CN1344258A - 从氨基甲酸酯化合物制备6－(全氟烷基)尿嘧啶化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
从具有结构式(II)的氨基甲酸酯化合物制备具有结构式(I)的6－(全氟烷基)尿嘧啶化合物的改进方法。
Description
发明背景
6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物可用作除草剂，它们的制备方法是本领域已知的。6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物可以通过2-(N，N-二取代的)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物与胺化合物的反应加以制备。
《比利时化学会通报》(Bull.Soc.Chem.Belg.)，101(4)，313-321(1992)公开了2-(N，N-二烷基)氨基-4-(三氟甲基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物是通过3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯与光气亚胺鎓(iminium)氯化物的反应加以制备的。不过，这种方法不是完全令人满意的，因为所需的光气亚胺鎓氯化物是难以处理和相对昂贵的。因此，本领域存在对改进的6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物的制备方法的需求，该方法避免2-(N，N-二取代的)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物的使用。
因此，本发明的目的是提供改进的6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物的制备方法，该方法避免2-(N，N-二取代的)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物的使用。
本发明的其他目的和优点通过下列说明和所附权利要求将对本领域的技术人员来说是显而易见的。
发明概述
本发明提供具有结构式I的6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物的新制备方法
其中n是整数1、2、3、4、5或6；Y是氢或C1-C6烷基；Q是C1-C6烷基或可选被取代的苯基、苄基、杂芳基或亚甲基杂芳基，该方法包括：
(a)在碱的存在下，具有结构式II的氨基甲酸酯化合物
其中Z和Z1各自独立地是C1-C6烷基或苄基，可选地在苯基环上被任
意组合的一至三个卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基取代；n和Y是如上所述的，与具有结构式III的胺化合物反应，
QNH2
(III)其中Q是如上所述的，生成式I中Y是氢或C1-C6烷基的6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物；和
(b)可选地烷基化其中Y是氢的式I化合物，生成其中Y是C1-C6烷基的式I化合物。
发明的详细说明
在本发明的优选实施方式中，式II氨基甲酸酯化合物与式III胺化合物和碱反应，反应优选地在约20℃至150℃的温度下、在溶剂的存在下进行。
在本发明的另一种优选实施方式中，式II化合物中的双键以(Z)-构型占优势。
有利的是，本发明提供改进的6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物的制备方法，该方法避免2-(N，N-二取代的)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁
嗪-6-酮化合物的使用。
式I化合物产物可以利用常规的分离操作加以分离，例如用水稀释反应混合物并分离产物，或者用适合的萃取溶剂萃取产物。
在分离操作中，可以采用常规的萃取溶剂，例如二乙醚、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷等及其混合物。
适合用在本发明中的碱包括但不限于三(C1-C6烷基)胺，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺等；杂环叔胺，例如1，8-二氮杂二环并[5.4.0]十-碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环并[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂二环并[2.2.2]辛烷、吡啶、取代的吡啶、喹啉、取代的喹啉等；和碱金属C1-C6醇化物，例如叔丁醇钾、叔丁醇钠等。优选的碱包括1，8-二氮杂二环并[5.4.0]十一碳-7-烯和1，5-二氮杂二环并[4.3.0]壬-5-烯。
适合用在本发明方法步骤(a)中的溶剂包括但不限于羧酸酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；二烷基亚砜，例如二甲基亚砜等；芳族烃，例如甲苯、苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯等；卤代芳族烃，例如氯苯、氟苯等；脂族烃，例如戊烷、己烷、庚烷等；卤代脂族烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、仲丙醇等；酮，例如丙酮、甲乙酮等；醚，例如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；腈，例如乙腈、丙腈等；和水；及其混合物。
适合用在本发明中的烷基化操作包括本领域已知的常规操作。
在本发明的优选实施方式中，步骤(b)的烷基化操作包括在碱的存在下，其中Y是氢的式I化合物与具有结构式IV的烷基卤或具有结构式V的二烷基硫酸酯反应，
其中X是氯、溴或碘，Y是C1-C6烷基。
适合用在本发明的烷基化操作中的碱包括本领域已知的常规
碱，包括但不限于碱金属氢化物，例如氢化钠等；碱金属C1-C6醇化物，例如叔丁醇钾、叔丁醇钠等；碱金属氢氧化物，例如氢氧化钾、氢氧化钠等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾等；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钙等；和碱土金属碳酸盐，例如碳酸钙等。
优选用在本发明方法中的式II化合物中，Y是氢或C1-C4烷基；Z和Z1各自独立地是C1-C4烷基；n是1。
更优选用在本发明方法中的式II氨基甲酸酯化合物中，Y是氢或甲基；Z和Z1各自独立地是甲基或乙基；n是1。
可以通过本发明方法制备的优选的式I化合物中，n是1；Y是氢或C1-C4烷基；Q是
G是CH2或一条键；G1是CX5或N；G2是CX4或N；X1是氢、卤素或可选被一个环氧基取代的C1-C6烷基；X2是氢、卤素NRR1、CO2R2、C(O)R3、OR4、SO2R5、SO2NR6R7、C(R8)(OR9)2、C(R10)＝NOR11、C(R12)＝C(R13)-C(OR14)＝NOR15、CH2O-NCO2R16，1，3-二氧杂环戊烷，可选地被一个C1-C6烷氧基或者一或两个
C1-C4烷基取代，1，3-dioxolinone(二氧杂环戊二烯酮)，可选地被一个C1-C6烷氧
基或者一或两个C1-C4烷基取代，或C1-C4烷基，可选地被一个CO2R2基团和一个卤原子取代，
X3是氢、卤素、C1-C4卤代烷基、CO2R17、氰基、C1-C4卤代烷氧基、OR18
或C1-C4烷基，或者X1和X2与它们所连接的原子一起可以构成五元或六元的环，其中X1X2
或X2X1代表：-OC(R20)(R21)O-、-CH2S(O)pN(R22)-、-SC(R23)＝N-、
-CH＝CHCH(R11)O-、-OC(O)N-、-SC(R24)＝N-、-ON(R25)C(O)-、
-OC(CO2R26)＝C(R27)-、-NC(R28)＝C(SR29)-、-CH＝C(CO2R30)O-、
-CH2CH(R31)O-或-OC(R32)(R33)C(O)-，或者X2和X3与它们所连接的原子一起可以构成五元或六元的环，其中X2X3
或X3X2代表：-NC(R34)＝NC(S)-、-N(R35)N＝C(R36)-、
-N(R37)C(R38)＝N-、-N(R38)C(O)CH2O-、-N(R39)C(O)CH＝CH-、
-S-N＝C(R40)-、-O-N＝C(R41)-、-N＝N-N(R42)-、-C(R43)(R44)C(O)N(R45)-
或-N(R48)C(O)C(R47)(R48)-；X4是氢、卤素或OR19；X5是氢或卤素；R、R56、R64、R69、R70、R77和R91各自独立地是氢、SO2R49、C1-C4烷基、
C3-C7环烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、苯基或苄基；R1是氢、SO2R50、C(O)R51、氨基或可选被CO2R52或C(O)R53取代的C1-
C4烷基；R2、R16、R17、R26、R30、R68、R75、R76、R82和R88各自独立地是氢、C1-
C8卤代烷基、C3-C8烯基、C3-C6炔基、苯基、苄基、糠基、吡啶基、
噻吩基，
C1-C8烷基，可选地被CO2R54、吗啉或C(O)R55取代，或
碱金属、碱土金属、铵或有机铵阳离子；R3、R66、R67、R81、R85和R89各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C6烯基、
C3-C6炔基、NR56R57、苯基或苄基；R4、R18、R19和R65各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔
基、C1-C4卤代烷基、C(O)R58、C(S)R59或苄基；R5和R72各自独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、NR60R61、咪唑或吲
唑；
R6、R11、R12、R14、R15、R20、R21、R22、R25、R28、R29、R31、R32、R33、R35、
R45、R46、R63和R80各自独立地是氢或C1-C4烷基；R7是氢、C3-C6烯基、C3-C6炔基、苄基或可选被氰基或C(O)R62取代
的C1-C4烷基；R8和R27各自独立地是氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R9和R90各自独立地是C1-C6烷基；R10是氢、C1-C6烷基、苯基或苄基；R13、R24和R36各自独立地是氢、C1-C6烷基或卤素；R23是氢或NR63R64；R34是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；R37是氢、C1-C4烷基或C2-C8烷氧基烷基；R38和R39各自独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基或
C3-C6炔基；R40、R41和R42各自独立地是氢、卤素、氰基、OR65、C(O)R66、C(S)R67、
CO2R68、C(＝NOR69)，
C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基，其中每个基团
可选地被任意组合的一至六个卤原子、一至三个C1-C10烷氧
基、一或两个C1-C6卤代烷氧基、一或两个NR70R71基团、一或
两个S(O)qR72基团、一或两个氰基、一或两个C3-C7环烷基、
一个OSO2R73基团、一或两个C(O)R74基团、一或两个CO2R75基
团、一或两个C(O)SR76基团、一或两个C(O)NR77R78基团、一至
三个OR79基团、一或两个P(O)(OR80)2基团、一个可选被一至
三个C1-C4烷基取代的1，3-二氧杂环戊烷、或一个可选被一至
三个C1-C4烷基取代的1，3-二噁烷取代，或
苯基或苄基，可选地被任意组合的一至三个卤原子、一至三个
C1-C6烷基、一至三个C1-C6烷氧基、一个C3-C7环烷基、一个
C1-C4卤代烷基、一个C1-C4烷硫基、一个氰基、一个硝基、一
个C(O)R81基团、一个CO2R82基团、一个OR83基团、一个SR84
基团、一个C1-C6烷氧基甲基、一个羟甲基、一个C3-C8烯氧基
甲基或一个C1-C8卤代烷氧基甲基取代；R43、R44、R47和R48各自独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6
烯基、C3-C6炔基或C3-C7环烷基，或者R43与R44或R47与R48可以与
它们所连接的原子一起构成C3-C7环烷基；R49、R50和R86各自独立地是C1-C6烷基、NR93R94、C1-C4卤代烷基、C3-C6
烯基、C3-C6炔基或苄基；R51、R52、R53、R54、R55、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R71、R73、R74、
R78、R87和R92各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6
卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、苯基或苄基；R79、R83和R84各自独立地是氢、C(O)R85、SO2R86、C1-C6卤代烷基、C2-C6
烯基、C5-C8环烯基、C2-C6炔基、苯基、苄基，或
C1-C10烷基，可选地被一个羟基、苄氧基、OC(O)R87、C1-C6烷氧基、
CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2、C(O)NR91R92或氰基取代；R93和R94各自独立地是氢、C1-C4卤代烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基，
C1-C8烷基，可选地被一或两个C1-C4烷氧基或一个氰基烷基取代，
或
苄基或苯基，可选地被任意组合的一至三个卤原子、一至三个
C1-C4烷基、一至三个C1-C4卤代烷基、一至三个C1-C4烷氧基、
一至三个C1-C4卤代烷氧基、一个氰基或一个硝基取代，或者
R93和R94与它们所连接的原子一起构成5至12元的单环或稠合的
二环、杂环，可选地被一个或更多基团取代，取代基独立地选
自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷
基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基磺酰基；p和q各自独立地是0、1或2；及其旋光异构体、非对映体和/或互变体。
可以通过本发明方法制备的更优选的式I除草剂中，n是1；Y是氢或甲基；Q是
G是CH2或一条键；G1是CX5或N；G2是CX4或N；X1是氢、氟或可选被一个环氧基取代的C1-C3烷基；X2是氢、卤素NRR1、CO2R2、C(O)R3、OR4、SO2R5、SO2NR6R7、C(R8)(OR9)2、
C(R10)＝NOR11、C(R12)＝C(R13)-C(OR14)＝NOR15、CH2O-NCO2R16，
1，3-二氧杂环戊烷，可选地被一个C1-C6烷氧基或者一或两个
C1-C4烷基取代，
1，3-dioxolinone，可选地被一个C1-C6烷氧基或者一或两个C1-
C4烷基取代，或
C1-C4烷基，可选地被一个CO2R2基团和一个卤原子取代，X3是氢、卤素、C1-C4卤代烷基、CO2R17、氰基、C1-C4卤代烷氧基、OR18
或C1-C4烷基，或者X1和X2与它们所连接的原子一起可以构成五元或六元的环，其中X1X2
或X2X1代表：-OC(R20)(R21)O-、-CH2S(O)pN(R22)-、-SC(R23)＝N-、
-CH＝CHCH(R11)O-、-OC(O)N-、-SC(R24)＝N-、-ON(R25)C(O)-、
-OC(CO2R26)＝CH-、-NC(R28)＝C(SR29)-、-CH＝C(CO2R30)O-、
-CH2CH(R31)O-或-OC(R32)(R33)C(O)-，或者X2和X3与它们所连接的原子一起可以构成五元或六元的环，其中X2X3
或X3X2代表：-NC(R34)＝NC(S)-、-N(R35)N＝C(R36)-、
-N(R37)C(R38)＝N-、-N(R38)C(O)CH2O-、-N(R39)C(O)CH＝CH-、
-S-N＝C(R40)-、-O-N＝C(R41)-、-N＝N-N(R42)-、-C(R43)(R44)C(O)N(R45)-
或-N(R46)C(O)C(R47)(R48)-；X4是氢、卤素或OR19；X5是氢或卤素；R、R64、R69和R77各自独立地是氢、SO2R49或C1-C4烷基；R1是氢、SO2R50、C(O)R51、氨基或可选被CO2R52或C(O)R53取代的C1-
C4烷基；R2、R16、R17、R26、R30、R68、R75、R76、R82和R88各自独立地是氢、C3-
C6烯基或可选被CO2R54、吗啉或C(O)R55取代的C1-C4烷基；R3、R66、R67、R85和R89各自独立地是氢、C1-C4烷基或NR56R57；R4、R18和R19各自独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)R58、
C3-C4烯基或C3-C4炔基；R56是SO2R49；R57是氢或C1-C4烷基；R5和R72各自独立地是NR50R61或吲唑；R6、R11、R12、R14、R15、R20、R21、R22、R25、R28、R29、R31、R32、R33、R35、
R45、R46和R80各自独立地是氢或甲基；R7是可选被氰基或C(O)R62取代的C1-C4烷基；R8是氢或C1-C4烷氧基；R9和R90各自独立地是C1-C4烷基；R10是氢或C1-C3烷基；R13、R24和R36各自独立地是氢或氯；R23是NR63R64；R34是C1-C3卤代烷基；R37是C2-C4烷氧基烷基；R38和R39各自独立地是C1-C3卤代烷基、C1-C3烷基或炔丙基；R40、R41和R42各自独立地是氢、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、C(＝NOR69)，
C1-C3烷基，可选地被任意组合的一或两个卤原子、一或两个C1-
C3烷氧基、一或两个C1-C3卤代烷氧基、一个SO2R72基团、一或
两个氰基、一个C3-C5环烷基、一个OSO2R73基团、一个C(O)R74
基团、一个CO2R75基团、一个C(O)SR76基团、一个C(O)NR77R78
基团、一至两个OR79基团、一个P(O)(OR80)2基团、一个1，3-
二氧杂环戊烷基或一个1，3-二噁烷基取代，或
苯基，可选地被任意组合的一个卤原子、一或两个甲基、一个甲
氧基、一个卤代甲基或一个OR83基团取代；
R43、R44、R47和R48各自独立地是氢或甲基，或者R43与R44或R47与R48
可以与它们所连接的原子一起构成环丙基；R49、R50和R86各自独立地是C1-C4烷基或NR93R94；R51、R52、R53、R54、R55、R58、R60、R61、R62、R73、R74、R78和R87各自独
立地是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；R79和R83各自独立地是氢、C(O)R85、SO2R86、C1-C4卤代烷基、C3-C4
烯基，或
C1-C3烷基，可选地被一个OC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2或
氰基取代；R93和R94各自独立地是氢或C1-C8烷基；p是0、1或2。
本发明的方法尤其可用于具有结构式VI的6-(三氟甲基)尿嘧啶化合物的制备其中Y是氢或甲基；X5是氢或卤素；R40是氢、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68，
C1-C3烷基，可选地被任意组合的一或两个卤原子、一或两个C1-
C3烷氧基、一或两个C1-C3卤代烷氧基、一个SO2R72基团、一或
两个氰基、一个C3-C5环烷基、一个OSO2R73基团、一或两个OR79
基团、一个P(O)(OR80)2基团、一个1，3-二氧杂环戊烷基或一
个1，3-二噁烷基取代，或
苯基，可选地被任意组合的一个卤原子、一或两个甲基、一个甲
氧基、一个卤代甲基或一个OR83基团取代；
R66、R67、R85和R89各自独立地是氢、C1-C4烷基或NR56R57；R56是SO2R49；R57是氢或C1-C4烷基；R49和R86各自独立地是C1-C4烷基或NR93R94；R93和R94各自独立地是氢或C1-C8烷基；R68和R88各自独立地是氢、C3-C6烯基，或
C1-C4烷基，可选地被CO2R54、吗啉或C(O)R55取代；R54、R55、R60、R61、R73和R87各自独立地是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代
烷基；R72是NR60R61或吲唑；R79和R83各自独立地是氢、C(O)R85、SO2R86、C1-C4卤代烷基、C3-C4
烯基，或
C1-C3烷基，可选地被OC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2或氰基
取代；R80是氢或甲基；R90是C1-C4烷基。
上述卤素的实例是氟、氯、溴和碘。术语“卤代甲基”、“C1-C4卤代烷基”、“C1-C8卤代烷基”、“C1-C3卤代烷氧基”、“C1-C4卤代烷氧基”和“C1-C8卤代烷氧基甲基”的定义是被一个或更多卤原子取代的甲基、C1-C4烷基、C1-C8烷基、C1-C3烷氧基、C1-C4烷氧基或C1-C8烷氧基甲基。上式I中，碱金属包括钠、钾和锂，碱土金属包括钙和镁。适合用在本发明中的有机铵阳离子包括但不限于由与一至四个脂族基团连接的带正电氮原子组成的基团，每个脂族基团含有一至十六个碳原子。
上式I中，5至12元的单环或稠合的二环、杂环包括但不限于苯并咪唑、咪唑、咪唑啉-2-硫酮、吲哚、衣托酸酐、吗啉、哌嗪、哌啶、嘌呤、吡唑、吡咯、吡咯烷和1，2，4-三唑环，其中每个环可选地被一个或更多基团取代，取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代
烷氧基或C1-C4卤代烷基磺酰基。
开始的式II氨基甲酸酯化合物可以这样制备，具有结构式VII的β-氨基-β-(全氟烷基)丙烯酸酯化合物
其中n、Y和Z1是如上所述的，与碱和具有结构式VIII的氯甲酸酯化合物反应，
ClCO2Z
(VIII)其中Z是如上所述的。
式II氨基甲酸酯化合物也可以按照《四面体快报》(TetrahedronLetters)4,243-246(1976)所述操作加以制备。
式VII的β-氨基-β-(全氟烷基)丙烯酸酯化合物是本领域已知的，可以按照下述方法制备：U.S.5,777,154；《杂环化学杂志》(Journal of Heterocyclic Chemistry)9，513-522(1972)；俄罗斯联邦科学院乌拉尔科学中心化学研究所(Institute ofChemistry，Urals Scientific Center，Academy of Sciences ofthe USSR)，Sverdlovsk，1442-1447(1987)--ZhurnalOrganicheskoi Khimii英文版，22(8)，1603-1609(1986)。
式VIII的氯甲酸酯化合物是本领域已知的，可以通过常规操作制备。另外，某些式VIII氯甲酸酯化合物是商业上可得到的。
如流程图I所示，具有结构式IIIa的胺化合物
其中X1、X5和R40是如上所述的，
可以这样制备，将式IX酮用硫和氢氧化铵或氨进行环化，生成式X硝基苯并异噻唑，再在乙酸中用常规还原剂如铁还原式X化合物。
流程图I如流程图II所述，具有结构式IIIb的开始的胺化合物
其中X1、X5和R41是如上所述的，可以如流程图II中所述制备，可选地在乙酸钠的存在下，式XI酮与盐酸羟胺反应，生成式XII肟，用碱如氢氧化钾环化式XII化合物生成式XIII硝基苯并异噁唑，再在乙酸中用常规还原剂如氯化锡(II)还原式XIII化合物。
流程图II
或者，如流程图III所示，式XIII硝基苯并异噁唑化合物可以这样制备，可选地在碱如乙酸钠的存在下，式XIV酮与盐酸羟胺反应，生成式XV肟，在如三乙胺的碱的存在下，用1，1’-羰基二咪唑环化式XV化合物，生成式XVI苯并异噁唑，再用如硝酸/硫酸混合物的常规方法硝化式XVI化合物。
流程图III
流程图IV所示，其中R40和R41是OR65的式X与XIII中间体化合物可以这样制备，用如硝酸/硫酸混合物的常规硝化剂硝化式XVII的苯并异噁唑-3-醇或苯并异噻唑-3-醇，生成式XVIII的5-硝基苯并异噁唑-3-醇或5-硝基苯并异噻唑-3-醇，再在如碳酸钾的一种碱的存在下，式XVIII化合物与式XIX亲电子试剂反应。
流程图IV
如流程图V所示，其中R40和R41是Cl或Br的式X与XIII中间体化合物可以这样制备，式XVIII的5-硝基苯并异噁唑-3-醇或5-硝基苯并异噻唑-3-醇与氯氧化磷、溴氧化磷或五溴化磷反应。
流程图V
式IIIa与IIIb胺化合物的其他制备方法通过下列实施例的说明将变得显而易见。另外，利用本领域技术人员已知的常规操作，某些式IIIa、IIIb、X和XIII化合物可以转化为其他式IIIa、IIIb、X和XIII化合物。
其他式III胺化合物是本领域已知的，可以按照下列文献所述操作加以制备：
EP 561319-A；EP 540023-A；EP 545206-A；EP 542685-A；EP 473551-A；EP 476697-A；EP 489480-A；EP 496595-A；EP 420194-A；EP 648749-A；EP 705829-A；EP 714602-A；JP 9241245； JP 9301973；U.S.5,169,430；U.S.5,310,723；U.S.5,324,854；U.S.5,391,541； U.S.5,399,543；U.S.5,484,763；U.S.5,523,278；U.S.5,602,077；U.S.5,661,108；WO 93/14073；WO 94/10155；WO 94/24128；WO 91/07393；WO 91/107392；WO 95/04461；WO 95/05079；WO 95/05080；WO 95/17096；WO 95/25725；WO 95/29168；WO 95/32952；WO 95/33746；WO 96/02518；WO 96/08151；WO 96/14315；WO 96/28442；WO 96/34859；WO 96/35679；WO 97/01541；WO 97/01542；WO 97/05118；WO 97/07105；
WO 97/08170；WO 97/08171；WO 97/08953；WO 97/12884；WO 97/12886；WO 97/29094；WO 97/29105；WO 97/34484；WO 97/35845；WO 97/42176；WO 97/42188；WO 97/45418；WO 97/47607；WO 98/02422；WO 98/06706；WO 98/08824；WO 98/27057；WO 98/27067；WO 98/27082；和WO 98/27088等。
为了有助于进一步理解本发明，列出下列实施例，主要是为了进行更加具体详细的阐述。发明范围不应当视为仅限于实施例，而是涵盖权利要求书中所限定的完整主题。
实施例1
(Z)-3-[(乙氧羰基)氨基]-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯的制备
在0℃氮气下，将3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸酯(18.3g，100mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液滴加到搅拌着的氢化钠(60％，矿物油，9.6g，240mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物中。一旦停止放出氢气，在0℃下历经30分钟加入氯甲酸乙酯(13.02g，120mmol)的无水乙醚(30ml)溶液。所得反应混合物然后在室温下搅拌一小时，用水和乙酸乙酯终止反应。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机萃取液连续用水和含水2N盐酸洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，得到残余物。残余物在减压下分馏，得到标题化合物，为液体(18g，收率70.5％，bp 95-97℃(4.5mm))，通过1H和19FNMR光谱分析鉴定之。
实施例2
(Z)-3-[(N-乙氧羰基)-N-甲氨基]-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯的制备
在-10℃氮气下，将3-甲氨基-4，4，4-三氟巴豆酸酯(9.86g，50mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液滴加到搅拌着的氢化钠(60％，矿物油，4.5g，112mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物中。所得混合物在0℃下搅拌2小时，在-10℃下历经40分钟用氯甲酸乙酯(8.14g，75mmol)的无水乙醚(40ml)溶液处理，在室温下搅拌过夜，用水和乙酸乙酯终止反应。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机萃取液连续用水和含水2N盐酸洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，得到残余物。残余物在减压下分馏，得到标题化合物，为液体(6.5g，收率48.3％，bp 60-62℃(0.2mm))，通过1H和19FNMR光谱分析鉴定之。
实施例3
3-异丙基-6-(三氟甲基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮的制备
将搅拌着的(Z)-3-[(乙氧羰基)氨基]-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(2.04g，8mmol)、异丙胺(0.567g，9.6mmol)与1，8-二氮杂二环并[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，1.46g，9.6mmol)在二甲苯(15ml)中的混合物在100℃下加热3小时，冷却，用乙酸乙酯稀释。加入水，所得含水混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，连续用水和含水2N盐酸洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，得到固体。将固体从甲醇/水中结晶，得到标题产物，为固体(1.08g，收率61％)，通过1H和19F NMR光谱分析鉴定之。
实施例4
3-[3-(6-甲氧基间甲苯基)-1，2-苯并异噻唑-5-基]-6-(三氟甲
基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮的制备
将(Z)-3-[(乙氧羰基)氨基]-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(2.04g，8mmol)、5-氨基-3-(6-甲氧基间甲苯基)-1，2-苯并异噻唑(2.59g，9.6mmol)与1，8-二氮杂二环并[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，1.46g，9.6mmol)在二甲苯(15ml)中的混合物在110℃下加热6小时，冷却，用乙酸乙酯和水终止反应。所得混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用含水2N盐酸洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，得到泡沫。利用硅胶和3∶7乙酸乙酯/己烷溶液进行泡沫的快速色谱纯化，得到标题产物，为固体(2.5g，收率72％)，通过1H和19F NMR光谱分析鉴定之。
实施例5
2’-氯-2-甲氧基-5-甲基-5’-硝基二苯甲酮的制备
将氯化铝(33.3g，25.0mmol)在二氯甲烷中的混合物冷却至约5℃，历经一小时用对甲基茴香醚(31.6g，25.0mmol)处理，同时保持反应混合物的温度低于10℃，历经20分钟用2-氯-5-硝基苯甲酰氯(50.0g，22.7mmol)的二氯甲烷溶液处理，同时保持反应混合物的温度低于10℃，温热至室温并在室温下搅拌60分钟，倒在冰上。所得含水混合物用浓盐酸(50ml)处理，用二氯甲烷萃取。有机萃取液经无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到黄色固体。将固体放置在40℃Kugelrohr仪器中以除去残留的对甲基茴香醚后，得到标题产物，为米色固体(68.8g，99.1％)，通过NMR光谱分析鉴定之。
利用基本上相同的操作得到下列化合物：X3 X5 W W1 W2 W3 W4 mp℃Cl HCl H H I H H OCH3 115-116.5Cl H H H CH3 H OCH3Cl H H H C2H5 H HCl H H CH3 CH3 H OCH3Cl H H H OCH3 H H 108-112Cl H H C2H5 H H OCH3 98-99.5Cl H H H OCH3 H CH3 91-92Cl H H H CH3 H H 95.5-96.5Cl H H H SCH3 H H 127-128Cl H H H CH3 H OCH3 91-92.5Cl H H H C2H5 H HCl H H H Cl H H 88.5-90.5Cl H H H F H H 68-69.5Cl H H Cl H H OCH3 124-126
X3 X5 W W1 W2 W3 W4 mp℃Cl H H OCH3 H H OCH3 71-73Cl H H H OCH3 H OCH3 98-100Cl H H CH3 CH3 H OCH3 127-129Cl H H H Cl H OCH3 96-99Cl H CH3 H CH3 H OCH3 108.5-110Cl H H H H CH3 OCH3 71-74Cl H H H N(CH3)- H H
SO2CH3Cl H H CH3 Cl H OCH3 126-128Cl H H CH3 H CH3 OCH3 110-112Cl H CH3 CH3 CH3 H OCH3 104-106Cl H H CH(CH3)2 H H OCH3 69-71Cl H H CH3 H H HCl H H H H H CNCl H H H H H OCH3Cl H H OCH3 H H HCl H H F H H OCH3Cl H H H F H OCH3Cl H H H H H SCH3Cl H H H H H CH3Cl H H H H H FCl H H SCH3 H H HCl H H H OCH3 H HCl H H -(CH2)3- H OCH3Cl F H H H H HF F H CH3 H H OCH3
实施例63-(6-甲氧基间甲苯基)-5-硝基-1，2-苯并异噻唑的制备
将氢氧化铵(350ml 30％溶液，270mmol)加入到2’-氯-2-甲氧基-5-甲基-5’-硝基二苯甲酮(68.7g，22.5mmol)与硫(7.57g，23.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物中。所得反应混合物在80℃下搅拌19.5小时，冷却至40℃，另用氢氧化铵(50ml 30％溶液)处理，在80℃下搅拌25小时，冷却，倒在冰上。过滤所得含水混合物，得到标题产物，为黄色固体(63.5g，93.9％)，通过NMR光谱分析鉴定之。
利用基本上相同的操作得到下列化合物：
W W1 W2 W3 W4 mp℃H H CH3 H OCH3 201-203H CH3 CH3 H OCH3 199-200H CH3 H H H 116.5-117.5H H Cl H OCH3 229-231H H H CH3 OCH3 134-136H H H H CN 187.5-189H H H H OCH3 193-198H H OCH3 H H 201-203H OCH3 H H H 174-175H F H H OCH3 224-226H C2H5 H H OCH3 153-154.5H H CH3 H H 188-189H H N(CH3)SO2CH3 H HH CH3 Cl H OCH3 230-234H I H H OCH3H H SCH3 H H 177.5-178.5H H OCH3 H CH3 131-135H H F H H 226-228H H Cl H H 217.5-219H H F H OCH3 224-225H H H H SCH3 114.5-115.5H H CH3 H OCH3 201-203H OCH3 H H OCH3 195-196H H H H CH3 145-146H H H H F 181-182H H OCH3 H OCH3 171-172.5H SCH3 H H H 139-140.5H CH3 H CH3 OCH3CH3 CH3 CH3 H OCH3H CH(CH3)2 H H OCH3H H CH3 CH3 OCH3H -(CH2)3- H OCH3
实施例73-甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑的制备
在-40℃钢瓶内，将氨(45g，2.642mmol)通入甲醇中。然后加入硫(30.5g，95.0mmol)和2’-氯-5’-硝基苯乙酮(19g，95.0mmol)。密封钢瓶，在约90℃下加热过夜。冷却后，从钢瓶中取出反应混合物，在真空中浓缩，得到残余物。残余物用二氯甲烷稀释，通过硅胶塞，在真空中浓缩，得到标题产物，为橙色固体(12.0g)，通过NMR光谱分析鉴定之。
利用基本上相同的操作得到下列化合物：
实施例85-氨基-3-(6-甲氧基间甲苯基)-1，2-苯并异噻唑
将3-(6-甲氧基间甲苯基)-5-硝基-1，2-苯并异噻唑(63.0g，0.210mol)、5％乙酸(1.52L，1.21mol)与乙酸乙酯(975ml)的混合物加热至65℃，用铁粉(58.6g，1.05mol)分批处理，在65℃下搅拌，通过石英滤纸过滤。分离滤液相，含水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相和萃取液，连续用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到标题产物，为橙色的油(55.7g，98.1％)，通过NMR光谱分析鉴定之。
利用基本上相同的操作得到下列化合物：X5 R10 mp℃H HH CN 118.5-120H CH3 112-113.5H C2H5H
179-181H
90-91F
H
130-130.5H
152-153
X5 R10 mp℃H
121.5-123H
108.5-109.5H
158.5-161H
101.5-102.5H
104-105H
191-192.5H
H
H
128-129
X5 R40 mp℃H
H
64H
108.5-109.5H
133-134H
114.5-115H
152-153.5H
146-147H
60-65
X5 R40 mp℃H
143-145H
100-101H
H
125-127H
172-174H
146-147H
161-162H
173-175
X5 R40 mp℃H
H
H
H
F CH3F
H CH2CO2C2H5H C(CH3)2CO2C2H5H OCH2CNH OCH3H OCH(CH3)2H OCH2CH=CH2H OCH2C≡CHH OCH2CO2CH3
实施例92-氯-2’-甲氧基-5’-甲基-5-硝基二苯甲酮肟的制备
将2-氯-2’-甲氧基-5’-甲基-5-硝基二苯甲酮(90.0g，0.294mol)在乙醇中的混合物用盐酸羟胺(102.3g，1.47mol)的水溶液处理，回流过夜，倒在冰上。过滤所得含水混合物，得到固体。固体用水洗涤，在热真空炉中干燥过夜，得到标题产物，为白色固体(84.2g)，通过1H NMR光谱分析鉴定之。
利用基本上相同的操作得到下列化合物：
X5 W W2 W3 mp℃H OCH3 H H 173-178H H H H 143-145H H OCH3 H 191-192.5H OCH3 H FH H OCH2CO2CH3 H 150-155H OCH3 H CH3 185.5-186.5F OCH3 H CH3
和
mp 165-167C
实施例103-(6-甲氧基间甲苯基)-5-硝基-1，2-苯并异噁唑的制备
将2-氯-2’-甲氧基-5’-甲基-5-硝基二苯甲酮肟(84.0g，0.262mol)在乙醇中的混合物加热至65℃，历经25分钟用150ml 10％氢氧化钾溶液处理，历经一小时加热至78℃，冷却，倒在冰上。过滤所得含水混合物，得到固体。固体用水洗涤，干燥，从N，N-二甲基甲酰胺中重结晶，连续用N，N-二甲基甲酰胺和乙醇洗涤，在80℃真空炉中干燥，得到标题产物，为固体(mp 225-226℃)，通过1H NMR光谱分析鉴定之。
利用基本上相同的操作得到下列化合物：
X5 W W1 W2 mp℃H OCH3 H H 170-171H H H H 138-139H H H OCH3 205-207F OCH3 CH3 H
和
mp 84.5-86.5℃
实施例11
5-氨基-3-(6-甲氧基间甲苯基)-1，2-苯并异噁唑和5-氨基-4-氯-3-(6-甲氧基间甲苯基)-1，2-苯并异噁唑的制备
加热3-(6-甲氧基间甲苯基)-5-硝基-1，2-苯并异噁唑(20.0g，0.0703mol)在乙酸(380ml)中的混合物，用热的氯化锡(II)二水合物(47.4g，0.210mol)的浓盐酸(110ml)溶液处理，回流一小时，冷却至10℃，在真空中浓缩，得到胶状物。将胶状物加入到水中，搅拌，得到浆液。浆液用80g 50％氢氧化钠溶液处理，在60℃至80℃下搅拌一小时，冷却，倾泻，得到残余物。将残余物在乙醇中的混合物用氢氧化钾(10g)处理，加热过夜，冷却至室温，用盐酸中和，在真空中浓缩，得到残余物。残余物用乙酸乙酯稀释，过滤。滤液在真空中浓缩，利用硅胶和2％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液进行色谱纯化，得到标题产物，为半固体，通过元素和质谱分析鉴定之。
利用基本上相同的操作得到下列化合物：X5 R41H
H CH3H ClH OCH2CO2CH3H OCH(CH3)2H OCH(CH3)CO2CH3F OCH2CO2CH3H OCH3
实施例12间氟苯基乙酸酯的制备
将3-氟苯酚(100g，0.890mol)的二氯甲烷溶液冷却至0℃至5℃，用吡啶(75.0ml，0.930mol)处理，搅拌数分钟，滴加乙酰氯(66.0ml，0.930mol)，同时保持反应混合物的温度低于17℃，在冰浴温度下搅拌两小时，温热至室温，倒入冰水混合物中。分离有机相，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到标题产物，为黄色的油，通过1H NMR光谱分析鉴定之。
实施例13
4’-氟-2’-羟基苯乙酮的制备
将间氟苯基乙酸酯(123g，0.798mol)用冰浴冷却，滴加氯化铝(150g，1.12mol)，在190℃下搅拌一小时，冷却，得到固体。向固体加入冰、水与盐酸的混合物和二氯甲烷。所得混合物搅拌数分钟，分离各相。有机相连续用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到标题产物(99.0g)，通过1H NMR光谱分析鉴定之。
实施例14
4’-氟-2’-羟基苯乙酮肟的制备
将4’-氟-2’-羟基苯乙酮(99.0g，0.640mol)、盐酸羟胺(89.0g，1.28mol)与乙酸钠(79.0g，0.960mol)在甲醇中的混合物回流一小时，倒入冰水混合物中。过滤所得含水混合物，得到固体。将固体溶于二氯甲烷，所得有机溶液经无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，用己烷稀释，过滤，得到标题产物，为固体(55.0g，mp 112-114℃)，通过1H NMR光谱分析鉴定之。
实施例15
6-氟-3-甲基-1，2-苯并异噁唑的制备
将4’-氟-2’-羟基苯乙酮肟(47.0g，0.278mol)在四氢呋喃中的混合物加热至刚好回流，用1，1’-羰基二咪唑(55.0g，0.340mol)与三乙胺(39.0g，0.390mol)的四氢呋喃溶液处理，回流一小时，冷却，在真空中浓缩，倒入冰水混合物中。所得含水混合物用乙醚萃取。合并有机萃取液，连续用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到油。利用硅胶和二氯甲烷/己烷溶液(1∶1)进行油的柱色谱纯化，得到标题产物，为黄色的油，通过1HNMR光谱分析鉴定之。
实施例16
6-氟-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并异噁唑的制备
将6-氟-3-甲基-1，2-苯并异噁唑(23.5g，0.156mol)在浓硫酸中的混合物用冰浴冷却，滴加90％硝酸(8.50ml)，同时保持反应混合物的温度低于15℃，在冰浴温度下搅拌一小时，另用90％硝酸(5.80ml)处理，温热至室温并在室温下搅拌过夜，倒在冰上。过滤所得含水混合物，得到固体。将固体风干，溶于二氯甲烷。所得有机溶液经无水硫酸镁干燥，用己烷稀释，过滤，得到标题产物，为紫色固体，通过1H NMR光谱分析鉴定之。
利用基本上相同的操作得到下列化合物：X5HClF
实施例17[(5-硝基-1，2-苯并异噁唑-3-基)氧基]乙酸甲酯的制备
将5-硝基-1，2-苯并异噁唑-3-醇(3.90g，0.0220mol)与碳酸钾(4.17g，0.0300mol)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物搅拌30分钟，用溴乙酸甲酯(3.96g，0.0260mol)处理，在室温下搅拌过夜，倒入酸性冰水混合物中。所得含水混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机萃
取液，连续用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到黄色的油。利用硅胶和(1∶1)至(1∶4)二氯甲烷/己烷梯度进行油的柱色谱纯化，得到标题产物，为白色固体(2.80g，mp72-73.5℃)，通过NMR光谱分析鉴定之。
利用基本上相同的操作得到下列化合物：X5 R41 mp℃H OCH(CH3)2 81-83H OCH2CH＝CH2 70-72H OCH3 101.5-103Cl OCH(CH3)CO2CH3 98-100F OCH2CO2CH3 104-106
实施例183-氯-5-硝基-1，2-苯并异噁唑的制备
将5-硝基-1，2-苯并异噁唑-3-醇(4.00g，0.0220mol)与氧氯化磷(40.0ml，65.8g，0.429mol)的混合物放置在玻璃瓶中，在150-155℃下加热两小时，冷却过夜，在真空中浓缩，用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液调至pH8。分离各相。有机相连续用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到残余物。利用硅胶和二氯甲烷/己烷溶液(1∶1)进行残余物的柱色谱纯化，得到标题产物，为琥珀色油，通过NMR光谱分析鉴定之。
实施例19
2-氯-2’-甲氧基-5-硝基二苯甲酮的制备
将2-溴茴香醚(27.9g，145mmol)的二乙醚溶液冷却至-70℃，用丁基锂(64.0ml，160mmol)处理，在-70℃下搅拌一小时，用0.5M氯化锌的四氢呋喃溶液(320ml，160mmol)处理，在-70℃下搅拌一小时，温热至约0℃，在真空中浓缩，得到黄绿色油。将油的四氢呋喃溶液连续用四(三苯膦)钯(O)(5.00g，4.35mmol)和2-氯-5-硝基苯甲酰氯(35.0g，159mmol)的四氢呋喃溶液处理，搅拌三天，倒入10％盐酸中。所得含水混合物用二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，连续用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到半固体。固体用二乙醚研制，得到标题产物，为黄色固体，通过NMR光谱分析鉴定之。
利用基本上相同的操作得到下列化合物：W1 W2 W3 W4 mp℃H Cl H OCH3 96-99H H CH3 OCH3 71-74F H H OCH3Cl H H OCH3 124-126OCH3 H H OCH3 71-73H OCH3 H OCH3 98-100H F H OCH3H H CH3 H 65-66.5H H SCH3 H 87-88H H H F 118-120H H H CH3 78-79.5H H H SCH3 123-124.5H F H HH H OCH3 HH H H OCH3H CH3 CH3 OCH3
实施例202-氯-2’-甲氧基-5-硝基二苯基甲醇的制备
将2-溴茴香醚(50.0g，0.267mol)的乙醚溶液滴加到镁(7.10g，0.293mol)在乙醚中的混合物中。加入完全后，将反应混合物在回流下加热一小时，用乙醚稀释，冷却至0℃，用2-氯-5-硝基苯甲醛(39.0g，0.210mol)的四氢呋喃溶液处理，温热至室温，用冰水混合物稀释。用盐酸酸化含水混合物(pH2-pH3)后，分离有机相，含水相用乙醚萃取。合并有机相，连续用10％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到标题产物，为棕色胶状物。
利用基本上相同的操作得到下列化合物：
W W3 W1OCH3 H OCH3CH3 H OCH3F H OCH3H OCH3 H
实施例212-氯-2’-甲氧基-5-硝基二苯甲酮的制备
将氧化铬(VI)(91.0g，0.919mol)的水/乙酸(1∶4)溶液滴加到2-氯-2’-甲氧基-5-硝基二苯基甲醇(64.2g，0.219mol)中，同时保持反应混合物的温度在25℃至35℃。反应混合物然后在25℃至35℃下搅拌一小时，冷却，用水稀释，在真空中浓缩，得到残余物。残余物用水稀释，用二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，经无水硫酸钠干燥，与硅胶(10g)混合，过滤。滤液在真空中浓缩，得到油。油的甲醇/水溶液用木炭脱色，在真空中浓缩，得到残余物。利用硅胶和二氯甲烷/己烷溶液进行残余物的柱色谱纯化，得到标题产物，为白色固体。
利用基本上相同的操作得到下列化合物：
W1 W3 W4 mp℃OCH3 H OCH3CH3 H OCH3 109-111F H OCH3 94-95H OCH3 H 79-81
实施例222-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰氯的制备
向2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸(50.0g，0.228mol)与N，N-二甲基甲酰胺(5滴)在1，2-二氯乙烷中的混合物中滴加草酰氯(30.8ml，0.353mol)，回流3小时，冷却，在真空中浓缩，得到标题产物，为橙色固体，通过NMR光谱分析鉴定之。
遵循基本上相同的操作，但是使用2，4-二氟-5-硝基苯甲酸，得到2，4-二氟-5-硝基苯甲酰氯，为棕色的油。
实施例23
2’-氯-4’-氟-5’-硝基苯乙酮的制备
向2M氯化甲基锌的四氢呋喃溶液(5.00ml，10.1mmol)中滴加2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰氯(2.00g，8.40mmol)的四氢呋喃溶液，用四(三苯膦)钯(O)(0.400g，0.350mmol)处理，在室温下搅拌一小时，
倒入3N盐酸中。所得含水混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，连续用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到深色液体。利用硅胶和二氯甲烷的己烷溶液(6∶4)进行液体的快速柱色谱纯化，得到标题产物，为不完全白色固体(mp66-68℃)，通过NMR光谱分析鉴定之。
实施例24
6-氨基-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑的制备
将2’-氯-4’-氟-5’-硝基苯乙酮(12.0g，0.0552mol)、硫(1.77g，0.0552mol)、30％氢氧化铵溶液(100ml，0.856mol)与甲醇的混合物放置在钢瓶中，在85℃下加热过夜，冷却，另用硫(0.270g)和30％氢氧化铵溶液(50ml)处理，在85℃下加热过夜，冷却，过滤除去固体，用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，连续用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到固体。利用硅胶和0％、1％与2％二乙醚的二氯甲烷溶液进行固体的快速柱色谱纯化，得到标题产物，为橙色固体(4.19g，mp 189-191℃)，通过NMR光谱分析鉴定之。
利用基本上相同的操作得到下列化合物：
实施例25
6-氯-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑的制备亚硝酸叔丁酯(3.30ml，0.0278mol)与氯化铜(II)(2.98g，0.0222mol)在乙腈中的混合物加热至65℃，滴加6-氨基-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑(3.88g，0.0185mol)，在65℃下搅拌，冷却至室温，倒入20％盐酸中。所得含水混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用20％盐酸洗涤，经无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到固体。利用硅胶和二氯甲烷/己烷溶液(1∶1和3∶1)进行固体的快速柱色谱纯化，得到标题产物，为淡黄色固体(2.54g，mp 156-158℃)，通过NMR光谱分析鉴定之。
利用基本上相同的操作得到下列化合物：
实施例26
6-氟-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑的制备
将6-氯-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑(2.25g，9.80mmol)、氟化钾(2.85g，49.0mmol)与18-冠醚-6(1.50g，5.70mmol)在乙腈中的混合物在密封试管中加热29天，过滤除去固体，在真空中部分浓缩，得到液体。将液体用乙酸乙酯稀释，连续用水和盐水洗涤，
经无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到深棕色固体。利用硅胶和10％至50％乙酸乙酯的己烷溶液梯度进行固体的快速柱色谱纯化，得到含有两种组分的黄色固体。利用硅胶和50％至70％二氯甲烷的己烷溶液梯度进行黄色固体的快速柱色谱纯化，得到标题产物，为淡黄色固体(0.870g，mp 118-119℃)，通过NMR光谱分析鉴定之。
利用基本上相同的操作得到下列化合物：
实施例27
2，2’-二硫双[5-硝基苯甲酸]的制备
向2-氯-5-硝基苯甲酸(100g，0.496mol)在乙醇中的混合物中滴加叔丁醇钾(55.5g，0.495mol)，另用乙醇稀释，加热至回流，滴加从硫化钠九水合物(60.0g，0.249mol)、硫(8.80g，0.274mol)与水制备的溶液，回流两小时，冷却至室温，用浓盐酸处理。所得酸性混合物搅拌一小时，过滤，得到固体。固体用水洗涤，风干，得到
标题产物，为黄色粉末，通过NMR光谱分析鉴定之。
实施例28
5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮的制备
将2，2’-二硫双[5-硝基苯甲酸](44.6g，0.113mol)与亚硫酰氯(49.0ml，0.670mol)在二氯甲烷中的混合物用N，N-二甲基甲酰胺(0.800ml)处理，回流过夜，在真空中浓缩，用1，2-二氯乙烷稀释。所得有机溶液用溴(22.5ml，0.436mol)处理，在室温下搅拌20分钟，回流3.5小时，在真空中浓缩，得到残余物。将残余物的1，2-二氯乙烷溶液用冰水浴冷却，历经15分钟用浓氨(112ml)处理，在室温下搅拌16小时，用冰水浴冷却，用浓盐酸处理。所得含水混合物在室温下搅拌一小时，过滤，得到固体。固体用水洗涤，风干，得到标题产物，为黄色固体，通过NMR光谱分析鉴定之。
实施例29
3-氯-5-硝基-1，2-苯并异噻唑的制备
将5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮(10.0g，0.0510mol)、氧氯化磷(40.0ml，0.429mol)与三丁胺(12.0ml，0.050mol)的混合物在103-115℃下加热六小时，在室温下搅拌过夜，倒入冰水混合物中。所得含水混合物用二氯甲烷萃取。合并后的有机萃取液连续用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到胶状物。利用硅胶和二氯甲烷进行胶状物的柱色谱纯化，得到标题产物，为橙黄色固体，通过NMR光谱分析鉴定之。
实施例30
α-氰基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯的制备
将乙醇钠溶液(预先从乙醇和钠制备(1.00g，0.0430mol))用冰-丙酮浴冷却，滴加氰基乙酸乙酯(4.51g，0.0398mol)，在室温下搅拌30分钟，用3-氯-5-硝基-1，2-苯并异噻唑(4.27g，0.0199mol)处理，在室温下搅拌过夜，冷却至0℃，滴加10％盐酸(15.0ml)。所得含水混合物在室温下搅拌一小时，过滤，得到固体。固体用乙醇
洗涤，风干，得到标题产物，为黄色固体，通过NMR光谱分析鉴定之。
实施例31
5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯的制备
将α-氰基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯(6.67g，0.0229mol)加入到乙酰氯(67.0ml)的乙醇溶液中。反应混合物回流过夜，冷却，过滤除去固体。所得滤液在真空中浓缩，得到棕色半固体。半固体在二乙醚中的混合物搅拌两小时，过滤，得到固体。固体用二乙醚洗涤，风干，得到标题产物，为黄色晶体(1.04g，mp91-92℃)。
实施例32
5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙腈的制备
将5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯(5.00g，17.2mmol)、水(1.00ml)与甲基亚砜(35.0ml)的混合物在107℃下搅拌24小时，在
室温下搅拌两天，倒入冰水混合物中。所得含水混合物搅拌两小时，过滤，得到固体。固体用水洗涤，风干，得到标题产物，为黄褐色固体。
实施例33
α，α-二甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙腈的制备
将5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙腈(1.29g，5.89mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物冷却至-9℃，用氢化钠(1.00g 60％油分散系)处理，在-3℃下搅拌20分钟，用碘代甲烷(5.00ml)处理，在室温下搅拌四小时，倒在冰上。所得含水混合物用10％盐酸处理，用二氯甲烷萃取。合并后的有机萃取液连续用水、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到固体。利用硅胶和二氯甲烷进行固体的柱色谱纯化，得到标题产物，为黄色固体，通过NMR光谱分析鉴定之。
实施例34
α，α-二甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯的制备
将α，α-二甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙腈(0.913g，3.69mmol)、水(0.450ml)、浓硫酸(4.55ml)与乙醇(9.10ml)的混合物回流一小时，冷却，倒在冰上。所得含水混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和，用二氯甲烷萃取。有机萃取液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到固体。利用硅胶和二氯甲烷进行固体的柱色谱纯化，得到标题产物，为淡黄色晶体。
光谱分析。
实施例35
5-氨基-3-氯-1，2-苯并异噻唑的制备
将3-氯-5-硝基-1，2-苯并异噻唑(2.00g)的甲苯溶液用铁粉(8.40g，325目)和浓盐酸(8滴)处理，加热至回流，滴加水(8.00ml)，回流35分钟，冷却至室温，通过硅藻土过滤。所得滤液在真空中浓缩，得到残余物。利用硅胶和乙酸乙酯/己烷溶液(1∶1)进行残余物的快速柱色谱纯化，得到标题产物。
实施例36
[(5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-基)氧基]乙腈的制备
将5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮(17.5g，89.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物用碳酸钾(18.5g，134mmol)处理，在室温下搅拌30分钟，用溴乙腈(16.0g，133mmol)处理，在室温下搅拌过夜，倒在冰上。所得含水混合物用盐酸酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取。合并后的有机萃取液连续用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到固体。利用硅胶和二氯甲烷进行固体的柱色谱纯化，得到标题产物，为黄色固体(15.0g，mp 123-124.5℃)。利用基本上相同的操作得到下列化合物：
R40 mp℃OCH3 108-109OCH(CH3)2OCH2CH＝CH2OCH2C≡CH 115-117OCH2CO2CH3
实施例375-硝基-1，2-苯并异噻唑的制备
向氢氧化铵(1000ml)与N，N-二甲基甲酰胺的混合物中加入2-氯
-5-硝基苯甲醛(300g，1.62mol)和硫(54.4g，1.70mol)。混合物缓慢加热至90℃，在90℃下搅拌一小时，冷却至室温，倒在冰上，用水稀释。过滤，得到标题化合物，为黄色固体(277.1g，94.9％)。
利用基本上相同的操作，但是使用2’-氯-5’-硝基-2-甲基-2-乙氧羰基苯基乙基酮，得到α，α-二甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯，为固体(mp 75-77℃)。
实施例38
3-氯-5-硝基-1，2-苯并异噻唑的制备
将5-硝基-1，2-苯并异噻唑(271g，1.50mol)的乙酸悬液加热至80℃，形成溶液。除去热源，在70-80℃下历经六小时连续加入氯气，直到混合物发生饱和。混合物冷却至室温，搅拌过夜。过滤，得到标题化合物，为黄色结晶性固体(237g，73.6％)，通过NMR光谱分析鉴定之。
实施例39
2’-氯-2-甲基-2-乙氧羰基苯基乙基酮的制备
向锌箔(19.5g，0.298mol)分批加入2-氯苯甲酰氯(52.2g，0.298mol)、2-溴异丁酸乙酯(58.2g，0.298mol)与乙醚的混合物，
所得混合物在回流下搅拌三小时，再在室温下搅拌过夜。将混合物倒入冷的稀硫酸中，有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩至黄色的油。油经过硅胶色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为无色的油(41.8g，55.1％)。
实施例40
2’-氯-5’-硝基-2-甲基-2-乙氧羰基苯基乙基酮的制备
在5℃下，向浓硫酸(15.0ml)中加入2’-氯-2-甲基-2-乙氧羰基苯基乙基酮(4.00g，0.01570mol)，然后滴加浓硝酸(90％，0.740ml，0.0204mol)。搅拌5分钟后，将混合物倒在冰上，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物，为黄色的油(3.90g，83.0％)，通过NMR光谱分析鉴定之。
实施例41
1-苯并噻吩-2，3-二酮的制备
向苯硫酚(100g，0.907mol)的乙醚溶液中滴加草酰氯(175g，1.38mol)的乙醚溶液。混合物在回流下搅拌两小时，在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲烷，冷却至0℃。分批加入氯化铝(145g，1.09mol)，以便温度不超过25℃。所得混合物在回流下搅拌30分钟，冷却至室温，在搅拌下倒入冰水中。有机层用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩，得到橙
.色固体，从二氯甲烷∶己烷中重结晶，得到标题化合物(102g，69.0％)，通过NMR光谱分析鉴定之。
实施例42
1，2-苯并异噻唑-3-酰胺的制备
在5-10℃下，向氢氧化铵(1.781)中加入1-苯并噻吩-2，3-二酮(87.0g，0.530mol)，然后加入过氧化氢(30％水溶液，178ml)。所得混合物过滤，得到黄色固体，干燥(77.0g，81.7％)，通过NMR和IR光谱分析鉴定为标题化合物。
实施例43
3-氰基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑的制备
在0-5℃下，向1，2-苯并异噻唑-3-酰胺(12.0g，0.0674mol)的浓硫酸溶液中滴加硝酸(90％，4.12ml)，以便温度不超过10℃，在5℃下搅拌一小时，在剧烈搅拌下倒入冰水中。所得悬液过滤，得到固体。将固体干燥，从乙腈中重结晶，得到白色固体(10.0g)，用氧氯化磷(60.0ml)处理。所得混合物在90-100℃下搅拌90分钟，冷
却至室温，在搅拌下缓慢倒入冰水中，过滤，得到固体。将固体从二氯甲烷∶己烷中重结晶，得到标题化合物，为橙色固体(8.00g，87.9％，mp 168-170℃)，通过NMR和IR光谱分析鉴定之。
实施例44
3-(6-甲氧基间甲苯基)-6-氨基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑的制备
在冰浴上，将氢氧化铵(330ml)加入到2’，4’-二氟-2-甲氧基-5-甲基-5’-硝基二苯甲酮(60.0g，0.186mol)、硫(6.25g，0.195mol)与N，N-二甲基甲酰胺的悬液中。所得混合物温热至35℃，历经两小时逐渐加热到81℃，冷却至室温，倒入水中。将所得固体溶于乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺，用水洗涤。有机层在真空中浓缩，得到标题化合物，通过NMR光谱分析鉴定之。
实施例45
3-(6-甲氧基间甲苯基)-6-氯-5-硝基-1，2-苯并异噻唑的制备
亚硝酸叔丁酯(5.90g，0.0571mol)、氯化铜(6.20g，0.0457mol)与乙腈的混合物加热至65-75℃，历经10分钟用3-(6-甲氧基间甲苯基)-6-氨基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑(12.0g，0.0381mol)处理，在67-75℃下搅拌两小时，用亚硝酸叔丁酯(1.50ml)和氯化铜(1.00g)处理，在67-75℃下搅拌40分钟，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。有机层用10％盐酸洗涤，过滤。滤液用水洗涤，在真空中浓缩，得到标题化合物，为固体(10.6g，83.1％)，通过NMR和IR光谱分析鉴定之。
实施例46
3-(6-甲氧基间甲苯基)-6-氟-5-硝基-1，2-苯并异噻唑的制备
将3-(6-甲氧基间甲苯基)-6-氯-5-硝基-1，2-苯并异噻唑(7.30g，0.0218mol)、氟化钾(6.33g，0.109mol)、18-冠醚-6(2.31g，0.0872mol)与环丁砜的混合物在154℃下搅拌19小时，冷却至室温，倒入冰水中。过滤所得固体，进行硅胶色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到固体，从乙腈中重结晶，得到黄褐色粉末。将粉末从乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物，为黄褐色固体(2.09g，29.9％)，通过NMR光谱分析鉴定之。
实施例47
5-氨基-4-溴-6-氟-3-甲基-1，2-苯并异噻唑的制备
向5-氨基-6-氟-3-甲基-1，2-苯并异噻唑(0.600g，0.00329mol)的1，2-二氯乙烷溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.586g，0.00329mol)，然后加入1，1’-偶氮双(环己烷腈)(0.0200g)。混合物在70℃下搅拌两小时，另加入N-溴琥珀酰亚胺(0.240g，0.00135mol)，混合物在70℃下搅拌40分钟。混合物然后冷却至室温，过滤，在真空中浓缩，得到残余物。残余物经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(0.870g，100％)，通过NMR光谱分析鉴定之。
Claims (11)
1、具有结构式I的6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物的制备方法
其中n是整数1、2、3、4、5或6；Y是氢或C1-C6烷基；Q是C1-C6烷基或可选被取代的苯基、苄基、杂芳基或亚甲基杂芳基，该方法包括：(a)在碱的存在下，具有结构式II的氨基甲酸酯化合物
其中Z和Z1各自独立地是C1-C6烷基或苄基，可选地在苯基环上被任意组合的一至三个卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基取代；n和Y是如上所述的，与具有结构式III的胺化合物反应，
QNH2
(III)其中Q是如上所述的，生成式I中Y是氢或C1-C6烷基的6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物；和(b)可选地烷基化其中Y是氢的式I化合物，生成其中Y是C1-C6烷基的式I化合物。
2、根据权利要求1的方法，其中式II化合物中的双键以(Z)-构型占优势。
3、根据权利要求1的方法，其中的碱选自由三(C1-C6烷基)胺、杂环叔胺和碱金属C1-C6醇化物组成的组。
4、根据权利要求3的方法，其中的碱选自由1，8-二氮杂二环并[5.4.0]十一碳-7-烯和1，5-二氮杂二环并[4.3.0]壬-5-烯组成的组。
5、根据权利要求1的方法，其中在一种溶剂的存在下，氨基甲酸酯化合物与胺化合物反应。
6、根据权利要求5的方法，其中的溶剂选自由羧酸酰胺、二烷基亚砜、芳族烃、卤代芳族烃、脂族烃、卤代脂族烃、醇、酮、醚、腈和水及其混合物组成的组。
7、根据权利要求1的方法，其中在约20℃至150℃的温度下，氨基甲酸酯化合物与胺化合物和碱反应。
8、根据权利要求1的方法，其中步骤(b)包括在碱的存在下，其中Y是氢的式I化合物与具有结构式IV的烷基卤或具有结构式V的二烷基硫酸酯反应，
其中X是氯、溴或碘，Y是C1-C6烷基。
9、根据权利要求1的方法，其中n是1；Y是氢或C1-C4烷基；Q是G是CH2或一条键；G1是CX5或N；G2是CX4或N；
X1是氢、卤素或可选被一个环氧基取代的C1-C6烷基；X2是氢、卤素NRR1、CO2R2、C(O)R3、OR4、SO2R5、SO2NR6R7、C(R8)(OR9)2、
C(R10)＝NOR11、C(R12)＝C(R13)-C(OR14)＝NOR15、CH2O-NCO2R16，
1，3-二氧杂环戊烷，可选地被一个C1-C6烷氧基或者一或两个
C1-C4烷基取代，
1，3-二氧杂环戊二烯酮，可选地被一个C1-C6烷氧基或者一或两
个C1-C4烷基取代，或
C1-C4烷基，可选地被一个CO2R2基团和一个卤原子取代，X3是氢、卤素、C1-C4卤代烷基、CO2R17、氰基、C1-C4卤代烷氧基、OR18
或C1-C4烷基，或者X1和X2与它们所连接的原子一起可以构成五元或六元的环，其中X1X2
或X2X1代表：-OC(R20)(R21)O-、-CH2S(O)pN(R22)-、-SC(R23)＝N-、
-CH＝CHCH(R11)O-、-OC(O)N-、-SC(R24)＝N-、-ON(R25)C(O)-、
-OC(CO2R26)＝C(R27)-、-NC(R28)＝C(SR29)-、-CH＝C(CO2R30)O-、
-CH2CH(R31)O-或-OC(R32)(R33)C(O)-，或者X2和X3与它们所连接的原子一起可以构成五元或六元的环，其中X2X3
或X3X2代表：-NC(R34)＝NC(S)-、-N(R35)N＝C(R36)-、
-N(R37)C(R38)＝N-、-N(R38)C(O)CH2O-、-N(R39)C(O)CH＝CH-、
-S-N＝C(R40)-、-O-N＝C(R41)-、-N＝N-N(R42)-、-C(R43)(R44)C(O)N(R45)-
或-N(R46)C(O)C(R47)(R48)-；X4是氢、卤素或OR19；X5是氢或卤素；R、R56、R64、R69、R70、R77和R91各自独立地是氢、SO2R49、C1-C4烷基、
C3-C7环烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、苯基或苄基；R1是氢、SO2R50、C(O)R51、氨基或可选被CO2R52或C(O)R53取代的C1-
C4烷基；R2、R16、R17、R26、R30、R68、R75、R76、R82和R88各自独立地是氢、C1-
C8卤代烷基、C3-C8烯基、C3-C6炔基、苯基、苄基、糠基、吡啶基、
噻吩基，
C1-C8烷基，可选地被CO2R54、吗啉或C(O)R55取代，或
碱金属、碱土金属、铵或有机铵阳离子；R3、R66、R67、R81、R85和R89各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C6烯基、
C3-C6炔基、NR56R57、苯基或苄基；R4、R18、R19和R65各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔
基、C1-C4卤代烷基、C(O)R58、C(S)R59或苄基；R5和R72各自独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、NR60R61、咪唑或吲
唑；R6、R11、R12、R14、R15、R20、R21、R22、R25、R28、R29、R31、R32、R33、R35、
R45、R46、R63和R80各自独立地是氢或C1-C4烷基；R7是氢、C3-C6烯基、C3-C6炔基、苄基或可选被氰基或C(O)R62取代
的C1-C4烷基；R8和R27各自独立地是氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R9和R90各自独立地是C1-C6烷基；R10是氢、C1-C6烷基、苯基或苄基；R13、R24和R36各自独立地是氢、C1-C6烷基或卤素；R23是氢或NR63R64；R34是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；R37是氢、C1-C4烷基或C2-C8烷氧基烷基；R38和R39各自独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基或
C3-C6炔基；R40、R41和R42各自独立地是氢、卤素、氰基、OR65、C(O)R66、C(S)R67、
CO2R68、C(＝NOR69)，
C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基，其中每个基团
可选地被任意组合的一至六个卤原子、一至三个C1-C10烷氧
基、一或两个C1-C6卤代烷氧基、一或两个NR70R71基团、一或
两个S(O)qR72基团、一或两个氰基、一或两个C3-C7环烷基、
一个OSO2R73基团、一或两个C(O)R74基团、一或两个CO2R75基
团、一或两个C(O)SR76基团、一或两个C(O)NR77R78基团、一至
三个OR79基团、一或两个P(O)(OR80)2基团、一个可选被一至
三个C1-C4烷基取代的1，3-二氧杂环戊烷、或一个可选被一至
三个C1-C4烷基取代的1，3-二噁烷取代，或苯基或苄基，可选地被任意组合的一至三个卤原子、一至三个
C1-C6烷基、一至三个C1-C6烷氧基、一个C3-C7环烷基、一个
C1-C4卤代烷基、一个C1-C4烷硫基、一个氰基、一个硝基、一
个C(O)R81基团、一个CO2R82基团、一个OR83基团、一个SR84
基团、一个C1-C6烷氧基甲基、一个羟甲基、一个C3-C8烯氧基
甲基或一个C1-C8卤代烷氧基甲基取代；R43、R44、R47和R48各自独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6
烯基、C3-C6炔基或C3-C7环烷基，或者R43与R44或R47与R48可以与
它们所连接的原子一起构成C3-C7环烷基；R49、R50和R86各自独立地是C1-C6烷基、NR93R94、C1-C4卤代烷基、C3-C6
烯基、C3-C6炔基或苄基；R51、R52、R53、R54、R55、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R71、R73、R74、
R78、R87和R92各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6
卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、苯基或苄基；R79、R83和R84各自独立地是氢、C(O)R85、SO2R86、C1-C6卤代烷基、C2-C6
烯基、C5-C8环烯基、C2-C6炔基、苯基、苄基，或
C1-C10烷基，可选地被一个羟基、苄氧基、OC(O)R87、C1-C6烷氧基、
CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2、C(O)NR91R92或氰基取代；R93和R94各自独立地是氢、C1-C4卤代烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基，
C1-C8烷基，可选地被一或两个C1-C4烷氧基或一个氰基烷基取代，
或
苄基或苯基，可选地被任意组合的一至三个卤原子、一至三个
C1-C4烷基、一至三个C1-C4卤代烷基、一至三个C1-C4烷氧基、
一至三个C1-C4卤代烷氧基、一个氰基或一个硝基取代，或者
R93和R94与它们所连接的原子一起构成5至12元的单环或稠合的
二环、杂环，可选地被一个或更多基团取代，取代基独立地选
自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷
基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基磺酰基；p和q各自独立地是0、1或2；Z和Z1各自独立地是C1-C4烷基。
10、根据权利要求9的方法，其中Y是氢或甲基；X1是氢、氟或可选被一个环氧基取代的C1-C3烷基；X2是氢、卤素NRR1、CO2R2、C(O)R3、OR4、SO2R5、SO2NR6R7、C(R8)(OR9)2、
C(R10)＝NOR11、C(R12)＝C(R13)-C(OR14)＝NOR15、CH2O-NCO2R15，
1，3-二氧杂环戊烷，可选地被一个C1-C6烷氧基或者一或两个
C1-C4烷基取代，
1，3-二氧杂环戊二烯酮，可选地被一个C1-C6烷氧基或者一或两
个C1-C4烷基取代，或
C1-C4烷基，可选地被一个CO2R2基团和一个卤原子取代，X3是氢、卤素、C1-C4卤代烷基、CO2R17、氰基、C1-C4卤代烷氧基、OR18
或C1-C4烷基，或者X1和X2与它们所连接的原子一起可以构成五元或六元的环，其中X1X2
或X2X1代表：-OC(R20)(R21)O-、-CH2S(O)pN(R22)-、-SC(R23)＝N-、
-CH＝CHCH(R11)O-、-OC(O)N-、-SC(R24)＝N-、-ON(R25)C(O)-、
-OC(CO2R26)＝CH-、-NC(R28)＝C(SR29)-、-CH＝C(CO2R30)O-、
-CH2CH(R31)O-或-OC(R32)(R33)C(O)-，或者X2和X3与它们所连接的原子一起可以构成五元或六元的环，其中X2X3
或X3X2代表：-NC(R34)＝NC(S)-、-N(R35)N＝C(R36)-、
-N(R37)C(R38)＝N-、-N(R38)C(O)CH2O-、-N(R39)C(O)CH＝CH-、
-S-N＝C(R40)-、-O-N＝C(R41)-、-N＝N-N(R42)-、-C(R43)(R44)C(O)N(R45)-
或-N(R46)C(O)C(R47)(R48)-；X4是氢、卤素或OR19；X5是氢或卤素；R、R64、R69和R77各自独立地是氢、SO2R49或C1-C4烷基；
R1是氢、SO2R50、C(O)R51、氨基或可选被CO2R52或C(O)R53取代的C1-
C4烷基；R2、R16、R17、R26、R30、R68、R75、R76、R82和R88各自独立地是氢、C3-
C6烯基或可选被CO2R54、吗啉或C(O)R55取代的C1-C4烷基；R3、R66、R67、R85和R89各自独立地是氢、C1-C4烷基或NR56R57；R4、R18和R19各自独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)R58、
C3-C4烯基或C3-C4炔基；R56是SO2R49；R57是氢或C1-C4烷基；R5和R72各自独立地是NR60R61或吲唑；R6、R11、R12、R14、R15、R20、R21、R22、R25、R28、R29、R31、R32、R33、R35、
R45、R46和R80各自独立地是氢或甲基；R7是可选被氰基或C(O)R62取代的C1-C4烷基；R8是氢或C1-C4烷氧基；R9和R90各自独立地是C1-C4烷基；R10是氢或C1-C3烷基；R13、R24和R36各自独立地是氢或氯；R23是NR63R64；R34是C1-C3卤代烷基；R37是C2-C4烷氧基烷基；R38和R39各自独立地是C1-C3卤代烷基、C1-C3烷基或炔丙基；R40、R41和R42各自独立地是氢、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、C(＝NOR69)，
C1-C3烷基，可选地被任意组合的一或两个卤原子、一或两个C1-
C3烷氧基、一或两个C1-C3卤代烷氧基、一个SO2R72基团、一或
两个氰基、一个C3-C5环烷基、一个OSO2R73基团、一个C(O)R74
基团、一个CO2R75基团、一个C(O)SR76基团、一个C(O)NR77R78
基团、一至两个OR79基团、一个P(O)(OR80)2基团、一个1，3-
二氧杂环戊烷基或一个1，3-二噁烷基取代，或
苯基，可选地被任意组合的一个卤原子、一或两个甲基、一个甲
氧基、一个卤代甲基或一个OR83基团取代；R43、R44、R47和R48各自独立地是氢或甲基，或者R43与R44或R47与R48
可以与它们所连接的原子一起构成环丙基；R49、R50和R86各自独立地是C1-C4烷基或NR93R94；R51、R52、R53、R54、R55、R58、R60、R61、R62、R73、R74、R78和R87各自独
立地是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；R79和R83各自独立地是氢、C(O)R85、SO2R86、C1-C4卤代烷基、C3-C4
烯基，或
C1-C3烷基，可选地被一个OC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2或
氰基取代；R93和R94各自独立地是氢或C1-C8烷基；p是0、1或2；Z和Z1各自独立地是甲基或乙基。
11、根据权利要求1的方法，用于具有结构式VI的6-(三氟甲基)尿嘧啶化合物的制备其中Y是氢或甲基；X5是氢或卤素；R40是氢、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68，
C1-C3烷基，可选地被任意组合的一或两个卤原子、一或两个C1-
C3烷氧基、一或两个C1-C3卤代烷氧基、一个SO2R72基团、一或
两个氰基、一个C3-C5环烷基、一个OSO2R73基团、一或两个OR79
基团、一个P(O)(OR80)2基团、一个1，3-二氧杂环戊烷基或一
个1，3-二噁烷基取代，或
苯基，可选地被任意组合的一个卤原子、一或两个甲基、一个甲
氧基、一个卤代甲基或一个OR83基团取代；R66、R67、R85和R89各自独立地是氢、C1-C4烷基或NR56R57；R56是SO2R49；R57是氢或C1-C4烷基；R49和R86各自独立地是C1-C4烷基或NR93R94；R93和R94各自独立地是氢或C1-C8烷基；R68和R88各自独立地是氢、C3-C6烯基，或
C1-C4烷基，可选地被CO2R54、吗啉或C(O)R55取代；R54、R55、R60、R61、R73和R87各自独立地是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代
烷基；R72是NR60R61或吲唑；R79和R83各自独立地是氢、C(O)R85、SO2R86、C1-C4卤代烷基、C3-C4
烯基，或
C1-C3烷基，可选地被OC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2或氰基
取代；R80是氢或甲基；R90是C1-C4烷基。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |