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CN1361782A - 作为抗抑郁剂的取代的咪唑并噻唑类化合物 - Google Patents

作为抗抑郁剂的取代的咪唑并噻唑类化合物 Download PDF

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CN1361782A
CN1361782A CN00810593A CN00810593A CN1361782A CN 1361782 A CN1361782 A CN 1361782A CN 00810593 A CN00810593 A CN 00810593A CN 00810593 A CN00810593 A CN 00810593A CN 1361782 A CN1361782 A CN 1361782A
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CN
China
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compound
methyl
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thiazole
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CN00810593A
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P·A·布洛
V·亨斯托克
J·P·瓦茨
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Knoll Pharmaceutical Co
Original Assignee
Knoll Pharmaceutical Co
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Abstract

本发明公开了式(I)化合物,包括其可药用盐,其中A是S或O;R1是H,卤素,C1－3烷基或C1－3烷硫基;R2是H或氟;和R3是甲基,乙基或异丙基,其可用于治疗抑郁症,焦虑,精神病(例如精神分裂症),迟发性运动障碍,肥胖,药瘾,药物滥用,识别障碍,早老性痴呆,大脑局部缺血,强迫观念与行为的行为,恐慌发作,社交恐怖症,进食障碍,例如贪食症,厌食,快餐和暴饮暴食,非胰岛素依赖性糖尿病,高血糖症,高脂血症、紧张和在治疗和/或预防癫痫发作,神经失调,例如癫痫和/或其中有神经损伤的症状,例如中风,脑外伤,大脑局部缺血,头部受伤和出血。

Description

作为抗抑郁剂的取代的咪唑并噻唑类化合物
本发明涉及新的3-(苯并[b]噻吩-3-基)咪唑并[2，1-b]噻唑类化合物，其对于5-HT1A受体具有亲和性并且抑制5-羟基色胺和/或去甲肾上腺素的神经元重摄取，涉及这些化合物的制备方法，涉及含有该化合物的药物组合物，以及涉及它们在治疗抑郁症，焦虑，精神病(例如精神分裂症)，迟发性运动障碍，肥胖，药瘾，药物滥用，识别障碍，早老性痴呆，大脑局部缺血，强迫观念与行为的行为，恐慌发作，社交恐怖症，进食障碍，例如贪食症，厌食，快餐和暴饮暴食(binge eating)，非胰岛素依赖性糖尿病，高血糖症，高脂血症，紧张中的用途，作为戒烟辅助剂的用途，和在治疗和/或预防癫痫发作，神经失调，例如癫痫和/或其中有神经损伤的症状，例如中风，脑外伤，大脑局部缺血，头部受伤和出血中的用途。
WO98/41528公开了式A的化合物包括各对映异构体，外消旋体，或者对映异构体的其它混合物形式的其可药用盐，其中Ar是苯基，萘基或苯并[b]噻吩基，其各自可以任选地被一个或多个选自下面的取代基取代：a)卤素，b)任选地被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷基，c)任选地被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷氧基，d)任选地被一个或多个卤素取代的含有1-3个碳原子的烷硫基，e)任选地被一个或多个卤素取代的苯氧基，或者f)任选地被一个或多个卤素取代的苯基；R1和R2，可以是相同或不同的，独立地是a)H，b)含有1-6个碳原子的烷基，c)含有3-6个碳原子的链烯基，d)含有3-7个碳原子的环烷基，e)其中环含3-7个碳原子的环烷基甲基，f)任选地被一个或多个选自i)卤原子，ii)任选地被一个或多个卤原子取代的含有1-3个碳原子的烷基，iii)任选地被一个或多个卤原子取代的含有1-3个碳原子的烷氧基，iv)任选地被一个或多个卤原子取代的含有1-3个碳原子的烷硫基的取代基取代的芳基或杂芳基，g)其中烷基链中含有1-3个碳原子并且其中芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个选自i)卤原子，ii)任选地被一个或多个卤原子取代的含有1-3个碳原子的烷基，iii)任选地被一个或多个卤原子取代的含有1-3个碳原子的烷氧基，iv)任选地被一个或多个卤原子取代的含有1-3个碳原子的烷硫基的取代基取代的芳基烷基或杂芳基烷基；或者R1和R2形成任选地被一个或多个各自含有1-3个碳原子的烷基取代的亚烷基链，使得它和它们所连接的原子一起形成一个5或6元环，R3是a)H，b)任选地被一个或多个选自i)卤原子，ii)任选地被一个或多个卤原子取代的含有1-3个碳原子的烷基，iii)任选地被一个或多个卤原子取代的含有1-3个碳原子的烷氧基，iv)任选地被一个或多个卤原子取代的含有1-3个碳原子的烷硫基的取代基取代的芳基或杂芳基，c)其中芳基是任选地被一个或多个选自i)卤原子，ii)任选地被一个或多个卤原子取代的含有1-3个碳原子的烷基，iii)任选地被一个或多个卤原子取代的含有1-3个碳原子的烷氧基，iv)任选地被一个或多个卤原子取代的含有1-3个碳原子的烷硫基的取代基取代的芳基甲基；或d)含有3-6个碳原子的烷氧基烷基；和R4和R5，可以是相同或不同的，独立地是含有1-3个碳原子的烷基，或者R4和R5与它们连接的原子一起形成含有3-6个碳原子的环烷基环；
可用于治疗抑郁症，焦虑，帕金森氏病，肥胖，识别障碍，癫痫发作，神经失调，例如癫痫中，和用作为保护使不患例如中风这样的症状的神经保护剂。在该文献中没有公开或暗示本发明的化合物。
Sharpe C.J和Shadbolt R.S.(药物化学杂志(Journal ofMedicinal Chemistry)1971，Vol14 No.10，p977-982)公开了一些具有抗抑郁剂活性的二氢咪唑并[2，1-b]噻唑化合物。而且，该文献还陈述了这些化合物一般活性较低并且比也在该文献中公开的咪唑啉类更具毒性。在该文献中没有公开或暗示本发明的化合物。
WO97/02269公开了式B的化合物包括其可药用盐，其中A是S(O)p或O；p是0，1或2；g是0，1，2，3或4；n是2或3；R1是a)卤原子，b)任选地被一个或多个卤原子取代的含有1-3个碳原子的烷基，c)任选地被一个或多个卤原子取代的含有1-3个碳原子的烷氧基，d)任选地被一个或多个卤原子取代的各自含有1-3个碳原子的烷硫基，烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，e)羟基，f)含有1-3个碳原子的酰氧基，g)含有1-3个碳原子的羟基烷基，h)氰基，i)含有1-6个碳原子的烷酰基，j)含有2-6个碳原子的烷氧羰基，k)各自任选地被一个或两个各自含有1-3个碳原子的烷基N-取代的氨基甲酰基或氨基甲酰基甲基，l)各自任选地被一个或两个各自含有1-3个碳原子的烷基N-取代的氨磺酰基或氨磺酰甲基，或m)任选地被一个或两个各自含有1-3个碳原子的烷基取代的氨基；当g是2，3或4时，R1是相同或不同的；R2，R3和R4独立地是H或任选地被一个或多个卤原子取代的含有1-3个碳原子的烷基；和R5是a)卤原子，b)任选地被一个或多个卤原子取代的含有1-3个碳原子的烷基，c)任选地被一个或多个卤原子取代的含有1-3个碳原子的烷氧基，d)任选地被一个或多个卤原子取代的各自含有1-3个碳原子的烷硫基，烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，e)羟基，f)含有1-3个碳原子的酰氧基，g)含有1-3个碳原子的羟基烷基，h)氰基，i)含有1-6个碳原子的烷酰基，j)含有2-6个碳原子的烷氧羰基，k)各自任选地被一个或两个各自含有1-3个碳原子的烷基N-取代的氨基甲酰基或氨基甲酰基甲基，l)各自任选地被一个或两个各自含有1-3个碳原子的烷基N-取代的氨磺酰基或氨磺酰甲基，或m)任选地被一个或两个各自含有1-3个碳原子的烷基取代的氨基，或者n)H；
对于5-HT1A受体具有亲和性并且抑制5-羟基色胺和/或去甲肾上腺素的神经元重摄取。陈述这些化合物在治疗CNS疾病中是有用的。但是，这些化合物表现出作为单胺氧化酶抑制剂的活性和/或对于其它受体例如毒蝇碱性受体具有亲和性，因此可能引起不期望的副作用。出人意料地，本发明提供了具有意想不到的优越选择性和药效的化合物。在WO97/02269中没有具体公开或暗示本发明的化合物。
US4160768公开了3-(2-苯并呋喃基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑作为抗炎剂的用途。该文献没有公开或暗示本发明的化合物。
本发明提供了新的式I的化合物包括其可药用盐，其中A是S或O；R1是H，卤素，C1-3烷基或C1-3烷硫基；R2是H或氟；和R3是甲基，乙基或异丙基。
优选的取代基R1是H，氟，氯，溴，甲基和甲硫基。
优选地，A是S。
优选地，A是O。
更优选地，R3是甲基。
式Ia代表优选的一组式I的化合物
Figure A0081059300091
包括其可药用盐，其中R是H或氯。
本发明优选的化合物中，A是S；R1是H，氟或氯；R2是H或氟；和R3是甲基。
本发明更优选的化合物中，A是S；R1是H或氟；R2是H或氟；和R3是甲基。
本发明最优选的化合物中，A是S；R1是H；R2是H；和R3是甲基。
式I的化合物可以以与可药用酸形成的盐存在。本发明包括所有的这样的盐。这样的盐的例子包括盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，甲磺酸盐，硝酸盐，马来酸盐，甲酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，酒石酸盐[例如(+)-酒石酸盐，(-)-酒石酸盐或包括外消旋混合物的其混合物]，琥珀酸盐，苯甲酸盐，草酸盐和与氨基酸例如谷氨酸的盐。这样的盐可以通过本领域技术人员公知的方法制备。
一些式I的化合物可以以不同的互变异构形式存在或者作为不同的几何异构体存在，并且本发明包括式I的化合物的各互变异构体和/或几何异构体和它们的混合物。
一些式I的化合物可以以可以分离的不同的稳定构象形式存在。例如，如果存在庞大的基团，则由于位阻可能限制绕一个或多个单键的旋转。由于限制不对称单键的旋转的扭力不对称现象，例如因为位阻或环的张力，可允许分离不同的构象异构体。本发明包括式I的化合物的各构象异构体和它们的混合物。
一些式I的化合物及其盐可以以一种以上的结晶形式存在，并且本发明包括各结晶形式及其混合物。一些式I的化合物及其盐也可以以溶剂化物例如水合物的形式存在，并且本发明包括各溶剂化物及其混合物。
一些式I的化合物含有一个或多个手性中心，并且以不同的旋光体存在。当式I的化合物含有一个手性中心时，化合物以两种对映异构体存在，并且本发明包括两种对映异构体和对映异构体的混合物。通过本领域技术人员公知的方法，例如通过形成可以例如通过结晶而分离的非对映异构体盐；形成可以例如通过结晶，气-液色谱或液相色谱而分离的非对映异构体衍生物或复合物；或者在手性环境下，例如在手性载体例如带有结合的手性配体的二氧化硅上或者在手性溶剂的存在下的气-液色谱或液相色谱，可以拆分对映异构体。要理解在通过上述分离方法之一将期望的对映异构体转化为另一种化学本体的情况下，需要又一步骤来释放希望的对映异构体形式。或者，可以通过不对称合成使用旋光试剂，底物，催化剂或溶剂，或者通过将一种对映异构体通过不对称转化而转化为另一种，可以合成具体的对映异构体。
当式I的化合物含有多于一个的手性中心时，其可以以非对映异构体存在。可以通过本领域公知的方法例如色谱或结晶来分离非对映异构体对，并且可以如上所述分离各对中的各对映异构体。本发明包括式I的化合物的各非对映异构体及其混合物。
具体的式I的化合物是：-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(4-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-乙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；2-甲基-3-(5-甲基苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-异丙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；2-甲基-3-[5-(甲硫基)苯并[b]噻吩-3-基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2-乙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(5-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；和3-(苯并[b]呋喃-3-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；包括其可药用盐。
本发明还包括含有治疗有效量的式I的化合物或者其盐和可药用稀释剂或载体的药物组合物。
如下文所使用的，术语“活性化合物”指式I的化合物或者其盐。在治疗应用中，可以口服，直肠，非经肠或局部施用活性化合物，优选口服给药。这样本发明的治疗组合物可以采取用于口服，直肠，非经肠或局部给药的任何已知药物组合物的形式。适用于这样的组合物的可药用载体是制药领域公知的。本发明的组合物可以含有0.1-99％(重量)的活性化合物。本发明的组合物一般以单位剂量形式制备。活性成分的优选单位剂量是1-500毫克。制备这些组合物中使用的赋形剂是制药领域公知的赋形剂。
用于口服给药的组合物是优选的本发明组合物，并且这些是用于这样给药的已知药物形式，例如片剂，胶囊，糖浆和含水或油混悬剂。制备这些组合物中使用的赋形剂是制药领域公知的赋形剂。通过在崩解剂例如玉米淀粉和润滑剂例如硬脂酸镁的存在下将活性化合物与惰性稀释剂例如磷酸钙混合并且通过已知方法将混合物压片可以制备片剂。可以用本领域公知的方法配制片剂以使本发明的化合物缓释。如果期望，这样的片剂可以通过已知方法提供肠溶包衣，例如通过使用乙酸邻苯二甲酸纤维素。类似地，通过常规方法可以制备胶囊，例如硬或软明胶胶囊，含有活性化合物，有或没有加入赋形剂，并且如果期望，用已知方法提供肠溶包衣。片剂和胶囊一般各自含有1-500毫克的活性化合物。用于口服给药的其它组合物包括，例如在无毒悬浮剂例如羧甲基纤维素钠的存在下在含水介质中含有活性化合物的含水悬浮液，和在合适的植物油例如花生油中含有本发明的化合物的油悬浮液。
可以用本领域技术人员公知的方法配制固体口服剂量形式以使活性化合物缓释。根据活性化合物的性质，含有本发明的组合物的肠溶包衣的固体口服剂量形式可能是有益的。各种材料，例如紫胶和/或糖，可以存在作为包衣，或者另外修饰口服剂量形式的物理形式。如果期望，可以通过已知方法对例如片剂或丸剂提供肠溶包衣，例如通过使用乙酸邻苯二甲酸纤维素和/或羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐。
通过常规方法可以制备含有活性化合物(有或没有加入的赋形剂例如脂肪油)的胶囊和/或胶丸(例如硬或软明胶胶囊)，并且如果必要，可以以已知方式提供肠溶包衣。可以用已知方法配制胶囊和/或胶丸的内含物以使活性化合物缓释。
含有本发明的组合物的液体口服剂量形式可以是酏剂，悬浮液和/或糖浆(例如在无毒悬浮剂[例如羧甲基纤维素钠]的存在下在含水介质中含有活性化合物的含水悬浮液和/或在合适的植物油[例如花生油和/或向日葵油]中含有活性化合物的油悬浮液)。液体口服剂量形式还可以含有一种或多种甜味剂，矫味剂，防腐剂和/或它们的混合物。
活性化合物可以在有或没有其它赋形剂情况下配制成颗粒。这些颗粒可以由患者直接摄取或者在摄取之前将它们加到合适的液体载体(例如水)之中。颗粒可以含有崩解剂(例如由酸和碳酸盐或碳酸氢盐形成的可药用泡腾合剂)以有利于在液体介质中分散。
优选地，上述各口服剂量形式可以含有大约1毫克至大约1000毫克，更优选大约5毫克至大约500毫克(例如10毫克，50毫克，100毫克，200毫克或400毫克)的活性化合物。
适于直肠给药的本发明的组合物是如此给药的已知药物形式，例如含有硬脂肪，半合成甘油酯，可可脂和/或聚乙二醇碱的栓剂。
药物组合物也可以非经肠给药(例如以已知的非经肠给药的药物剂量形式(例如在含水和/或油介质中的无菌悬浮液和/或在合适的溶剂中的无菌溶液，优选与治疗的患者的血液等渗)皮下，肌内，皮内和/或静脉内[例如注射和/或输液]给药)。非经肠剂量形式可以是灭菌的(例如通过微过滤和/或使用合适的灭菌剂[例如环氧乙烷])。任选地，可以向非经肠剂量形式加入适用于非经肠给药的一种或多种下面的可药用佐剂：局部麻醉剂，防腐剂，缓冲剂和/或它们的混合物。非经肠剂量形式在使用之前可以在合适的灭菌密封容器(例如安瓿和/或管形瓶)中贮存。贮存期间为了增强稳定性，可以在装入容器之后将非经肠剂量形式冷冻并且可以在减压下去除液体(例如水)。
药物组合物可以以进行这种给药的已知药物形式经鼻给药(例如喷雾剂，气雾剂，喷雾化溶液和/或粉末)。可以使用本领域技术人员公知的计量剂量系统(例如气雾剂和/或吸入器)。
可以对颊面洞(例如舌下)施用药物组合物，以用于如此给药的已知药物形式(例如缓慢溶解片剂，口香糖，含片，糖锭，锭剂，凝胶剂，糊剂，口腔洗剂，冲洗剂和/或粉末剂)。
用于局部施用的组合物可以含有一种基质，本发明的药物活性化合物分散其中，使得为了经皮施用化合物保持化合物与皮肤接触。通过将药物活性化合物与局部用赋形剂例如矿物油，凡士林和/或蜡，例如石蜡或蜂蜡，与有效经皮加速剂例如二甲亚砜或丙二醇一起混合，可以制备合适的经皮给药组合物。或者活性化合物可以分散在可药用乳膏或软膏基中。局部制剂中所含有的活性化合物的量应该是该局部制剂要施用到皮肤上的时间内送递的化合物的治疗有效量。
本发明的化合物还可以通过从外源例如通过静脉内输液或者从置于体内的化合物供源连续输注。内供源包括例如通过渗透作用连续释放的含有要输注的化合物的埋植贮剂和可以是下面两种情况的埋植剂(a)例如在要输注的化合物的可药用油中的悬浮液或溶液这样的液体，所述化合物例如以非常难溶于水的衍生物的形式例如十二烷酸盐存在或者(b)埋植载体的形式的固体，例如对于要输注的化合物来说用合成树脂或蜡质材料。载体可以是含有所有化合物的单一物体或者各含有部分要输注的化合物的连续的几个物体。内供源中存在的活性化合物的量应该是经一段长时间送递治疗有效量的活性化合物的量。
在一些制剂中，可以有利地使用例如通过液能磨细获得的非常小的颗粒形式的本发明的化合物。
在本发明的组合物中，如果期望，活性化合物可以与其它兼容的药理学活性成分混合。
本发明还包含用作为药物的式I的化合物。
含有治疗有效量的式I的化合物的药物组合物可以用来治疗哺乳动物特别是人的抑郁症，焦虑，精神病(例如精神分裂症)，迟发性运动障碍，肥胖，药瘾，药物滥用，识别障碍，早老性痴呆，大脑局部缺血，强迫观念与行为的行为，恐慌发作，社交恐怖症，进食障碍，例如贪食症，厌食，快餐和暴饮暴食，非胰岛素依赖性糖尿病，高血糖症，高脂血症，和紧张，和作为对人类戒烟的辅助剂。该组合物还可以用来治疗和/或预防癫痫发作，神经失调，例如癫痫和/或其中有神经损伤的症状，例如中风，脑外伤，大脑局部缺血，头部受伤和出血。而在这样的治疗中的施用的活性化合物的精确量将取决于很多因素，例如患者的年龄，疾病的严重程度和过去的用药史，并且总是取决于用药医生给出的判断，每天施用的活性化合物的量在1-1000毫克范围内，优选5-500毫克，以一天中一次或多次单一剂量或分剂量给药。
在另一方面，本发明提供了式I化合物在制备用于治疗抑郁症，焦虑，精神病(例如精神分裂症)，迟发性运动障碍，肥胖，药瘾，药物滥用，识别障碍，早老性痴呆，大脑局部缺血，强迫观念与行为的行为，恐慌发作，社交恐怖症，进食障碍，例如贪食症，厌食，快餐和暴饮暴食，非胰岛素依赖性糖尿病，高血糖症，高脂血症，和紧张，作为戒烟辅助剂，癫痫发作，神经失调，例如癫痫和/或其中有神经损伤的症状，例如中风，脑外伤，大脑局部缺血，头部受伤和出血的药物中的用途。
本发明还提供了治疗抑郁症，焦虑，精神病(例如精神分裂症)，迟发性运动障碍，肥胖，药瘾，药物滥用，识别障碍，早老性痴呆，大脑局部缺血，强迫观念与行为的行为，恐慌发作，社交恐怖症，进食障碍，例如贪食症，厌食，快餐和暴饮暴食，非胰岛素依赖性糖尿病，高血糖症，高脂血症，紧张，癫痫发作，神经失调，例如癫痫和/或其中有神经损伤的症状，例如中风，脑外伤，大脑局部缺血，头部受伤和出血的方法，该方法包含对需要治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物。本发明还提供了对人辅助戒烟的方法，该方法包含对需要戒烟的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本发明还提供了降低人类烟瘾的方法，该方法包含对需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。本发明还提供了减少人戒烟之后体重增加的方法，该方法包含对需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
另外，本发明的化合物可以用于治疗或预防代谢疾病和由此产生的病症，例如非锻炼运动生热和代谢速度快，性功能障碍，睡眠窒息(apnoea)，经期前综合症，尿失禁，机能亢进障碍，食管裂孔疝(hiatial hernia)和消化性食管炎，疼痛，特别是神经痛，与药物治疗有关的体重增加，慢性疲劳综合症，骨关节炎和痛风，与体重增加相关的癌症，月经功能障碍，胆石，直立性低血压和肺动脉高血压。
本发明的化合物可以用于预防心血管疾病，并且降低血小板粘着性，有助于怀孕期之后体重减轻，和有助于戒烟后体重减轻。
本发明的化合物特别用于治疗肥胖和相关的并发疾病症状，例如糖尿病，高血糖和高脂血。已知用来治疗肥胖的单胺重摄取抑制剂常常与心血管副作用有关，例如增高的心率和提高的血压。本发明的化合物降低可能预期由于施用单胺重摄取抑制剂特别是去甲肾上腺素重摄取抑制剂而发生的心血管副作用。不期望受到理论的束缚，其可能是本发明的化合物中5-HT1A激动作用的结合减小了可能由于它们的单胺重摄取抑制作用特别是其去甲肾上腺素重摄取抑制作用而发生的心血管副作用。
另一方面，本发明提供了减小包含掺入到化合物5-HT1A激动作用之中的抗肥胖药物的心血管副作用的方法。
另一方面，本发明提供了是5-HT1A激动剂并且是单胺重摄取抑制剂特别是去甲肾上腺素重摄取抑制剂的化合物在治疗肥胖和相关的并发疾病症状而不引起心血管副作用的用途。
特别优选的本发明的化合物在减小心血管副作用中的有益性质可以在大鼠遥测术研究中证实，其中随时间连续记录心率，血压，体温和运动灵活性。合适的方法描述于：Brockway，BP，Mills，PA&Azar，SH(1991)，通过无线电遥测术对大鼠连续慢性测定血压，心率和活动的新方法。临床和实验高血压-理论和实践(Clinical andExperimental Hypertension-Theory and Practice)A13(5)，885-895和Guiol，C.Ledoussal，C&Surgé，J-M(1992)，对无限制的大鼠慢性测定血压和心率的无线电遥测系统。证实方法。药理学和毒理学方法杂志(Journal of Pharmacological and ToxicologicalMethods)28，99-105。
通过本领域公知的方法通过电生理学可以测定本发明特别优选的化合物的5-HT1A激动作用。
现在将描述式I的化合物的制备方法。该方法可以以单个基础进行，或者通过多个平行合成进行，也叫作高速模拟法。该方法优选在常压下进行。
通过WO97/02269中公开的方法可以制备式I的化合物。另外，可以通过下述方法制备式I的化合物。
任选地在一种酸例如乙酸或硫酸的存在下，在0℃-200℃范围内优选在20℃-150℃范围内温度下，通过将式II的化合物脱水，可以制备式I的化合物其中A，R1，R2，R3和g如上文所定义。
在0℃-200℃范围内的温度下，在一种溶剂例如乙醇的存在下，并且任选地在一种酸例如乙酸的存在下；优选通过在20℃至所使用溶剂的沸点范围内的温度下加热，通过使式III的化合物
Figure A0081059300162
与式IV的化合物反应
Figure A0081059300163
其中Z是离去基团，例如卤素，例如溴，A，R1，R2和R3如上文所定义，可以制备式II的化合物。
在0℃-200℃范围内的温度下，任选地在一种酸例如乙酸的存在下，并且任选地在一种溶剂例如乙醇的存在下，通过使式III的化合物与式IV的化合物反应，也可以直接制备式I的化合物，不用分离式II的中间体；优选地通过在20℃-150℃范围内的温度下加热。
任选地在一种催化剂例如路易斯酸催化剂例如氯化铝的存在下，在一种溶剂例如二氯甲烷中，在-20℃至所使用溶剂的沸点范围内的温度下，使式V的化合物其中R1，R2和A如上文定义，R4是H或甲基，与一种还原剂例如硼烷/叔丁基胺复合物反应，可以制备其中R3是甲基或乙基的式I化合物。
在一种溶剂例如四氢呋喃的存在下，在-50℃至所使用溶剂的沸点范围内的温度下，使式VI的化合物其中X是离去基团，例如溴，与一种金属化试剂例如氯化乙基镁反应，接着与甲酰化试剂或酰化试剂例如二甲基甲酰胺或N-甲氧基-N-甲基乙酰胺反应，可以制备式V的化合物。
在一种溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃的存在下，在-50℃至所使用溶剂的沸点范围内的温度下，使式VII的化合物
Figure A0081059300173
与一种溴化剂例如溴或三溴化苯基三甲基铵反应，可以制备其中X是溴的式VI的化合物。
通过WO97/02269中公开的方法可以制备式VII的化合物。
通过下面的测定化合物体外抑制结合5-HT受体特别是结合5-HT1A受体的氚化配体的能力的试验，对于实施例1-17的产物证实了式I的化合物与5-羟基色胺(5-HT)受体相互作用的能力。
在冰冷却的50mM Tris-HCl缓冲液(当在25℃下，1∶40w/v测定时，pH7.7)中，将来自雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River；体重范围150-250克)大脑的海马组织匀浆，并且在4℃下以40000g离心10分钟。将沉积物在相同的缓冲液中再次匀浆，在37℃下孵育10分钟，并且在4℃下以40000g离心10分钟。最终的沉积物再次悬浮于含有4mM CaCl2，0.1％L-抗坏血酸和10μM pargyline盐酸盐的50mMTris-HCl缓冲液(pH7.7)中(相当于6.25毫克组织湿重/毫升)，并且立即用于结合测定。
在25℃下，膜(400微升；相当于2.5毫克组织湿重/管)与50μl1nM单一浓度的[3H]8-羟基-2-(二丙基氨基)1，2，3，4-四氢化萘([3H]8-OH-DPAT)和50微升蒸馏水(总结合)或50微升试验化合物(以10-6M的单一浓度或10-11-10-3M范围的10个浓度)或50微升5-HT(10μM，非特异性结合)孵育30分钟。使用Skatron细胞收获器通过真空下快速过滤通过Skatron11734过滤器中止孵育。用冰冷却的50mMTris-HCl缓冲液，pH7.7冲洗滤器(25℃，冲洗设置9，9，0)。修整过的滤纸圆片穿孔进入试管，加入闪烁液，并且通过液体闪烁计数测定放射性。
通过下面的测定化合物体外从5-HT重摄取位点置换标准配体[3H]西酞普兰的能力的试验，对于实施例1-17的产物证实了式I的化合物与5-羟基色胺(5-HT)重摄取位点相互作用的能力。
在冰冷却的含有120mM氯化钠和5mM氯化钾的50mM Tris-HClpH7.4(当在25℃下测定时)(Tris缓冲液；1∶30w/v)中，将来自体重150-250克的雄性Charles River大鼠大脑的额皮层组织匀浆，并且以40000g离心10分钟。弃去上清液，将沉积物在Tris缓冲液以1∶60w/v再次匀浆，以40000g离心10分钟。再次重复该步骤。最终的沉积物再次悬浮于含有120mM氯化钠和5mM氯化钾的50mM Tris-HClpH7.4中(相当于3.125毫克组织湿重/毫升)，并且立即用于结合测定。所有的离心均在4℃下进行。
在27℃下，膜(400微升；相当于1.25毫克组织湿重/管)与50μl1.3nM单一浓度的[3H]西酞普兰和50微升蒸馏水(总结合)或50微升试验化合物(以10-6M的单一浓度或10-11-10-3M范围的10个浓度)或50微升帕罗西汀(0.5μM，非特异性结合)孵育1小时。使用Skatron细胞收获器通过真空下快速过滤通过预先在0.5％PEI中浸泡过的Skatron11734过滤器回收结合了放射性的膜。用冰冷却的50mMTris-HCl缓冲液，pH7.4冲洗滤器(25℃，冲洗设置9，9，0)。修整过的滤纸圆片穿孔进入试管，加入闪烁液，并且通过液体闪烁计数测定放射性。
通过下面的测定化合物体外从去甲肾上腺素重摄取位点置换标准配体[3H]尼索西汀的能力的试验，对于实施例1-17的产物证实了式I的化合物与去甲肾上腺素(NA)重摄取位点相互作用的能力。
在冰冷却的含有120mM氯化钠和5mM氯化钾的50mM Tris-HClpH7.4(在25℃下)(Tris缓冲液；1∶60w/v)中，使用kinematicpolytron(速度设置6，进行10秒)将来自体重150-250克的雄性Charles River大鼠大脑的额皮层组织匀浆，并且以40000g离心10分钟。弃去上清液，将沉积物在Tris缓冲液中以1∶60w/v再次匀浆，以40000g离心10分钟。重复该步骤总共两次以上，使得脑组织都得以匀浆并且离心4次。最终的沉积物再次悬浮于含有300mM氯化钠和5mM氯化钾的50mM Tris-HCl pH7.4中(相当于18.75毫克组织湿重/毫升)，并且立即用于结合测定。所有的离心均在4℃下进行。
在4℃下，膜(400微升；相当于7.5毫克组织湿重/试管)与50微升0.6nM单一浓度的[3H]尼索西汀和50微升蒸馏水(总结合)或50微升试验化合物(以10-6M的单一浓度或10-11-10-3M范围的10个浓度)或50微升马吲哚(1μM，非特异性结合)孵育4小时。使用Skatron细胞收获器通过真空下快速过滤通过Skatron11734过滤器回收结合了放射性的膜。用冰冷却的含有120mM氯化钠和5mM氯化钾的50mMTris-HCl缓冲液，pH7.4快速冲洗滤器(冲洗设置9，9，0)。修整过的滤纸圆片穿孔进入试管，加入闪烁液，并且通过液体闪烁计数测定放射性。
通过下面的测定化合物体外从毒蝇碱性受体置换标准配体[3H]N-甲基莨菪胺的能力的试验，对于实施例1-17的产物证实了式I的化合物与毒蝇碱性受体相互作用的能力。
在冰冷却的含有100mM氯化钠和10mM氯化镁的20mM HEPES缓冲液，pH7.5(在25℃下测定)(1∶10w/v)中，使用Polytron PT3100(速度设置21700rpm，3×5秒)将来自体重150-250克的雄性CharlesRiver大鼠大脑的额皮层组织匀浆，并且在4℃下以49500g离心30分钟。弃去上清液，将沉积物在含有100mM氯化钠和10mM氯化镁的20mM HEPES缓冲液，pH7.5中再次匀浆(相当于12.5毫克组织湿重/毫升)，膜在需要之前在-80℃下贮存。
将膜解冻，以1∶10如上文所述在冰冷却的含有100mM氯化钠和10mM氯化镁的20mM HEPES缓冲液，pH7.5中稀释，使用PolytronPT3100匀浆。在30℃下，稀释的膜(200微升；相当于0.25毫克组织湿重/试管)与200微升含有100mM氯化钠和10mM氯化镁的20mMHEPES缓冲液，pH7.5和50微升0.15nM单一浓度的[3H]N-甲基莨菪胺和50微升蒸馏水(总结合)或50微升试验化合物(以10-6M的单一浓度或10-11-10-3M范围的10个浓度)或50微升阿托品硫酸盐(1μM，非特异性结合)孵育30分钟。使用Skatron细胞收获器通过真空下快速过滤通过Skatron11734过滤器回收结合了放射性的膜。用冰冷却的20mM HEPES缓冲液，pH7.5快速冲洗滤器(在设置5，5冲洗1，2)。修整过的滤纸圆片穿孔进入试管，加入闪烁液，并且通过液体闪烁计数测定放射性。
对于这些试验的每一个，测定式I的化合物体外从5-HT1A受体和5-羟基色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)重摄取位点和毒蝇碱性受体置换标准配体的能力，10-6M试验化合物特异性结合氚化配体的置换百分比通过下面的方法计算。
首先，在不存在(A)和存在(B)试验化合物的情况下测定氚化配体的特异性结合：在不存在化合物的情况下：A(dpm)＝总结合(dpm)-非特异性结合(dpm)在存在化合物(10-6M)的情况下：B(dpm)＝10-6M下的结合(dpm)-非特异性结合(dpm)
然后将存在化合物的情况下(B)的氚化配体的特异性结合转化为不存在化合物的情况下(A)的氚化配体的特异性结合的百分比：10-6M下的特异性结合％＝B(dpm)/A(dpm)×100
然后通过从不存在化合物情况下的特异性结合百分比减去存在化合物情况下的特异性结合百分比，获得试验化合物(10-6M)对氚化配体的特异性结合的置换百分比，将不存在化合物情况下的特异性结合百分比认为是最大结合，所以等于100％：10-6M下的置换％＝100-10-6M下的特异性结合％。
在某些情况下，利用一定浓度范围的化合物，对于10-6M下的置换％大于等于氚化配体的特异性结合的50％的化合物，作出了置换曲线。然后通过对同时进行的三次实验的数据的粗略非线性回归通过带入下面的同时发生的等式(从Feldman等式衍生的等式)计算Ki：F1＝[L]Tot-B K i ′ = K i ( 1 + F 1 K d ) ab = C k r 1 - L + K 1 ′ 2 F 2 = - ab + ab 2 + K i ′ L
Figure A0081059300214
非-特异性数据其它方面的其中B是结合的配体-受体复合物的浓度。如下计算每次观察的情况：B＝DPM/(特异活性x孵育体积)L是化合物的浓度[L]总是使用的氚化配体的浓度，如下计算：[L]总＝(加入的样品的总DPM的平均DPM×稀释)/(特异活性x孵育体积)Kd是配体的平衡离解常数。F1和F2分别是自由配体和自由化合物的浓度。r1是第一次实验中受体的总浓度。对于下面的实验一定要用Ck乘以该系数(C1＝1)。Nk是非特异性结合常数。
下面表1给出了上面试验中对于对于下文所述的实施例1-17的终产物的5-HT1A结合和5-HT和NA摄取和毒蝇碱性(muscarinic)结合获得的结果。Ki以nM表示并且是三个独立测定的平均值。％是每一个测定在10-6M时的置换％。
                        表1
实施例序号 5-HT1A     5-HT摄取 NA摄取 毒蝇碱性
    1     5.6     266     3.1     352
    2     2.3     292     13.2     268
    3     98％     48％     102％     62％
    4     3.4     212     2.8     274
    5     3.6     217     1.4     342
    6     2.8     113     1.1     530
    7     13.6     194     1.4     49
    8     0.6     183     89     157
9 39 0.28 3.03 179
    10     1.4     177     16.6     147
    11     11.5     238     7.3     342
实施例序号 5-HT1A     5-HT摄取 NA摄取 毒蝇碱性
    12     NT     NT     NT     67％
    13     1.0     123     7.5     194
    14     2.0     47     3.3     8.7
    15     1.8     86     2.8     230
    16     8.8     33％     4.6     39％
    17     9.0     12％     15.1     231
Ki值是n＝1，n＝2的平均值或n＝3的平均值。
NT＝没有试验。
通过下面的试验可以证实本发明的化合物抑制单胺氧化酶A活性的能力。
使用下面的其中组织来源是人胎盘的一般方法进行测试：
    酶     底物     孵育 反应产物 检测方法
MAO-A(h) Kynuramine(0.15mM) 30分钟/30℃ 4-羟基喹啉 分光光度测定法
重复测定1和10微摩尔浓度下的化合物。
参考：Weyler，W.和Salach，J.I.(1985)来自人胎盘的线粒体A型单胺氧化酶的纯化和性质，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，260：13199-13207。急性摄食研究动物和环境
对从Charles River(Margate)获得的雄性Sprague-Dawley大鼠(实验开始时体重300-450克)进行实验。动物分别圈养在温度21±1℃并且湿度55％的带有金属格栅底板的聚丙烯笼子中。在每个笼子下面放置聚丙烯托盘。动物保持在反相光-暗循环中。从09.30点至17.30点关灯，期间屋子用红灯照明。在所有时间里动物随意进食粉状大鼠食和自来水。鼠食盛在带有铝盖子的玻璃饲料缸(直径10厘米；深8厘米)里。每个盖子上刻有一个孔(直径3厘米)使能够进食食物。在实验之前，动物在这些条件下适应至少两星期。试验方法
在试验的前一天，随机将动物分成包括6-8只大鼠的处理组，测定体重和进食6小时。采集这些基本数据以保证不同组中的大鼠的体重和进食在用药物治疗之前没有明显不同。在试验的这一天，对动物施用赋形剂或三种剂量的试验药物中的一种。在黑暗期开始时口服施用所有的药物，因为在此期间大鼠消耗它们的的食物的大部分。在给药时和给药之后1，2，4，6和24小时称重饲料缸(精确至0.1克)。每次读数时，对笼子下面的托盘检查撒出来的食物，将其倒回饲料缸。但是从饲料缸撒出的食物一般忽略不计。
所有药物剂量以游离碱表示。药物溶解于去离子水中或者使用声浴悬浮于0.4％cellosize中。数据分析
通过以克/千克大鼠体重表示结果可以计算体重的变化(处理组平均值±s.e.平均值)。利用专用的计算机程序从逻辑S形曲线计算ED50值(将食物摄取减少至对照值的50％所需要的药物剂量)。利用方差和Dunnett’s试验(two-tailed)的分析对平均组摄取之间进行统计学比较。
出人意料地，与WO97/02269中例举的化合物相比，本发明的化合物具有更高的对于5-HT1A受体的亲和性。
另外，出人意料地，与WO97/02269的实施例相比，本发明的优选的化合物具有更低的对于毒蝇碱性受体的亲和性。例如，WO97/02269的实施例1具有130nM的Ki。毒蝇碱性亲和性可以引起不期望的副作用，例如口干，视力模糊，出汗，心悸，便秘和窄角青光眼的恶化(Blackwell，B.，抗抑郁药物的副作用，第一部分，单胺氧化酶抑制剂和三环化合物，药物(Drugs)21，202-219，1981)。显然，对毒蝇碱性受体具有最小亲和性的化合物是理想的。
另外，与WO97/02269中例举的化合物相比，本发明的更优选的化合物具有明显降低的MAOA抑制活性。
在上述试验中，本发明的实施例1的产物表现出1600nM的IC50，而WO97/02269的实施例1具有33nM的IC50。这些结果证明与先前公开的化合物相比本发明的化合物的选择性的出人意料的提高。单胺氧化酶活性的抑制和5-HT重摄取抑制的组合可以引起5-羟色胺综合症(Sternbach，H.，5-羟色胺综合症，Am.J.Psychiatry148，705-713，1991)，这是非常不期望的。
另外，与WO97/02269中例举的化合物相比，本发明的最优选的化合物在急性摄食研究中具有提高的活性。在上述急性摄食研究中，本发明的实施例1的产物在2小时时具有1.1毫克/千克的ED50，而WO97/02269的实施例1在2小时时具有4.5毫克/千克的ED50。
这些结果证明与先有技术公开的化合物相比，本发明的化合物的药效的令人吃惊的提高。
通过下面的实施例详细说明本发明，给出这些实施例只是为了举例。通过下面方法中的一种或多种来表征这些实施例中每个的最终产物：高效液相色谱，元素分析，核磁共振谱，质谱和红外光谱。
                         实施例实施例1
a)-70℃下氮气下向搅拌的四氢呋喃(250毫升)中的3-乙酰基-苯并[b]噻吩(10克)的溶液中滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1M四氢呋喃溶液；60毫升)，然后将该混合物在-70℃下搅拌1小时。在-70℃下经15分钟滴加四氢呋喃(20毫升)中的碘甲烷(3.54毫升)溶液，使搅拌的混合物经18小时温热至室温，然后将其加入到饱和的氯化铵水溶液(300毫升)中。将产物萃取到乙酸乙酯(3×100毫升)中，然后用水(2×50毫升)和饱和的氯化钠水溶液(50毫升)洗涤合并的萃取液，干燥(硫酸钠)，真空去除溶剂。通过快速层析法经BiotageFlash 400i装置中的二氧化硅纯化残余物，使用石油醚(沸点40-60℃)和乙酸乙酯的99∶1的混合物为洗脱剂。合并合适的级分并且真空去除溶剂，得到无色固体的3-丙酰基苯并[b]噻吩(2.7克)，其不用进一步纯化就加以使用。
b)0-5℃下氮气下经30分钟向搅拌的四氢呋喃(100毫升)中的3-丙酰基-苯并[b]噻吩(6.75克，以类似上述方法制备)的溶液中分批加入三溴化苯基三甲基铵(13.35克)，然后将该混合物在0℃下搅拌20分钟并且在室温下搅拌4小时。过滤去除固体并且用四氢呋喃(30毫升)洗涤，然后合并滤液和洗涤液，并真空去除溶剂。残余物溶解于二氯甲烷(200毫升)，然后用水(3×30毫升)和饱和的氯化钠水溶液(30毫升)洗涤该溶液，干燥(硫酸钠)，去除溶剂，得到1-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-溴代丙-1-酮，为棕色油状物(9.2克)，其在室温下缓慢固化，并且不用进一步纯化就加以使用。
c)氮气下将粗产物1-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-溴代丙-1-酮(9.2克)，2-咪唑烷硫酮(3.5克)，乙醇(200毫升)和乙酸(100毫升)的混合物在回流下加热17小时，然后真空去除溶剂。残余物与乙醚(100毫升)研磨，然后通过过滤收集得到的固体并且从乙醇中结晶，得到3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐，为白色固体(4.9克)，m.p.277-278℃。可替代的制备A
a)在大约5℃下，向搅拌的二氯甲烷(500毫升)中的苯并[b]噻吩(50克)和无水乙酸钠(46克)的混合物中滴加二氯甲烷(100毫升)中的溴(20毫升)溶液，该混合物在室温下搅拌72小时，然后将其过滤并且真空去除溶剂。蒸馏残余物，得到浅黄色油状物的3-溴代苯并[b]噻吩(51.3克)，53Pa下b.p.93-104℃。
b)搅拌的水(500毫升)中的N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(50克)的溶液在冰中冷却，经10分钟分批加入碳酸钾(125克)。加入甲苯(500毫升)，将搅拌的混合物冷却到0℃，然后在0-5℃滴加丙酰氯(43毫升)。当加完之后，该混合物在0℃下搅拌5分钟，移去冷却浴，又继续搅拌1小时。分离水相并且用甲苯(2×100毫升)洗涤，然后合并的甲苯溶液用水(200毫升)和饱和的氯化钠水溶液(200毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，真空去除溶剂，得到无色油状物N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(19.9克)，其不用进一步纯化就加以使用。通过用乙醚(2×100毫升)接着用二氯甲烷(2×100毫升)萃取而从合并的水相进一步分离产物。干燥合并的萃取液(硫酸钠)，真空去除溶剂，得到无色油状物N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(14.2克)，其不用进一步纯化就加以使用。
c)向镁屑(5.05克)和四氢呋喃(25毫升)的混合物加入少许碘晶体，然后加入四氢呋喃(200毫升)中的3-溴代苯并[b]噻吩(42.1克)的溶液10毫升。在氮气下加热该混合物引发形成格林试剂，然后移开加热源，并且搅拌下以保持温和回流的速度加入剩余的3-溴代苯并[b]噻吩溶液。当加完时(大约35分钟)，将该混合物在不加热下再搅拌35分钟，然后在回流下加热10分钟，并且使冷却至室温。经2分钟加入四氢呋喃(100毫升)中的N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(23.1克)的溶液，该混合物在室温下搅拌20分钟并且在回流温度下搅拌5小时，然后在冰中冷却，并且滴加2M盐酸(125毫升)。该混合物搅拌30分钟，过滤(Celite)，真空浓缩滤液以去除四氢呋喃。将产物萃取到乙酸乙酯(2×300毫升)中，然后用水(2×200毫升)和饱和的氯化钠水溶液(2×200毫升)洗涤合并的萃取液，干燥(硫酸钠)，真空去除溶剂。残余物用石油醚(沸点60-80℃)(100毫升)研磨，过滤收集得到的固体，并且在45℃下真空干燥6小时，得到米色的固体3-丙酰基苯并[b]噻吩(23.3克)，m.p.73-75℃。
d)0-5℃下氮气下经10分钟向搅拌的四氢呋喃(80毫升)中的3-丙酰基苯并[b]噻吩(4.34克)的溶液中分批加入三溴化苯基三甲基铵(8.6克)，然后将该混合物在室温下搅拌4小时。过滤去除得到的固体并且用四氢呋喃(30毫升)洗涤，然后合并滤液和洗涤液，并真空去除溶剂，得到1-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-溴代丙-1-酮，为棕色油状物，其不用进一步纯化就加以使用。
e)氮气下将粗产物1-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-溴代丙-1-酮，2-咪唑烷硫酮(2.33克)，和乙醇(120毫升)的混合物在回流下加热15分钟，然后加入乙酸(60毫升)，该混合物在回流下加热24小时后，真空去除溶剂。残余物从乙醇(125毫升)中结晶，得到3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐，为白色固体(4.4克)，m.p.272-274℃。可替代的制备B
a)室温下将3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(200克；以WO97/02269中描述的类似方法制备)，饱和的碳酸钠水溶液(1000毫升)和二氯甲烷(2000毫升)的混合物剧烈搅拌1.5小时，然后分离有机层，用水(500毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，并且真空去除溶剂。以相同规模重复该方法，合并两次的产物，得到浅黄色固体3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑(264.3克)，其不用进一步纯化就加以使用。
b)0-5℃下经1.75小时向搅拌的二氯甲烷中的3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑(264.3克)的溶液滴加溴(55.5毫升)，然后将该混合物在0℃下搅拌30分钟并且在室温下搅拌1小时。过滤收集得到的固体，用二氯甲烷(300毫升)洗涤并且在70℃下真空干燥，得到浅黄色固体3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-溴-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(431克)，其不用进一步纯化就加以使用。
c)氮气下0-8℃下经1小时向搅拌的四氢呋喃(1700毫升)中的氯化乙基镁[2.0M乙醚溶液(620毫升)]的溶液中分批加入3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-溴-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(170克)，然后将该混合物在3℃下搅拌1.5小时。3-8℃下经30分钟加入二甲基甲酰胺(136毫升)，然后将该混合物在室温下搅拌2小时，冷却至8℃并且通过小心加入饱和的氯化铵水溶液(600毫升)和水(350毫升)而中止反应。加入乙酸乙酯(1500毫升)，将该混合物在室温下搅拌18小时，过滤收集得到的固体(级分1)。分离滤液的有机层，用饱和的氯化钠水溶液(500毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，真空去除溶剂。残余物溶解于热的丙-2-醇(1000毫升)中，趁热过滤溶液后在室温下静置20小时。过滤收集得到的固体，用丙-2-醇(100毫升)洗涤，并且在70℃下真空干燥，得到黄色固体3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(19.4克)，m.p.206℃。室温下将固体级分1，二氯甲烷(2100毫升)，2M盐酸(250毫升)和水(1000毫升)的混合物搅拌15分钟，然后加入三乙胺(80毫升)。分离二氯甲烷层，通过萃取到二氯甲烷(500毫升)中而从水相分离其它产物。干燥合并的二氯甲烷溶液(硫酸镁)，真空去除溶剂，又得到黄色固体3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(63.0克)，m.p.208℃。
d)向冰冷却的搅拌的二氯甲烷(330毫升)中的氯化铝细粉(14克)的悬浮液分批加入硼烷/叔丁基胺复合物(18.3克)，然后将该混合物在0℃下搅拌55分钟。0℃下滴加二氯甲烷(70毫升)中的3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(10克)的溶液，然后将该混合物在0℃下搅拌15分钟和在室温下搅拌21小时。通过小心加入水(1000毫升)后加入2.5M盐酸(175毫升)而中止混合物，然后通过加入5M氢氧化钠水溶液将其碱化为pH10。分离水相，并且用二氯甲烷(300毫升)洗涤，然后干燥合并的二氯甲烷溶液(硫酸镁)，真空去除溶剂。将一半(5克)残余物溶解于乙醇(12毫升)并且加入48％氢溴酸(3.5毫升)。用乙醚(100毫升)稀释该混合物并且过滤收集得到的固体，然后将其悬浮于乙醇(46毫升)中。将该混合物在回流下加热15分钟，在冰中冷却，过滤收集得到的固体，用乙醚(40毫升)洗涤并且真空干燥，得到白色固体3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(3.54克)，m.p.273-276℃。
实施例2
a)-70℃下氮气下向搅拌的乙醚(46毫升)中的正丁基锂(2.5M己烷溶液；4.14毫升)的溶液滴加乙醚(20毫升)中的3-溴-5-氯代苯并[b]噻吩(2克)的溶液，然后将混合物在-70℃下搅拌30分钟。一次加入2-溴代丙酰氯(1.67克)，将混合物在-70℃下搅拌4小时，然后使其温热至0℃。将混合物在0℃下再搅拌30分钟，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液(50毫升)中止反应。分离含水层，并且用乙醚(2×30毫升)洗涤，然后用饱和的氯化钠水溶液(2×30毫升)洗涤合并的醚溶液并且干燥(硫酸钠)。真空去除溶剂，通过快速层析法经二氧化硅纯化残余物，使用石油醚(沸点60-80℃)和乙酸乙酯的9∶1的混合物为洗脱剂。合并合适的级分并且真空去除溶剂，得到白色固体的1-(5-氯代苯并[b]噻吩-3-基)-2-溴代丙-1-酮(0.32克)，其不用进一步纯化就加以使用。
b)氮气下将1-(5-氯代苯并[b]噻吩-3-基)-2-溴代丙-1-酮(0.3克)，2-咪唑烷硫酮(0.12克)和乙醇(10毫升)的混合物在回流下加热15分钟，然后加入乙酸(4毫升)，该混合物在回流下加热24小时，然后真空去除溶剂。残余物溶解于最小体积的水中，通过加入5M氢氧化钠水溶液将该溶液碱化为pH12，并且将产物萃取到二氯甲烷(3×30毫升)中。干燥萃取液(硫酸钠)并且真空去除溶剂。通过快速层析法经Biotage Flash 40i装置中的二氧化硅纯化残余物，使用二氯甲烷然后用二氯甲烷和甲醇的20∶1的混合物为洗脱剂。合并合适的级分并且真空去除溶剂，得到黄色固体3-(5-氯代苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑(0.1克)，m.p.264-267℃。
实施例3
a)110℃下氮气下向搅拌的二甲基甲酰胺(400毫升)中的三乙胺(244.85毫升)的溶液中滴加巯基乙酸甲酯(62.87毫升)，然后将该混合物在110℃下搅拌30分钟。快速加入二甲基甲酰胺(100毫升)中的2，6-二氟苯甲醛(100克)溶液，然后将该混合物在回流下加热4小时。使该混合物冷却至室温，然后将其加入冰和水(4000毫升)的混合物中。过滤收集产物并且真空干燥，得到白色固体4-氟代苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(110克)，其不用进一步纯化就加以使用。
b)室温下氮气下向搅拌的甲醇(1500毫升)中的4-氟代苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(110克)的悬浮液中加入2M氢氧化钠水溶液(1000毫升)。室温下将该混合物搅拌4小时，然后通过倾析到2M盐酸(3000毫升)中而从未反应的4-氟代苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯中分离溶液相。过滤从酸性混合物中收集得到的固体并且在60℃下真空干燥，得到白色固体4-氟代苯并[b]噻吩-2-甲酸(77克)，其不用进一步纯化就加以使用。残留的未反应的4-氟代苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯溶解于热甲醇(500毫升)中，然后在室温下加入2M氢氧化钠水溶液(250毫升)。室温下将该混合物搅拌8小时，然后加入到2M盐酸(1000毫升)中。过滤收集得到的固体并且真空干燥，得到白色固体4-氟代苯并[b]噻吩-2-甲酸(33克)。
c)向搅拌的喹啉(500毫升)中的4-氟代苯并[b]噻吩-2-甲酸(77克)的溶液中加入酮粉(40克)，然后将该混合物在180-200℃下搅拌并加热2小时。使该混合物冷却至室温，然后将其加入2M盐酸(1500毫升)中。加入乙酸乙酯(1000毫升)，混合物通过Celite过滤，接着用乙酸乙酯(500毫升)洗涤，然后干燥合并的有机层(硫酸镁)，并且真空去除溶剂。通过快速层析法经二氧化硅纯化残余物，使用石油醚(沸点40-60℃)接着用石油醚(沸点40-60℃)和乙酸乙酯的25∶1的混合物为洗脱剂。合并合适的级分并且真空去除溶剂，得到无色油状物4-氟代苯并[b]噻吩(50.46克)。
d)-25℃下氮气下向搅拌的二氯甲烷(400毫升)中的4-氟代苯并[b]噻吩(50.46克)和无水乙酸钠(40克)的混合物滴加二氯甲烷(200毫升)中的溴(18.7毫升)的溶液，将该混合物在室温下搅拌18小时，然后将其过滤并且真空去除溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(大约50毫升)，然后在氮气下加入水(300毫升)和锌粉(大约40克)。该混合物在回流下加热4小时后使其在室温下静置20小时。加入乙酸乙酯(300毫升)，继续回流加热15分钟，然后使混合物冷却至室温。过滤混合物(Celite)并且用乙酸乙酯(3×100毫升)洗涤滤饼，分离水相并且用乙酸乙酯(200毫升)洗涤，然后干燥合并的有机溶液(硫酸镁)，真空去除溶剂，得到浅棕色固体3-溴代-4-氟代苯并[b]噻吩(59.4克)，其不用进一步纯化就加以使用。
e)0℃氮气下向搅拌的四氢呋喃(800毫升)中溴化乙基镁[2.0M乙醚溶液(190毫升)]的溶液加入四氢呋喃(250毫升)中的3-溴代-4-氟代苯并[b]噻吩(59.4克)的溶液，然后将该混合物在回流下加热1.5小时并且使冷却至室温。加入N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(33.5克)并且将该混合物在回流下加热2小时。使混合物冷却至室温，然后将其加入到饱和的氯化铵水溶液(1000毫升)中。将产物萃取到乙酸乙酯(2×500毫升)中，然后干燥合并的萃取液(硫酸镁)，真空去除溶剂。通过快速层析法经二氧化硅纯化残余物，使用石油醚(沸点40-60℃)接着用二氯甲烷为洗脱剂。合并合适的级分并且真空去除溶剂，得到红棕色固体4-氟-3-丙酰基苯并[b]噻吩(22克)。
f)0℃下氮气下向搅拌的四氢呋喃(300毫升)中的4-氟-3-丙酰基苯并[b]噻吩(22克)的溶液加入三溴化苯基三甲基铵(39.5克)，然后将该混合物在室温下搅拌3小时。通过二氧化硅过滤去除得到的固体并且用二氯甲烷洗涤，然后合并滤液和洗涤液，并真空去除溶剂，得到2-溴-1-(4-氟苯并[b]噻吩-3-基)丙-1-酮，为棕色油状物(大约40克)，其不用进一步纯化就加以使用。
g)氮气下将粗产物2-溴-1-(4-氟苯并[b]噻吩-3-基)丙-1-酮(大约40克)，2-咪唑烷硫酮(10.71克)，乙醇(150毫升)和乙酸(75毫升)的混合物在回流下加热2小时，然后再加入2-咪唑烷硫酮(2.2g)，并继续加热回流2小时。混合物冷却至0℃，过滤收集得到的固体并且用乙醇(2×100毫升)洗涤，然后通过将饱和的碳酸氢钠水溶液(500毫升)和二氯甲烷(500毫升)的混合物搅拌30分钟将其碱化。分离有机层，含水相用二氯甲烷(2×250毫升)振荡，然后干燥合并的二氯甲烷溶液(硫酸镁)，并且真空去除溶剂。残余物溶解于乙醇(200毫升)，然后在0℃下加入浓盐酸(6毫升)。真空去除溶剂，然后残余物从乙醇(大约100毫升)中结晶，得到3-(4-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑盐酸盐，为白色固体(17.5克)，m.p.259-262℃。
实施例4
0℃下向搅拌的乙醇(10毫升)中3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑(5克，以实施例1：可替代的制备B描述的相似方法制备)的溶液中加入乙醇(40毫升)中的富马酸(2.13克)的溶液。将该混合物在0℃下搅拌15分钟后过滤收集得到的固体并且真空干燥，得到白色固体3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑富马酸盐(4.71克)，m.p.179-181℃。
实施例5
向乙醇(45毫升)中的3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑(4.27克，以实施例1：可替代的制备B描述的相似方法制备)的溶液中加入浓盐酸(4毫升)，然后将该混合物加入乙醚(250毫升)中并且搅拌15分钟。过滤收集得到的固体，用乙醚(50毫升)洗涤并且70℃下真空干燥，得到白色固体3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑盐酸盐(3.50克)，m.p.254-256℃。
实施例6
向搅拌的乙醇(28毫升)中的3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑(2.66克，以实施例1：可替代的制备B描述的相似方法制备)的溶液加入乙醇(30毫升)中的D，L-酒石酸(1.43克)的溶液。将得到的悬浮液搅拌5分钟后加入乙醚(80毫升)。过滤收集固体，用乙醚(50毫升)洗涤并且70℃下真空干燥，得到白色固体3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑D，L-酒石酸盐(4.00克)，m.p.204-205℃。
实施例7
以与实施例1：可替代的制备B描述的相似方法，首先将苯并[b]噻吩溴化，然后与镁反应，然后与N-甲氧基-N-甲基丁酰胺反应，制备3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-乙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐，为无色固体，m.p.219-221℃。
实施例8
a)-70℃下氮气下向搅拌的乙醚(20毫升)中的正丁基锂(1.6M己烷溶液；7毫升)的溶液中滴加乙醚(5毫升)中的3-溴-5-甲基苯并[b]噻吩(2.5克；以实施例1：可替代的制备A描述的相似方法通过溴化5-甲基苯并[b]噻吩而制备)的溶液，然后将该混合物在-70℃下搅拌30分钟。经20分钟滴加乙醚(5毫升)中的N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(1.3克)的溶液，在-70℃下搅拌混合物3小时并且使经20小时温热至室温，然后加入2M盐酸(25毫升)中止反应。分离醚层，用水(25毫升)和饱和的氯化钠水溶液(25毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，真空去除溶剂。通过快速层析法经二氧化硅纯化残余物，使用石油醚(沸点60-80℃)和乙酸乙酯40∶1混合物为洗脱剂。合并合适的级分并且真空去除溶剂，得到灰白色固体的5-甲基-3-丙酰基苯并[b]噻吩和5-甲基-2-丙酰基苯并[b]噻吩的20∶1的混合物(1.2克)，其不用进一步纯化就加以使用。
b)0℃下向搅拌的四氢呋喃(20毫升)中的5-甲基-3-丙酰基-苯并[b]噻吩(1.2克，如上述制备)的溶液中分批加入三溴化苯基三甲基铵(2.25克)，然后将该混合物在0℃下搅拌1小时并且在室温下搅拌20小时。过滤混合物并真空去除溶剂。残余物溶解于二氯甲烷(50毫升)中，然后用水(2×50毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，真空去除溶剂，得到暗棕色固体，将其与石油醚(b.p.60-80℃)(50毫升)研制。真空去除溶剂，得到2-溴-1-(5-甲基苯并[b]噻吩-3-基)丙-1-酮(0.75克)，其在回流下氮气下与2-咪唑烷硫酮(0.27克)，乙醇(30毫升)和乙酸(15毫升)的混合物加热24小时。真空去除溶剂，残余物与乙醚(20毫升)研制，并且过滤收集得到的固体并且真空干燥，得到2-甲基-3-(5-甲基苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐，为白色固体(0.52克)，m.p.266-269℃。
实施例9
以与实施例1：可替代的制备A描述的相似方法，首先将苯并[b]噻吩溴化，然后与镁反应，然后与N-甲氧基-3，N-二甲基丁酰胺反应，制备3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-异丙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐，为淡棕色固体，m.p.208-210℃。
实施例10
a)-70℃下氮气下向搅拌的四氢呋喃中的4-氟苯基甲基硫化物(22.0克)的溶液滴加仲丁基锂(1.25M92∶8环己烷∶己烷混合物溶液；100毫升)，然后将该混合物在-70℃下搅拌65分钟。-68℃至-70℃下滴加二甲基甲酰胺(13.2毫升)，然后经20小时将该搅拌的混合物缓慢温热至室温，然后将其加入水(500毫升)中的乙酸(10毫升)的溶液。将产物萃取到乙醚(3×150毫升)中，然后用2M盐酸(200毫升)和饱和氯化钠水溶液(200毫升)洗涤合并的萃取液，干燥(硫酸钠)，真空去除溶剂。通过核磁共振谱鉴定，该残余物(25克)(不用进一步纯化就加以使用)估计主要分别由4-氟苯基甲基硫化物和2-氟-5-(甲硫基)苯甲醛的2∶3的混合物组成。
b)140-150℃下氮气下将搅拌的巯基乙酸甲酯(8.9毫升)，粗产物2-氟-5-(甲硫基)苯甲醛(25克；如上制备)，二甲基乙酰胺(250毫升)和乙基二异丙基胺(42毫升)的混合物加热3.5小时，然后真空去除溶剂。向残余物加入水(650毫升)，然后将产物萃取到二氯甲烷(3×150毫升)中。用水(3×150毫升)洗涤合并的萃取液，干燥(Na2SO4)，并且真空去除溶剂。通过用乙醚(250毫升)研磨纯化残余物，然后通过过滤收集得到的固体，用乙醚(2×50毫升)洗涤，真空干燥，得到5-(甲硫基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(13.3克)，为浅黄色固体，m.p.89.7-90.4℃。
c)将氢氧化钠(8克)溶解于水(100毫升)，然后将该溶液加入搅拌的甲醇(300毫升)中的5-(甲硫基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(23.8克；以上述类似方法制备)的溶液。将该混合物加热回流10分钟并且使在室温下静置3天。通过加热将悬浮液浓缩至大约250毫升的总体积，然后加入水(100毫升)，并且热过滤混合物以去除不溶解的物质。向滤液加入水(20毫升)中的浓盐酸(40毫升)的溶液，过滤收集得到的固体，并且用水洗涤，然后在80℃下真空干燥，得到5-(甲硫基)苯并[b]噻吩-2-甲酸(21克)，为浅黄色固体，m.p.186-186.5℃。
d)氮气下将铜粉(5.3克)，5-(甲硫基)苯并[b]噻吩-2-甲酸(20克)和喹啉(100毫升)的混合物搅拌并加热回流30分钟，然后热过滤。将滤液加入浓盐酸(100毫升)，冰(500克)和乙醚(200毫升)的混合物中，然后过滤收集得到的固体并且用乙醚洗涤。分离含水相并且将另外的产物萃取到乙醚(2×150毫升)中。合并的乙醚层用2M盐酸(200毫升)和水(200毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，真空去除溶剂，得到5-(甲硫基)苯并[b]噻吩，为浅棕色固体(14.7克)，其不用进一步纯化就加以使用。
e)低于0℃下氮气下将二氯甲烷(180毫升)中的5-(甲硫基)苯并[b]噻吩(14.7克)的溶液加入到搅拌的溴化铝(26.2克)，溴乙酰基溴化物(7.12毫升)和二氯甲烷(120毫升)的混合物中，然后低于0℃下将得到的暗红棕色溶液搅拌30分钟并且在室温下搅拌20小时。将该溶液加入冰(600克)和浓盐酸(50毫升)的混合物中，然后加入二氯甲烷(300毫升)，并且过滤(Celite)去除不溶物质。分离含水相，并且从中将另外的产物萃取到二氯甲烷(300毫升)，然后干燥合并的二氯甲烷溶液(硫酸镁)，真空去除溶剂。向残余物加入乙酸(200毫升)和二氯甲烷(200毫升)，接着加入乙酸(200毫升)中2-咪唑烷硫酮(5.29克)的溶液，然后蒸馏去除二氯甲烷。残留的混合物在回流下加热2小时，然后通过真空加热将总体积减少至大约200毫升。通过从不溶物质倾析来分离热溶液，然后使其冷却。和前面一样去除其它不溶物质，然后在50℃下真空去除溶剂。残余物与水(300毫升)和5M氢氧化钠水溶液(300毫升)混合，然后将产物萃取到二氯甲烷(300毫升)中。干燥萃取液(硫酸钠)，真空去除溶剂。通过快速层析法经二氧化硅部分纯化残余物，使用乙酸乙酯接着使用乙酸乙酯，甲醇和三乙胺8∶1∶1混合物为洗脱剂。合并合适的级分并且真空去除溶剂，得到黄棕色胶状物(3.6克)3-[5-(甲硫基)苯并[b]噻吩-3-基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，其不用进一步纯化就加以使用。
f)将二氯甲烷(10毫升)中溴(1.87克)的溶液加入搅拌的二氯甲烷(80毫升)中3-[5-(甲硫基)苯并[b]噻吩-3-基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑(3.55克；如上制备)的溶液，同时保持内部温度低于20℃，然后通过从不溶物质倾析来分离二氯甲烷并且真空浓缩。残余物用二氯甲烷(10毫升)研磨，然后过滤收集得到的固体，得到2-溴-3-[5-(甲硫基)苯并[b]噻吩-3-基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐，为黄棕色固体(2.97克)，m.p.260-265℃。
g)氮气下-10℃下向搅拌的四氢呋喃(40毫升)中的2-溴-3-[5-(甲硫基)苯并[b]噻吩-3-基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐(2.90克)的悬浮液加入氯化乙基镁[2.8M四氢呋喃溶液(8.76毫升)]的溶液，然后将该混合物在室温下搅拌90分钟并且冷却到-5℃。加入二甲基甲酰胺(5毫升)，然后将得到的悬浮液在室温下搅拌2小时，然后加入乙酸乙酯(200毫升)和饱和的氯化铵水溶液(200毫升)。分离乙酸乙酯层，干燥(硫酸钠)，真空去除溶剂，得到固体3-[5-(甲硫基)苯并[b]噻吩-3-基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(1.4克)，m.p.157-158.5℃，其不用进一步纯化就加以使用。
h)0℃下氮气下向搅拌的二氯甲烷(20毫升)中的氯化铝细粉(0.80克)的悬浮液中加入硼烷/叔丁基胺复合物(1.04克)，然后将该混合物在0℃下搅拌1小时。加入3-[5-(甲硫基)苯并[b]噻吩-3-基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(0.66克；如上制备)，然后将该混合物在0℃下搅拌15分钟和在室温下静置20小时。通过小心加入水(25毫升)后加入2M盐酸(25毫升)而中止混合物，然后加热分解所有硼烷复合物。过滤该悬浮液，然后通过加入5M氢氧化钠水溶液将滤液碱化(pH14)。将产物萃取到二氯甲烷(2×50毫升)中，然后干燥合并的萃取液(硫酸钠)，真空去除溶剂。将乙酸乙酯(10毫升)中的无水草酸(0.12克)的溶液加入到二氯甲烷(25毫升)和乙酸乙酯(50毫升)的混合物中的橘黄色残余物(0.39克)的溶液中，然后蒸馏去除二氯甲烷。过滤收集得到的固体，用乙酸乙酯(2×10毫升)洗涤然后真空干燥，得到白色固体2-甲基-3-[5-(甲硫基)苯并[b]噻吩-3-基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑草酸盐(0.36克)，m.p.197℃。
实施例11
a)氮气下向搅拌的二氯甲烷(70毫升)中的氯化铝(7.34克)和2-溴代丙酰氯(4.73克)的混合物中滴加二氯甲烷(27毫升)中的5-氟苯并[b]噻吩(2.8克：以实施例3和10描述的相似方法从2，5-二氟-苯甲醛制备)的溶液，将混合物在室温下搅拌2.5小时，然后将其加入冰冷却的水(250毫升)中并且搅拌1小时。分离含水相，并且从中将其它产物萃取到二氯甲烷(100毫升)中，然后合并的二氯甲烷溶液用水(2×100毫升)和饱和的氯化钠水溶液(2×100毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，真空去除溶剂。通过快速层析法经Biotage Flash 40i装置中的二氧化硅纯化两次残余物，使用石油醚(b.p.60-80℃)和乙醚的9∶1的混合物为洗脱剂。合并合适的级分并且真空去除溶剂，得到2-溴-1-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)丙-1-酮和2-溴-1-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基)丙-1-酮的9∶1混合物(2.1克)，其不用进一步纯化就加以使用。
b)将粗产物2-溴-1-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)丙-1-酮(2.1克；如上述制备)，2-咪唑烷硫酮(0.75克)和乙醇(60毫升)的混合物在回流下加热10分钟，然后加入乙酸(30毫升)，该混合物在回流下加热20小时，使在室温下静置60小时，然后真空去除溶剂。残余物用乙醇(100毫升)研磨，得到的固体溶解于热乙醇(100毫升)。通过蒸馏将总体积减少至大约60毫升，然后使混合物冷却到室温。过滤收集得到的固体，真空干燥，并且用乙醇(75毫升)重结晶，得到3-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐，为白色固体(0.45克)，m.p.268-271℃。
实施例12
a)通过将3-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐和3-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐的58∶42的混合物(以实施例11描述的相似方法制备)碱化，来制备3-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑。通过快速层析法经BiotageFlash 40i装置中的二氧化硅纯化后得到该纯的游离碱，使用二氯甲烷和甲醇的9∶1的混合物接着用1∶1的混合物为洗脱剂，或者使用二氯甲烷和甲醇的97∶3的混合物接着用9∶1的混合物为洗脱剂。
b)向乙醇(250毫升)中的3-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑(4.6克)的溶液加入5.5M盐酸(4.3毫升)，搅拌下将该混合物滴加到乙醚(400毫升)中，然后加入乙醚(2000毫升)。使该悬浮液在室温下静置3天，然后过滤收集得到的固体，用乙醚(200毫升)洗涤，并且40℃下真空干燥，得到3-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑盐酸盐，为白色固体(3.6克)，m.p.243-244℃。
实施例13
0-5℃下氮气下经2分钟向四氢呋喃(100毫升)中的5-氯-3-丙酰基苯并[b]噻吩(5.8克，以实施例2描述的相似方法通过与正丁基锂反应后与N-甲氧基-N-甲基丙酰胺反应从3-溴-5-氯苯并[b]噻吩制备)的溶液中分批加入三溴化苯基三甲基铵(9.7克)，然后将该混合物在室温下搅拌2.5小时。过滤去除得到的固体，然后从滤液中真空去除溶剂。残余物，2-咪唑烷硫酮(2.65克)和乙醇(120毫升)的混合物在回流下加热15分钟，然后加入乙酸(60毫升)。混合物在回流下加热24小时并且真空去除溶剂。向残余物加入乙醇(50毫升)，然后真空去除溶剂，获得一种固体，其从热乙醇(250毫升)中重结晶，然后在50℃下真空干燥，得到3-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐，为粉色固体(6.25克)，m.p.283-286℃。
实施例14
以实施例11描述的相似方法，用5-氯苯并[b]噻吩[以类似于杂环化学杂志(J.Heterocycl Chem)(1988)，25(4)，1271的方法制备]和2-溴丁酰氯起始，制备3-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2-乙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐，为灰白色固体，m.p.285-289℃(240℃收缩)。
实施例15
以实施例11描述的相似方法，用5-溴苯并[b]噻吩[以类似于实施例3描述的方法从5-溴-2-氟苯甲醛制备]和2-溴丙酰氯起始，制备3-(5-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐，为棕色固体，m.p.272-275℃。
实施例16
氮气下将粗产物2-溴-1-(4-氟苯并[b]噻吩-3-基)丙-1-酮(54克，以类似于实施例3描述的方法制备)，2-咪唑烷硫酮(19.4克)，乙醇(200毫升)和乙酸(100毫升)的混合物在回流下加热2小时，然后加入另外的2-咪唑烷硫酮(2克)，并且在回流下继续加热30分钟。将该混合物冷却到0℃，过滤收集得到的固体然后真空干燥，得到3-(4-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑氢溴酸盐，为浅黄色固体(52.1g)，m.p.264-266℃。
实施例17
-70℃下氮气下经20分钟向四氢呋喃(80毫升)中的3-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑(6.7克；以WO97/02269的实施例3的方法制备)的悬浮液中滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液；14毫升)，然后将该混合物在-70℃下搅拌30分钟。加入二甲基甲酰胺(2.7毫升)，使混合物温热至室温，然后加入饱和的氯化铵水溶液(200毫升)中止反应。将产物萃取到二氯甲烷(3×200毫升)中，然后用饱和的氯化钠水溶液(100毫升)洗涤萃取液，干燥(硫酸钠)，真空去除溶剂。通过快速层析法经二氧化硅纯化残余物，使用二氯甲烷和甲醇9∶1的混合物为洗脱剂。合并合适的级分并且真空去除溶剂，得到残余物(4.3克)，其通过快速层析法经Biotage Flash 40i装置中的二氧化硅纯化，使用二氯甲烷和甲醇的20∶1的混合物为洗脱剂。合并合适的级分并且真空去除溶剂，得到棕色固体3-(苯并[b]呋喃-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(3.3克)，其不用进一步纯化就加以使用。
以类似于实施例1：可替代的制备B描述的方法从3-(苯并[b]呋喃-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(3.0克；以类似于上述方法制备)和硼烷/叔丁基胺复合物制备3-(苯并[b]呋喃-3-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑粗产物(1.6克)。将该粗产物溶解于二氯甲烷(50毫升)，然后加入乙醚(50毫升)。过滤去除得到的固体，然后从滤液中真空去除溶剂。通过快速层析法经JonesFlashmaster II装置中的二氧化硅纯化残余物，使用二氯甲烷然后使用二氯甲烷和甲醇9∶1的混合物为洗脱剂。合并合适的级分并且真空去除溶剂，得到残余物(4.3克)，其通过快速层析法经BiotageFlash 40i装置中的二氧化硅纯化，使用二氯甲烷和甲醇的19∶1的混合物为洗脱剂。合并合适的级分并且真空去除溶剂，得到残余物(0.28克)，其溶解于甲醇(5毫升)。加入水(5毫升)，并且通过加入2M盐酸将该混合物酸化至pH1。真空下从絮状溶液去除甲醇，然后过滤去除不溶物质。通过加入2M氢氧化钠水溶液将滤液碱化至pH12，然后过滤收集得到的固体，用水(10毫升)洗涤，真空干燥，得到白色固体3-(苯并[b]呋喃-3-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑(0.18克)，m.p.119-122℃。实施例A
通过下面的描述详细说明本发明的化合物在制备药物组合物中的用途。在该说明中术语“活性化合物”指任何本发明的化合物，但是特别是前面实施例的最终产物的任何化合物。a)胶囊
在胶囊的制备中，将10份重量的活性化合物和240份重量的乳糖解聚结并混合。将该混合物装入硬明胶胶囊，每个胶囊含有单位剂量的或部分单位剂量的活性化合物。b)片剂
用下面的成分制备片剂。
                                     重量份数
活性化合物                           10
乳糖                                 190
玉米淀粉                             22
聚乙烯吡咯烷酮                       10
硬脂酸镁                             3
将活性化合物，乳糖和一些淀粉解聚结，混合，并且用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液将得到的混合物造粒。干燥的颗粒与硬脂酸镁和剩余的淀粉混合。在压片机上压制该混合物，给出片剂，其每一片含有单位剂量的或部分单位剂量的活性化合物。c)肠溶包衣片剂
用上面(b)中描述的方法制备片剂。以常规方法，用20％乙酸邻苯二甲酸纤维素和3％邻苯二甲酸二乙酯的乙醇∶二氯甲烷(1∶1)的溶液将片剂肠溶包衣。d)栓剂
在栓剂的制备中，在1300份重量的甘油三酯栓剂基质中掺入100份重量的活性化合物，将该混合物制成栓剂，每个栓剂含有治疗有效量的活性成分。

Claims (20)

1.式I的化合物
Figure A0081059300021
包括其可药用盐，其中A是S或O；R1是H，卤素，C1-3烷基或C1-3烷硫基；R2是H或氟；和R3是甲基，乙基或异丙基。
2.根据权利要求1的化合物，其中A是S。
3.根据权利要求1的化合物，其中A是O。
4.根据前面任一项权利要求的化合物，其中R1是H，氟，氯，溴，甲基和甲硫基。
5.根据前面任一项权利要求的化合物，其中R3是甲基。
6.式Ia代表的根据权利要求1的式I的化合物
Figure A0081059300022
包括其可药用盐，其中R是H或氯。
7.根据权利要求1的化合物，其中A是S；R1是H，氟或氯；R2是H或氟；和R3是甲基。
8.根据权利要求1的化合物，其中A是S；R1是H或氟；R2是H或氟；和R3是甲基。
9.根据权利要求1的化合物，其中A是S；R1是H；R2是H；和R3是甲基。
10.根据权利要求1的化合物，其选自3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(4-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-乙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；2-甲基-3-(5-甲基苯并[b]噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-异丙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；2-甲基-3-[5-(甲硫基)苯并[b]噻吩-3-基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2-乙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(5-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；和3-(苯并[b]呋喃-3-基)-2-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；包括其可药用盐。
11.药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1-10任一项的式I的化合物和可药用稀释剂或载体。
12.用作药物的式I的化合物。
13.式I的化合物，其用于治疗抑郁症，焦虑，精神病(例如精神分裂症)，迟发性运动障碍，肥胖，药瘾，药物滥用，识别障碍，早老性痴呆，大脑局部缺血，强迫观念与行为的行为，恐慌发作，社交恐怖症，进食障碍，例如贪食症，厌食，快餐和暴饮暴食，非胰岛素依赖性糖尿病，高血糖症，高脂血症，紧张，癫痫发作，神经失调，例如癫痫和/或其中有神经损伤的症状，例如中风，脑外伤，大脑局部缺血，头部受伤和出血，和作为戒烟辅助剂。
14.式I的化合物在制备用于治疗抑郁症，焦虑，精神病(例如精神分裂症)，迟发性运动障碍，肥胖，药瘾，药物滥用，识别障碍，早老性痴呆，大脑局部缺血，强迫观念与行为的行为，恐慌发作，社交恐怖症，进食障碍，例如贪食症，厌食，快餐和暴饮暴食，非胰岛素依赖性糖尿病，高血糖症，高脂血症，紧张，癫痫发作，神经失调，例如癫痫和/或其中有神经损伤的症状，例如中风，脑外伤，大脑局部缺血，头部受伤和出血，和作为戒烟辅助剂的药物中的用途。
15.治疗抑郁症，焦虑，精神病(例如精神分裂症)，迟发性运动障碍，肥胖，药瘾，药物滥用，识别障碍，早老性痴呆，大脑局部缺血，强迫观念与行为的行为，恐慌发作，社交恐怖症，进食障碍，例如贪食症，厌食，快餐和暴饮暴食，非胰岛素依赖性糖尿病，高血糖症，高脂血症和紧张的方法，该方法包含对需要治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
16.降低人类烟瘾的方法，该方法包含对需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-10任一项的式I的化合物。
17.减少人类戒烟后体重增加的方法，该方法包含对需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-10任一项的式I的化合物。
14.权利要求1-10任一项的式I的化合物，其用于治疗或预防代谢疾病和由此产生的病症，特别是非锻炼运动生热和代谢速度快，性功能障碍，睡眠窒息，经期前综合症，尿失禁，机能亢进病，食管裂孔疝和消化性食管炎，疼痛，特别是神经痛，与药物治疗有关的体重增加，慢性疲劳综合症，骨关节炎和痛风，与体重增加相关的癌症，月经功能障碍，胆石，直立性低血压和肺动脉高血压。
15.权利要求1-10任一项的式I的化合物，其用于预防心血管疾病，降低血小板粘着性，有助于怀孕期之后体重减轻，或有助于戒烟后体重减轻。
16.本文所述式I的化合物的制备方法。
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