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CN1311681A - 顽固性抑郁治疗的联合疗法 - Google Patents

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CN1311681A CN99809071A CN99809071A CN1311681A CN 1311681 A CN1311681 A CN 1311681A CN 99809071 A CN99809071 A CN 99809071A CN 99809071 A CN99809071 A CN 99809071A CN 1311681 A CN1311681 A CN 1311681A
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Abstract

本发明提供了对仅用传统抗抑郁治疗难以治疗的抑郁进行治疗的方法和组合物。这些方法及组合物使用了具有非典型精神抑制药活性的化合物和5－羟色胺再摄取抑制剂。本发明还提供了对严重抑郁快速发生治疗作用的方法,该方法使用了具有非典型精神抑制药活性的化合物和5－羟色胺再摄取抑制剂。

Description

顽固性抑郁治疗的联合疗法
本发明属于药学、医学和医用化学领域，并提供了治疗顽固性抑郁或部分反应的方法和组合物。
各种各样的抑郁近来对于公众来说比起从前越来越明显。目前已经认识到抑郁是极具损伤性的疾病，这类疾病使相当大的一部分人群困扰。自杀是抑郁症最极端的症状，但是数百万人、并非受到如此剧烈的困扰，生活在痛苦和部分或完全的无助中，并且由于他们的困扰而使其家庭受到影响。氟西汀，一种5-羟色胺再摄取抑制剂(SRI)的引入使抑郁的治疗有了突破性的进展，并且抑郁症的诊断和治疗比仅仅十年前变得更加容易。
抑郁通常与其它疾病和病症有关，或者由其它疾病引起。例如，抑郁与帕金森氏病、HIV感染、阿耳茨海默氏病和合成代谢类固醇的滥用有关。抑郁还与物质滥用有关，或者由头部损伤、精神阻滞或中风结合导致的或由此产生的行为问题有关。
尽管在抑郁的治疗上选择5-羟色胺再摄取抑制剂产生了突破，但是许多患有严重抑郁(Major depression)的患者对此没有反应，或者仅对SRI类或其它传统的抑郁治疗模式产生部分反映，包括较早的三环类药物。本发明即是要提供治疗患有顽固性抑郁患者的方法，或是部分反应的方法。此外，由于SRI类的治疗产生疗效前经常有明显的时间延迟，因此本发明提供了有益的更快速生效的抑郁治疗方法，该方法同时减弱经常与常规的抗抑郁药物治疗有关的副作用。
本发明提供了对患有或者易患顽固性抑郁患者的治疗方法，该方法包括给所述患者施用有效量的第一种成分非典型精神抑制药、并结合施用有效量的第二种成分5-羟色胺再摄取抑制剂。
另外，本发明提供了对抑郁治疗有部分反应的患者的治疗方法，该方法包括给所述患者施用有效量的第一种成分非典型精神抑制药、并结合施用有效量的第二种成分5-羟色胺再摄取抑制剂。
本发明还提供了减弱与对患有或者易患顽固性抑郁患者治疗有关的副作用的方法，该方法包括给所述患者施用有效量的第一种成分非典型精神抑制药、并结合施用有效量的第二种成分5-羟色胺再摄取抑制剂。
本发明还提供了对患者快速生效的抑郁治疗方法，该方法包括给所述患者施用有效量的第一种成分非典型精神抑制药、并结合施用有效量的第二种成分5-羟色胺再摄取抑制剂。
本发明还提供了一种药物组合物，该组合物含有第一种成分非典型精神抑制药和第二种成分5-羟色胺再摄取抑制剂，两种化合物均以对传统的药物干预难以治疗的抑郁治疗有效的量存在。
术语“部分反应”是指根据HAMD-21或Montgomery-Asberg抑郁等级评分改善小于50％，优选为约1％至约49％，更优选约10％至约49％，最优选约1％至约49％。
术语“减弱”是指降低与常规抗抑郁药物(包括三环类药物和SSRI类)的抑郁治疗有关的副作用的数量、严重程度或频率，所述副作用是当这些药物以对所述疾病的所述症状产生有益作用的剂量使用时所产生的。
术语“激活”是指激动。
术语“性功能障碍”是指人的正常性反应模式(兴奋期、平顶期、性欲高潮期和消退期)紊乱或改变，Masters等，Human SexualResponse,Little Brown and Company,Boston,1966和HumanSexaul Inadequacy,Little Brown and Company,Boston,1970。其中包括与雄性哺乳动物的勃起以及雄性或雌性哺乳动物的性需求和性(包括唤起和性欲高潮)反射有关的疾病，例如性冲动下降、勃起功能障碍、推迟射精和性快感缺乏。
除非另外指明，在该文献中，所有的温度均为摄氏度，所有的含量、含量比例和浓度均以重量单位表示。化合物
在本发明的总体表达中，第一种成分是用作非典型的精神抑制药的化合物。与典型的精神抑制药例如氟哌啶醇的治疗相比，非典型的精神抑制药的实质特征是与治疗有关的较少急性的锥体外束症状，特别是张力障碍。原型的非典型精神抑制药氯氮平在以下特征上不同于典型的精神抑制药：(1)对于对典型精神抑制药物无反应的精神分裂症患者的总体精神病理学治疗具有较大的功效；(2)在对精神分裂症阴性症状的治疗中具有较大的功效；和(3)与治疗有关的血清催乳激素浓度不经常增加并且增加量较少(Beasley等，Neuropsychopharmacology,14(2),111-123,(1996))。非典型的精神抑制药包括、但不限于：
奥氮平，2-甲基-4-(4-甲基-l-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二吖庚因(diazepine)，是已知化合物并描述于美国专利5,229,382中，它适用于治疗精神分裂症、精神分裂症样疾病、急性躁狂、轻度焦虑状态和精神病。专利号为5,229,382的美国专利全文引入本文作为参考；
氯氮平，8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-双苯并[b,e][1,4]二吖庚因，描述于美国专利3,539,573中，该专利全文引入本文作为参考。Hanes等在Psychopharmacol.Bull.,24,62(1988)中描述了氯氮平对精神分裂症的临床疗效；
利培酮，3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)哌啶子基]乙基]-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，适用于治疗精神病，并描述于美国专利4,804,663中，该专利全文引入本文作为参考；
舍吲哚，1-(2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶基]乙基]咪唑烷-2-酮，描述于美国专利4,710,500中。它在治疗精神分裂症中的应用描述于美国专利5,112,838和5,238,945中。美国专利4,710,500、5,112,838和5,238,945全文引入本文作为参考；
Quetiapine,5-[2-(4-二苯并[b,f][1,4]硫杂吖庚因-11-基-1-哌嗪基)乙氧基]乙醇，在美国专利4,879,288中描述了其在试验中的活性，该试验证明了它在治疗精神分裂症中的用途，该美国专利全文引入本文作为参考。Quetiapine通常以其(E)-2-丁烯二酸(2∶1)盐的形式给药；和
Ziprasidone,5-[2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮，通常以其盐酸盐一水合物形式给药。该化合物描述于美国专利4,831,031和5,312,925中。在美国专利4,831,031中描述了其在试验中的活性，该试验证明了它在治疗精神分裂症中的用途。美国专利4,831,031和5,312,925全文引入本文作为参考。
类似地，当广义地考虑本发明时，第二种成分化合物是起5-羟色胺再摄取抑制剂功能的化合物。化合物在其用途中的活性测定目前是一种标准的药理学试验。Wong等，Neuropsychopharmacology 8,337-344(1993)。许多化合物、包括上面讨论的那些化合物具有该活性，并且毋庸置疑，未来会确定更多这样的化合物。在本发明的实践中，包括再摄取抑制剂，这些抑制剂如Wong在上文所述的方案中显示出约1000nM或更低的50％有效浓度。5-羟色胺再摄取抑制剂包括、但不限于：
氟西汀，N-甲基-3-(对三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺，以盐酸盐和其两种对映体的外消旋混合物的形式出售。美国专利4,314,081是有关该化合物的早期参考文献。Robertson等(J.Med.Chem.31,1412(1988))教导了氟西汀的R和S对映体的分离，并表明其作为5-羟色胺再摄取抑制剂的活性彼此相似。在该文献中，“氟西汀”一词用于表示其任何酸加成盐或游离碱，并且包括R和S对映体的外消旋混合物或单独的R和S异构体；
度洛西汀，N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺，通常以盐酸盐和(+)对映体的形式给药。在美国专利4,956,388中最先显示了其高效能。“度洛西汀”一词是指该分子的任何酸加成盐或游离碱；
文拉法辛在文献中是已知的，并且在美国专利4,761,501中教导了其合成方法及其作为5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂的活性。文拉法辛是该专利中的化合物A；
在美国专利4,478,836中公开了米那普仑(N,N-二乙基-2-氨基甲基-1-苯基环丙烷甲酰胺)，米那普仑的制备记载于其实施例4中。该专利描述了作为抗抑郁剂的该化合物。Moret等在Neuropharmacology 24,1211-19(1985)中描述了该化合物作为5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的药理学活性；
