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CN1354677A - 用于前列腺素e、传递的局部组合物 - Google Patents

用于前列腺素e、传递的局部组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种用于生产经皮应用的局部前列腺素E1药剂的半固体稠度的组合物。该组合物包括前列腺素E1、渗透增强剂、多糖树胶、亲脂性化合物和酸性缓冲系统。该渗透增强剂为烷基－2－(N,N－二取代的氨基)链烷酸酯、(N,N－二取代的氨基)链烷醇链烷酸酯或其混合物。亲脂性化合物可以是脂族C1－C8醇、脂族C8－C30酯及其混合物。该组合物包括能为所述组合物提供范围为约3至约7.4的缓冲pH值的缓冲系统。该组合物用于生产治疗勃起功能障碍、女性性功能障碍和外周血管疾病的药剂。

Description

用于前列腺素E1传递的局部组合物
本发明技术领域
本发明涉及用于对患者经皮或经粘膜给药前列腺素药的药物组合物。
本发明背景技术
前列腺素E1是一种前列腺烷酸的衍生物，它是一种20个碳原子脂肪酸，以下式表示：
Figure A9981678800061
并且以名称“Alprostadil USP”可从例如Chinoin药物和化学制品公司(Budapest，Hungary)购得、以名称“Prostin VR”可从Upjohn公司(Kalamazoo，Mich.)购得。
前列腺素E1是一种用于保持血管扩张的血管舒张药，因此可用于治疗除了别的疾病之外的外周血管疾病。虽然长期已来已经认识到前列腺素E1经皮传递的潜在益处，但在开发用于前列腺素传递的局部组合物方面的先前努力还不完全成功。
尤其是，目前这种局部用半固体制剂还没有商业来源，该制剂在没有诸如补丁、粘合带等的载体装置的情况下有用。例如，Wendel等的美国专利No.5,380,760涉及一种包括压力敏感型聚异丁烯粘合片的局部用前列腺素制剂。
只对大多数药物进行了研究，含有前列腺素的制剂不能充分渗透皮肤以提供可与其它药物传递途径所得到的制剂相比的药物浓度水平。为了克服此缺陷，局部药物制剂特别包括一种皮肤渗透增强剂。皮肤渗透增强剂也可指吸收增强剂、促进剂、辅助剂、加溶剂、吸附促进剂等。无论名称如何，这些试剂是为了增加药物经皮肤的吸收。理想的渗透增强剂不仅增加药物经皮肤的流通，而且这样不会刺激、敏化、或损害皮肤。并且，理想的渗透增强剂不应影响可得到的剂型(如，乳膏或凝胶)、或局部组合物的美容特性。
对各种化合物评价了其增强药物经皮肤的渗透速率的效能。参见，例如，《经皮的渗透增强剂》，Maibach H.I.和Smith H.E.(编辑)，CRC Press，Inc.，Boca Raton，F·L.(1995)，其中测定了各种皮肤渗透增强剂的用途和试验，以及Buyuktimkin等，经皮的和局部药物传递系统中的经皮药物渗透增强的化学方法，Gosh T.K.，Pfister W.R.，Yum S.I.(Eds.)，InterpharmPress Inc.，Buffalo Grove，I·L.(1997)。
还没有确定前列腺素E1的完全成功制剂。不幸的是，前列腺素E1容易提供重排或其它反应的转换。这种相对不稳定性使得配制经皮传递的组合物的工作趋于复杂化。
本发明通过通提供一种相对快速、持续传递前列腺素E1的半固体抗分离的组合物来对付这些问题。
本发明概要
一种适用于局部应用的药物组合物包括前列腺素E1、渗透增强剂、多糖树胶、亲脂性化合物和酸性缓冲系统。该渗透增强剂为烷基-2-(N，N-二取代的氨基)链烷酸酯、(N，N-二取代的氨基)链烷醇链烷酸酯及其混合物。亲脂性化合物可以是脂族C1-C8醇、脂族C8-C30酯及其混合物。该组合物包括能为所述组合物提供范围为约3至约7.4的缓冲pH值的酸性缓冲系统。如需要，可以包括稳定剂和乳化剂。
本发明组合物可以采用适合于局部应用的半固体形式。在用作局部试剂使用时，这些组合物具有相对高的前列腺素渗透和生物利用度而不需要过量浪费的前列腺素浓度。该组合物还具有皮肤刺激性、敏感性和损伤小的特点。
本发明的前列腺素组合物用于治疗雷诺现象、雷诺病、血栓闭塞性脉管炎、网状青斑、手足发绀型动脉粥样硬化、冻疮、白癜风、簇状脱发、即将发生的坏疽和其它局部缺血性疾病。而且，本发明局部前列腺素组合物的增加外周循环的能力使得它们可用于加速治愈创伤、溃疡、感染以及增生性和炎性皮肤损伤包括特应性皮炎、粉刺和牛皮癣；用于治疗阳痿；用于增加药物活性剂的吸收速度。另外，本发明的局部前列腺素组合物可用于改善皮肤颜色和促使呈红色。
因此本发明组合物可用于生产适用于延长治疗外周血管疾病的药物组合物和药剂，其中的疾病包括上面所列举的通过前列腺素E1治疗的疾病，男性勃起功能障碍、女性性功能障碍和其它失调，同时避免了其它传递方法伴有的低的生物利用度和快速化学分解。
本领域熟练技术人员从本发明说明书和所附的权利要求书中可很显然地知道本发明的其它和进一步的目标、目的、特性、优点和实施方式等。
附图的简要说明
在附图中，
图1为按本发明制备的7种前列腺素E1组合物通过脱皮蛇皮肤的累积前列腺素E1渗透性的曲线图；
图2为按本发明制备的2种前列腺素E1组合物和2种对比组合物通过脱皮蛇皮肤的累积前列腺素E1渗透性的对比曲线图。
本发明的详细说明
本发明药物组合物包括前列腺素E1、烷基(N，N-二取代的氨基)酯、多糖树胶、亲脂性化合物和酸性缓冲系统。
前列腺素E1对于本领域技术人员来说是众所周知的。其药理活性、副作用和正常剂量范围可参考各种文献资料。例如参见，Physician′s DeskReference，5lst Ed.(1997)，The Merck Index，12th Ed.，Merck & Co.，N·J(1996)，和Martindale The Extra Pharmacopoeia，28th Ed.，London，药学出版社(1982)。本文引用的前列腺素E1和其它化合物应包含药物学上可接受的衍生物，包括药理学上相溶的盐及其酯衍生物。
前列腺素E1在本发明药物组合物中的量为治疗有效量、并且根据所需剂量、剂型(例如，栓剂或局部剂型)和所用前列腺素E1的特殊剂型根据需要进行改变。该组合物通常包含占组合物总重量0.1％-1％的前列腺素E1，优选0.3％-0.5％。
本发明的一个重要成分是渗透增强剂。该渗透增强剂为烷基-2-(N，N-二取代的氨基)链烷酸酯、(N，N-二取代的氨基)链烷醇链烷酸酯或其混合物。为了方便引用，可以将烷基-2-(N，N-二取代的氨基)链烷酸酯和(N，N-二取代的氨基)链烷醇链烷酸酯在标记烷基(N，N-二取代的氨基)酯下聚集在一起。
适用于本发明的烷基-2-(N，N-二取代的氨基)链烷酸酯可用下式表示：
其中n是大约4至约18的整数；R为氢、C1-C7烷基、苄基和苯基中的一种；R1和R2为氢和C1-C7烷基中的一种；R3和R4为氢、甲基和乙基中的一种。
优选的烷基(N，N-二取代的氨基)链烷酸酯为(N，N-二取代的氨基)醋酸C4-C18烷基酯和(N，N-二取代的氨基)丙酸C4-C18烷基酯。典型的烷基-2-(N，N-二取代的氨基)链烷酸酯的例子包括2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二烷基酯(DDAIP)：
Figure A9981678800102
和2-(N，N-二甲基氨基)醋酸十二烷基酯(DDAA)；
Figure A9981678800103
烷基-2-(N，N-二取代的氨基)链烷酸酯是已知的。例如，2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二烷基酯(DDAIP)可从Steroids，Ltd.(Chicago，IL.)得到。另外烷基-2-(N，N-二取代的氨基)链烷酸酯可由Wong等的美国专利No.4,980,378中所述的更易于获得的化合物合成，某种程度上该文献在此引作参考，这并不矛盾。如其中所述，烷基-2-(N，N-二取代的氨基)链烷酸酯通过两步合成法很容易制备。在第一步中，通过将相应的长链链烷醇与氯甲酸氯甲酯或类似物、在诸如三乙胺的适当碱存在下、尤其是在诸如氯仿的适当溶剂中反应，制备长链氯乙酸烷基酯。该反应可描述如下：其中R、R3、R4和n如上所定义。反应温度可选择约10 EC.至约200 EC.或回流，优选室温。溶剂的使用是可选择的，如果使用溶剂，则可选择各种有机溶剂。碱的选择也不是关键的。优选的碱包括叔胺例如三乙胺、嘧啶等。反应时间通常为约1小时至3天。在第二步中，根据下列图解将氯甲酸长链烷基酯与适当的胺缩合：
Figure A9981678800112
其中n、R、R1、R2、R3和R4如上所定义。过量的胺反应物一般作为碱使用，且在适当溶剂如醚中进行反应很便利。第二步优选在室温下进行，虽然温度可以改变。反应时间通常在约1小时至数天内变化。可以采用常规纯化工艺以使所得到的酯用于药物化合物中。
适合的(N，N-二取代的氨基)链烷醇链烷酸酯可用下式表示：
Figure A9981678800121
其中n是大约5-18的整数值；y是0至约5的整数值；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7为氢、C1-C8烷基和C1-C8芳基中的一种；R8为氢、羟基、C1-C8烷基和C1-C8芳基中的一种。
优选的(N，N-二取代的氨基)链烷醇链烷酸酯为C5-C18羧酸酯。具体的(N，N-二取代的氨基)链烷醇链烷酸酯的例子包括1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇十二烷酸酯(DAIPD)；1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇十四烷酸酯(DAIPM)；
Figure A9981678800123
1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇油酸酯(DAIPO)；
Figure A9981678800131
在三乙胺存在下通过将相应的氨基炔醇与十二烷基氯反应很容易制备(N，N-二取代的氨基)-链烷醇链烷酸酯。诸如氯仿的溶剂是可选择的但也是优选的。例如，可将1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇与氯仿中的十二烷基氯反应、并且在三乙胺存在下形成1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇十二烷酸酯(DAIPD)。
用于本发明的适合的渗透增强剂中，通常优选DDAIP。
渗透增强剂的存在量应足以增强前列腺素E1的渗透。具体的量可根据所需的释放速率和所用的前列腺素E1的具体剂型而改变。一般来说，该数量范围占组合物总重量约0.5％至约10％。优选，渗透增强剂为组合物的重量约5％。
多糖树胶也是本发明组合物的重要成分。适合的代表性的树胶为半乳甘露聚糖树胶类。半乳甘露聚糖树胶是一种含D-半乳糖和D-甘露糖的糖类聚合物，或这类聚合物的其它衍生物。有相当大量的半乳甘露聚糖，根据其来源不同其组成发生改变。半乳甘露聚糖树胶的特征在于连接有β-D-吡喃甘露糖基单位直线型结构(1→4)。与主链连接的α-D-吡喃甘露糖基单位(1→6)为侧支链。半乳甘露聚糖树胶包括瓜耳树胶，它是两种豆科植物(cyamposis tetragonalobus和psoraloids)任一种子的研磨胚乳，和刺槐豆胶，它是在角豆树(ceratonia siliqua)种子的胚乳中发现的。本发明优选刺槐豆胶。
其它适合的代表性的树胶包括琼脂树胶、角叉菜胶(carrageenangum)、茄替胶、梧桐胶、rhamsan gum和黄原胶。本发明组合物可含有各种树胶的混合物、或树胶与酸性聚合物的混合物。
树胶，尤其是半乳甘露聚糖树胶，是众所周知的物质。参见例如，《工业用树胶：多糖及其衍生物》，Whistler R.L.和BeMiller J.N.(编辑)，第3版，Academic Press(1992)，和Davidson R.L.，《水溶性树胶和树脂手册》，McGraw-Hill，Inc.，N.Y.(1980)。大多数树胶可以各种形式(通常是粉末)从市售购得，并且用于食物和局部组合物中。例如，粉末形式的刺槐豆胶可从Tic Gums公司(Belcam，Md.)获得。
多糖树胶占组合物总重量约0.5％至约5％，优选的范围是0.5％至2％。
下列实施例给出了例举的组合物。
多糖树胶的可选择的替代物是聚丙烯酸聚合物。一种常见的聚丙烯酸聚合物的一般叫做“卡波姆”。卡波姆是与聚链烯基聚醚轻度交连的聚丙烯酸聚合物。它可以名称“CARBOPOLTM”。从B.F.Goodrich公司(Akron，Ohio)购得。特别优选的一种卡波姆称为“CARBOPOL 940”。
其它适用于实施本发明的聚丙烯酸聚合物为那些以名称“PemulenTM”(B.F.Goodrich公司)和“POLYCARBOPHILTM”(A.H.Robbins，Richmond，Va.)购得。PemulenTM聚合物是丙烯酸C10-C30烷基酯和一种或多种丙烯酸单体、甲基丙烯酸或其一种简单酯与蔗糖的烯丙基醚或季戊四醇的烯丙基醚交连的共聚物。POLYCARBOPHILTM增强剂是与二乙烯基乙二醇交连的聚丙烯酸。
如果聚丙烯酸聚合物存在，则其占组合物总重量约0.5％至约5％。
本发明的另一个重要成分是亲脂性化合物。本文使用的术语亲脂性化合物是指亲脂性和亲水性两种试剂。C1-C8芳族醇、C2-C30芳族酯和其混合物称作亲脂性混合物。适合的醇实例为乙醇、正丙醇和异丙醇，而适合的酯为醋酸乙酯、醋酸丁酯、十二烷酸乙酯、丙酸甲酯和十四烷酸异丙酯。本文所用的术语“芳族醇”包括多元醇，例如甘油、丙二醇和聚乙二醇。优选醇和酯的混合物，特别是，最优选乙醇和十二烷酸、十四烷酸乙酯(ethyl laurate myristate)的混合物。
所需的亲脂性化合物的浓度根据其它因素按需改变，该因素例如所需的半固体稠度和所需的皮肤渗透促进作用。优选的局部组合物包含占组合物总重量7％-40％的亲脂性化合物。如果使用脂族醇和脂族酯的混合物，优选的醇用量为5％-15％，而脂族酯的量为2％-15％(还是基于组合物的总重量)。
一种任意的但优选的本发明成分是乳化剂。虽然不是关键的因素，适合的乳化剂通常具有大于10的亲水性-亲油性平衡数值。蔗糖酯，尤其是硬脂酸蔗糖酯可用作本发明局部组合物的乳化剂。硬脂酸蔗糖酯是可从各种商业来源获得的众所周知的乳化剂。当使用乳化剂时，优选存在的硬脂酸蔗糖酯占组合物总重量约2％。硬脂酸蔗糖酯乳化剂的优选量也可表示为乳化剂与多糖树胶的重量比。优选乳化剂与树胶的重量比为1-6，最优选重量比为1-4，以产生所需的半固体稠度和分离抗性。
本发明包括酸性缓冲系统。酸性缓冲系统用于保持或缓冲组合物的pH在所需范围内。本文所用的术语“缓冲系统”或“缓冲剂”是指当在水溶液中加入酸或碱时、稳定该溶液使pH(或氢离子浓度或活性)不出现大变化的溶质试剂或多种试剂。因此对阻止pH从上述范围内的起始缓冲pH值发生变化起作用的这种溶质试剂或多种试剂是众所周知的。虽然有无数适合的缓冲剂，但已证实磷酸钾一水合物对本发明组合物有效。
本发明药物组合物的最终pH值可在生理学上相容的范围内改变。必需的是，最终pH值对人的皮肤无刺激。在不违背这种约束的情况下，需要时可选择pH以增加前列腺素E1稳定性和调节稠度。由于这些所述的因素，优选的pH值为约3.0至7.4。最优选的pH范围是约3.5至约6.0。
本组合物的剩余成分是水，其可根据需要进行纯化。该组合物含有占组合物总重量约50％至约90％的水。所存在的水的具体量不是关键的，但是，这种量是可调节的以获得所需的其它成分的稠度和/或浓度。
另外，如需要，也可加入已知的经皮渗透增强剂。例如二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMA)、2-吡咯烷酮、N，N-二乙基-间-甲苯酰胺(DEET)、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮(AzoneTM，Nelson Research的注册商标)、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、硫甘醇酸钙、噁唑烷二酮(oxazolidinone)、二氧戊环衍生物、十二烷氮酮衍生物、和大环增强剂如大环酮。
某些程度下也可加入前列腺素E1稳定剂、着色剂、流变剂和防腐剂，它们不会过度限制前列腺素E1皮肤渗透或阻止所需的半固体稠度。
本发明半固体药物组合物的预期剂型为乳膏、凝胶等，也包括(但不限于此)适用于使用经皮补片和类似组合的组合物。
可以将上面列举的成分按任意顺序和方式组合，这样产生包括在整个半固体制剂中均匀分散的前列腺素E1的稳定组合物。制备这类组合物的一种有用方法包括将多糖树胶(或聚丙烯酸)均匀地分散在预混合的水/缓冲剂溶液中、然后彻底均化(即混合)所得到的混合物，将此标记为“A部分”。如果存在乳化剂，则在分散该多糖树胶之前将乳化剂加入到水/缓冲剂溶液中。可以使用任何使A部分的pH值调节至所需水平的适合方法，例如，加入浓磷酸或氢氧化钠。
将前列腺素E1单独溶解在亲脂性化合物中同时搅拌，该化合物本身可以是醇、酯或醇与酯的混合物。接着，加入渗透增强剂。或者，当亲脂性化合物包括醇和酯时，可在加入渗透增强剂之前将前列腺素E1溶解在醇中、然后加入酯。在任一情况下，将所得到的混合物标记为“B部分”。最终步骤包括在不断混合条件下将B部分缓慢加入(例如，逐滴)A部分中。
将所得到的局部组合物与现有的市售可得到的组合物相比时，该局部组合物具有的上述优越性质包括增加前列腺素E1渗透和生物可利用率但不需过量药物，减少对皮肤或粘膜的损害和相关炎症，和增加剂型设计的灵活性。这些组合物可用于生产适用于延续治疗外周血管疾病、男性阳萎、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍和其它通过前列腺素E1治疗的疾病的药物组合物，同时避免了低的生物可利用率和与其它传递方法相关的快速化学分解。这些组合物可用于生产适用于增强女性正常的性反应(即，性欲高潮)的药物组合物。将本发明的前列腺素E1局部组合物用于患者的皮肤或粘膜可连续给予患者预定量的前列腺素E1、并避免了通过注射单独或复合给予较大剂量所出现的不必要的副作用。通过保持持续的剂量速率，患者靶组织中的前列腺素E1水平可较好地维持在最佳治疗范围内。
本发明的实施通过下列实施例得到证实。这些实施例是为了例证本发明而不是限定其范围。对于本领域技术人员来说，不会不利地影响前列腺素E1的效能的治疗组合物的各种变化是显而易见的，并且这些变化是在本发明的范围内。例如，诸如着色剂、抗微生物的防腐剂、乳化剂、香料、前列腺素E1稳定剂等的附加成分也可包括在组合物中，只要所得到的组合物保持如上所述的所需特性。除非另有说明，通过将分别指明的成分按常规混合在一起可制备每一组合物。实施例1：局部前列腺素E1组合物A
按如下制备组合物A：将0.4份前列腺素E1(Alprostadil USP)溶解在5份乙醇中形成A部分。接着，将5份2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二烷基酯与醇-前列腺素E1溶液混合，然后与5份十二烷酸乙酯。
从pH 5.5水/缓冲剂溶液开始制备B部分。该水/缓冲剂溶液按如下制备：将足够量的磷酸一氢钾(potassium phosphate monohydried)加入纯化水中产生0.1M溶液。用强碱溶液(1N氢氧化钠)和强酸(1N磷酸)调节水/缓冲剂溶液的pH为5.5。缓冲溶液约占总组合物的80份。
向缓冲溶液中加入0.5份十二烷酸乙酯。接着，将刺槐豆胶(粉末形式)分散在缓冲溶液中并用均化器均化。下表1包含各成分名称。
所得到的组合物是一种适用于皮肤的易涂开的半固体，而不需要诸如补片和粘合条的载体用具。该组合物外观均匀且抗分离。
用蜕皮蛇皮肤作模型屏障对组合物A进行评价。蜕皮蛇皮肤是从Kansas大学的动物护理单位获得的，去除头和尾部分，将皮肤随机分成试验部分、然后通过浸泡进行水合。
然后用Franz型扩散细胞(表面积1.8cm2)评价样品。尤其是，将皮肤碎片固定在垂直扩散细胞集合的受体细胞上，其中的扩散细胞中插入了一个小磁棒并填充了等渗缓冲剂。将一封条置于皮肤切片的顶部，然后置于供体细胞。将两种细胞夹在一起。将已知量的制剂用于封盖小瓶(重0.5g)的底部，该小瓶正好适合供体细胞以保证均匀的分布。将这些小瓶置于供体细胞的皮肤上。为了减少成分的蒸发，用防水粘合带轻轻将供体细胞和小瓶粘贴在一起。将该细胞转移至搅拌的水浴(32℃)中。每一小时从细胞撤去样品，共4小时，并分析前列腺素E1的浓度，浓度的改变表示渗透量。多种皮肤样品的试验得到了平均数据。
为了讨论蜕皮蛇皮肤在评价药物渗透中的用透，参见Higuchi的美国专利No.4,771,004，在此引作参考，某种程度上并不矛盾。
前列腺素E1以相对持续的速率快速渗透了4小时。渗透研究的结果如下表2和图1所示。实施例2：局部前列腺素E1组合物B
用下表1所列出的成分制备组合物B。组合物B含有比组合物A更多的前列腺素E1。尽管这增加了药物量，但组合物B具有相似的半固体稠度和均匀的外观。根据实施例1所述的方法测定前列腺素E1的渗透性。组合物B提供了相对快的、持续的前列腺素E1传递。结果如下表2和图1所示。实施例3：局部前列腺素E1组合物C
用下表1所列出的成分制备组合物C。组合物C含有比组合物A或B更多的前列腺素E1。所增加的药物量很少或不影响稠度或外观。这实质上与组合物A和B的稠度和外观相当。再根据实施例1所述的方法测定前列腺素E1的渗透性。根据此测试，组合物C也提供了相对快的、持续的前列腺素E1传递。结果如下表2和图1所示。实施例4：局部前列腺素E1组合物D
用下表1所列出的成分制备组合物D。前列腺素E1的含量又增加了但实质上没有影响合适的稠度和抗分离性。再根据实施例1所述的方法测定前列腺素E1的渗透性。结果如下表2和图1所示。实施例5：局部前列腺素E1组合物E
用下表1所列出的成分制备组合物E。为了评定本发明组合物的再现性，再将组合物D的方法用于组合物E。再现性实质上是通过组合物E的适合的半固体稠度和可抗分离性证实的。再根据实施例1所述的方法测定前列腺素E1的渗透性。组合物E的前列腺素E1传递也是相对快的而持续的。结果如下表2和图1所示。实施例6：局部前列腺素E1组合物F
对于组合物F，前列腺素E1的含量再次增加。具体成分列于表1。适合的稠度和抗分离性没有减少。渗透性分析的结果如下表2和图1所示。实施例7：局部前列腺素E1组合物G
用下表1所列出的成分制备组合物G。对于组合物G，重复组合物F的方法、除了不用酯成分(十二烷酸酯)和增加相应量的乙醇含量。所得到的组合物也是具有均匀外观和抗分离的易被涂开的半固体。渗透性分析的结果如下表2和图1所示。由于仍然是适合的，这些结果反映了亲脂性混合物对本发明组合物的相对益处，该亲脂性化合物包括酯成分和醇成分两种。
            表1：局部前列腺素E1组合物成分(wt％)             A    B    C    D    E    F    GA部分 预水合刺槐豆胶   3    3    3    3    3    3    3
  水/缓冲剂(pH5.5) 81   81   81   81   81   81   81
  蔗糖硬脂酸酯     0.5  0.5  0.5  0.5  0.5  0.5  0.5B部分 前列腺素E1      0.1  0.2  0.3  0.4  0.4  0.5  0.4
  DDIP             5    5    5     5   5    5    5
  乙醇             5    5    5     5   5    5    10
  十二烷酸乙酯     5    5    5     5   5    5    -实施例8：渗透图的比较
表2表示本发明每个实施例组合物每小时前列腺素渗透的累积量，共4小时。这些数据证实了本发明经皮传递前列腺素E1药物的能力。
图1是表1所列数据形成的曲线图。值得注意的是，图示形式很好地表明了本发明组合物相对较快且以持续的速率传递了有效的皮肤渗透。正如所预期的，累积渗透随着来源组合物的前列腺素E1量的增加而增加。
          表2：累积前列腺素E1渗透性(μg/cm2)小时   A      B       C       D       E        F      G1    1.96    3.37    5.47    7.20    7.09    10.38   3.032    5.49    9.72    18.06   21.26   16.6    25.03   8.173    11.25   18.18   30.34   35.53   28.24   42.28   12.934    13.98   23.48   38.49   47.98   41.1    52.13   18.71
为了进一步评定本发明组合物的效能，制备了对比例组合物。用与组合物D和E相同的方法制备第一个对比例(对比例1)，除了不使用DDAIP渗透增强剂。对于第二个对比例(对比例2)，还是不使用DDAIP，但增加了乙醇的相应量。所用的具体成分如下表3所列出。
                  表3：对比例
      成分(wt％)      对比组合物1    对比组合物2A部分    预水合刺槐豆胶   3              3
     水/缓冲剂(pH5.5) 86             81
     蔗糖硬脂酸酯     0.5            0.5B部分    前列腺素E1      0.4            0.4
     乙醇             5              10
     十二烷酸乙酯     5              5
根据实施例1所述的方法评价前列腺素E1的渗透性。结果如下表4所示。
表4：对比例累积的前列腺素E1渗透(μg/cm2)小时    对比组合物1    对比组合物21        2.64             1.552        4.46             3.693        6.59             6.634        9.67             11.05
表4的数据用图示对比了与组合物D和E具有相同的前列腺素E1量的对比例组合物。渗透性数据证实了本发明组合物由DDAIP渗透增强剂的存在得到极大益处。
前面的说明书是为了举例说明、而不应视为限定。还有其它在本发明的实质和范围内的变化也是可能的，并且将此介绍给本领域技术人员是很容易的。

Claims (33)

1.一种局部组合物，其包括：
前列腺素E1；
皮肤渗透增强剂，它是烷基-2-(N，N-二取代的氨基)链烷酸酯、(N，N-二取代的)链烷醇链烷酸酯及其混合物中的一种；
多糖树胶或聚丙烯酸聚合物；
亲脂性化合物，它是脂族C1-C8醇、脂族C8-C30酯及其混合物中的一种；以及
酸性缓冲系统。
2.根据权利要求1的局部组合物，其中所述的渗透增强剂为由下式表示的烷基-2-(N，N-二取代的氨基)链烷酸酯：
Figure A9981678800021
其中n是约4至约18的整数；R为氢、C1-C7烷基、苄基和苯基中的一种；R1和R2为氢和C1-C7烷基中的一种；R3和R4为氢、甲基和乙基中的一种。
3.根据权利要求1的局部组合物，其中所述的渗透增强剂为(N，N-二取代的氨基)乙酸C4-C18烷基酯。
4.根据权利要求1的局部组合物，其中所述的渗透增强剂为(N，N-二甲基氨基)乙酸十二烷基酯。
5.根据权利要求1的局部组合物，其中所述的渗透增强剂为2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二烷基酯。
6.根据权利要求1的局部组合物，其中所述的渗透增强剂为由下式表示的(N，N-二取代的氨基)链烷醇链烷酸酯：
Figure A9981678800031
其中n是约5至约18的整数；y是约0至约5的整数；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7为氢、C1-C8烷基、C1-C8芳基中的一种；和R8为氢、羟基、C1-C8烷基和C1-C8芳基中的一种。
7.根据权利要求1的局部组合物，其中所述的渗透增强剂为C5-C18羧酸酯。
8.根据权利要求1的局部组合物，其中所述的渗透增强剂为1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇十二烷酸酯。
9.根据权利要求1的局部组合物，其中所述的渗透增强剂为1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇十四烷酸酯。
10.根据权利要求1的局部组合物，其中所述的渗透增强剂为1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇油酸酯。
11.根据权利要求1的局部组合物，其中所述的多糖树胶为半乳甘露聚糖树胶。
12.根据权利要求11的局部组合物，其中所述的半乳甘露聚糖树胶为刺槐豆胶。
13.根据权利要求11的局部组合物，其中所述的半乳甘露聚糖树胶为瓜耳胶。
14.根据权利要求1的局部组合物，其中所述的亲脂性化合物为乙醇。
15.根据权利要求1的局部组合物，其中所述的亲脂性化合物为多元醇类脂族醇。
16.根据权利要求1的局部组合物，其中所述的亲脂性化合物为十四烷酸异丙酯。
17.根据权利要求1的局部组合物，其中所述的亲脂性化合物为十二烷酸乙酯。
18.根据权利要求1的局部组合物，其中所述的亲脂性化合物为乙醇和十四烷酸异丙酯的混合物。
19.根据权利要求1的局部组合物，其中所述的亲脂性化合物为乙醇和十二烷酸乙酯的混合物。
20.根据权利要求1的局部组合物，其中所述的酸性缓冲系统能为所述组合物提供范围为约3至约7.4的缓冲pH值。
21.根据权利要求1的局部组合物，其中所述的渗透增强剂为2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二烷基酯，所述的多糖树胶为刺槐豆胶，所述的亲脂性化合物为乙醇和十二烷酸乙酯的混合物。
22.根据权利要求1的局部组合物，它含有占组合物总重量的0.5-5重量％的刺槐豆胶、0.5-25重量％的2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二烷基酯、0.5-80重量％的乙醇和0.5-80重量％的十四烷酸异丙基酯。
23.根据权利要求1的局部组合物，它含有占用于生产局部药物剂型的组合物总重量的0.5-5重量％的刺槐豆胶、0.5-5重量％的2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二烷基酯、0.5-25重量％的乙醇和0.5-25重量％的十二烷酸乙酯。
24.根据权利要求1的局部组合物，它进一步包括乳化剂。
25.根据权利要求24的局部组合物，其中所述的乳化剂为蔗糖酯。
26.根据权利要求24的局部组合物，其中所述的乳化剂为蔗糖硬脂酸酯。
27.一种局部用前列腺素组合物，它包括：
前列腺素E1；
皮肤渗透增强剂，它是烷基-2-(N，N-二取代的氨基)链烷酸酯、(N，N-二取代的)链烷醇链烷酸酯及其混合物中的一种；
聚丙烯酸聚合物；
亲脂性化合物，它是脂族C1-C8醇、脂族C8-C30酯及其混合物中的一种；以及
用于生产局部药物剂型的酸性缓冲系统。
28.根据权利要求27的局部组合物，其中所述的聚丙烯酸聚合物为卡波姆。
29.权利要求1-28任一项所述的局部组合物用于制备经皮或经粘膜给药的药物组合物的用途。
30.权利要求29所述的局部组合物用于治疗在人类女性中的女性性功能障碍的用途。
31.权利要求29所述的局部组合物用于治疗周围血管疾病的用途。
32.权利要求29所述的局部组合物用于治疗男性勃起功能障碍的用途。
33.权利要求29所述的局部组合物用于增强在人类女性中的性反应能力的用途。
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