钠或氯化钙。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1)的反应温度是40-60℃。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(2)的7β-氯乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸和D-半胱氨酸盐酸盐的摩尔比为1：1-1.1。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(2)的有机溶剂为乙醇或丙酮的一种或多种，优选乙醇和丙酮3：1的混合溶液。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(2)的反应温度是30-50℃。
10.一种含有减少不良反应的头孢米诺钠的药物制剂，其特征在于，通过权利要求2-9任一项的方法制备减少不良反应的头孢米诺钠，然后和药学上可接受的载体混合制备药物制剂。
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