西酞普兰，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈，作为5-羟色胺再摄取抑制剂公开于美国专利4,136,193中。Christensen等在Eur.J.Pharmacol.41,153(1977)中公开了其药理学，并且有关其在抑郁中的临床药效的报道可见于Dufour等的Int.Clin.Psychopharmacol.2,225(1987)和Timmerman等的报道(出处同上，239)；
氟伏沙明，5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1-戊酮O-(2-氨基乙基)肟，公开于美国专利4,085,225中。有关该药物的科学文章发表于以下文献中：Claassen等，Brit.J.Pharmacol.60,505(1977)；和De Wilde等，J.Affective Disord.4,249(1982)；和Benfield等，Drugs 32,313(1986)；
帕罗西汀，反式-(-)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶，可见于美国专利3,912,743和4,007,196。有关该药物活性的报道是：Lassen,Eur.J.Pharmacol.47,351(1978)；Hassan等，Brit.J.Clin.Pharmacol.19,705(1985)；Laursen等，Acta Psychiat.Scand.71,249(1985)；和Battegay等，Neuropsychobiology 13、31(1985)；和
舍曲林，(1S-顺式)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘基胺盐酸盐，是以抗抑郁剂出售的5-羟色胺再摄取抑制剂。该药物公开于美国专利4,536,518中。
上述提及的所有与本发明所用化合物有关的美国专利均引入本文作为参考。
应该理解，尽管优选使用单一的非典型精神抑制药作为第一种组分化合物，但是如果必需或需要，也可以使用两种或多种非典型精神抑制药结合作为第一种组分。同样地，尽管优选使用单一的5-羟色胺再摄取抑制剂作为第二种组分化合物，但是如果必需或需要，也可以使用两种或多种5-羟色胺再摄取抑制剂结合作为第二种组分。
尽管第一种和第二种组分化合物的所有组合均是有用的和有价值的，但是某些组合是特别有价值和优选的，例如：
奥氮平/氟西汀
奥氮平/文拉法辛
奥氮平/西酞普兰
奥氮平/氟伏沙明
奥氮平/帕罗西汀
奥氮平/舍曲林
奥氮平/米那普仑
奥氮平/度洛西汀
氯氮平/氟西汀
利培酮/氟西汀
舍吲哚/氟西汀
quetiapine/氟西汀
ziprasidone/氟西汀
通常，用奥氮平作为第一种组分的组合和治疗方法是优选的。此外，用氟西汀作为第二种组分的组合和治疗方法是优选的。特别优选的是用奥氮平作为第一种组分和用氟西汀作为第二种组分的组合和治疗方法。
特别优选的是，当第一种组分是奥氮平时，它将是具有如下列晶面间距所示x-射线粉末衍射图谱的Ⅱ型奥氮平多晶：d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007
Ⅱ型奥氮平的x-射线衍射图谱的典型实例如下所示，其中d表示晶面间距并且I/I1表示典型相对强度：d        I/I110.2689    100.008.577      7.967.4721      1.417.125      6.506.1459      3.126.071      5.125.4849      0.525.2181      6.865.1251      2.474.9874      7.414.7665      4.034.7158      6.804.4787     14.724.3307      1.484.2294     23.194.141     11.283.9873      9.013.7206     14.043.5645      2.273.5366    4.853.3828    3.473.2516    1.253.134    0.813.0848    0.453.0638    1.343.0111    3.512.8739    0.792.8102    1.472.7217    0.202.6432    1.262.6007    0.77
此处所列出的x-射线衍射图谱是用具有l=1.541埃波长的铜Ka放射源的Siemens D5000x-射线粉末衍射仪测得的。
还优选的是，将Ⅱ型奥氮平多晶以基本上纯的Ⅱ型奥氮平多晶给药。
本文所用术语“基本上纯的”是指其中Ⅰ型少于约5％、优选少于约2％、更优选少于约1％Ⅰ型的Ⅱ型。再者“基本上纯的”Ⅱ型含有少于约0.5％的相关物质，其中“相关物质”是指不希望的化学杂质或残留的溶剂或水。具体地说，“基本上纯的”Ⅱ型应含有少于约0.05％的乙腈、更优选含有少于约0.005％的乙腈。此外，本发明的多晶应该含有少于0.5％的结合水。
通过’382专利教导的方法可获得的多晶定义为Ⅰ型并具有基本上如下所示的典型x-射线粉末衍射图谱，该图谱是用Siemens D5000x-射线粉末衍射仪获得的，其中d表示晶面间距：d9.94638.55798.24456.88626.37876.24395.58955.30554.98154.83334.72554.62864.5334.46244.29154.23464.08553.82543.74893.69833.58173.50643.33923.28063.21383.11183.05072.9482.81722.75892.65972.63362.5956
Ⅰ型x-射线衍射图谱的典型实例如下所示，其中d表示晶面间距，并且I/I1表示典型的相对强度：   d       I/I19.9463    100.008.5579    15.188.2445     1.966.8862    14.736.3787     4.256.2439     5.215.5895     1.105.3055     0.954.9815     6.144.8333    68.374.7255    21.884.6286     3.824.533    17.834.4624     5.024.2915     9.194.2346    18.884.0855    17.293.8254     6.493.7489    10.643.6983    14.653.5817     3.043.5064     9.233.3392     4.673.2806     1.963.2138     2.523.1118     4.813.0507     1.962.948      2.402.8172     2.892.7589     2.272.6597     1.862.6336    1.102.5956    1.73
X-射线粉末衍射图谱是用波长l=1.541埃的铜Ka放射源测得的。在标有“d”的一栏中晶面间距以埃表示。典型相对强度列在标有I/I1的一栏中。
尽管优选Ⅱ型奥氮平，但是应该理解，除非另外指明，本文所用术语“奥氮平”包括所有溶剂化物和各种多晶形形式。
制备1技术级奥氮平
Figure A9980907100141
中间体1
向合适的三颈烧瓶中加入下列成分：
二甲基亚砜(分析级)：    6倍体积
中间体1：               75克
N-甲基哌嗪(试剂)：      6当量
可以用本领域专业人员已知的方法制备中间体1。例如按照上述参考文献’382专利的教导制备中间体1。
向表面下通入氮气以除去反应过程中形成的氨。在120℃加热反应物并使反应始终保持在该温度。然后通过HPLC监测反应直至剩下5％中间体1未反应。反应完成后，使该混合物缓缓冷却至20℃(约2小时)。然后将反应混合物转入合适的三颈圆底烧瓶和水浴中。在搅拌下，向该溶液中加入10倍体积的试剂级甲醇，并在20℃搅拌反应物30分钟。大约30分钟后，缓缓加入3倍体积的水。使反应浆液缓缓冷却至0-5℃，并搅拌30分钟。将产物过滤，湿的滤饼用冷却的甲醇洗涤。将湿的滤饼在45℃真空干燥过夜。产品被鉴定为技术级奥氮平。
产率：76.7％；效能：98.1％。
制备2
Ⅱ型奥氮平多晶
将270g技术级2-甲基-4-(4-甲基-l-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二吖庚因悬浮在无水乙酸乙酯(2.7L)中。将该混合物加热至76℃并在76℃保持30分钟。然后将该混合物冷却至25℃。采用真空过滤分离所得产物。采用x-射线粉末分析法鉴定该产物为Ⅱ型。
产量：197g。
上述Ⅱ型的制备方法提供了效能≥97％、总相关物质＜0.5％、并且分离收率＞73％的极好的可药用产品。
本领域专业人员应该理解，本发明所用的多数或所有化合物均能成盐，并且通常使用药物的盐的形式，这是因为它们比游离碱更易结晶和纯化。在所有情况下，上述药物以盐的形式应用将包括在本说明书中，并且通常是优选的，而且所有这些化合物的可药用盐均包括在其名称中。
用于本发明的许多化合物是胺，因此它们可以与许多无机酸和有机酸反应形成可药用酸加成盐。由于本发明中化合物的某些游离胺在室温通常为油状，因此优选将这些游离胺转化为其易于处理和给药的可药用酸加成盐，因为后者在室温通常是固体的。通常用于形成所述盐的酸是无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸等，以及有机酸例如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸等。因此所述可药用盐的实例是硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、b-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的可药用盐是与盐酸、草酸或富马酸形成的那些盐。给药
本发明所用药物的剂量必须由医生经对所掌握的病情、药物的使用知识、在临床试验中确定的联合使用的药物的性质以及患者的特点包括除医生正在施治的以外的患者的其他疾病作出最后分析后给定。在此可以提供一般的剂量范围和某些优选的剂量。首先分别给出某些药物的剂量指导；可以选择每一成分药物的指导以得到任何所需联合药物的剂量指导。
奥氮平：约0.25至100mg，每天一次；优选1至30mg，每天一次；最优选1至25mg，每天一次；
氯氮平：每天约12.5至900mg；优选每天约150至450mg；
利培酮：每天约0.25至16mg；优选每天约2至8mg；
舍吲哚：每天约.0001至1.0mg/kg；
Quetiapine：约1.0至40mg/kg，每天以单次或多次剂量给药；
Ziprasidone：每天约5至500mg；优选每天约50至100mg；
氟西汀：约1至约80mg，每天一次；优选约10至约40mg，每天一次；对于贪食症和强迫症，优选约20至约80mg，每天一次；
度洛西汀：约1至约160mg，每天一次(或者最多达80mg，每天两次)；优选约5至约20mg，每天一次；
文拉法辛：约10至约150mg，每天1-3次；优选约25至约125mg，每天3次；
米那普仑：约10至约100mg，每天1-2次；优选约25至约50mg，每天两次；
西酞普兰：约5至约50mg，每天一次；优选约10至约30mg，每天一次；
氟伏沙明：约20至约500mg，每天一次；优选约50至约300mg，每天一次；
帕罗西汀：约20至约50mg，每天一次；优选约20至约30mg，每天一次；
舍曲林：约20至约500mg，每天一次；优选约50至约200mg，每天一次。
更通常的是，根据上述指导的精神，可以通过选择第一种和第二种成分化合物的剂量产生本发明的联合治疗药物。
优选的奥氮平：氟西汀重量比例包括：1/56/2512.5/2525/5017.5/5025/75
本发明的附加治疗是通过以任何能同时在体内提供有效量化合物的方式一起施用第一种成分和第二种成分实现的。所有参与的化合物均是可口服给药的、并且通常以口服方式给药，因此该附加联合药物优选口服给药。它们可以以单一剂型同时给药，或者分别给药。
但是，口服给药并非是唯一的给药途径、甚至并非是唯一优选的给药途径。例如，对于那些对口服药物健忘或任性的患者来说，透皮给药是非常可取的。一种药物可以经一种途径给药，例如口服，而其他的药物则可以根据具体情况，通过透皮、经皮、静脉内、肌内、鼻内或直肠内途径给药。给药途径可以改变，但是受药物的物理性质和患者及护理人员的便利限制。
该附加联合药物可以以单一药物组合物施用，因此含有两种化合物的药物组合物是本发明的重要实施方式。该组合物可以是任何可药用的物理形式，但是特别优选便于口服的药物组合物。该附加药物组合物含有每一化合物的有效量，该有效量与所施用化合物的日剂量有关。每一附加剂量单位可以含有所有化合物的日剂量，或者可以含有日剂量的一部分例如1/3剂量。或者，每一剂量单位可以含有一种化合物的整个剂量以及其他化合物的部分剂量。在这种情况下，患者每日服用一个结合剂量单位以及一个或多个仅含其他化合物的剂量单位。在每一剂量单位中每种药物的含量取决于选择用于治疗的药物的特性，以及其他因素例如进行附加治疗的适应征。
除了本发明的联合形式之外，附加药物组合物的惰性成分和制剂方式是常规的。在此可以采用药学科学中使用的常用制剂方法。可以使用所有通常类型的组合物，包括片剂、咀嚼片、胶囊、溶液、非肠道溶液、鼻内喷雾剂或粉末、锭剂、栓剂、透皮贴剂和悬浮液。通常，根据所需剂量和所用组合物的类型，组合物含有占总量约0.5％至约50％的化合物。但是，化合物的含量最好定义为有效量，即为需要该治疗的患者提供所需剂量的每一化合物的量。附加联合药物的活性并不取决于组合物的性质，因此对组合物的选择和配制仅仅是从方便和经济的角度出发。可以将任何组合配制成任何所需形式的组合物。下面将通过某些典型的配方对不同的组合物进行一些讨论。
胶囊是通过将化合物与适宜的稀释剂混合并将适当量的混合物装填在胶囊中进行制备。常用的稀释剂包括惰性粉末状物质例如各种不同类型的淀粉、纤维素粉末特别是结晶纤维素和微晶纤维素、糖例如果糖、甘露糖醇和蔗糖、谷物面粉和类似的可食粉末。
片剂是通过直接压制、湿法造粒或干法造粒制备的。在其配方中通常掺有稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂以及化合物。典型的稀释剂包括例如各种类型的淀粉、乳糖、甘露糖醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐如氯化钠和糖粉。还可以使用粉末状的纤维素衍生物。典型的片剂粘合剂是例如淀粉、明胶和糖如乳糖、果糖和葡萄糖等物质。天然的和合成的胶也是可用的，包括阿拉伯胶、藻酸盐、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡还可以用作粘合剂。
润滑剂是片剂制备所必需的，目的是防止片和冲压机粘死。润滑剂选自光滑的固体例如滑石、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油。
片剂崩解剂是遇湿膨胀以将片剂打碎并释放出化合物的物质。崩解剂包括淀粉、粘土、纤维素、褐藻胶和胶。尤其是，可以使用例如玉米和土豆淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、天然海绵粉、阳离子交换树脂、藻酸、瓜尔胶、柑橘属果树浆和羧甲基纤维素以及十二烷基硫酸钠。
肠溶制剂常常用来保护活性成分不受胃中强酸性成分影响。该制剂是通过用不溶于酸性环境、而溶于碱性环境的聚合物膜包衣固体剂型制成的。聚合物膜的实例是乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。优选将度洛西汀和含度洛西汀的联合药物配制成肠溶组合物，更优选将其配制成肠溶丸剂。
优选的度洛西汀肠溶制剂是丸剂，其中含有a)由度洛西汀和可药用赋形剂组成的芯；b)任选的隔离层；c)含有乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)和可药用赋形剂的肠溶层；d)任选的涂饰层。在美国专利5,508,276中描述了该肠溶制剂，该专利全文引入本文作为参考。
片剂通常用糖作为矫味剂和密封剂进行包衣。还可以采用目前已经确立的方法，通过在制剂中使用大量味美的物质例如甘露糖醇将所述化合物配制成咀嚼片。象速溶片这样的制剂目前也是经常使用的，其目的是确保患者消费这种剂型，并且避免令某些患者困扰的吞咽固体药物的困难。
当需要以栓剂的形式施用该联合药物时，可以使用常规的基质。可可油是惯用的栓剂基质，可以向其中加入蜡对其进行改性，以略微提高其熔点。普遍使用的还有可与水混溶的栓剂基质，包括特别是不同分子量的聚乙二醇。
近来透皮贴剂变得普及起来。通常，透皮贴剂含有树脂质的组合物，药物溶解或部分溶解于其中，该贴剂是通过一种保护组合物的膜与皮肤保持接触。在该领域近来已经出现了许多专利。也可以使用其他更复杂的贴剂组合物，特别是那些膜上具有无数孔的贴剂，药物通过这些孔以渗透的方式释放出来。
下面的典型制剂是提供给药学科学家以满足其兴趣和信息的需要。
制剂1用下列成分制备硬明胶胶囊：
                   含量
                  (毫克/粒胶囊)奥氮平                    25mg氟西汀，外消旋，盐酸盐    20干淀粉      150硬脂酸镁    10总计        210mg
制剂2用下列成分制备片剂：
                    含量
                   (毫克/片)奥氮平                    10氟西汀，外消旋，盐酸盐    10微晶纤维素                275雾化二氧化硅              10硬脂酸                    5总计                      310mg将各组分混合并压制成每片重465mg的片。
制剂3制备含有以下成分的气溶胶溶液：
                    重量利培酮                  5mg(+)-度洛西汀，盐酸盐    10乙醇                    25.75抛射剂22(氯二氟甲烷)    60.00总计                    100.75mg
将活性化合物与乙醇混合，并将该混合物加至一部分抛射剂22中，冷却至-30℃，并转入填充装置中。然后将所需量加入不锈钢容器中，并用剩余的抛射剂稀释。然后给容器装上阀。
制剂4如下制备每片含80mg活性成分的片剂：舍吲哚                60mg(+)-度洛西汀盐酸盐    20mg淀粉                          30mg微晶纤维素                    20mg聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)    4mg羧甲基淀粉钠                  4.5mg硬脂酸镁                      0.5mg滑石                          1mg总计                          140mg
将活性成分、淀粉和纤维素过45目U.S.筛并充分混合。将含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液于所得粉末混合，然后将该混合物过14目U.S.筛。将所形成的颗粒在50℃干燥，过18目U.S.筛。使羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石预先过60目U.S.筛，然后加至上述颗粒中，混合后在压片机上压片，得到每片重170mg的片。
制剂5
如下制备每粒含130mg活性成分的胶囊：Quetiapine                70mg氟西汀，外消旋，盐酸盐    30mg淀粉                      39mg微晶纤维素                39mg硬脂酸镁                  2mg总计                      180mg
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，过45目U.S.筛，并以250mg的量填充到硬明胶胶囊中。
制剂6
如下制备每粒含45mg活性成分的栓剂：Ziprasidone         75mg(+)-盐酸度洛西汀    5mg饱和脂肪酸甘油酯    2,000mg总计                2,080mg
将活性成分过60目U.S.筛，并悬浮在预先用最少必需热量熔融的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将该混合物注入标量为2g容量的栓剂模子中，并使其冷却。
制剂7
如下制备每5ml剂量含70mg活性成分的悬浮液：奥氮平            20mg舍曲林            100mg羧甲基纤维素钠    50mg糖浆              1.25ml苯甲酸溶液        0.10ml矫味剂            适量着色剂            适量纯化水至总量      5ml
将活性成分过45目U.S.筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，以形成均匀的糊。用一部分水稀释苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂，并在搅拌下加至上述糊中。然后加入足量的水以达到所需的体积。
制剂8
如下制备静脉内制剂：奥氮平      20mg帕罗西汀    25mg等渗盐水    1,000ml本发明的益处
本发明提供了用非典型精神抑制药治疗部分反应或顽固性抑郁，而不会伴有这种治疗通常观察到的体重增加的优点，这为患者带来了明显的和意想不到的益处。通过施用第二种成分化合物，本发明还使得施用第一种成分化合物所产生的多巴胺和/或去甲肾上腺素浓度增加的作用加强。
再者，前额叶皮层中释放的DA，与5-HT2和/或5-HT3受体的拮抗作用，预期可以减弱通常与抗抑郁药例如SSRI类有关的性功能紊乱。另外，基于本发明新组合的药理学作用，通常与SSRI有关的副作用例如恶心、呕吐、腹泻、失眠、体重改变、头痛和/或激活的频率/强度预期可以被减弱。单胺的微透析分析
在水合氯醛/戊巴比妥(170和36mg/kg，腹膜内注射，在30％丙二醇、14％乙醇中)麻醉下，通过手术在重270-300克的Sprague-Dawley大鼠(Harlan或Charles River)中植入微透析探针(Perry和Fuller，在施用氟西汀和L-5-羟色氨酸后氟西汀对大鼠下丘脑中5-羟色胺和多巴胺浓度的影响(Effect of fluoxetine on serotoninand dopamine concentration in rat hypothalamus afteradministration of fluoxetine plus L-5-hydroxytryptophan),Life Sci.,50,1683-90(1992))。用Dayid Kopf stereotaxic仪器，在下丘脑单侧植入探针，植入部位是协调喙-1.5mm，旁侧-1.3mm，和腹侧-9.0mm(Paxinos和Watson,1986)。经48小时恢复期后，将大鼠置于装有液体旋转系统的大塑料转筒中(自由活动动物的CMA/120系统，Bioanalytical Systems,West Lafayette,IN)。以1.0ml/分钟的速率通过探针灌注过滤的人工脑脊髓液(CSF)(150mMNaCl,3.0mM KCl,1.7mM CaCl2，和0.9mM MgCl2)。输出透析液的管子装在具有20ml回路的tenport HPLC阀上。在每30分钟取样期结束时，将回路中收集的透析液注射到分析柱上(Spherisorb 3mODS2,2X150mm,Keystone Scientific)。
用于测量一元胺的方法如Perry和Fuller所述(1992)。简言之，对20毫升回路中收集的透析液进行5-HT、NE和DA的分析。将20ml注射液上含有流动相的柱，该流动相可将NE、DA和5-HT分开：75mM乙酸钾、0.5mM乙二胺四乙酸、1.4mM辛磺酸钠和8％甲醇，pH4.9。用流量可编程的泵传输胺柱的流动相，初始流速0.2ml/分钟，在5分钟时增至0.3ml/分钟，然后在26分钟时降回至0.2ml/分钟，总的跑柱时间为30分钟。采用流量程序设计，以使5-HT在25分钟内洗脱。将胺柱的电化学检测器(EG&G,Model 400)设置为电位400mV,灵敏度0.2nA/V。在给药前至少90分钟测量基础水平。用过滤的去离子水(体积0.25-0.3ml)制备药物以按所需剂量给药。临床试验
临床试验显示了本发明方法在治疗顽固性抑郁或提供一种更为快速起效的抑郁治疗的功效。在一项研究中，对28位诊断患有对抗治疗的严重抑郁患者进行为期8周的双盲试验，这些患者随机接受下列三种方案之一的治疗：(1)氟西汀(20-60mg/天)和安慰剂；(2)奥氮平(5-20mg/天)和安慰剂；或(3)氟西汀加奥氮平(分别为20-60mg/天和5-20mg/天)。然后采用HAMD-21(Hamilton M.Journalof Neurology,Neurosurgery&Psychiatry.1960.23:56-62，和Hamilton M.Development of a rating scale for primarydepressive illness.British Journal of Social and ClinicalPsychology.1967；6:278-296),Montgomery-Asberg抑郁等级评分(Depression Rating Scale)(MADRS)(Montgomery SA,Asberg M.A new depression scale designed to be sensitive to change.British Journal of Psychiatry.1979；134:332-389)，和临床综合印象(Clinical Global Impression,CGI)-抑郁严重程度等级评分(Guy,W.ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology。修订版，US Dept of Health,Education and Welfare,Bethesda,MD.1976)监测治疗的效果。奥氮平加氟西汀组在HAMD-21和MADRS总评分上比任何一个单一治疗组均具有较大的改进。用这种组合还观察到较高等级的反应(即高于基线50％或更大的改善)。采用CGI评分法得到了相似的结果。
奥氮平加氟西汀的抗抑郁作用在治疗开始的7天中是明显的。这一作用明显早于仅用5-羟色胺摄取抑制剂单一治疗所观察到的情况，而且没有精神抑制药与5-羟色胺再摄取抑制剂明显的相互不利反应的迹象。

Claims (13)

1．对患有或者易患对抗治疗的严重抑郁的患者进行治疗的方法，该方法包括给所述患者施用有效量的第一种成分非典型精神抑制药、并结合施用有效量的第二种成分5-羟色胺再摄取抑制剂。
2．治疗对严重抑郁治疗有部分反应的患者的方法，该方法包括给所述患者施用有效量的第一种成分非典型精神抑制药、并结合施用有效量的第二种成分5-羟色胺再摄取抑制剂。
3．减弱与对患有或者易患对抗治疗的严重抑郁或者对严重抑郁治疗部分反应的患者治疗有关的副作用的方法，该方法包括给所述患者施用有效量的第一种成分非典型精神抑制药、并结合施用有效量的第二种成分5-羟色胺再摄取抑制剂。
4．权利要求1-3中任一项的方法，其中第一种成分选自由奥氮平、氯氮平、利培酮、舍吲哚、quetiapine和Ziprasidone组成的药组；第二种成分选自由氟西汀、文拉法辛、西酞普兰、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、米那普仑和度洛西汀组成的药组。
5．权利要求1-3中任一项的方法，其中第一种成分是奥氮平。
6．权利要求4的方法，其中第二种成分是氟西汀。
7．权利要求1-3中任一项的方法，其中所述各化合物通过口服给药。
8．权利要求3的方法，其中所述副作用选自体重改变、性功能障碍、恶心、呕吐、腹泻、失眠、头痛和激活。
9．权利要求1、2、3、5或6中任一项的方法，其中奥氮平与氟西汀的重量比选自1/5、6/25、12.5/25、25/50、17.5/50和25/75。
10．有效量的第一种成分非典型精神抑制药与有效量的第二种成分5-羟色胺再摄取抑制剂的结合在制备用于治疗那些对抗治疗的严重抑郁的药物中的应用。
11．有效量的第一种成分非典型精神抑制药与有效量的第二种成分5-羟色胺再摄取抑制剂的结合在制备用于治疗那些对严重抑郁治疗部分反应的药物中的应用。
12．有效量的第一种成分非典型精神抑制药与有效量的第二种成分5-羟色胺再摄取抑制剂的结合在制备用于减弱与对严重抑郁、对抗治疗的严重抑郁或对严重抑郁治疗部分反应的治疗有关的副作用的药物中的应用。
13．适于治疗患有或者易患对抗治疗的严重抑郁或对严重抑郁治疗部分反应、或减弱与对严重抑郁、对抗治疗的严重抑郁或对严重抑郁治疗部分反应的治疗有关的副作用的药物组合物，该组合物含有非典型精神抑制药和5-羟色胺再摄取抑制剂相组合作为活性成分。
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