CN1344260A - 从脲化合物制备6－(全氟烷基)尿嘧啶化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
从结构式(II)的脲化合物制备具有结构式(I)的6－(全氟烷基)尿嘧啶化合物的改进方法。
Description
本发明的背景
6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物可用作除草剂，并且它们的制备是现有技术中已知的。6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物可由2-(N，N-双取代的)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮与胺化合物反应来制备。
Bull.Soc.Chem.Belg.，101(4)，313-321页(1992)公开了2-(N，N-二烷基)氨基-4-(三氟甲基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物是由3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯与光气亚铵氯化物化合物反应来制备。然而，这一方法不是完全令人满意的，因为所需要的光气亚胺氯化物化合物很难处理而且比较昂贵。因此，现有技术中仍然需要避免使用2-(N，N-双取代的)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物的用于制备6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物的改进方法。
所以，本发明的目的是提供避免使用2-(N，N-双取代的)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物的制备6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物的改进方法。
在阅读下面的叙述和所附权利要求之后本发明的其它目的和优点对于所属领域中的那些技术人节来说是显而易见的。
本发明的概述
本发明提供制备结构式I的6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物的新方法其中n是1，2，3，4，5或6的整数；
Y是氢或C1-C6烷基；和
Q是C1-C6烷基或任选取代的苯基、苄基、杂芳基或亚甲基杂芳基，该方法包括：
(a)使结构式II的脲化合物其中
Z和Z1各自独立地是C1-C8烷基或Z和Z1可与它们所连接的原子连在一起形成4-到7-节环，其中ZZ1是由-(CH2)2O(CH2)2-或-(CH2)m-表示，其中m是3，4，5或6的整数；
Z2是C1-C6烷基或苄基，后者任选在苯基环上被选自1-3个卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基的任何基团组合所取代；
和n是如上所述，与结构式III的胺化合物
QNH2
(III)其中Q是如上所述，在酸或碱存在下进行反应，以形成其中Y是氢的通式I的6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物；和
(b)任选将其中Y是氢的通式I化合物烷基化，以形成其中Y是C1-C6烷基的通式I化合物。
本发明的详细说明
在本发明的一个优选实施方案中，其中Y是氢的通式I的6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物是由通式II的脲化合物与通式III的胺化合物和酸或碱在溶剂存在下、优选在约20℃-150℃的温度范围内进行反应来制备的。
在本发明的另一优选实施方案中，在通式II化合物中的双键主要呈现(Z)-构型。
本发明有利地提供避免使用2-(N，N-双取代的)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物制备6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物的改进方法。
产物通式I化合物可使用常规的分离方法来分离，如用水稀释反应混合物和用合适的萃取溶剂分离产物或萃取产物。在分离工序中，可以使用普通萃取溶剂如乙醚、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷等，和它们的混合物。
适合用于本发明中的酸类包括有机酸类，它包括但不限于C1-C6链烷酸如甲酸、乙酸、丙酸等；和无机酸，它包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸等。优选的酸是乙酸。
适合用于本发明的方法中的碱包括，但不限于，三(C1-C6-烷基)胺类如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁基胺、二异丙基乙胺等；杂环的叔胺如1，8-二氮杂-双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，1，5-二氮杂双环-[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，吡啶，取代吡啶，喹啉，取代喹啉等；和碱金属C1-C6烷氧基化物如叔丁醇钾，叔丁醇钠等。优选的碱包括1，8-二氮杂双环-[5.4.0]十一碳-7-烯和1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯。
适合用于本发明方法的步骤(a)中的溶剂包括，但不限于，羧酸酰胺如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲乙酰胺等；二烷基亚砜如二甲亚砜等；芳族烃如甲苯、苯、二甲苯、均三甲苯等；卤化芳族烃如氯苯、氟苯等；脂肪族烃如戊烷、己烷、庚烷等；卤化脂肪族烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、仲丙醇等等；链烷酸如甲酸、乙酸、丙酸等；酮如丙酮、丁酮等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；腈如乙腈、丙腈等；和水；和它们的混合物。应该理解的是，可以选择不与酸或碱反应的溶剂。尤其，当使用碱时，链烷酸一般不是合适的溶剂。
适合用于本发明中的烷基化方法包括现有技术中已知的常规方法。在本发明的一个优选实施方案中，该步骤(b)烷基化过程包括让其中Y是氢的通式I化合物与具有结构式IV的烷基卤或具有结构式V的硫酸二烷基酯在碱存在下反应XY(IV) 或
其中X是氯、溴或碘，和Y是C1-C6烷基。
适合用于本发明的烷基化过程中的碱包括现有技术中已知的普通的碱，它包括但不限于碱金属氢化物如氢化钠等；碱金属C1-C6烷氧基化物如叔丁醇钾、叔丁醇钠等；碱金属氢氧化物如氢氧化钾、氢氧化钠等；碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾等；碱土金属氢氧化物如氢氧化钙等；和碱土金属碳酸盐如碳酸钙等等。
用于本发明的方法中的优选通式II化合物是满足以下条件的那些，其中
Z和Z1各自独立地是C1-C6烷基；
Z2是C1-C4烷基；和
n是1。
用于本发明方法中的更优选的通式II脲化合物是满足以下条件的那些，其中
Z和Z1是相同的和表示甲基或乙基；
Z2是甲基或乙基；和
n是1。
由本发明的方法制备的优选的通式I化合物是满足以下条件的那些，其中
n是1；
Y是氢或C1-C4烷基；Q是
G是CH2或键；
G1是CX5或N；
G2是CX4或N；X1是氢、卤素或任选被一个环氧基取代的C1-C6烷基，X2是氢，卤素，NRR1，CO2R2，C(O)R3，OR4，SO2R5，SO2NR6R7，
C(R8)(OR9)2，C(R10)＝NOR11，C(R12)＝C(R13)-C(OR14)＝NOR15，
CH2O-NCO2R16，
任选被一个C1-C6烷氧基或一个或两个C1-C4烷基取代的1，3-二氧戊
环，
任选被一个C1-C6烷氧基或一个或两个C1-C4烷基取代的1，3-二氧杂
环戊烯酮，或
任选被一个CO2R2基团和一个卤素原子取代的C1-C4烷基，和X3是氢、卤素、C1-C4卤代烷基、CO2R17、氰基、C1-C4卤代烷氧基、
OR18或C1-C4烷基，或当X1和X2与它们所连接的碳原子连在一起时，它们形成了五节或六节
环，其中X1X2或X2X1由下式表示：
-OC(R20)(R21)O-，-CH2S(O)pN(R22)-，-SC(R23)＝N-，-CH＝CH-CH(R11)O-，-OC(O)N-，-SC(R24)＝N-，-ON(R25)C(O)-，-OC(CO2R26)＝C(R27)-，-NC(R28)＝C(SR29)-，-CH＝C(CO2R30)O-，-CH2CH(R31)O-或
-OC(R32)(R33)C(O)-，或当X2和X3与它们所连接的碳原子连在一起时，它们形成了五节或六节
环，其中X2X3或X3X2由下式表示：
-NC(R34)＝NC(S)-，-N(R35)N＝C(R36)-，-N(R37)C(R38)＝N-，
-N(R38)C(O)CH2O-，-N(R39)C(O)CH＝CH-，-S-N＝C(R40)-，
-O-N＝C(R41)-，-N＝N-N(R42)-，-C(R43)(R44)C(O)N(R45)-或
-N(R46)C(O)C(R47)(R48)-；X4是氢、卤素或OR19；X5是氢或卤素；R，R56，R64，R69，R70，R77和R91各自独立地是氢、SO2R49、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、苯基或苄基；R1是氢、SOR50、C(O)R51、氨基或任选被CO2R52或C(O)R53取代的C1-C4烷基；R2、R16、R17、R26、R30、R68、R75、R76、R82和R88各自独立地是氢、C1-C8卤代烷基、C3-C8链烯基、C3-C8炔基、苯基、苄基、糠基、吡啶基、噻吩基，
任选被CO2R54、吗啉或C(O)R55取代的C1-C8烷基，或碱金属，碱土金属，铵或有机铵阳离子；R3、R66、R67、R81、R85和R89各自独立地是氢、
C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、NR56R57、苯基或苄基；R4、R18、R19和R65各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C1-C4卤代烷基、C(O)R58、C(S)R59或苄基；R5和R72各自独立地是C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基、NR60R61、咪唑或吲唑；R6，R11，R12，R14，R15，R20，R21，R22，R25，R28，R29，R31，R32，R33，R35，R45，R46，R63和R80各自独立地是氢或C1-C4烷基；R7是氢、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、苄基或任选被氰基或C(O)R62取代的C1-C4烷基；R8和R27各自独立地是氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R9和R90各自独立地是C1-C6烷基；R10是氢、C1-C6烷基、苯基或苄基；R13、R24和R36各自独立地是氢、C1-C6烷基或卤素；R23是氢或NR63R64；R34是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；R37是氢、C1-C4烷基或C2-C8烷氧基烷基；R38和R39各自独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6链烯基或C3-C6炔基；R40、R41和R42各自独立地是氢、卤素、氰基、OR65、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、C(＝NOR69)、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，其中每一个基团任选被下列的任何基团组合所取代：1-3个C1-C10-烷氧基，1个或2个C1-C6卤代烷氧基，1个或2个NR70R71基团，1个或2个S(O)qR72基团，1个或2个氰基，1个或2个C3-C7环烷基，1个OSO2R73基团，1个或2个C(O)R74基团，1个或2个COR75基团，1个或2个C(O)SR76基团，1个或2个C(O)NR77R78基团，1-3个OR79基团，1个或2个P(O)(OR80)2基团，1个任选被1-3个C1-C4烷基取代的1，3-二氧戊环，或1个任选被1-3个C1-C4烷基取代的1，3-二氧戊环，
或
任选被下列的任何基团组合所取代的苯基或苄基：1-3个卤素原子，1-3个C1-C6烷基，1-3个C1-C6烷氧基，1个C3-C7环烷基，1个C1-C4卤代烷基，1个C1-C4烷硫基，1个氰基，1个硝基，1个C(O)R81基团，1个CO2R82基团，1个OR83基团，1个SR84基团，1个C1-C6烷氧基甲基，1个羟甲基，1个C3-C8链烯基氧基甲基，或1个C1-C8卤代烷氧基甲基；R43和R48各自独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基或C3-C7环烷基，或R43和R44或R47和R48可与它们所连接的碳原子连在一起形成C3-C7环烷基；R49，R50和R86各自独立地是C1-C6烷基、NR93R94、C1-C4卤代烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基或苄基；R51，R52，R53，R54，R55，R57，R58，R59，R60，R61，R62，R71，R73，R74，R78，R87和R82各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、苯基或苄基；R79，R83和R84各自独立地是氢、C(O)R85、SO2R86、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C5-C8环链烯基、C2-C6炔基、苯基、苄基，或任选被一个羟基、苄氧基、OC(O)R87、C1-C6烷氧基、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2、C(O)NR91R92或氰基取代的C1-C10烷基；R93和R94各自独立地是氢、C1-C4卤代烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、任选被1个或2个C1-C4烷氧基或1个氰基烷基取代的C1-C8烷基，或任选被下列的任何基团组合所取代的苄基或苯基：1-3个卤素原子，1-3个C1-C4烷基，1-3个C1-C4卤代烷基，1-3个C1-C4烷氧基，1-3个C1-C4卤代烷氧基，1个氰基或1个硝基，和当R93和R94与它们所连接的碳原子连在一起时，它们形成了5-到12-节单环或稠合双环，任选被选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基磺酰基的一个或多个基团取代的杂环；和p和q各自独立地是0，1或2；和它们的旋光异构体、非对映体和/或互变异构体。
可由本发明的方法制备的更优选的通式I除草剂是满足以下条件的那些，其中
n是1；
Y是氢或甲基；Q是G是CH2或键；G1是CX5或N；G2是CX4或N；X1是氢，氟或任选被一个环氧基取代的C1-C3烷基；X2是氢，卤素，NRR1，CO2R2，C(O)R3，OR4，SO2R5，SO2NR6R7，C(R8)(OR9)2，C(R10)＝NOR11，C(R12)＝C(R13)-C(OR14)＝NORl5，CH2O-NCO2R16，任选被一个C1-C6烷氧基或一个或两个C1-C4烷基取代的1，3-二氧戊环，任选被一个C1-C6烷氧基或一个或两个C1-C4烷基取代的1，3-二氧杂环戊烯酮，或
任选被一个CO2R2基团和一个卤素原子取代的C1-C4烷基，和X3是氢，卤素，C1-C4卤代烷基，CO2R1，氰基，C1-C4卤代烷氧基，OR18或C1-C4烷基，或当X1和X2与它们所连接的碳原子连在一起时，它们将形成五节或六节环，其中X1X2或X2X1由以下基团表示：
-OC(R20)(R21)O-，-CH2S(O)pN(R22)-，-SC(R23)＝N-，
-CH＝CH-CH(R11)O-，-OC(O)N-，-SC(R24)＝N-，-ON(R25)C(O)-，
-OC(CO2R26)＝CH-，-NC(R28)＝C(SR29)-，-CH＝C(CO2R30)O-，
-CH2CH(R31)O-或-OC(R32)(R33)C(O)-，或
当X2和X3与它们所连接的碳原子连在一起时，它们将形成五节或六元环，其中X2X3或X3X2由以下基团表示：
-NC(R34)＝NC(S)-，-N(R35)N＝C(R36)-，-N(R37)C(R38)＝N-，
-N(R38)C(O)CH2O-，-N(R39)C(O)CH＝CH-，-S-N＝C(R40)-，
-O-N＝C(R41)-，-N＝N-N(R42)-，-C(R43)(R44)C(O)N(R45)-或
-N(R46)C(O)C(R47)(R48)-；X4是氢，卤素或OR19；X5是氢或卤素；R，R64，R69和R77各自独立地是氢，SO2R49或C1-C4烷基；R1是氢，SO2R50，C(O)R51，氨基或任选被CO2R52或C(O)R53取代的C1-C4烷基；R2，R16，R17，R26，R30，R68，R75，R76，R82和R89各自独立地是氢，C3-C6链烯基或任选被CO2R54、吗啉或C(O)R55取代的C1-C4烷基；R3，R66，R67，R85和R89各自独立地是氢，C1-C4烷基或NR56R57；R4，R18和R19各自独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C(O)R58，C3-C4链烯基或C3-C4炔基；R56是SO2R49；R57是氢或C1-C4烷基；R5和R72各自独立地是NR60R61或吲唑；R6，R11，R12，R14，R15，R20，R21，R22，R25，R28，R29，R31，R32，R33，R35，R45，
R46和R80各自独立地是氢或甲基；R7是任选被氰基或C(O)R62取代的C1-C4烷基；R8是氢或C1-C4烷氧基；R9和R90各自独立地是C1-C4烷基；R10是氢或C1-C3烷基；R13，R24和R36各自独立地是氢或氯；R23是NR63R64；R34是C1-C3卤代烷基；R37是C2-C4烷氧基烷基；R38和R39各自独立地是C1-C3卤代烷基，C1-C3烷基或炔丙基；R40，R41和R42各自独立地是氢，C(O)R66，C(S)R67，CO2R68，C(＝NOR69)，
任选被下列的任何基团组合所取代的C1-C3烷基：1个或2个卤素原子，1个或2个C1-C3烷氧基，1个或2个C1-C3卤代烷氧基，1个SO2R72基团，1个或2个氰基，1个C3-C5环烷基，1个OSO2R73基团，1个C(O)R74基团，1个CO2R75基团，1个C(O)SR76基团，1个C(O)NR77R78基团，1个或2个OR79基团，1个P(O)(OR80)2基团，1个1，3-二氧戊环基团或1个1，3-二噁烷基团；或任选被1个卤素原子、1个或2个甲基、1个甲氧基、1个卤甲基或1个OR83基团中的任何基团组合所取代的苯基；R43、R44、R47和R48各自独立地是氢或甲基，或R43和R44或R47和R48与它们所连接的碳原子连在一起形成环丙基；R49，R50和R86各自独立地是C1-C4烷基或NR93R94；R51，R52，R53，R54，R55，R58，R60，R61，R62，R73，R74，R78和R87各自独立地是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；R79和R83各自独立地是氢、C(O)R85、SO2R86、C1-C4卤代烷基、C3-C4链烯基或任选被一个OC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2或氰基取代的C1-C3烷基；R93和R94各自独立地是氢或C1-C8烷基；
和p是0，1或2。
本发明的方法尤其可用于制备具有结构式VI的6-(三氟甲基)尿嘧啶化合物
其中
Y是氢或甲基；
X5是氢或卤素；
R40是氢，C(O)R66，C(S)R67，CO2R68，
任选被以下的任何基团组合所取代的C1-C3烷基：1个或2个卤素原子，1个或2个C1-C3烷氧基，1个或2个C1-C3卤代烷氧基，1个SO2R72基团，1个或2个氰基，1个C3-C5环烷基，1个OSO2R73基团，1个或2个OR79基团，1个P(O)(OR80)2基团，1个1，3-二氧戊环基团或1个1，3-二噁烷基团，或任选被1个卤素原子、1个或2个甲基、1个甲氧基、1个卤甲基或1个OR83基团取代的苯基；R66，R67，R85和R89各自独立地是氢，C1-C4烷基或NR56R57；R56是SO2R49；R57是氢或C1-C4烷基；R49和R86各自独立地是C1-C4烷基或NR93R94；R93和R94各自独立地是氢或C1-C8烷基；R68和R88各自独立地是氢，C3-C6链烯基或任选被CO2R54、吗啉或C(O)R55取代的C1-C4烷基；R54，R55，R60，R61，R73和R87各自独立地是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；R72是NR60R61或吲哚；R79和R83各自独立地是氢、C(O)R85、SO2R86、C1-C4卤代烷基、C3-C4链烯基或任选被一个OC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2或氰基取代的C1-C3烷基；R80是氢或甲基；和R90是C1-C4烷基。
上述卤素的例子是氟、氯、溴和碘。该术语“卤甲基”，“C1-C4卤代烷基”，“C1-C8卤代烷基”，“C1-C3卤代烷氧基”，“C1-C4卤代烷氧基”和“C1-C8卤代烷氧基甲基”被定义为被一个或多个卤素原子取代的甲基，C1-C4烷基，C1-C8烷基，C1-C3烷氧基，C1-C4烷氧基或C1-C8烷氧基甲基。在以上通式I中，碱金属包括钠、钾和锂，和碱土金属包括钙和镁。用于本发明中的有机铵阳离子包括，但不限于，连接了1-4个脂族基团(每一个含有1-16个碳原子)的带正电荷的氮原子。
在以上通式I中，5-到12-节单环或稠合双环，杂环包括，但不限于，苯并咪唑，咪唑，咪唑啉-2-硫酮，吲哚，靛红酸酐，吗啉，哌嗪，哌啶，嘌呤，吡唑，吡咯，吡咯烷和1，2，4-三唑环，其中各环任选被独立地选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代烷基磺酰基的一个或多个基团所取代。
起始结构式II脲化合物可通过使通式VII的β-氨基-β-(全氟烷基)丙烯酸酯化合物
其中n和Z2如以上所定义与碱和具有结构式VIII的氨基甲酰氯化合物反应来制备，
其中Z和Z1如以上所定义。
通式VIIβ-氨基-β-(全氟烷基)丙烯酸酯化合物是现有技术中已知的并可根据描述在US 5,777,154；Journal of Heterocyclic Chemistry(杂环化学期刊)，9，513-522页(1972)；和化学研究所，乌拉尔科学中心，苏联科学院，Sverdlovsk，1442-1447页(1987)-Zhurnal OrganicheskoiKhimii的英译本，22(8)，1603-1609页(1986)中描述的方法来制备。
通式VIII的氨基甲酰氯化合物是现有技术中已知的并可通过普通的方法制备。另外，某些通式VIII氨基甲酰氯化合物是市场上可买到的。
具有结构式IIIa的胺化合物
其中X1，X5和R40如以上所定义，可以通过，按照反应历程I中所示，用硫和氢氧化铵或氨气将通式IX的酮加以环化形成通式X的硝基苯并异噻唑，和使用普通的还原剂如在乙酸中的铁还原该通式X的化合物来制备。反应历程I
具有该结构式IIIb的起始胺化合物其中X1，X5和R41如以上所定义，可以通过，按反应历程II中所示，通式XI的酮与羟胺盐酸盐任选在乙酸钠存在下进行反应形成通式XII的肟，用碱如氢氧化钾将通式XII化合物加以环化而形成通式XIII的硝基苯并异噁唑，和使用普通的还原剂如在乙酸中的氯化亚铁(II)还原通式XIII化合物来制备。反应历程II
另外，通式XIII硝基苯并异噁唑化合物可以通过，按反应历程III中所示，由XIV的酮与羟胺盐酸盐任选在碱如乙酸钠存在下反应形成通式XV的肟，在碱如三乙基胺存在下用1，1′-羰基-二咪唑将通式XV化合物加以环化形成通式XVI的苯并异噁唑，和使用普通的方法如硝酸/硫酸混合物将通式XVI化合物加以硝化来制备。
反应历程III
其中R40和R41是OR65的通式X和XIII的中间体化合物可以通过，按反应历程IV中所示，用普通的硝化剂如硝酸/硫酸混合物将通式XVII的苯并异噁唑-3-醇或苯并异噻唑-3-醇加以硝化形成通式XVIII的5-硝基苯并异噁唑-3-醇或5-硝基苯并异噻唑-3-醇，和然后在碱如碳酸钾存在下让通式XVIII化合物与通式XIX的亲电试剂反应来制备。
反应历程IV
其中R40和R41是Cl或Br的通式X和XIII中间体化合物可通过，按反应历程V中所示，由通式XVIII的5-硝基苯并异噁唑-3-醇或5-硝基苯并异噻唑-3-醇与三氯氧化磷、三溴氧化磷或五溴化磷反应来制备。
反应历程V
制备通式IIIa和IIIb胺化合物的其它方法从下面给出的实施例中可以清楚地了解。另外，通式IIIa、IIIb、X和XIII的某些化合物可通过使用现有技术领域的技术人节已知的那些普通方法转化成通式IIIa、IIIb、X和XIII的其它化合物。
其它通式III胺化合物是现有技术中已知的并可以根据在以下专利文献中描述的方法制备：EP 561319-A；EP 540023-A；EP 545206-A；EP 542685-A；EP 473551-A；EP 476697-A；EP 489480-A；EP 496595-A；EP 420194-A；EP 648749-A；EP 705829-A；EP 714602-A；JP 9241245；JP 9301973；U.S.5,169,430；U.S.5,310,723；U.S.5,324,854；U.S.5,391,541；U.S.5,399,543；U.S.5,484,763；U.S.5,523,278；U.S.5,602,077；U.S.5,661,108；WO 93/14073；WO 94/10155；WO 94/24128；WO 91/07393；WO 91/107392；WO 95/04461；WO 95/05079；WO 95/05080；WO 95/17096；WO 95/25725；WO 95/29168；WO 95/32952；WO 95/33746；WO 96/02518；WO 96/08151；WO 96/14315；WO 96/28442；WO 96/34859；WO 96/35679；WO 97/01541；WO 97/01542；WO 97/05118；WO 97/07105；WO 97/08170；WO 97/08171；WO 97/08953；WO 97/12884；WO 97/12886；WO 97/29094；WO 97/29105；WO 97/34484；WO 97/35845；WO 97/42176；WO 97/42188；WO 97/45418；WO 97/47607；WO 98/02422；WO 98/06706；WO 98/08824；WO 98/27057；WO 98/27067；WO 98/27082；和WO 98/27088，等。
为了有利于进一步理解本发明，给出下面的实施例主要是为了说明本发明的更具体的细节。本发明的范围不应认为局限于实施例但是包括在权利要求中定义的全部要点。
实施例1
(Z)-3-[(N，N-二甲基氨基甲酰基)氨基]-4，4，4，-三氟巴豆酸乙酯的制备
在5℃和氮气氛围下，经60分钟的时间将3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(18.4g，100mmol)加入到氢化钠(在矿物油中的60％溶液，9.6g，250mmol)在N，N-二甲基-甲酰胺(60ml)中的搅拌溶液中。使反应混合物升温到室温，并在室温下保持15分钟，冷却到5℃，以及用二甲基氨基甲酰氯(21.6g，200mmol)处理60分钟。然后将所得溶液升温到室温，并在室温下保持2小时，用水稀释(150ml)，和用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。干燥合并的有机层，过滤和浓缩，再除去矿物油层，获得了残留液。残留液使用85∶15己烷/乙酸乙酯溶液用硅胶进行快速柱色谱法，得到了呈黄色液体的标题产物(18.1g，71％收率)：1H NMR(DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，5.85(s，1H)，4.20(q，2H)，2.89(s，6H)，1.18(t，3H)；19F NMR δ-65.7(s)。
采用基本上相同的工序，获得了下面的化合物：
(Z)-构型
Z Z1 Z2 mp(℃) 收率(％)
C2H5 C2H5 C2H5 黄色油 88
-(CH2)4- C2H5 54-57 37
CH3 CH3 CH3
C2H5 C2H5 CH3
-(CH2)4- CH3
实施例23-(3-甲基-1，2-苯并异噻唑-5-基)-6-(三氟甲基)-2，4-(1H，4H)-嘧啶二酮的制备
(Z)-3-[(N，N-二甲基氨基甲酰基)-氨基]-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(1.15g，4.5mmol)和5-氨基-3-甲基-1，2-苯并异噻唑(0.75g，4.5mmol)在冰醋酸(7ml)中的溶液在缓和回流下保持1小时，冷却，再用水稀释。过滤所得含水混合物，获得了固体。该固体用水洗涤，干燥，得到了标题产物(1.3g，88％收率)，它由1H和19F NMR谱分析得到确认。
按照基本上相同的工序，但使用适宜的试剂，获得了下面的化合物：
Z Z1 Q 酸/碱 溶剂 颜色/状态/mp(℃) 收率(％)CH3 CH3
CH3CO2H CH3CO2H ＞250 88C2H5 C2H5
CH3CO2H CH3CO2H 白色固体 92
Z Z1 Q 酸/碱 溶剂 颜色/状态/mp(℃) 收率(％)CH3 CH3
CH3CO2H CH3CO2H ＞250 88C2H5 C2H5
CH3CO2H CH3CO2H 白色固体 92实施例32’-氯-2-甲氧基-5-甲基-5’-硝基二苯甲酮的制备
将氯化铝(33.3g，25.0mmol)在二氯甲烷中的混合物冷却到大约5℃，用对甲基苯甲醚(31.6g，25.0mmol)处理1小时，同时保持反应混合物温度在10℃以下，用2-氯-5-硝基苯甲酰氯(50.0g，22.7mmol)在二氯甲烷中的溶液处理20分钟，同时保持反应混合物温度在10℃以下，升温到室温，并在室温下搅拌60分钟，再倾倒于冰上。所得含水混合物用浓盐酸(50ml)处理，用二氯甲烷萃取。有机萃取物用无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到了黄色固体。在将该固体放入40℃的Kugelrohr装置中去除残留对甲基苯甲醚之后，获得了呈淡棕色固体的标题产物(68.8g，99.1％)，它由NMR谱分析得到确认。
采用基本上相同的工序，获得了下列化合物：X3 X5 W W1 W2 W3 W4 mp℃Cl HCl H H I H H OCH3 115-116.5Cl H H H CH3 H OCH3Cl H H H C2H5 H HCl H H CH3 CH3 H OCH3Cl H H H OCH3 H H 108-112Cl H H C2H5H H OCH3 98-99.5Cl H H H OCH3 H CH3 91-92Cl H H H CH3 H H 95.5-96.5Cl H H H SCH3 H H 127-128Cl H H H CH3 H OCH3 91-92.5Cl H H H C2H5 H HCl H H H Cl H H 88.5-90.5Cl H H H F H H 68-69.5Cl H H Cl H H OCH3 124-126Cl H H OCH3 H H OCH3 71-73Cl H H H OCH3 H OCH3 98-100Cl H H CH3 CH3 H OCH3 127-129Cl H H H Cl H OCH3 96-99Cl H CH3 H CH3 H OCH3 108.5-110Cl H H H H CH3 OCH3 71-74X3 X5 W W1 W2 W3 W1 mp℃Cl H H H N(CH3)- H H
SO2CH3Cl H H CH3 Cl H OCH3 126-128Cl H H CH3 H CH3 OCH3 110-112Cl H CH3 CH3 CH3 H OCH3 104-106Cl H H CH(CH3)2 H H OCH3 69-71Cl H H CH3 H H HCl H H H H H CNCl H H H H H OCH3Cl H H OCH3 H H HCl H H F H H OCH3Cl H H H F H OCH3Cl H H H H H SCH3Cl H H H H H CH3Cl H H H H H FCl H H SCH3 H H HCl H H H OCH3 H HCl H H -(CH2)3- H OCH3Cl F H H H H HF F H CH3 H H OCH3实施例43-(6-甲氧基-间-甲苯基)-5-硝基-1，2-苯并异噻唑的制备
将氢氧化铵(350ml的30％溶液，270mmol)加到2’-氯-2-甲氧基-5-甲基-5’-硝基二苯甲酮(68.7g，22.5mmol)和硫(7.57g，23.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物中。所得反应混合物在80℃下搅拌19.5小时，冷却到40℃，用另外的氢氧化铵(50ml的30％溶液)处理，在80℃搅拌25小时，冷却，再倾倒于冰上。过滤所得含水混合物，获得了呈黄色固体的标题产物(63.5g，93.9％)，它由NMR谱分析得到确认。
采用基本上相同的工序，获得了下面的化合物：
W W1 W2 W3 W4 mp℃H H CH3 H OCH3 201-203H CH3 CH3 H OCH3 199-200H CH3 H H H 116.5-117.5H H Cl H OCH3 229-231H H H CH3 OCH3 134-136H H H H CN 187.5-189H H H H OCH3 193-198H H OCH3 H H 201-203H OCH3 H H H 174-175H F H H OCH3 224-226H C2H5 H H OCH3 153-154.5H H CH3 H H 188-189H H N(CH3)SO2CH3 H HH CH3 Cl H OCH3 230-234H I H H OCH3H H SCH3 H H 177.5-178.5H H OCH3 H CH3 131-135H H F H H 226-228H H Cl H H 217.5-219H H F H OCH3 224-225H H H H SCH3 114.5-115.5H H CH3 H OCH3 201-203H OCH3 H H OCH3 195-196H H H H CH3 145-146H H H H F 181-182H H OCH3 H OCH3 171-172.5H SCH3 H H H 139-140.5H CH3 H CH3 OCH3 CH3 CH3 CH3 H OCH3
H CH(CH3)2 H H OCH3
H H CH3 CH3 OCH3
H -(CH2)3- H OCH3
实施例53-甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑的制备
在-40℃下，将氨(45g，2，642mmol)鼓泡到钢制反应釜中的甲醇甲。然后加入硫(30.5g，95.0mmol)和2’-氯-5’-硝基苯乙酮(19g，95.0mmol)。密封反应釜，在大约90℃下加热一整夜。在冷却后，从反应釜中取出反应混合物，在真空中浓缩，获得了残留物。残留物用二氯甲烷稀释，经过硅胶填料，在真空中浓缩，得到了呈橙色固体的标题产物(12.0g)，它由NMR谱分析得到确认。
采用基本上相同的工序，获得了下面的化合物：
实施例65-氨基-3-(6-甲氧基-间甲苯基)-1，2-苯并异噻唑的制备
将3-(6-甲氧基-间甲苯基)-5-硝基-1，2-苯并异噻唑(63.0g，0.210mmol)，5％乙酸(1.52L，1.21mol)和乙酸乙酯(975ml)的混合物加热到65℃，用铁粉末(58.6g，1.05mol)分批处理，在65℃搅拌，和用石英滤纸过滤。分离滤液相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相和萃取物，依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，以及在真空中浓缩，获得了呈黄色油的标题产物(55.7g，98.1％)，它由NMR谱分析得到确认。
采用基本上相同的工序，获得了下面的化合物：
X5 R40 mp℃H HH CN 118.5-120H CH3 112-113.5H C2H5H
179-181H
90-91X5 R40 mp℃F
H
130-130.5H
152-153H
121.5-123H
108.5-109.5H
158.5-161H
101.5-102.5H
104-105X5 R40 mp℃H
191-192.5H
H
H
128-129H
H
64H
108.5-109.5H
133-134H
114.5-115X5 R40 mp℃H
152-153.5H
146-147H
60-65H
143-145H
100-101H
H
125-127X5 R40 mp℃H
172-174H
146-147H
161-162H
173-175H
H
H
X5 R10 mp℃H
F CH3F
H CH2CO2C2H5H C(CH3)2CO2C2H5H OCH2CNH OCH3H OCH(CH3)2H OCCHCH＝CH2H OCH2C≡CHH OCH2CO2CH3
实施例72-氯-2’-甲氧基-5’-甲基-5-硝基二苯甲酮，肟的制备
2-氯-2-甲氧基-5’-甲基-5-硝基-二苯甲酮(90.0g，0.294mol)在乙醇中的混合物用盐酸羟胺(102.3g，1.47mol)在水中的溶液进行处理，回流一整夜，再倾倒于冰上。过滤所得含水混合物，获得了固体。该固体用水洗涤，在热真空烘箱中干燥一整夜，获得了白色固体状态的标题产物(84.2g)，并由1H NMR谱分析得到确认。
采用基本上相同的工序，获得了下面的化合物：X5 W W2 W3 mp℃H OCH3 H H 173-178H H H H 143-145H H OCH3 H 191-192.5H OCH3 H FH H OCH2CO2CH3 H 150-155H OCH3 H CH3 185.5-186.5F OCH3 H CH3和
mp 165-167℃
实施例83-(6-甲氧基-间甲苯基)-5-硝基-1，2-苯并异噁唑的制备
2-氯-2’-甲氧基-5’-甲基-5-硝基-二苯甲酮肟(84.0g，0.262mol)在乙醇中的混合物升温到65℃，用150ml的10％氢氧化钾溶液处理25分钟，在一小时内加热到78℃，冷却，再倾倒于冰上。过滤所得混合物，获得了固体。该固体用水洗涤，干燥，从N，N-二甲基甲酰胺中重结晶，依次用N，N-二甲基甲酰胺和乙醇洗涤，和在80℃下在真空烘箱中干燥，得到了呈固体的标题产物(mp225-226℃)，并由1H NMR谱分析得到确认。
采用基本上相同的工序，获得了下面的化合物：
X5 W W1 W2 mp℃H OCH3 H H 170-171H H H H 138-139H H H OCH3 205-207F OCH3 CH3 H
和
mp 84.5-86.5℃
实施例9
5-氨基-3-(6-甲氢基-间甲苯基)-1，2-苯并异噁唑和5-氨基-4-氯-3-(6-甲氧基-间甲苯基)-1，2-苯并异噁唑的制备
加温3-(6-甲氧基-间甲苯基)-5-硝基-1，2-苯并异噁唑(20.0g，0.0703mol)在乙酸(380ml)的混合物，用氯化亚锡(II)(47.4g，0.210mol)在浓盐酸(110ml)中的温溶液处理，回流1小时，冷却到10℃，和在真空中浓缩，获得了胶状物。该胶加入到水中并搅拌，获得了淤浆。淤浆用80g的50％氢氧化钠溶液处理，在60-80℃下搅拌1小时，冷却，和滗析，获得了残留物。残留物在乙醇中的混合物用氢氧化钾(10g)处理，加热一整夜，冷却到室温，用盐酸中和，和在真空中浓缩，获得了残留物。残留物用乙酸乙酯稀释，再过滤。滤液在真空中浓缩，使用硅胶和2％乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液进行色谱分析，获得了呈半固体的标题产物，并由元素和质谱分析得到确认。
采用基本上相同的工序，获得了下面的化合物：X5 R41H
H CH3H ClH OCH2CO2CH3H OCH(CH3)2H OCH(CH3)CO2CH3F OCH2CO2CH3H OCH3
实施例10乙酸间氟苯基酯的制备
3-氟酚(100g，0.890mol)在二氯甲烷中的溶液冷却到0℃-5℃，用吡啶(75.0ml，0.930mol)处理，搅拌几分钟，滴加乙酰氯(66.0ml，0.930mol)进行处理，同时保持反应混合物温度在17℃以下，在冰浴温度下搅拌两小时，加温到室温，再倾倒于冰-水混合物中。分离有机相，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再于真空中浓缩，获得了黄色油状的标题产物，并由1HNMR谱分析得到确认。
实施例11
4’-氟-2’-羟基苯乙酮的制备
乙酸间氟苯基酯(123g，0.798mol)用冰浴冷却，用氯化铝(150g，1.12mol)分批处理，在190℃搅拌1小时，再冷却，获得了固体。将冰、水和盐酸的混合物和二氯甲烷加到该固体中。搅拌所得混合物几分钟，再分离各相。有机相依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再在真空中浓缩，获得了标题产物(99.0g)，并由1H NMR谱分析得到确认。
实施例12
4’-氟-2’-羟基苯乙酮肟的制备
4’-氟-2’-羟基苯乙酮(99.0g，0.640mol)、盐酸羟胺(89.0g，1.28mol)和乙酸钠(79.0g，0.960nmol)在甲醇中的混合物回流1小时，再倾倒于冰-水混合物中。过滤所得含水混合物，获得了固体。该固体溶解于二氯甲烷中，所得有机溶液用无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，用己烷稀释，再过滤，得到了呈固体的标题产物(55.0g，mp112-114℃)，并由1H NMR谱分析得到确认。
实施例13
6-氟-3-甲基-1，2-苯并异噁唑的制备
加热4’-氟-2’-羟基苯乙酮肟(47.0g，0.278mol)在四氢呋喃中的混合物刚好至回流状态，用1，1’-羰基-二咪唑(55.0g，0.340mol)和三乙胺(39.0g，0.390mol)在四氢呋喃中的溶液处理，回流1小时，冷却，在真空中浓缩，再倾倒于冰-水混合物中。所得含水混合物用醚萃取。合并有机萃取物，依次用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再于真空中浓缩，获得了油。使用硅胶和二氯甲烷/己烷溶液(1∶1)的油的柱色谱法得到了呈黄色油的标题产物，并由1H NMR谱分析得到确认。
实施例14
6-氟-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并异噁唑的制备
6-氟-3-甲基-1，2-苯并异噁唑(23.5g，0.156mol)在浓硫酸中的混合物用冰浴冷却，滴加90％硝酸(8.5ml)进行处理，同时保持反应混合物温度在15℃以下，在冰浴温度下搅拌1小时，用另外的90％硝酸(5.80ml)处理，加温到室温，并在室温下搅拌一整夜，再倾倒于冰上。过滤所得含水混合物，获得了固体。该固体进行空气于燥，再溶解于二氯甲烷中。所得有机溶液用无水硫酸镁干燥，用己烷稀释，再过滤，得到了呈紫色固体的标题产物，并由1H NMR谱分析得到确认。
采用基本上相同的工序，获得了下面的化合物：X5HClF实施例15乙酸[(5-硝基-1，2-苯并异噁唑-3-基)氧]甲酯的制备
将5-硝基-1，2-苯并异噁唑-3-醇(3.90g，0.0220mol)和碳酸钾(4.17g，0.0300mol)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物搅拌30分钟，用溴乙酸甲酯(3.96g，0.0260mol)处理，在室温下搅拌一整夜，再倾倒于酸性冰水混合物中。所得含水混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，和在真空中浓缩，获得了黄色油。使用硅胶和(1∶1)-(4∶1)二氯甲烷/己烷梯度的油的柱色谱法获得了呈白色固体的标题产物(2.80g，mp72-73.5℃)，并由1H NMR谱分析得到确认。
采用基本上相同的工序，获得了下面的化合物：
X5 R11 mp℃H OCH(CH3)2 81-83H OCH2CH＝CH2 70-72H OCH3 101.5-103Cl OCH(CH3)CO2CH3 98-100F OCH2CO2CH3 104-106实施例163-氯-5-硝基-1，2-苯并异噁唑的制备
将5-硝基-1，2-苯并异噁唑-3-醇(4.00g，0.0220mol)和三氯氧化磷(40.0ml，65.8g，0.429mol)的混合物放入玻璃反应釜中，在150-155℃下加热2小时，冷却一整夜，在真空中浓缩，用二氯甲烷稀释，以及用碳酸氢钠溶液调节到pH大约8。分离各相。有机相依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再于真空中浓缩，获得了残留物。使用硅胶和二氯甲烷/己烷溶液(1∶1)的残留物的柱色谱法获得了呈琥珀色油的标题产物，并由1H NMR谱分析得到确认。
实施例17
2-氯-2’-甲氧基-5-硝基二苯甲酮的制备
2-溴苯甲醚(27.9g，145mmol)在二乙醚中的溶液冷却到-70℃，用丁基锂(64.0ml，160mmol)处理，在-70℃下搅拌1小时，用0.5M氯化锌在四氢呋喃(320ml，160mmol)中的溶液处理，在-70℃下搅拌1小时，加温到大约0℃，再于真空中浓缩，获得了黄绿色油。油在四氢呋喃的溶液依次用四(三苯基膦)合钯(0)(5.00g，4.35mmol)和2-氯-5-硝基苯甲酰氯(35.0g，159mmol)在四氢呋喃中的溶液进行处理，搅拌3天，再倾倒于10％盐酸中。所得含水混合物用二氯甲烷萃取。合并有机萃取物，依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再于真空中浓缩，获得了半固体。该固体用二乙醚研制，得到了呈黄色固体的标题产物，并由NMR谱分析得到确认。
采用基本上相同的工序，获得了下面的化合物：
W1 W2 W3 W4 mp℃H Cl H OCH3 96-99H H CH3 OCH3 71-74F H H OCH3Cl H H OCH3 124-126OCH3 H H OCH3 71-73H OCH3 H OCH3 98-100H F H OCH3H H CH3 H 65-66.5H H SCH3 H 87-88H H H F 118-120H H H CH3 78-79.5H H H SCH3 123-124.5H F H HH H OCH3 HH H H OCH3H CH3 CH3 OCH3实施例182-氯-2’-甲氧基-5-硝基二苯基甲醇的制备
把2-溴苯甲醚(50.0g，0.267mol)的乙醚溶液分批加到镁(7.10g，0.293mol)的乙醚混合物中。在添加结束后，反应混合物在回流下加热1小时，用醚稀释，冷却到0℃，用2-氯-5-硝基苯甲醛(39.0g，0.210mol)在四氢呋喃中的溶液处理，加温到室温，以及用冰-水混合物稀释。在用盐水酸化该含水混合物(pH2-pH3)之后，分离有机相，水相用醚萃取。合并有机萃取物，依次用10％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到了褐色胶状物的标题产物。采用基本上相同的工序，获得了下面的化合物：
W W3 W4OCH3 H OCH3CH3 H OCH3F H OCH3H OCH3 H实施例192-氯-2’-甲氧基-5-硝基二苯甲酮的制备
将二氧化铬(VI)(91.0g，0.919mol)在水/乙酸溶液(1∶4)中的溶液分批加入到2-氯-2’-甲氧基-5-硝基二苯基甲醇(64.2g，0.219mol)中，同时保持反应混合物温度在25-35℃。反应混合物然后在25-35℃下搅拌1小时，冷却，用水稀释，和在真空中浓缩，获得了残留物。该残留物用水稀释，用二氯甲烷萃取。合并有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，与硅胶(10g)混合，再过滤。滤液在真空中浓缩，获得了油。油在甲醇/水溶液中的溶液用木炭脱色，在真空中浓缩，获得了残留物。使用硅胶和二氯甲烷/己烷溶液的残留物的柱色谱法得到了呈白色固体的标题产物。
采用基本上相同的工序，获得了下面的化合物：
W1 W3 W4 mp℃OCH3 H OCH3CH3 H OCH3 109-111F H OCH3 94-95H OCH3 H 79-81
实施例20
2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰氯的制备
2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸(50.0g，0.228mol)和N，N-二甲基甲酰胺(5滴)在1，2-二氯乙烷中的混合物滴加草酰氯(30.8ml，0.353mol)来处理，回流3小时，冷却，再于真空中浓缩，获得了呈橙色固体的标题产物，并由NMR谱分析得到确认。
按照基本上相同的工序，但使用2，4-二氟-5-硝基苯甲酸，获得了呈褐色油的2，4-二氟-5-硝基苯甲酰氯。
实施例21
2’-氯-4’-氟-5’-硝基苯乙酮的制备
甲基氯化锌在四氢呋喃(5.00ml，10.1mol)中的2M溶液滴加2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰氯(2.00g，8.40mmol)在四氢呋喃中的溶液进行处理，用四(三苯基膦)合钯(0)(0.400g，0.350mmol)处理，在室温下搅拌1小时，再倒入3N盐酸中。所得含水混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，依次用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，获得了暗色液体。使用硅胶和二氯甲烷在己烷中的溶液(6∶4)的该液体的快速柱色谱法得到了呈黄白色固体的标题产物(mp66-68℃)，并由NMR谱分析得到确认。
实施例22
6-氨基-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑的制备
2’-氯-4’-氟-5’-硝基苯乙酮(12.0g，0.0552mol)，硫(1.77g，0.0552mol)，30％氢氧化铵溶液(100ml，0.856mol)和甲醇的混合物加入钢制反应釜中，在85℃下加热一整夜，冷却，用另外的硫(0.270g)和30％氢氧化铵溶液(50ml)处理，在85℃下加热一整夜，冷却，过滤以去除固体，和用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，和在真空中浓缩，获得了固体。使用硅胶和0％、1％和2％的二乙醚在二氯甲烷中的溶液的该固体的快速柱色谱法产生了呈橙色固体的标题产物(4.19g，mp189-191℃)，并由NMR谱分析得到确认。
采用基本上相同的工序，获得了下面的化合物：
实施例23
6-氯-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑的制备
将亚硝酸叔丁酯(3.30ml，0.0278mol)和氯化铜(II)(2.98g，0.0222mol)在乙腈中的混合物加热到65℃，用6-氨基-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑(3.88g，0.0185mol)分批处理，在65℃下搅拌，冷却到室温，再倾倒于20％盐酸中。所得含水混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，用20％盐酸洗涤，用无水硫酸镁干燥，和在真空中浓缩，获得了固体。使用硅胶和二氯甲烷/己烷溶液(1∶1和3∶1)的该固体的快速柱色谱法得到了呈浅黄色固体的标题产物(2.54g，mp156-158℃)，并由NMR谱分析得到确定。
采用基本上相同的工序，获得了下面的化合物：
实施例24
6-氟-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑的制备
在密封管中加热6-氯-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑(2.25g，9.80mmol)、氟化钾(2.85g，49.0mmol)和18-冠醚-6(1.50g，5.70mmol)在乙腈中的混合物29天，过滤以去除固体，以及在真空中部分浓缩，获得了液体。该液体用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，和在真空中浓缩，获得了暗褐色固体。使用硅胶和10-50％乙酸乙酯在己烷中的梯度的黄色油的快速柱色谱法得到了含有两种组分的黄色固体。使用硅胶和50-70％二氯甲烷在己烷中的梯度的黄色固体的快速柱色谱法得到了呈浅黄色固体的标题产物(0.870g，mp118-119℃)，并由NMR谱分析得到确定。
采用基本上相同的工序，获得了下面的化合物：
实施例25
2，2’-二硫代双[5-硝基苯甲酸]的制备
2-氯-5-硝基苯甲酸(100g，0.496mol)在乙醇中的混合物用叔丁醇钾(55.5g，0.495mol)分批处理，用另外的乙醇稀释，加热到回流状态，用从硫化钠九水合物(60.0g，0.249mol)、硫(8.80g，0.274mol)和水制备的溶液分批处理，回流2小时，冷却到室温，和用浓盐酸处理。搅拌所得酸性混合物1小时，再过滤，获得了固体。该固体用水洗涤，再进行空气干燥，得到了呈黄色粉料的标题产物，并由NMR谱分析得到确认。
实施例26
5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮的制备
2，2’-二硫代双[5-硝基苯甲酸](44.6g，0.113mol)和亚硫酰氯(49.0ml，0.670mol)在二氯甲烷中的混合物用N，N-二甲基甲酰胺(0.800ml)处理，回流一整夜，在真空中浓缩，和用1，2-二氯乙烷稀释。所得有机溶液用溴(22.5ml，0.436mol)处理，在室温下搅拌20分钟，回流3.5小时，和在真空中浓缩，获得了残留物。该残留物在1，2-二氯乙烷中的溶液用冰-水浴冷却，用浓氨水(112ml)处理15分钟，在室温下搅拌16小时，用冰-水浴冷却，再用浓盐酸处理。所得含水混合物在室温下搅拌1小时，过滤，获得了固体。该固体用水洗涤，再进行空气干燥，获得了呈黄色固体的标题产物，并由NMR谱分析得到确认。
实施例273-氯-5-硝基-1，2-苯并异噻唑的制备
5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮(10.0g，0.0510mol)，三氯氧化磷(40.0ml，0.429mol)和三丁基胺(12.0ml，0.050mol)的混合物在103-115℃下加热6小时，在室温下搅拌一整夜，再倒入冰-水混合物中。所得含水混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物依次用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，和在真空中浓缩，获得了胶状物。使用硅胶和二氯甲烷的该胶状物的柱色谱法产生了呈橙黄色固体的标题产物，并由NMR谱分析确认。
实施例28
α-氰基-5-硝基-1.2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯的制备
乙醇钠溶液(预先用乙醇和钠(1.00g，0.0430mol)制备)用冰-丙酮浴冷却，用氰基乙酸乙酯(4.51g，0.0398mol)分批处理，在室温下搅拌30分钟，用3-氯-5-硝基-1，2-苯并异噻唑(4.27g，0.0199mol)处理，在室温下搅拌一整夜，冷却到0℃，和滴加10％盐酸(15.0ml)来处理。所得含水混合物在室温下搅拌1小时，过滤，获得了固体。该固体用乙醇洗涤，再进行空气干燥，得到了呈黄色固体的标题产物，并由NMR谱分析得到确认。
实施例29
5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯的制备
将α-氰基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯(6.67g，0.0229mol)加到乙酰氯(67.0ml)在乙醇中的溶液中。反应混合物回流一整夜，冷却，和过滤以去除固体。所得滤液在真空中浓缩，获得了褐色半固体。搅拌该半固体在二乙醚中的混合物2小时，再过滤，获得了固体。该固体用二乙醚洗涤，再进行空气干燥，得到了呈黄色结晶的标题产物(1.04g，mp91-92℃)。
实施例30
5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙腈的制备
5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯(5.00g，17.2mmol)、水(1.00ml)和二甲亚砜(35.0ml)的混合物在107℃下搅拌24小时，在室温下搅拌2天，再倒入冰-水混合物中。搅拌所得含水混合物两小时，再过滤，获得了固体。该固体用水洗涤，再进行空气干燥，得到了呈黄褐色固体的标题产物。
实施例31
α，α-二甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙腈的制备
将5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙腈(1.29g，5.89mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物冷却到-9℃，用氢化钠(1.00g的在油中的分散体)处理，在-3℃下搅拌20分钟，用碘代甲烷(5.00ml)处理，在室温下搅拌4小时，再倾倒于冰上。所得含水混合物用10％盐酸处理，和用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，和在真空中浓缩，获得了固体。使用硅胶和二氯甲烷的该固体的柱色谱法产生了呈黄色固体的标题产物，并由NMR谱分析得到确认。
实施例32
α，α-二甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯的制备
使α，α-二甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙腈(0.913g，3.69mmol)、水(0.450ml)、浓硫酸(4.55ml)和乙醇(9.10ml)的混合物回流1小时，冷却，再倾倒于冰上。所得含水混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和，和用二氯甲烷萃取。有机萃取物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，和在真空中浓缩，获得了固体。使用硅胶和二氯甲烷的该固体的柱色谱法产生了呈浅黄色晶体的标题产物，并由谱分析确认。
实施例33
5-氨基-3-氯-1，2-苯并异噻唑的制备
3-氯-5-硝基-1，2-苯并异噻唑(2.00g)在甲苯中的溶液用铁粉末(8.40g，325目)和浓盐酸(8滴)处理，加热到回流状态，滴加水(8.00ml)来处理，回流35分钟，冷却到室温，再经硅藻土过滤。所得滤液在真空中浓缩，获得了残留物。使用硅胶和乙酸乙酯/己烷溶液(1∶1)的该残留物的快速柱色谱法得到了标题产物。
实施例34
[(5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-基)-氧]乙腈的制备
5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮(17.5g.89.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物用碳酸钾(18.5g，134mmol)进行处理，在室温下搅拌30分钟，用溴乙腈(16.0g，133mmol)处理，在室温下搅拌一整夜，再倾倒于冰上。用盐酸将所得含水混合物酸化至pH3，再用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，和在真空中浓缩，获得了固体。使用硅胶和二氯甲烷的该固体的柱色谱法产生了呈黄色固体的标题产物(15.0g，mp123-124.5℃)。
采用基本上相同的工序，获得了下面的化合物：
R40 mp℃OCH3 108-109OCH(CH3)2OCH2CH＝CH2OCH2C≡CH 115-117OCH2CO2CH3
实施例355-硝基-1，2-苯并异噻唑的制备
向氢氧化铵(1000ml)和N，N-二甲基甲酰胺的混合物加入2-氯-5-硝基苯甲醛(300g，1.62mol)和硫(54.4g，1.70mol)。然后将该混合物缓慢加热到90℃，并在90℃下搅拌1小时，冷却到室温，倾倒于冰上，再用水稀释。经过滤，产生了呈黄色固体的标题产物(277.1g，94.9％)。
采用基本上相同的工序，但使用2’-氯-5’-硝基-2-甲基-2-乙氧羰基基苯基·乙基酮，获得了作为固体的α，α-二甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯(mP75-77℃)。
实施例36
3-氯-5-硝基-1，2-苯并异噻唑的制备
将5-硝基-1，2-苯并异噻唑(271g，1.50mol)在乙酸中的悬浮液加热到80℃以形成溶液。移走热源，在70-80℃下经6小时连续加入氯气，直到出现混合物的饱和为止。将混合物氯气到室温，再搅拌一整夜。经过滤产生了呈黄色结晶固体的标题化合物(237g，73.6％)，并由NMR谱分析得到确认。
实施例37
2’-氯-2-甲基-2-乙氧羰基苯基·乙基酮的制备
将2-氯苯甲酰氯(52.2g，0.298mol)，2-溴异丁酸乙酯(58.2g，0.298mol)和醚的混合物按份加到锌箔(19.5g，0.298mol)中，所得混合物在回流下搅拌3小时，和在室温下搅拌一整夜。将该混合物倾倒于冷的稀硫酸中，有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥和在真空中浓缩成黄色油。该油用己烷/乙酸乙酯和硅胶进行色谱分析，得到了呈无色油的标题化合物(41.8g，55.1％)。
实施例38
2’-氯-5’-硝基-2-甲基-2-乙氧羰基苯基·乙基酮的制备
在5℃向浓硫酸(15.0ml)加入2’-氯-2-甲基-2-乙氧羰基苯基·乙基酮(4.00g，0.01570mol)，随后滴加浓硝酸(90％，0.740ml，0.0204mol)。在搅拌5分钟之后，将该混合物倾倒于冰上，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和在真空中浓缩，得到了呈黄色油的标题化合物(3.90g，83.0％)，并由NMR谱分析得到确认。
实施例39
1-苯并噻吩-2，3-二酮的制备
向苯硫酚(100g，0.907mol)在醚中的溶液滴加草酰氯(175g，1.38mol)在醚中的溶液。该混合物在回流状态下搅拌2小时和在真空中浓缩。残留物溶解在二氯甲烷中，再冷却到0℃。按份加入氯化铝(145g，1.09mol)使得温度不超过25℃。所得混合物在回流状态下搅拌30分钟，冷却到室温，再于搅拌下倾倒于冰水中。有机层用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和在真空中浓缩成橙色固体，从二氯甲烷∶己烷中重结晶，获得了标题化合物(102g，69.0％)，并由NMR谱分析得到确认。
实施例40
1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺的制备
在5-10℃向氢氧化铵(1.78l)加入1-苯并噻吩-2，3-二酮(87.0g，0.530mol)，随后添加过氧化氢(30％水溶液，178ml)。过滤所得混合物，获得了黄色油，再干燥(77.0g，81.7％)，并作为标题化合物由NMR和IR谱分析得到确认。
实施例41
3-氰基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑的制备
1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺(12.0g，0.0674mol)在浓硫酸中的溶液在0-5℃滴加硝酸(90％，4.12ml)进行处理，使得温度不超过10℃，在5℃搅拌1小时，再于强力搅拌下倒入冰水中。过滤所得悬浮液，获得了固体。干燥该固体，从乙腈中重结晶，得到了白色固体(10.0g)，用三氯氧化磷(60.0ml)处理。所得混合物在90-100℃下搅拌90分钟，冷却到室温，在搅拌下缓慢倒入冰水中，再过滤，获得了固体。该固体从二氯甲烷∶己烷中重结晶，得到了成橙色固体的标题化合物(8.00g，87.9％，mp168-170℃)，并由NMR和IR谱分析得到确定。
实施例42
3-(6-甲氢基-间甲苯基)-6-氨基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑的制备
将氢氧化铵(330ml)加到在冰浴中的2’，4’-二氟-2-甲氧基-5-甲基-5’-硝基二苯甲酮(60.0g，0.186mol)、硫(6.25g，0.195mol)和N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中。使所得混合物加温到35℃，在2小时内逐渐加热到81℃，冷却到室温，再倾倒于水中。所得固体溶解在乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺中，再用水洗涤。有机层在真空中浓缩，获得了标题化合物，并由NMR分析得到确认。
实施例43
3-(6-甲氧基-间甲苯基)-6-氯-5-硝基-1，2-苯并异噻唑的制备
将亚硝酸叔丁酯(5.90g，0.0571mol)、氯化铜(6.20g，0.0457mol)和乙腈的混合物加热到65-75℃，用3-(6-甲氧基-间甲苯基)-6-氨基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑(12.0g，0.0381mol)处理10分钟，在67-75℃搅拌2小时，用硝酸叔丁酯(1.50ml)和氯化铜(1.00g)处理，在67-75℃搅拌40分钟，冷却到室温，和用乙酸乙酯稀释。有机层用10％盐酸洗涤，再过滤。滤液用水洗涤，在真空中浓缩，获得了呈固体的标题化合物(10.6g，83.1％)，并由NMR和IR谱分析得到确认。
实施例44
3-(6-甲氧基-间甲苯基)-6-氟-5-硝基-1，2-苯并异噻唑的制备
3-(6-甲氧基-间甲苯基)-6-氯-5-硝基-1，2-苯并异噻唑(7.30g，0.0218mol)、氟化钾(6.33g，0.109mol)、18-冠醚-6(2.31g，0.0872mol)和四氢噻吩砜的混合物在154℃下搅拌19小时，冷却到室温，再倾倒于冰水中。过滤所得固体，用二氯甲烷和硅胶进行色谱法，得到了固体，再从乙腈中重结晶出来，得到了黄褐色粉末。该粉末从乙酸乙酯中重结晶，得到黄褐色固体的标题化合物(2.09g，29.9％)，并由NMR谱分析得到确认。
实施例45
5-氨基-4-溴-6-氟-3-甲基-1，2-苯并异噻唑的制备
向5-氨基-6-氟-3-甲基-1，2-苯并异噻唑(0.600g，0.00329mol)在1，2-二氯乙烷中的溶液加入N-溴丁二酰亚胺(0.586g，0.00329mol)，随后加入1，1’-偶氮双(环己烷腈)(0.0200g)。该混合物在70℃下搅拌2小时，加入另外的N-溴丁二酰亚胺(0.240g，0.00135mol)，混合物在70℃搅拌40分钟。然后将该混合物冷却到室温，过滤，和在真空中浓缩，获得了残留物，残留物用硅胶进行色谱分析，得到了标题化合物(0.870g，100％)，并由NMR谱分析得到确认。
Claims (14)
1.制备以下结构式I的6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物的方法
其中n是1，2，3，4，5或6的整数；
Y是氢或C1-C6烷基；和
Q是C1-C6烷基或任选取代的苯基、苄基、杂芳基或亚甲基杂芳基，该方法包括：
(b)使结构式II的脲化合物
其中
Z和Z1各自独立地是C1-C8烷基或Z和Z1可与它们所连接的原子连在一起形成4-到7-节环，其中ZZ1是由-(CH2)2O(CH2)2-或-(CH2)m-表示，其中m是3，4，5或6的整数；
Z2是C1-C6烷基或苄基，后者任选在苯基环上被1-3个卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基的任何基团组合所取代；
和n是如上所述，与结构式III的胺化合物
QNH2
(III)
其中Q是如上所述，在酸或碱存在下进行反应，以形成其中Y是氢的通式I的6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物；和
(b)任选将其中Y是氢的通式I化合物烷基化，以形成其中Y是C1-C6烷基的通式I化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中在通式II化合物中的双键主要处于(Z)-构型。
3.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)中的反应是在酸存在下进行的。
4.根据权利要求3的方法，其中该酸选自C1-C6链烷酸、盐酸、硫酸和磷酸。
5.根据权利要求3的方法，其中该酸是乙酸。
6.根据权利要求1的方法，其中该碱选自三(C1-C6烷基)胺、杂环叔胺和碱金属C1-C6醇盐。
7.根据权利要求6的方法，其中该碱选自1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯。
8.根据权利要求1的方法，其中该脲化合物与胺化合物在溶剂存在下反应。
9.根据权利要求8的方法，其中该溶剂选自羧酸酰胺，二烃基亚砜，芳族烃，卤化芳族烃，脂族烃，卤化脂族烃，醇，链烷酸，酮，醚，腈和水以及它们的混合物。
10.根据权利要求1的方法，其中该脲化合物与胺化合物在大约20℃到150℃的温度下反应。
11.根据权利要求1的方法，其中步骤(b)包括使其中Y是氢的通式I化合物与具有通式IV的烷基卤或具有结构式V的硫酸二烷基酯在碱存在下反应XY(IV) 或
其中X是氯、溴或碘，和Y是C1-C6烷基。
12.根据权利要求1的方法，n是1；Y是氢或C1-C4烷基；Q是
G是CH2或键；
G1是CX5或N；
G2是CX4或N；X1是氢、卤素或任选被一个环氧基取代的C1-C6烷基，X2是氢，卤素，NRR1，CO2R2，C(O)R3，OR4，SO2R5，SO2NR6R7，C(R8)(OR9)2，C(R10)＝NOR11，C(R12)＝C(R13)-C(OR14)＝NOR15，CH2O-NCO2R16，
任选被一个C1-C6烷氧基或一个或两个C1-C4烷基取代的1，3-二氧戊环，
任选被一个C1-C6烷氧基或一个或两个C1-C4烷基取代的1，3-二氧杂环戊烯酮，或
任选被一个CO2R2基团和一个卤素原子取代的C1-C4烷基，和X3是氢、卤素、C1-C4卤代烷基、CO2R17、氰基、C1-C4卤代烷氧基、OR18或C1-C4烷基，或当X1和X2与它们所连接的碳原子连在一起时，它们形成了五节或六节环，其中X1X2或X2X1由下式表示：
-OC(R20)(R21)O-，-CH2S(O)pN(R22)-，-SC(R23)＝N-，-CH＝CH-CH(R11)O-，-OC(O)N-，-SC(R24)＝N-，-ON(R25)C(O)-，-OC(CO2R26)＝C(R27)-，-NC(R28)＝C(SR29)-，-CH＝C(CO2R30)O-，-CH2CH(R31)O-或-OC(R32)(R33)C(O)-，或当X2和X3与它们所连接的碳原子连在一起时，它们形成了五节或六节
环，其中X2X3或X3X2由下式表示：
-NC(R34)＝NC(S)-，-N(R35)N＝C(R36)-，-N(R37)C(R38)＝N-，
-N(R38)C(O)CH2O-，-N(R39)C(O)CH＝CH-，-S-N＝C(R40)-，
-O-N＝C(R41)-，-N＝N-N(R42)-，-C(R43)(R44)C(O)N(R45)-或
-N(R46)C(O)C(R47)(R48)-；X4是氢、卤素或OR19；X5是氢或卤素；R，R56，R64，R69，R70，R77和R91各自独立地是氢、SO2R49、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、苯基或苄基；R1是氢、SOR50、C(O)R51、氨基或任选被CO2R52或C(O)R53取代的C1-C4烷基；R2、R16、R17、R26、R30、R68、R75、R76、R82和R88各自独立地是氢、
C1-C8卤代烷基、C3-C8链烯基、C3-C8炔基、苯基、苄基、糠基、吡
啶基、噻吩基，
任选被CO2R54、吗啉或C(O)R55取代的C1-C8烷基，或
碱金属，碱土金属，铵或有机铵阳离子；R3、R66、R67、R81、R85和R89各自独立地是氢、
C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、NR56R57、苯基或苄基；R4、R18、R19和R65各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6
炔基、C1-C4卤代烷基、C(O)R58、C(S)R59或苄基；R5和R72各自独立地是C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基、NR60R61、咪唑或
吲唑；R6，R11，R12，R14，R15，R20，R21，R22，R25，R28，R29，R31，R32，R33，R35，R45，R46，
R63和R80各自独立地是氢或C1-C4烷基；R7是氢、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、苄基或任选被氰基或C(O)R62取代
的C1-C4烷基；R8和R27各自独立地是氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R9和R90各自独立地是C1-C6烷基；R10是氢、C1-C6烷基、苯基或苄基；R13、R24和R36各自独立地是氢、C1-C6烷基或卤素；R23是氢或NR63R64；R34是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；R37是氢、C1-C4烷基或C2-C8烷氧基烷基；R38和R39各自独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6链烯基或C3-C6炔基；R40、R41和R42各自独立地是氢、卤素、氰基、OR65、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、C(＝NOR69)、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，其中每一个基团任选被下列的任何基团组合所取代：1-3个C1-C10-烷氧基，1个或2个C1-C6卤代烷氧基，1个或2个NR70R71基团，1个或2个S(O)qR72基团，1个或2个氰基，1个或2个C3-C7环烷基，1个OSO2R73基团，1个或2个C(O)R74基团，1个或2个COR75基团，1个或2个C(O)SR76基团，1个或2个C(O)NR77R78基团，1-3个OR79基团，1个或2个P(O)(OR80)2基团，1个任选被1-3个C1-C4烷基取代的1，3-二氧戊环，或1个任选被1-3个C1-C4烷基取代的1，3-二氧戊环，
或
任选被下列的任何基团组合所取代的苯基或苄基：1-3个卤素原子，1-3个C1-C6烷基，1-3个C1-C6烷氧基，1个C3-C7环烷基，1个C1-C4卤代烷基，1个C1-C4烷硫基，1个氰基，1个硝基，1个C(O)R81基团，1个CO2R82基团，1个OR83基团，1个SR84基团，1个C1-C6烷氧基甲基，1个羟甲基，1个C3-C8链烯基氧基甲基，或1个C1-C8卤代烷氧基甲基；R43和R48各自独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基或C3-C7环烷基，或R43和R44或R47和R48可与它们所连接的碳原子连在一起形成C3-C7环烷基；R49，R50和R86各自独立地是C1-C6烷基、NR93R94、C1-C4卤代烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基或苄基；R51，R52，R53，R54，R55，R57，R58，R59，R60，R61，R62，R71，R73，R74，R78，R87和R82各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、苯基或苄基；R79，R83和R84各自独立地是氢、C(O)R85、SO2R86、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C5-C8环链烯基、C2-C6炔基、苯基、苄基，或任选被一个羟基、苄氧基、OC(O)R87、C1-C6烷氧基、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2、C(O)N91R92或氰基取代的C1-C10烷基；R93和R94各自独立地是氢、C1-C4卤代烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、任选被1个或2个C1-C4烷氧基或1个氰基烷基取代的C1-C8烷基，或
任选被下列的任何基团组合所取代的苄基或苯基：1-3个卤素原子，1-3个C1-C4烷基，1-3个C1-C4卤代烷基，1-3个C1-C4烷氧基，1-3个C1-C4卤代烷氧基，1个氰基或1个硝基，和
当R93和R94与它们所连接的碳原子连在一起时，它们形成了5-到12-节单环或稠合双环，任选被选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基磺酰基的一个或多个基团取代的杂环；和
p和q各自独立地是0，1或2；和
Z和Z1各自独立地是C1-C6烷基；和
Z2是C1-C4烷基。
13、根据权利要求12的方法，其中Y是氢或甲基；X1是氢，氟或任选被一个环氧基取代的C1-C3烷基；X2是氢，卤素，NRR1，CO2R2，C(O)R3，OR4，SO2R5，SO2N6R7，C(R8)(OR9)2，C(R10)＝NOR11，C(R12)＝C(R13)-C(OR14)＝NOR15，CH2O-NCO2R16，
任选被一个C1-C6烷氧基或一个或两个C1-C4烷基取代的1，3-二氧戊
环，
任选被一个C1-C6烷氧基或一个或两个C1-C4烷基取代的1，3-二氧杂
环戊烯酮，或
任选被一个CO2R2基团和一个卤素原子取代的C1-C4烷基，和X3是氢，卤素，C1-C4卤代烷基，CO2R1，氰基，C1-C4卤代烷氧基，OR18或C1-C4烷基，或当X1和X2与它们所连接的碳原子连在一起时，它们将形成五节或六节环，其中X1X2或X2X1由以下基团表示：
-OC(R20)(R21)O-，-CH2S(O)pN(R22)-，-SC(R23)＝N-，
-CH＝CH-CH(R11)O-，-OC(O)N-，-SC(R24)＝N-，-ON(R25)C(O)-，
-OC(CO2R26)＝CH-，-NC(R28)＝C(SR29)-，-CH＝C(CO2R30)O-，
-CH2CH(R31)O-或-OC(R32)(R33)C(O)-，或当X2和X3与它们所连接的碳原子连在一起时，它们将形成五节或六元环，其中X2X3或X3X2由以下基团表示：
-NC(R34)＝NC(S)-，-N(R35)N＝C(R36)-，-N(R37)C(R38)＝N-，
-N(R38)C(O)CH2O-，-N(R39)C(O)CH＝CH-，-S-N＝C(R40)-，
-O-N＝C(R41)-，-N＝N-N(R42)-，-C(R43)(R44)C(O)N(R45)-或
-N(R46)C(O)C(R47)(R48)-；X4是氢，卤素或OR19；X5是氢或卤素；R，R64，R69和R77各自独立地是氢，SO2R49或C1-C4烷基；R1是氢，SO2R50，C(O)R51，氨基或任选被CO2R52或C(O)R53取代的C1-C4烷基；R2，R16，R17，R26，R30，R68，R75，R76，R82和R89各自独立地是氢，C3-C6链烯基或任选被CO2R54、吗啉或C(O)R55取代的C1-C4烷基；R3，R66，R67，R85和R89各自独立地是氢，C1-C4烷基或NR56R57；R4，R18和R19各自独立地是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C(O)R58，C3-C4链烯基或C3-C4炔基；R56是SO2R49；R57是氢或C1-C4烷基；R5和R72各自独立地是NR60R61或吲唑；R6，R11，R12，R14，R15，R20，R21，R22，R25，R28，R29，R31，R32，R33，R35，R45，R46和R80各自独立地是氢或甲基；R7是任选被氰基或C(O)R62取代的C1-C4烷基；R8是氢或C1-C4烷氧基；R9和R90各自独立地是C1-C4烷基；R10是氢或C1-C3烷基；R13，R24和R36各自独立地是氢或氯；R23是NR63R64；R34是C1-C3卤代烷基；R37是C2-C4烷氧基烷基；R38和R39各自独立地是C1-C3卤代烷基，C1-C3烷基或炔丙基；R40，R41和R42各自独立地是氢，C(O)R66，C(S)R67，CO2R68，C(＝NOR69)，
任选被下列的任何基团组合所取代的C1-C3烷基：1个或2个卤素原子，1个或2个C1-C3烷氧基，1个或2个C1-C3卤代烷氧基，1个SO2R72基团，1个或2个氰基，1个C3-C5环烷基，1个OSO2R73基团，1个C(O)R74基团，1个CO2R75基团，1个C(O)SR76基团，1个C(O)NR77R78基团，1个或2个OR79基团，1个P(O)(OR80)2基团，1个1，3-二氧戊环基团或1个1，3-二噁烷基团；或任选被1个卤素原子、1个或2个甲基、1个甲氧基、1个卤甲基或1个OR83基团中的任何基团组合所取代的苯基；R43、R44、R47和R48各自独立地是氢或甲基，或R43和R44或R47和R48与它们所连接的碳原子连在一起形成环丙基；R49，R50和R86各自独立地是C1-C4烷基或NR93R94；R51，R52，R53，R54，R55，R58，R60，R61，R62，R73，R74，R78和R87各自独立地是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；R79和R83各自独立地是氢、C(O)R85、SO2R86、C1-C4卤代烷基、C3-C4链烯基或任选被一个OC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2或氰基取代的C1-C3烷基；R93和R94各自独立地是氢或C1-C8烷基；
和p是0，1或2；
Z和Z1是相同的和表示甲基或乙基；和
Z2是甲基或乙基。
14.根据权利要求1的制备具有结构式VI的6-(三氟甲基)尿嘧啶化合物的方法，
其中
Y是氢或甲基；
X5是氢或卤素；
R40是氢，C(O)R66，C(S)R67，CO2R68，
任选被以下的任何基团组合所取代的C1-C3烷基：1个或2个卤素原子，1个或2个C1-C3烷氧基，1个或2个C1-C3卤代烷氧基，1个SO2R72基团，1个或2个氰基，1个C3-C5环烷基，1个OSO2R73基团，1个或2个OR79基团，1个P(O)(OR80)2基团，1个1，3-二氧戊环基团或1个1，3-二噁烷基团，或任选被1个卤素原子、1个或2个甲基、1个甲氧基、1个卤甲基或1个OR83基团取代的苯基；R66，R67，R85和R89各自独立地是氢，C1-C4烷基或NR56R57；R56是SO2R49；R57是氢或C1-C4烷基；R49和R86各自独立地是C1-C4烷基或NR93R94；R93和R94各自独立地是氢或C1-C8烷基；R68和R88各自独立地是氢，C3-C6链烯基或任选被CO2R54、吗啉或C(O)R55取代的C1-C4烷基；R54，R55，R60，R61，R73和R87各自独立地是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；R72是NR60R61或吲哚；R79和R83各自独立地是氢、C(O)R85、SO2R86、C1-C4卤代烷基、C3-C4链烯基或任选被一个OC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2或氰基取代的C1-C3烷基；R80是氢或甲基；和R90是C1-C4烷基。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |