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CN1371287A - 防腐的药物制剂 - Google Patents

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CN1371287A
CN1371287A CN00812154A CN00812154A CN1371287A CN 1371287 A CN1371287 A CN 1371287A CN 00812154 A CN00812154 A CN 00812154A CN 00812154 A CN00812154 A CN 00812154A CN 1371287 A CN1371287 A CN 1371287A
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A·加耶德
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Aventis Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本发明涉及氯化苄乙氧铵单独或与苯氧基乙醇或苯乙醇联合用于在药物组合物中提供抗微生物活性的用途。本发明还提供了将氯化苄乙氧铵单独或与苯氧基乙醇或苯乙醇联合使用来抑制药物组合物中的微生物生长的方法。

Description

防腐的药物制剂
I.发明描述
本发明涉及防腐剂在多剂量药物制剂中的用途。更具体地讲，本发明涉及氯化苄乙氧铵单独或与苯氧基乙醇或苯乙醇联合在含有各种药物活性成分的多剂量药物制剂中的用途。
II.发明背景
无菌是药物组合物的最重要的特点之一。药物组合物的无菌状态的保持取决于灭菌方法以及包装或施用系统的完整性。对用于多次给药的产品，必需向产品的配方中加入抗微生物剂以防止产品在其存放和/或使用的过程中受到微生物的污染。无论组合物的剂型如何均是如此。
含有各种活性成分的稳定的多剂量药物制剂被制药工业看作是特别有利的并且是具有商业吸引力的。这些制剂通常(尽管并不总是)以允许在不同的时间取出部分量的制剂的方式包装。该类型系统的可取之处在于，可以从单个容器中获得多个剂量，并且可以更好地控制药物组合物的给药，因为可以在较长的时间内以任意的部分量取出并使用、涂抹或施用该制剂。
多剂量制剂的使用性质对制剂提出了特殊的要求。例如，由于组合物的无菌状态很难保持，因此就有很多机会向制剂中引入微生物和其它污染物。在配制后向多剂量容器中反复引入外来物质例如针头或药签也可能向容器中引入微生物。此外，微生物也可能在填充容器的过程中或在冷冻干燥后在临使用、涂抹或施用前重建制剂的过程中被引入。延长容器的存放期-特别是在多次引入外来物质的过程中和/或污染物已经被引入之后，需要制剂中含有特殊的添加剂以确保其内含物的无菌状态。
为了确保这些制剂保持最佳的无菌特性，美国食品和药品管理局(USFDA)以及其它管辖区域、包括欧洲和日本的管理部门要求所有的多剂量组合物必需含有防腐剂以预防可能引入到其中的微生物的生长或杀死这些微生物。但是，开发含有防腐剂的多剂量制剂是挑战性的，因为药物组合物中的各种活性成分有可能会与防腐化合物产生不利的相互作用。
防腐剂和药物活性成分之间的可能的不利相互作用包括活性成分、特别是长期存放的活性成分的降解；活性成分的失活、失效或改变；形成含有活性成分和制剂中的其它添加剂或组分的聚集体；以及可以灭活、降解或引起向人给药该制剂(包括任何给药途径)时困难、疼痛或其它不适的其它相互作用。
此外，防腐剂本身在给药时也会引起人急性的副反应，例如过敏反应甚至癫痫发作。理想的情况是，多剂量药物制剂中所含的防腐剂应在低浓度下对各种微生物有效；在制剂中可溶；无毒；与活性成分以及其它添加剂相容并且不会与其发生反应；有活性且稳定期长；并且不会与容器或密封系统的成分发生反应。
Sandeep Nema等公布了在美国市售的可注射产品的配方中可以包含的各种赋形剂的目录。在该综述性文章中所列的抗微生物防腐剂包含在表1中：
                   表1
              抗微生物防腐剂
防腐剂     频率     用量范围
苯扎氯铵     1     0.02％ w/v
氯化苄乙氧铵     4     0.01％
苄醇     74     0.75-5％
氯丁醇     17     0.25-0.5％
间甲酚     3     0.1-0.3％
氯甲十四烷基吡啶     2     0.0195-0.169％
对羟基苯甲酸甲酯     50     0.05-0.18％
对羟基苯甲酸丙酯     40     0.01-0.1％
苯酚     48     0.2-0.5％
2-苯氧基乙醇     3     0.50％
硝酸苯汞     3     0.001％
硫汞撒     46     0.003-0.01％
虽然可以获得防腐剂的用量范围，但找到一种可用于药物组合物的可靠的、广泛无反应性的防腐剂或防腐剂的组合仍然是很困难的。因此，仍需要这样的防腐剂或防腐剂的组合：其与药物制剂中活性成分的反应性最低；与多剂量药物制剂中常用的其它添加剂的反应性最低；在产品的长的保存期内可以保持活性成分和组合物的稳定性；符合美国、欧洲和日本的关于防腐测试的药典标准；在所用的浓度下是安全的；并且可以通过胃肠外、局部、眼、吸入或口服的途径以有效的方式给药，并且使疼痛和不利反应例如患者的过敏反应的机会最少。
III.发明概述
本发明提供了新的和特别有利的多剂量药物制剂，其含有各种活性药物成分和防腐剂氯化苄乙氧铵或氯化苄乙氧铵与苯氧基乙醇或苯乙醇的组合。本发明还提供了含有各种活性成分以及氯化苄乙氧铵与苯氧基乙醇或苯乙醇的组合的多剂量药物制剂。事实上，各种药物活性成分均可以采用。在本发明的所有实施方案中，这些可用于本发明的成分包括用于治疗心血管和胃肠系统以及肝脏的药物。其它包括在本发明范围内的药物包括局部用药物、血液学药物、抗组胺药、抗微生物药、抗癫痫药和抗癫痫发作的药物以及镇静剂、安眠药、利尿剂、精神药理剂、抗偏头痛药、激素、蛋白或肽或任何其它活性成分。这些活性成分可以单独或联合使用，这也包括在本发明的范围内。在特别优选的实施方案中，在含有氯化苄乙氧铵以及苯氧基乙醇的药物组合物中含有一种或多种活性成分，因为这两种防腐剂可以显示协同的抗微生物作用。
除了含有以上所列活性成分的实施方案外，本发明的另一个实施方案提供了一种药物载体组合物，该组合物含有以上所列的任意药物活性成分以及一定量的氯化苄乙氧铵，或任意活性成分以及氯化苄乙氧铵和苯氧基乙醇或苯乙醇的组合。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了用于包含用有效量的氯化苄乙氧铵或有效量的氯化苄乙氧铵和苯氧基乙醇或苯乙醇的组合防腐的药物活性成分的药瓶或药品包装。
本发明的另一个优选的实施方案是抑制含有一种或多种药物活性物质的组合物中的微生物生长的方法。该方法包括，向活性成分或活性成分的组合中加入防腐剂氯化苄乙氧铵或氯化苄乙氧铵与苯氧基乙醇或苯乙醇的组合。IV.发明详述
本发明提供了对现有技术的显著改善。本发明提供了含有各种活性成分以及防腐剂氯化苄乙氧铵或氯化苄乙氧铵与苯氧基乙醇或苯乙醇的组合的多剂量药物制剂。所公开的组合物是稳定的、无菌的，并且易于给药。此外，最出人意料的是，本发明公开了当将苯氧基乙醇和氯化苄乙氧铵联合用于多剂量药物组合物时，具有正的协同作用，会形成特别有利的组合物。具体地讲，该防腐剂的组合显示出如下特点：(1)协同的抗微生物作用，从而可以使用较低的防腐剂浓度；(2)在各种存放条件下、在长期存放和宽范围的pH值下，与各种药物制剂中的活性成分具有极佳的相容性；和(3)苯氧基乙醇有可能产生局部麻醉作用，因此该组合物特别优选用于皮下给药。
本发明所公开的防腐的药物组合物可以是任何给药形式，并且可以通过任何给药途径给药。可采用的剂型的例子包括但不仅限于液体、混悬液、乳液、溶液、混合物、霜剂、软膏、油、栓剂、半固体、气雾剂、散剂、片剂或胶囊。本文所公开的防腐的药物组合物的给药途径的例子包括胃肠外、经粘膜、眼、耳、口服、局部、通过栓剂和通过吸入给药。
本文所用的下列术语具有如下含义：
可药用-是指当将分子或组合物向动物或人给药时，不会产生不利的反应、过敏或其它不希望的反应。
可药用载体-包括可以用作可药用物质的介质的各种溶剂、分散介质、包衣剂、抗菌剂、等渗剂和吸收延迟剂、缓冲剂、赋形剂、矫味剂、粘合剂、润滑剂、凝胶、表面活性剂等。
单位-通过exhypoxic polyeythemic小鼠生物测定法测定并且与世界卫生组织的标准对照的生物学活性的单位。
本文中描述的任何数值均包括从下限值到上限值之间的以一个单位为增量的所有数值，条件是在下限值和上限值之间有至少两个单位的间隔。例如，如果提到一种成分的浓度或者方法变量例如克分子渗透压浓度、稳定、压力、时间等的值是从例如1至90，优选20至80，更优选30至70，就相当于在该说明书中具体列举了例如15至85、22至68、43至51、30至32等数值。对于小于1的数值，如果适当的话，一个单位可以是0.0001、0.001、0.01或0.1。这仅仅是具体指出的例子，所列举的最小值和最大值之间的数值的所有可能组合在该申请中均应看作是以相同的方式明确表达的。
A.防腐剂：苯氧基乙醇和氯化苄乙氧铵
可用于本发明的防腐剂是氯化苄乙氧铵、苯氧基乙醇和苯乙醇、这些防腐剂的任何变化形式及其结构类似物。这些防腐剂均可以作为单独的防腐剂用于本发明所公开的制剂，或者优选将它们相互组合使用。如文中所述，已证实使用苯氧基乙醇和氯化苄乙氧铵的组合的本发明的制剂具有协同作用，因此是特别优选的。
氯化苄乙氧铵、苯氧基乙醇和苯乙醇可以以任何有效量用于本发明所公开的制剂。总的防腐剂浓度优选为总制剂的约0.001％至约4.0％。特别有利的总的防腐剂浓度为可以达到所需的抗微生物作用并同时使不利反应的可能性降至最低的尽可能低的浓度。
在本发明的优选实施方案中，氯化苄乙氧铵和苯氧基乙醇同时使用。令人惊奇的是，当一起使用时，这些防腐剂彼此具有协同作用。当单独使用时，为了达到相同的抗微生物作用，氯化苄乙氧铵或苯氧基乙醇的浓度必需大于它们在联合使用时的总的防腐剂浓度，通常，如果单独使用的话，必需使用至少两倍的防腐剂。因此，例如，如果单独使用氯化苄乙氧铵或苯氧基乙醇，则需要大约至少两倍量的氯化苄乙氧铵或苯氧基乙醇来达到与氯化苄乙氧铵和苯氧基乙醇联合使用时同样的效果。此外，即使在这些高的氯化苄乙氧铵和苯氧基乙醇浓度下，个别制剂仍可能不满足美国、欧洲或日本的抗微生物管理标准。优选的联合制剂包括浓度为约0.001至约0.1％的氯化苄乙氧铵和浓度为约0.01至约1.0％的苯氧基乙醇。更优选的联合制剂含有浓度为约0.01％至约0.02％的氯化苄乙氧铵和浓度为约0.25％至约0.5％的苯氧基乙醇。
在另一个实施方案中，本发明包括氯化苄乙氧铵和苯乙醇的组合。优选的制剂包括浓度为约0.001至约0.1％的氯化苄乙氧铵和浓度为约0.01至约1.0％的苯乙醇。更优选的制剂含有浓度为约0.15至约0.25％的氯化苄乙氧铵和浓度为约0.2至约0.5％的苯乙醇。首选其中将氯化苄乙氧铵和苯乙醇同时使用的制剂，其含有浓度为约.02％的氯化苄乙氧铵和浓度为约0.25％的苯乙醇。
B.活性成分
本文所公开的含有防腐剂的药物制剂可以用任何活性成分来配制。具体地讲，氯化苄乙氧铵和苯氧基乙醇具有协同作用，可用于含有如下类型活性成分的多剂量药物制剂：心血管药物；化疗剂、胃肠道和肝脏用药物；局部用药物；血液学药物；抗组胺药；抗微生物剂；抗癫痫剂或抗癫痫发作的药物；镇静剂和催眠药；利尿剂；精神药理学药物；抗偏头痛药；眼科用药物；激素；蛋白或肽以及其它所需的药物。
技术人员可以识别哪些药物可用于多剂量制剂并按照各配方设计师的要求或制剂本身的需要将这些药物与适宜量的氯化苄乙氧铵、苯氧基乙醇和/或苯乙醇联用。很容易理解，在某一组或一类中所列的药物也可用于其它应用，这些交替使用也包括在本发明的范围内。换句话说，本说明书中关于药物的分类并不是限定性的。同样，按照本发明所公开的组合物和方法将任何活性成分与任何其它活性成分联合使用也包括在本发明的范围内。
1.心血管药物
任何可以直接或间接影响心脏和血管的药物均可用作心血管药物并在本文所公开的使用氯化苄乙氧铵或氯化苄乙氧铵和苯氧基乙醇或苯乙醇的组合的组合物和方法中用作活性成分。可用于本发明的心血管药物的具体种类包括：拟交感神经药；α-肾上腺素能阻滞剂；β-肾上腺素能阻滞剂；抗毒蕈硷药；神经节阻滞剂或可以在突触后烟硷受体与乙酰胆碱竞争的其它药物；洋地黄及其相关药物例如冠脉和外周血管舒张药以及抗节律障碍药；ACE抑制剂。可以影响胃肠外液体的药物和利尿剂也可用作心血管药物，这些药物将在本文另外的部分讨论。可用于本发明的用于心血管应用的其它药物包括抗高血压和低血压的药物。抗肾上腺素能药物、促尿盐排泄药和抗低血压的直接血管舒张药均可以作为抗高血压或抗低血压的药物。
外周血管舒张药是可以扩张小动脉并增加多数全身的血管床、特别是肢体的血流的药物。因此，可以降低对外周的交感紧张的作用于中枢、通过反射起作用药物或神经节阻滞剂均是可用于本文所公开制剂的外周血管舒张药。此外，具有显著的β2受体兴奋剂作用的拟交感神经药由于它们的外周血管舒张作用也可以使用；肾上腺素能阻滞剂也可以用作外周血管舒张药来改善通过特定血管床的血流。这些药物可用于治疗血管痉挛性疾病例如雷诺病、灼痛和反射性营养不良，与动脉栓塞和血栓静脉炎有关的血管痉挛、浸泡足、战壕足、带状疱疹、褥疮溃疡和变性性小动脉疾病例如血栓脉管炎、闭塞性疾病、闭塞性动脉硬化、手足发绀和糖尿病性坏疽。具体地讲，所有可用作外周血管舒张药的药物均可用于本文所公开的组合物和方法。
可用于本发明的其它心血管药物包括抗心绞痛药例如有机硝酸酯和钙入口阻滞剂；抗血小板的药物，例如阿司匹林和磺吡酮；血管加压药例如具有血管收缩或心脏激发活性从而可用于在适宜的条件下升高血压的药物，例如多巴胺；强心甙或其它可直接在心肌上起到强心剂作用以增加收缩力的物质，包括洋地黄、去乙酰毛花苷、洋地黄毒苷、地高辛和地高辛免疫抗原结合片段；磷酸二酯酶抑制剂，也称为inodilators，包括氨力农、氟司喹南和米力农乳酸盐；以及抗节律障碍药例如β-肾上腺素能阻滞剂、胆硷能药物、抗胆碱酯酶和β-激动剂，包括腺苷、胺碘酮盐酸盐、溴苄铵托西酸盐、丙吡胺磷酸盐、醋酸氟卡尼、盐酸美西律、盐酸乙吗噻嗪、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、盐酸普罗帕酮、葡萄糖酸奎尼丁、奎尼丁聚半乳糖醛酸盐、硫酸奎尼丁和妥卡尼盐酸盐。
可用于本文所公开的组合物和方法的其它心血管药物包括钙通道阻滞剂(CCBs)和其它称为钙入口阻滞剂、钙拮抗剂和慢通道阻滞剂的药物，例如维拉帕米、地尔硫卓、氨氯地平、盐酸苄普地尔、非洛地平、依拉地平、盐酸尼卡地平、硝苯地平和尼莫地平(这些药物也可以有效地治疗中枢神经系统疾病例如中风和偏头痛)；可以影响血脂的药物(因为血脂与动脉粥样硬化有关，因此该药物也属于心血管药物)，包括氨基水杨酸、消胆胺、氯贝特、考来替泊盐酸盐、吉非贝齐、洛伐他丁、普伐他汀钠、丙丁酚、斯伐他汀、右旋甲状腺素钠、鱼油和ω3脂肪酸；以及特殊用途的心血管药物例如前列地尔。
以上所列的任何药物或其等同物或类似物，均可用于本文所公开的组合物和方法，即可以单独使用，也可以与相互联用或与其它活性物质联用，这取决于配方设计师或具体应用的需要。
2.胃肠和肝脏药物
用于治疗胃肠或肝脏疾病的药物也可掺入到本文所公开的含有氯化苄乙氧铵或氯化苄乙氧铵与苯氧基乙醇或苯乙醇的组合的药物制剂中。用于胃肠或肝脏应用的药物的主要种类是抗酸药；H2-受体拮抗剂；H+/K+ATP酶抑制剂；可以增强粘膜抵抗力的药物；助消化药，包括胰腺的酶；泻药；止泻药；催吐药；止吐药；前动力药(prokineticagents)；和吸附剂。用于治疗胃肠或肝脏疾病的其它药物包括免疫抑制药、抗炎药、免疫刺激剂和抗生素。所有这些种类的药物均可用于本文所公开的组合物和方法。
可以使用的具体抗酸药包括碳酸氢钠、碳酸钙、氢氧化铝、氢氧化镁；氧化镁、氢氧化镁铝、三硅酸镁和铝化合物，例如碳酸铝凝胶或氢氧化铝凝胶。抗酸药通常联合使用，抗酸药的任何组合或任何其它的胃肠或肝脏药物均可用于本文所公开的药物组合物和方法。
如上所述，其它用于治疗胃肠或肝脏病症的药物包括H2受体拮抗剂，该药物通常是组胺类似物，例如布立马胺、西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁和雷尼替丁；H+/K+ATP酶抑制剂，例如取代的苯并咪唑化合物和奥美拉唑；可以增强粘膜保护作用的药物，包括米索前列醇、硫糖铝；以及助消化药例如利胆药(胆汁、胆汁酸和胆汁盐)、盐酸、胰腺的酶例如脂酶、淀粉酶和蛋白酶的混合物以及ursodiol。
用于治疗胃肠病症的其它胃肠和肝脏药物包括泻药，例如可形成大块(bulk forming)的泻药，例如由不能消化的多糖和纤维素衍生物组成的药物；软化性泻药，例如ducosate钠或其它可以促进水和脂溶性物质的混合物软化粪便的表面活性剂，或者可以刺激胃肠道内水的分泌的物质；润滑性泻药，例如矿物油(其由于油的涂覆使得粪便更容易通过)或可以抑制结肠对水的重吸收的物质；盐类泻药，例如柠檬酸镁和磷酸钠，它们具有渗透作用，从而增加粪便中的水分含量；刺激性泻药，例如比沙可啶、酚酞和cinna，它们通过各种机制起作用，包括抑制吸收、增强分泌和影响动力；和高渗性泻药，例如乳果糖，其具有渗透作用并且对肠动力有一些影响。可用于本发明其它泻药的例子包括芦荟叶汁、蓖麻油、硫酸镁和磷酸钠。
可用于本发明的其它胃肠或肝脏药物的例子包括：催吐药例如阿朴吗啡、吗啡、氢化麦角碱、洋地黄糖甙、硫酸铜、芥末、氯化钠、硫酸锌和藜芦；以及选自下列6组的止吐药：抗精神病药，例如吩噻嗪、丁酰苯或其它可以作用于化学感受器触发区以阻断由阿朴吗啡刺激的多巴胺能催吐受体的药物；抗组胺药，其可以缓解运动性恶心；抗胆碱能药，通常与D-苯丙胺和东莨菪碱联用，可有效地对抗运动性恶心；大麻素类，特别是可用于癌症化疗引起的呕吐；5-HT3-受体拮抗剂，例如奥丹西隆，可以阻断外周和中枢5-HT3-受体，可以有效地对抗化疗引起的呕吐；以及其它药物，例如曲美苄胺、emetoclopramide，可阻断化学感受器触发区内的多巴胺受体；地芬尼多和东莨菪碱。
吸附剂是可以吸附气体、毒素和细菌的化学惰性的粉末。可在本文公开的药物制剂和方法中用作活性成分的吸附剂的例子包括活性碳、高岭土、果胶、碱式碳酸铋、碱式硝酸铋、三硅酸镁。肝脏的免疫刺激剂也经常用于治疗慢性肝脏疾病，例如乙肝和丙肝。这些药物包括干扰素-α-2B，其通常是重组的药物。同样，所有这些药物均可用于本发明的组合物和方法。
对胃肠道具有各种作用但不完全适于上述分类的许多其它药物也可用于治疗胃肠疾病，并且可用于本文所公开的药物制剂。这些药物包括茴香油、甲溴辛托品、碱式碳酸铋、樟脑、樟脑精、藏茴香、藏茴香油、豆蔻油、豆蔻种子、豆蔻酊剂或化合物、quinodiol、氯丁醇、氯仿、乳糖酶、乳果糖和二甲基硅油。
3.局部用药物
化学物质可以涂抹于皮肤和粘膜以在皮肤或粘膜产生局部作用或产生全身作用。这些药物也称为局部活性物质，可用于含有防腐剂氯化苄乙氧铵或氯化苄乙氧铵与苯氧基乙醇或苯乙醇的组合的方法的药物制剂。局部用药物可以是保护剂、吸附剂、缓和剂、软化剂或清洁剂。它们可以相对惰性，并且可以具有特定的载体和赋形剂的值。其它可以使用的局部用药物包括收敛剂、刺激剂、发红剂、发疱剂、硬化剂、腐蚀剂、苛性剂、多种角质层分离剂(脱皮剂)和各种其它的皮肤病学药物，包括去色素沉着剂和止痒剂。
保护剂是可以将暴露的皮肤或其它粘膜表面与有害或令人不适的刺激隔离的任何物质。相关的物质，吸附剂和缓和剂，主要具有皮肤病学作用。可用于本发明的保护剂和吸附剂的例子包括：扑粉例如淀粉或其它碳水化合物粉末，包括含有防腐剂的粉末；可吸收的扑粉，例如biosorb和ezon；含有可以促进伤口清创的物质、例如含有聚糖酐小球的粉末；膨润土；铋；硼酸；碳酸钙；纤维素；玉米淀粉；硬脂酸镁；滑石；二氧化钛；氧化锌；硬脂酸锌；氢氧化铝；二甲聚硅氧烷；凡士林纱布；明胶；羊毛脂和相关化合物例如高岭土、矿物油、橄榄油或花生油；凡士林；硅酮和碳酸锌。
缓和剂是主要用于缓解刺激、特别是对粘膜或擦伤组织的刺激的保护剂。可用于本文所公开的药物制剂的缓和剂的例子包括阿拉伯胶、琼脂、石油精、卡波姆、明胶、甘油、甘油栓剂、甘草、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素。其它缓和剂的例子包括各种眼科溶液，例如含有羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、丙二醇、藻酸钠或西黄蓍胶的溶液。
软化剂是混合的脂肪或油脂性物质，该物质可局部涂抹于皮肤以及其它粘膜。可用于本文所公开的组合物和方法的软化剂的例子包括羊毛脂，包括羟基化和乙酰化的形式；肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯；油醇；十二烷基硫酸钠；各种动物脂肪和油，例如鲸蜡、矿物油、石蜡和凡士林；红矿脂；植物油，包括蓖麻油、可可脂、椰子油、玉米油、棉花子油、橄榄油、花生油、杏仁油和芝麻油；蜡，例如鲸蜡基酯蜡、冷膏、亲水软膏、有玫瑰香水味的软膏、鲸蜡和白蜡或黄蜡；以及各种其它的软化剂，包括甘油、凡士林、肉豆蔻酸异丙酯和肉豆蔻醇。从鲨鱼的肝脏提取的油(即鲨鱼肝油)也可用作软化剂。
收敛剂包括局部应用的蛋白质沉淀剂，其细胞渗透性很低，因其作用基本上仅限于细胞表面和间质间隙。收敛剂在治疗上用于通过使血液凝固来阻止出血，以及抑制腹泻、减轻粘膜的炎症、促进愈合、使皮肤变坚韧和减少出汗。收敛剂可用于配制本文所公开的组合物和用于应用于所公开的方法。主要的收敛剂包括铝、锌、镁和铋阳离子的盐；某些含有这些金属的其它盐(例如promanganates)；以及鞣酸或相关的聚苯酚化合物。可以沉淀蛋白质的酸、醇和苯酚类物质在适宜的量或浓度下均可以是收敛剂。
止汗剂和除臭剂可以以气雾剂、喷雾垫、棒剂和走珠液体、霜剂和半固体的形式施用来控制过多的出汗和身体气味。止汗剂可以减少皮肤分泌物的的流动和/或抑制细菌对皮肤分泌物的降解。常用作止汗剂的物质包括水合氯化铝、氯化铝、缓冲的硫酸铝和水合氯化锆。止汗剂的例子包括无水形式的水合氯化铝或氯和铝的比例不同的盐制剂，以及与聚乙二醇或聚丙二醇的配合物。也可以使用缓冲的硫酸铝(用8％乳酸铝钠缓冲的8％的硫酸钠)。其它的止汗剂包括戊二醛、甲醛、六亚甲基四胺和东莨菪碱氢溴酸盐。
可用于本文所公开的组合物的其它局部用药物包括刺激剂；发红剂(仅仅可以引起充血的药物)；发疱剂；腐蚀剂和苛性剂；角质层分离剂(脱皮剂)；和清洁制剂，例如肥皂、香波或洗涤剂。
4.血液学药物
血液学药物是可以影响血液、体液和电解质平衡的物质。它们也可以在含有氯化苄乙氧铵或氯化苄乙氧铵和苯氧基乙醇的组合的药物制剂中用作活性成分。血液学药物包括血浆增充剂，例如葡聚糖40、葡聚糖70和葡聚糖75；抗体和同种凝集素，包括鉴定血型的血清例如抗-A、抗-B和抗-Rh血型的血清、免疫球蛋白和免疫血清；凝血蛋白例如抗血友病因子、冷沉淀的抗血友病因子、抗凝血酶III、抗抑制剂抗凝血酶复合物和因子IX复合物。
其它血液学药物的例子包括抗凝剂或其它可以延迟血液凝集的物质，包括落在如下三大类抗凝剂范围内的物质：钙螯合剂、肝素和肝素代替物以及和前凝血酶原抗凝剂(口服抗凝剂)。抗凝剂的例子包括ditumarol、茴茚二酮、华法令钠、各种柠檬酸盐葡萄糖溶液或柠檬酸钠溶液、肝素钙、低分子量肝素、肝素钠、双氢麦角胺甲磺酸盐、草酸钾、柠檬酸钠和β-苔黑酚酸甲酯钠(sodium oxylate)。血栓溶解剂的例子包括链激酶、尿激酶、甲氧苯酰化的纤溶酶原-链激酶激活物复合物(APSAC)、前尿激酶(Pro-UK)、组织纤维蛋白溶酶原激活质(TPA)、它们的重组形式、阿尼普酶和阿太普酶(重组的)。抗血小板药物的例子包括阿司匹林、盐酸噻氯匹定、双嘧达莫、钙通道阻滞剂、β-肾上腺素能药物和阿那格雷。所有这些药物均可以用于本文所公开的制剂和方法。
抗凝剂拮抗剂也可以在所公开的组合物和方法中用作血液学药物。抗凝剂拮抗剂的例子包括维生素K或其合成的代替物、甲萘氢醌二磷酸钠、甲萘醌、甲萘醌亚硫酸氢钠、植物甲萘醌、鱼精蛋白。纤溶酶抑制剂例如氨基已酸、氨甲环酸；止血剂例如明矾、纤维素、胶原、可吸收的明胶粉或明胶海绵以及凝血酶；电解质和系统缓冲剂例如氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙、乳酸钙、乙酰丙酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸镁注射液、乙酸钾、氯化钾、葡萄糖酸钾、钾混合物、磷酸钾、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾、磷酸钾和钠、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠和柠檬酸溶液、乳酸钠注射液、磷酸二氢钠和氨丁三醇；以及阳离子配合剂例如纤维素磷酸钠、去铁胺甲磺酸盐、二巯基丙醇、乙二胺四乙酸钙二钠、青霉胺、聚苯乙烯硫酸钠、二巯琥珀酸、盐酸曲恩汀也可以使用。
最后，其它的血液学药物例如生血剂和其它可以影响血液生成的物质也可以用于本发明。生血剂是有助于血红细胞和白细胞生成的抗贫血药。补血药是可以通过增加红细胞的血红蛋白含量来增加血液的血红蛋白含量的抗贫血药。可以采用的生血剂包括：铁和铁的化合物，例如抗坏血酸、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、硫酸亚铁、右旋糖酐铁注射液和和多糖铁；造血生长因子例如重组人肾红细胞生成素-α、非格司亭、沙莫司亭和其它可以调节骨髓中的原代干细胞增殖和分化的物质；抗生血剂，例如氯高铁血红素、亚甲基蓝、己酮可可碱、硝酸钠和其它有助于对循环红细胞的数量增加进行控制的物质。
5.抗组胺药
各种类型的抗组胺药均可在含有氯化苄乙氧铵或氯化苄乙氧铵和苯氧基乙醇或苯乙醇的组合的药物制剂中用作活性成分。可用于所公开的组合物和方法的具体抗组胺药类型的例子包括乙醇胺类、乙二胺类、烷基胺类、吩噻嗪类和tiperidines。
抗组胺药通常具有镇静作用并且显示抗胆硷能活性。特别适用于本发明的抗组胺药包括H1-受体拮抗剂，其通过竞争性地拮抗组胺在其受体位点上的作用来起作用。它们通常不阻断组胺的释放，因此，仅仅是治标的减轻过敏症状。可用于本发明的抗组胺药的例子包括：阿司咪唑、溴苯吡丙胺马来酸盐、咪唑羧酰胺马来酸盐、氯苯吡胺马来酸盐、氯马斯汀富马酸盐、赛庚啶盐酸盐、赛克利嗪、右溴苯那敏马来酸盐、右氯苯那敏马来酸盐、苯海拉明盐酸盐、茶苯海明、二苯拉林盐酸盐、多西拉敏琥珀酸盐、羟嗪盐酸盐、美克洛嗪、甲地嗪、甲地嗪盐酸盐盐酸盐、苯茚胺酒石酸盐、异丙嗪盐酸盐、美吡拉敏马来酸盐、特非那定、fexofenadine、茶硷、阿利马嗪酒石酸盐、曲吡那敏柠檬酸盐、trefalinamine盐酸盐，和曲普利啶盐酸盐。
还可以使用组胺释放抑制剂，例如chromalyn钠；血清素拮抗剂例如阿扎他定马来酸盐和赛庚啶盐酸盐。所有以上类型的化合物，以及单独列出化合物，均可单独或联合用于含有一种或多种防腐剂氯化苄乙氧铵、苯氧基乙醇或苯乙醇的药物制剂。
6.抗生素
有多种抗生素可以在本文所公开的药物制剂和方法中用作活性成分。可用于本发明所公开的用氯化苄乙氧铵或氯化苄乙氧铵与苯氧基乙醇或苯乙醇的组合防腐的药物制剂的全身性抗菌剂包括磺胺药物，例如磺胺苯酰、磺胺嘧啶和磺胺二甲嘧啶；抗生素例如青霉素或其它β-内酰胺抗生素例如阿莫西林、氨苄西林、羧苄青霉素二钠；头孢菌素，例如头孢羟氨苄、头孢克洛和头孢克肟；碳青霉烯和单环菌素，例如氨曲南和亚胺培南；β-内酰胺酶抑制剂，例如舒巴坦钠；氨基糖甙，例如硫酸庆大霉素、硫酸卡那霉素、硫酸新霉素和妥布霉素；大环内酯内，例如阿齐红霉素、红霉素和螺旋霉素；多肽，例如杆菌肽、硫酸卷曲霉素和万古霉素；四环素类，例如多西环素和四环素盐酸盐；和氟喹诺酮类，例如诺氟沙星和环丙沙星盐酸盐。此外，各种其它的抗生素也可用于本发明。可以使用的其它抗生素的例子包括两性霉素-B、环丝氨酸和万古霉素盐酸盐。此外，各种其它的抗疟药、抗原生动物药和抗真菌药，以及抗病毒剂例如干扰素、美替沙腙和其它抗病毒物质也可用于本发明所公开的组合物和方法。
7.抗癫痫药和抗癫痫发作的药物
用于治疗癫痫发作的药物也可在含有氯化苄乙氧铵或氯化苄乙氧铵与苯氧基乙醇或苯乙醇的组合的药物制剂中用作活性成分。可以该方式使用的抗癫痫发作的药物例子包括：苯妥英、卡马西平、乙酰唑胺、氯丙嗪盐酸盐、氯硝西泮、地西泮、苯妥英钠、茶苯海明、苯海拉明盐酸盐、硫酸麻黄素、双丙戊酸钠、乙琥胺、乙苯妥英BP、苯丙氨酯、硫酸镁、美芬妥因、甲苯比妥、甲乙双酮、苯巴比妥钠、苯妥英钠、扑米酮、溴化钠、三甲双酮、取代的苯并二氮杂类药物和丙戊酸钠。除了这些具体列出的抗癫痫发作的药物的例子外，任何其它可用作抗癫痫发作、抗癫痫或抗惊厥剂的药物均可用于本文所公开的药物制剂。
8.镇静剂和催眠药
具有镇静作用或者可以引起放松和睡眠(但并不必需睡着)的物质，以及可以诱导睡眠的催眠药，均可在本发明所公开的制剂和方法中用作活性成分。通常，该类型的物质可以引起非选择性的、可逆的对中枢神经系统的抑制。镇静剂和催眠药可以分为3组：苯并二氮杂类、巴比妥类以及其它镇静剂和催眠药。这3组药物均可用于本发明所公开的制剂。这些类型的药物的具体例子包括安其敏、苯海拉明、苯并二氮杂、左美丙嗪、东莨菪碱、地西泮、氟西泮、劳拉西泮、戊巴比妥、甲丙氨酯、苯巴比妥、水合氯醛(chlorohydrate)、氯美扎酮和甲乙哌酮。其它镇静剂和催眠药的例子包括无机盐如溴化物；氯的衍生物例如水合氯醛；炔醇例如乙氯维诺；环醚例如副醛；醇的氨基甲酸酯；甘醇的氨基甲酸酯；二酰脲例如巴比妥类药物；哌啶二酮衍生物例如格鲁米特；二取代的喹唑酮例如甲喹酮；以及各种芳香族烷基叔胺例如抗组胺药和副交感神经阻滞药。
9.利尿剂
利尿剂是可以减少细胞外液容量、增加氯化钠的尿排泄并且增加由肾排泄的尿量的物质。实际上，任何具有该作用的物质均可归类为利尿剂并可以在本文所公开的药物制剂和方法中用作活性成分。大部分利尿剂均可以阻断钠和/或氯在肾小管的重吸收。大体上可以将利尿剂分为如下几组：渗透性利尿剂、碳酸酐酶抑制剂、噻嗪类、保钾利尿剂例如螺内酯、氨苯蝶啶和阿米洛利、袢利尿剂或高界利尿剂。渗透性利尿剂的例子包括甘油、甘露醇、异山梨醇和尿素。
肾小管抑制型利尿剂的例子包括碳酐酶抑制剂例如乙酰唑胺、steroacetazolamide钠、双氯非那胺、醋甲唑胺、汞撒利和茶碱。其它可以使用的肾小管抑制型利尿剂的例子包括苯并噻二嗪和相关的利尿剂，例如苄氟噻嗪、苄噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、环噻嗪、氟甲噻嗪、氢氯噻嗪、吲达帕胺、美扎拉宗、泊利噻嗪和喹乙宗、氨茶碱、咖啡因、可可碱和丙磺舒。
保钾利尿剂的例子包括螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利、阿米洛利盐酸盐。袢利尿剂的例子包括依他尼酸、呋塞米和布美他尼。此外，和以上的各组物质一样，以上所列的任何利尿剂的任意组合也可以在本发明所公开的药物制剂中用作活性成分，这也包括在本发明的范围内。
10.精神药理剂
精神药理剂，也称为对精神起作用的物质或影响精神的药物，其广泛用于治疗行为障碍和精神障碍，例如焦虑、妄想、幻觉、偏执状态、紧张症、回避社交和自主神经系统功能障碍。精神药理剂可以分为如下几组：抗精神病药、抗焦虑药、抗抑郁药、精神性药物。所以这些组的药物均可用于本发明所公开的药物制剂和方法。
可以使用的抗精神病药的例子包括以下6组的任意一组中的抗精神病药：吩噻嗪类，例如氯丙嗪；噻吨类，例如氯普噻吨和替沃噻吨；丁酰苯类，例如氟哌啶醇；二氢吲哚酮衍生物例如吗茚酮；二苯并氧氮杂例如洛沙平；以及二苯并二氮杂，例如氯氮平。抗焦虑剂或其它具有镇静和抗焦虑作用的物质的例子包括各种抗组胺剂例如苯海拉明；炔甲醇类例如乙氯维诺；一酰脲类例如卡溴脲；巴比妥类例如苯巴比妥；哌啶二酮类例如甲乙哌酮；丙醇衍生物例如眠尔通；以及苯并二氮类例如甲氨二氮。
可用于本发明所公开的组合物和方法的抗抑郁药的例子包括任何可以缓解大抑郁障碍的症状并且可以引起行为的量增加的物质。具体的抗抑郁药的例子包括，三环抗抑郁药例如丙咪嗪盐酸盐、丙咪嗪双羟萘酸盐、阿米替林盐酸盐、阿莫沙平、地昔帕明盐酸盐、多塞平、普罗替林盐酸盐和曲米帕明。其它抗抑郁药的例子可以分为单胺氧化酶抑制剂，例如异卡波肼、苯乙肼硫酸盐和反苯环丙胺硫酸盐。其它的抗抑郁药还包括第二代的抗抑郁药例如阿莫沙平、马普替林、曲唑酮、氟西汀和丁氨苯丙酮。
精神性药物是其它可以引起人类的精神状态或动物的行为暂时性异常的药物。该药物也可用于本发明所公开的药物制剂，并且包括，例如，大麻、麦角酰二乙胺和墨斯卡林。
11.抗偏头痛药
可以阻碍与偏头痛有关的脑血管舒张的各种药物均可用于治疗偏头痛，并可在本文中所公开的药物制剂中用作活性成分。抗偏头痛药物的例子包括麦角生物碱、各种麦角胺和舒马普坦琥珀酸盐。
与用来治疗偏头痛的药物有关的物质是用来刺激子宫平滑肌的称为催产剂的物质。这些物质也可用于本发明所公开的药物制剂。可以使用的催产剂的例子包括甲基前列腺素F2α缓血酸胺、赛庚啶、地诺前列酮、甲麦角新碱马来酸盐、美西麦角马来酸盐、缩宫素和氯化钠。
12.激素
激素，或由内分泌腺或无管腺以及非腺性组织分泌的、可以调节代谢过程的任何其它物质均可在本发明所公开的药物制剂和方法中用作活性成分。激素可以是氨基酸衍生物、甾族化合物或各种其它不同的物质。可用于本发明所公开的方法和组合物的激素的例子包括生长激素，包括生长激素；促性腺激素，例如促卵泡激素或黄体化激素；催乳素；促甲状腺激素；肾上腺促皮质素；或其它垂体激素。可用于本发明所公开的制剂和方法的其它激素的例子包括人绒毛膜促性腺激素；促肾上腺皮质素和溴隐亭。其它可以使用的激素包括来自中间叶的激素，例如垂体中叶素或促黑素细胞激素；垂体后叶激素包括缩宫素和后叶加压素。
肾上腺激素也可用于本发明所公开的制剂和方法。肾上腺激素的例子包括肾上腺皮质类固醇，例如可的松和醋酸可的松、地塞米松、氢化可的松、泼尼松和各种氢化泼尼松。还可以使用格列本脲；甲状旁腺激素例如骨化三醇和二氢速甾醇；以及胰腺的激素例如各种形式的胰岛素和胰高血糖素。甲状腺激素包括可以调节能量代谢和身体的某些非产能功能的物质。可以使用的甲状腺激素包括降钙素、甲状腺球蛋白和甲状腺制剂。
可以使用的其它激素包括性激素，性激素可分为雌激素、孕激素和雄性激素。雌激素和孕激素统称为卵巢激素。它们可以以合成的以及天然的形式使用。卵巢激素的例子包括雌二醇以及雌二醇的各种形式、雌酮和炔雌醚。合成雌激素的例子包括双烯雌酚、美雌醇和炔诺酮。第二种类型的卵巢激素是孕酮。孕酮的例子包括双醋炔诺醇和炔诺酮。与这些药物有关的是可以通过各种机制抑制雌激素的作用的物质。这些物质也可以在本发明所公开的制剂中用作活性成分，并且包括，例如，枸橼酸氯米芬和枸橼酸他莫昔芬。
雄性激素是通常在睾丸中产生的激素。可以使用的雄性激素的例子包括睾酮、环丙孕酮醋酸酯、达那唑、非那司提、羟甲烯龙、睾内酯和各种睾酮类似物和衍生物，例如testosterone cypionate、庚酸睾酮和丙酸睾酮。
13.蛋白或肽
有多种蛋白或肽可以在本发明所公开的药物制剂中用作活性成分。使用防腐剂氯化苄乙氧铵或氯化苄乙氧铵与苯氧基乙醇或苯乙醇的组合的一个优点是，它们在含有重组和基因活化形式的蛋白质的溶液中，与肽和蛋白特别相容。可以使用的蛋白的例子包括以上所提到的许多蛋白，例如红细胞生成素、胰岛素、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、激素、酶、疫苗和甾族化合物。
14.抗肿瘤剂
抗肿瘤剂或抗肿瘤剂的组合均可以用氯化苄乙氧铵和苯氧基乙醇配制成多剂量组合物。可以单独或以组合的形式用于该制剂的抗肿瘤剂包括但不仅限于，他莫昔芬、泰索帝、阿霉素、顺铂、环磷酰胺、干扰素、肿瘤坏死因子、甲氨蝶呤或各种这样的物质。
C.其它组合物成分
最佳的组合物和方法会根据多种因素而变化，例如活性成分、制剂需要存放的时间、制剂的存放和使用条件，包括组合物的剂型以及施用组合物的具体患者群。可能需要根据配方设计师、给药者或患者的需要，通过调节制剂的组分及其相对浓度、包括氯化苄乙氧铵、苯氧基乙醇和苯乙醇的量来对制剂进行调节。本发明的多剂量制剂的其它组分可以包括水、缓冲剂、pH调节剂、表面活性剂或抗吸附剂、湿润剂、胶凝剂、干燥剂、渗透压调节剂或各种其它的添加剂或载体，这取决于所需的剂型。
可以改变的制剂特性包括，例如pH和渗透压。例如，需要制备pH和渗透压与人血液或组织的pH和渗透压相似的制剂，以便在通过胃肠外给药时促进制剂的效力。或者，为了促进所公开的组合物在通过其它给药途径给药时的效力，也可以改变其它特性。
缓冲剂可用于在本发明中控制药物制剂的总pH值(对于胃肠外给药是特别需要的)。本领域已知的多种缓冲剂均可用于本发明的制剂，例如有机或无机酸、碱或氨基酸的各种盐，包括各种形式的柠檬酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、马来酸盐、乳酸盐、乙酸盐、碳酸氢盐或碳酸盐。特别优选的用于胃肠外给药形式的本发明所公开的组合物的缓冲剂包括钠或钾缓冲剂，特别是磷酸钠。在优选的胃肠外给药的实施方案中，使用浓度约为20mM的磷酸钠以达到约7.0的pH值。特别有效的磷酸钠缓冲系统含有一水合磷酸二氢钠和七水合磷酸氢二钠。当使用该磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的组合时，各物质的适宜浓度为约0.5至约1.5mg/ml磷酸二氢钠和约2.0至约4.0mg/ml磷酸氢二钠，优选的浓度为约0.9mg/ml磷酸二氢钠和约3.4mg/ml磷酸氢二钠。制剂的pH值会随着缓冲剂的用量而改变。
根据剂型和准备采用的给药途径，可能需要使用不同浓度的缓冲剂或使用其它添加剂将组合物的pH调至其它范围内。可以采用的本发明组合物的pH范围包括约pH2.0至约pH12.0。
在本发明所公开的药物制剂中还可以使用表面活性剂。证实有用的表面活性剂或抗吸附剂包括聚氧乙烯脱水山梨醇、聚氧乙烯脱水山梨醇一月桂酸酯、聚山梨酯-20，例如Tween-20TM、聚山梨酯-80、羟基纤维素和genapol。例如，当本发明使用表面活性剂来生产可以进行胃肠外给药的组合物时，适宜的表面活性剂的浓度为约0.01至约0.5mg/ml。
本领域技术人员根据组合物和配方设计师的具体需要或用途很容易确定出其它可以使用的添加剂。其中一种特别优选的添加物质是氯化钠，该物质可用于调节制剂的渗透压以达到理想的渗透压。用于胃肠外给药的本发明组合物的特别优选的渗透压是约270至约330mOsm/kg。用于胃肠外给药的组合物、特别是可注射的组合物的最佳渗透压是约300Osm/kg，这可以通过使用浓度约为6.5至约7.5mg/ml的氯化钠来达到，特别有效的氯化钠浓度为约7.0mg/ml。
D.组合物的制备
本文中所描述的制剂可以在适当地混有表面活性剂例如羟丙基纤维素或聚氧乙烯脱水山梨醇的水中制备。在许多情况下，优选含有等渗剂，例如以上描述的糖或氯化钠。可以通过在组合物中使用延迟吸收的物质例如一硬脂酸铝或明胶来延长可注射组合物的吸收。所公开的制剂不需要高含量的其它醇来达到或保持其抗微生物作用。例如，醇含量大于55％或大于75％甚至大于90％的组合物不是必需的。其它可以使用的物质包括但不仅限于卵磷脂、尿素、环氧乙烷、环氧丙烷、羟丙基纤维素、甲基纤维素或聚乙二醇。
本文中所描述的含水组合物(接种物)可以含有溶解或分散于可药用含水介质中的有效量的所需药理学活性物质。该组合物也称为接种物。用于药理学活性物质的可药用载体介质和物质是本领域公知的。除了与活性成分不相容的常规介质或物质外，均可用于治疗用的组合物。补充的活性成分也可以掺入到以上描述的组合物中。
蛋白多糖例如红细胞生成素可以以中性或盐的形式配制到组合物中。可药用盐包括酸加成盐(与蛋白的游离氨基形成)和与无机酸例如盐酸或磷酸或有机酸如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成的盐。还可以从无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁以及有机碱例如异丙基胺、三甲基胺、组氨酸、普鲁卡因等衍生得到与游离羧基形成的盐。
本发明的治疗用组合物优选以液体溶液或混悬液形式的可注射组合物给药；也可以制备适于在注射前溶解或悬浮在液体中的固体形式。或者，可将本发明的组合物以气雾剂的形式作为吸入剂给药。根据配方设计师、给药者或治疗对象的需要，本发明所公开的组合物可以是任何形式，包括液体、混悬液、乳液、溶液、油、混合物、霜剂、软膏、凝胶、栓剂、半固体、气雾剂、散剂、片剂或胶囊。典型的组合物含有可药用载体。例如，该组合物可以在每毫升磷酸盐缓冲的盐水中含有10mg、25mg、50mg或最多约100mg人血清白蛋白。
本文所描述的制剂可以包含在小瓶、瓶子、软管、注射器、吸入器或其它用于单次或多次给药的容器中。这些容器可以由玻璃或聚合物材料例如聚丙烯、聚乙烯或聚氯乙烯制成。优选的容器可以包括封蜡或其它封闭系统，例如可以被针头穿透以抽出单次剂量然后在拔出针头后又重新密封的橡胶塞。所有这些用于可注射液体、冻干制剂、重建的冻干制剂或用于本领域已知的注射液或用于施用给药的组合物的可重建粉末的容器均可用于本发明所公开的组合物和方法。
实施例
本领域技术人员可以理解，可以制备多种含有防腐剂氯化苄乙氧铵或氯化苄乙氧铵与苯氧基乙醇的协同组合或氯化苄乙氧铵与苯乙醇的组合的制剂或组合物。以下仅仅是所述制剂或组合物的一个例子。该实施例仅仅是说明性的，并非想要限定本发明的范围。
实施例1：
可以按照如下描述配制有效的抗组织胺组合物：有效量的非索那定；木糖醇；山梨醇；甘油；糖精钠；浓度为约0.005％的氯化苄乙氧铵；含量为0.25％的苯氧基乙醇和用于调节pH的氢氧化钠。
                    参考文献Kawagachi等的美国专利4,806,524Woog等的美国专利5,503,827Stricklan等的美国专利5,661,125Handbook of Pharmaceutical Excipients，第2版，1994。L.A.Trissel，“Handbook on Injectible Drugs.”第8版，American Society of Hospital Pharmacists，Inc.1994。Physicians’Desk Reference，第48版，1994。Physicians’Desk Reference，第50版，1996。Sandeep Nema，R.J.Washkuhn，和R.J.Brendel，“Excipientsand Their Use in Injectable Products”，PDA Journal ofPharmaceutical Sciences & Technology，Vol.51(4)，7月-8月1997。

Claims (44)

1.药物组合物，该组合物含有药理学活性成分和一定量的氯化苄乙氧铵以及一定量的苯氧基乙醇，其中氯化苄乙氧铵和苯氧基乙醇的量可以有效地抑制微生物生长。
2.权利要求1的组合物，其中含有浓度为约0.001至约1.0％的氯化苄乙氧铵和浓度为约0.01至约2.0％的苯氧基乙醇。
3.权利要求1或2的组合物，其中所述的药理学活性成分是心血管药物。
4.权利要求3的组合物，其中所述的心血管药物是地尔硫卓、地高辛、多巴胺、洋地黄、盐酸普鲁卡因酰胺、利多卡因、维拉帕米或洛伐他丁。
5.权利要求1或2的组合物，其中所述的药理学活性成分是用于治疗胃肠系统或肝脏的药物。
6.权利要求5的组合物，其中所述用于治疗胃肠系统或肝脏的药物是抗酸药、助消化药或催吐药。
7.权利要求5的组合物，其中所述用于治疗胃肠系统或肝脏的药物是脂酶、呋塞米、吗啡、东茛菪碱、雷尼替丁。
8.权利要求1或2的组合物，其中所述的药理学活性成分是局部活性物质。
9.权利要求8的组合物，其中所述的局部活性物质是膨润土、氧化锌、二甲聚硅氧烷或甘油。
10.权利要求1或2的组合物，其中所述的药理学活性成分是血液学药物。
11.权利要求10的组合物，其中所述的血液学药物是肝素、链激酶、尿激酶、组织纤维蛋白溶酶原激活剂或阿斯匹林。
12.权利要求1或2的组合物，其中所述的药理学活性成分是抗组胺药。
13.权利要求12的组合物，其中所述的抗组胺药是茶碱、苯海拉明、羟嗪或非索那定。
14.权利要求12的组合物，其中所述的抗组胺药是非索那定。
15.权利要求14的组合物，含有约0.005％氯化苄乙氧铵和约0.25％苯氧基乙醇。
16.权利要求1或2的组合物，其中所述的药理学活性成分是抗微生物剂。
17.权利要求16的组合物，其中所述的抗微生物剂是青霉素、阿莫西林、卡那霉素、新霉素、红霉素、四环素、多西环素、诺氟沙星或环孢菌素。
18.权利要求1或2的组合物，其中所述的药理学活性成分是抗癫痫药或抗癫痫发作的药物。
19.权利要求18的组合物，其中所述的抗癫痫药或抗癫痫发作的药物是苯妥英、苯妥英钠或苯巴比妥。
20.权利要求1或2的组合物，其中所述的药理学活性成分是镇静剂或催眠药。
21.权利要求20的组合物，其中所述的镇静剂或催眠药是东莨菪碱、非索那定或甲喹酮。
22.权利要求1或2的组合物，其中所述的药理学活性成分是利尿剂。
23.权利要求22的组合物，其中所述的利尿剂是呋塞米、阿米洛利、氨茶碱或可可碱。
24.权利要求1或2的组合物，其中所述的药理学活性成分是精神药理学药物。
25.权利要求24的组合物，其中所述的精神药理学药物是抗精神病药物或抗抑郁药。
26.权利要求1或2的组合物，其中所述的药理学活性成分是抗偏头痛药。
27.权利要求1或2的组合物，其中所述的药理学活性成分是激素。
28.权利要求1或2的组合物，其中所述的药理学活性成分是蛋白或肽。
29.权利要求1或2的组合物，还含有第二种活性物质。
30.权利要求29的组合物，其中所述的第二种活性物质是心血管药物、用于治疗胃肠疾病的药物、局部活性物质、血液学药物、抗组胺药、抗微生物剂、抗癫痫药、抗癫痫发作的药物、镇静剂、催眠药、利尿剂、精神药理学药物、抗偏头痛药、激素、蛋白或肽。
31.权利要求1或2的组合物，其中所述的组合物是液体、混悬液、乳液、溶液、混合物、霜剂、吸入剂、气雾剂、凝胶、软膏、栓剂、散剂、片剂。
32.权利要求1或2的组合物，其中所述的组合物通过胃肠外、粘膜、局部、通过栓剂、吸入、口服、通过耳或眼给药。
33.用作药物活性成分的载体的药物载体组合物，其中所述的载体含有一定量的氯化苄乙氧铵以及一定量的苯氧基乙醇，其中氯化苄乙氧铵和苯氧基乙醇的量可以有效地抑制所述组合物中微生物的生长。
34.权利要求33的药物载体组合物，其中含有浓度为约0.001至约1.0％的氯化苄乙氧铵和浓度为约0.01至约2.0％的苯氧基乙醇。
35.权利要求33或34的药物载体组合物，其中所述的药理学活性成分是心血管药物、用于治疗胃肠疾病的药物、局部活性物质、血液学药物、抗组胺药、抗微生物剂、抗癫痫药、抗癫痫发作的药物、镇静剂、催眠药、利尿剂、精神药理学药物、抗偏头痛药、激素、蛋白或肽。
36.用于盛装多剂量药理学活性成分的小瓶，其中所述的小瓶中含有包含所述活性成分和一定量的氯化苄乙氧铵以及一定量的苯氧基乙醇的溶液，其中氯化苄乙氧铵和苯氧基乙醇的量可以有效地抑制所述组合物中微生物的生长。
37.权利要求36的小瓶，其中含有浓度为约0.001至约1.0％的氯化苄乙氧铵和浓度为约0.01至约2.0％的苯氧基乙醇。
38.权利要求36或37的小瓶，其中所述的药理学活性成分是心血管药物、用于治疗胃肠疾病的药物、局部活性物质、血液学药物、抗组胺药、抗微生物剂、抗癫痫药、抗癫痫发作的药物、镇静剂、催眠药、利尿剂、精神药理学药物、抗偏头痛药、激素、蛋白或肽。
39.用于盛装多剂量药理学活性成分的药品包装，其中所述的小瓶中含有包含所述活性成分和一定量的氯化苄乙氧铵以及一定量的苯氧基乙醇的溶液，其中氯化苄乙氧铵和苯氧基乙醇的量可以有效地抑制所述组合物中微生物的生长。
40.权利要求39的药品包装，其中含有浓度为约0.001至约1.0％的氯化苄乙氧铵和浓度为约0.01至约2.0％的苯氧基乙醇。
41.权利要求39或40的药品包装，其中所述的药理学活性成分是心血管药物、用于治疗胃肠疾病的药物、局部活性物质、血液学药物、抗组胺药、抗微生物剂、抗癫痫药、抗癫痫发作的药物、镇静剂、催眠药、利尿剂、精神药理学药物、抗偏头痛药、激素、蛋白或肽。
42.抑制含有药理学活性成分的溶液中的微生物生长的方法，所述方法包括，向所述溶液中加入氯化苄乙氧铵和苯氧基乙醇。
43.权利要求42的方法，其中氯化苄乙氧铵以约0.001至约1.0％的浓度加入，苯氧基乙醇以约0.01至约2.0％的浓度加入。
44.权利要求42或43的方法，其中所述的药理学活性成分是心血管药物、用于治疗胃肠疾病的药物、局部活性物质、血液学药物、抗组胺药、抗微生物剂、抗癫痫药、抗癫痫发作的药物、镇静剂、催眠药、利尿剂、精神药理学药物、抗偏头痛药、激素、蛋白或肽。
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