CN1238948A

CN1238948A - 应用低剪切制粒方法制备剂量单位

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Publication number: CN1238948A
Application number: CN99105641A
Authority: CN
Inventors: H·沃洛曼斯; H·G·M·波尔斯-詹森
Original assignee: Akzo Nobel NV
Current assignee: Akzo Nobel NV
Priority date: 1998-03-12
Filing date: 1999-03-11
Publication date: 1999-12-22
Also published as: AU2118199A; TR199900548A2; HU9900598D0; CZ88899A3; HUP9900598A2; IL128818A0; AR016454A1; KR19990077775A; PL331961A1; NO991195L; JPH11319035A; CA2265211A1; TR199900548A3; BR9904552A; US6054145A; NO991195D0; SG72938A1

Abstract

公开了一种制备药剂单位的方法，其中的药剂单位含有0.005—1.0%重量比的微粉Org 30659作为活性物质；该方法包括：(a)一个混合步骤，包括把该活性物质与合适的载体混合形成一个混合物，和(b)一个制粒步骤，在搅拌下，通过应用粘合剂液体湿润该混合物，使之制粒成聚集体或颗粒；其特征在于：进行制粒步骤(b)时，对颗粒施加一个不超过聚集体或颗粒抗张强度的剪切力。该方法得到具有含量均匀性良好的颗粒和片剂。

Description

应用低剪切制粒方法制备剂量单位

本发明属于低剂量甾体的微粒药剂单位的制备领域。本发明尤其涉及一种含有微粉Org 30659(11-亚甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-4，15-二烯-3-酮)作为活性成分的药剂单位的制备方法，其中的Org 30659重量比为0.005％-1.0％。该制备方法包括：(a)一个混合步骤，包括把该活性物质与合适的填充剂结合形成一个混合物；和(b)一个制粒步骤，在搅拌下，用粘合剂液体湿润上述混合物使之制粒后成聚集体或颗粒。湿法制粒与干法制粒的区别是：在湿法制粒中用水或有机溶剂产生聚集体或颗粒。

已知在WO96/09056中有如上所述的一种方法，该文献讲述湿法制粒作为一种含有低剂量去氧孕烯或Org 30659的剂量单位的制备方法。该已知方法所制得的产品有高度的稳定性。然而，对于Org 30659来说，关于含量的均匀性尚有改进的余地。

含量均匀性的不足，即所有剂量单位并不都含有相同量活性物质的情况。对于制备只需要低剂量的微粉强效甾体剂量单位来说(每个药剂单位中，Org30659的含量范围为0.005％-1.0％，优选0.01％-0.5％)，这种情况是常常发生的一个问题。这些强效药并不总是完全均匀地分布，例如，一种压片混合物，可能导致一些药片含有想对高含量的甾体(即“超效药片”)，而另一些药片可能含有非常低含量的甾体。为了制造一种符合美国药典规定的产品，其含量均匀性必须达到的要求是活性成分的相对标准偏差(RSD)小于6％。这样是为了产生离散剂量单位(discrete dosage units)，该剂量单位能可靠地作为一种载体使活性物质高度准确地微量给药。按照验证的证据(即在医药产业上，需要验证方法和产品，必须保证每个剂量单位含有适当量的活性物质)，在工业上需要达到高度的均匀性，并需要更严格的限制，如RSD低于3％。这也是工业上规模化生产剂量单位的实用可能性所要求的。严格坚持RSD值尽可能低并使RSD大于6％的批量机会尽可能少是非常重要的。含有昂贵的药用活性物质的批量应该避免次品，因为从经济、安全和健康原因考虑，这样的废物是不受欢迎的。

关于含量不均匀性的另外一个重要方面是颗粒的分层可能性(DP)。通过筛选颗粒从而获得不同筛分来确定这个参数(例如九部分，范围从＜75μm到＞800μm粒度)，然后确定所述筛分的含量占所设定颗粒含量的百分比。如果所有筛分都符合颗粒的设定含量，则DP为0，即它们的含量为设定含量的100％。DP的概念和测定对本领域技术人员来说是已知的，参见如EP503521。DP值越低越好，因为一种颗粒的低DP小于15％，优选小于10％时，则不易显示偏聚，并因此获得含量均匀性良好的剂量单位。

当用已知方法把Org 30659加工成颗粒时，应用传统高剪切制粒工具，典刑的DP值为30％-40％。根据本发明惊奇的发现：这个数据以及颗粒含量的均匀性和所获得的剂量单位还可以大大地改进。

为此，本发明提供一种前面所述的方法，其中进行制粒步骤(b)从而在颗粒上施加一个剪切力，该剪切力不超过聚集体或颗粒的抗张强度。不偏离下面给出的本发明的进一步描述，在本发明的一个典刑实施方案中，当进行制粒时避免有规律的高剪切可达到这个目的。这与本领域通常所做的有所偏离，通常的做法是用先进的高剪切混合器形成一个标准的设备用于制粒，所制的颗粒用于填充胶囊或加工成片剂。

在通过(湿法)制粒制备药剂单位的领域中，高剪切混合器成为一种传统应用的装置，在该装置中进行混合和制粒。这类设备有相当多的优点，特别是它可导致药剂成分的最佳混合。并且，该方法含量均匀，使用的现代设备在整个过程中得到充分的控制。使人惊奇的是，对于低含量的微粒载体如Org30659，如果进行实际的制粒步骤即在搅拌时用粘合剂液体湿润，应用比目前通常应用高剪切混合器较低的剪切，则制粒过程导致较好的含量均匀性。

根据本发明，已经认识到：为了有好的含量均匀性，起初的颗粒强度是至关重要的参数。这是一个惊奇的发现，因为本领域技术人员一般会尽可能地应用高搅拌力，这样会产生颗粒大小分布较好的均一混合物，因为经常产生的结块会被打碎。然而，对于低剂量Org 30659，发现以通常的方式应用高剪切混合器进行WO96/09056的方法，含量的均匀性不能控制到RSD低于3％，其DP典型为30-40％。当应用本发明的方法时，得到远小于10％的良好的DP值和因此良好的含量均匀性。

不愿被理论所束缚，本申请人相信：从本发明得到的结果可推导出在高剪切作用下发生分层的下列机理。往(a)步骤中形成的混合物加入粘合剂液体之后，出现局部过度湿润的区域。大块的这些区域会产生大多数最大的颗粒。这些起初形成的团块不能经受高剪切混合器对其所施加的力。这经常导致聚集体的破坏，其中经常不可避免地发生起初颗粒的重组。含有起初小颗粒的聚集体能存在的致密化和饱和状态达到时，这些聚集体可再接着生长。结果，最大的颗粒由起初的最小的颗粒组成。当药物颗粒比赋形剂颗粒相对小时，对微粒甾体也是如此，该粗颗粒含有高浓度的活性物质。根据本发明，可防止破坏性成核作用增长机理的发生，因为通过降低高剪切混合器中叶轮的冲击力，可避免上述的分层现象。

根据本发明，优选的是：在第一个步骤即混合成分的步骤以正常的方式进行，即在传统的高剪切搅拌器中应用常规剪切力。当然，进行后续的制粒步骤时，在不同的装置中，应用低剪切力进行，优选用与混合步骤相同的装置，但是以低速度进行和/或用不同的设备，以致有需要低的剪切力。

如上所述，所应用的剪切力不超过起始的颗粒强度是非常重要的。颗粒(分裂)强度(tear strenth)是本领域众所周知的一个概念，本领域的普通技术人员知道如何对其进行测定。

依赖于粘合剂液体(通常是水)在混合粉末中存在的量，可确定颗粒化的几个阶段，其中，颗粒的抗张强度τ应用下列方程式(Rumpf MechanischeVerfahrenstechnik，Deutscher Verlag fur Grundstoffindustrie，(1990)Leipzig))：

摆动状态 τ_p＝9/4·(1-ε)/ε·γ/d·cosα(1)

崩紧状态 τ_f＝S·6·(1-ε)/ε·γ/d·cosα(2)

表面张力状态 τ_c＝6·(1-ε)/ε·γ/d·cosα(3)

其中 ε＝气孔率

S＝空隙饱和度水平

γ＝表面张力

d＝颗粒大小

cosα＝接触角

原则上应该注意，在这个过程期间，增加剪切力是可能的，只要保证使这些力不超过颗粒强度按时间给出的点。然而，测定起始颗粒强度，即组成前述混合步骤(a)中形成的混合物的结合物质的抗张强度，和在整个制粒步骤期间通过应用低于起始颗粒强度的剪切力进行颗粒化是优选的。然后有可能地话，其实是优选再以高剪切力进行后混合步骤(在完成颗粒化后，所形成的颗粒会达到这样一个内聚力和强度以致能经受高剪切容器中所用的正常剪切力)。

在正常的装置中，用高剪切混合器中叶片的冲击力σi定义所应用的剪切力，它可用下式评价

σ_i＝0.5ρ_s(πND)² (4)其中p_s＝固体(起始)颗粒的密度

N＝每秒的旋转数

D＝叶片的直径

本领域普通技术人员能够测定起始的颗粒气孔率、饱和度和表面张力，根据这些值应用方程式(2)可以算出起始的抗张强度。对于给定的装置，用给定的混合工具(如叶片或搅拌器等)，为了具有应用方程式(4)所需要的冲击力，本领域技术人员能简单地确定如何操作器械。这在理论上适用于任何装置和任何搅拌器械。

根据本发明确定冲击力的上限时，下限并不是特别严格的。原则上用100N/m²作为下限时，只要混合能合适地进行，通常优选冲击力尽可能地低。混合能否正常进行取决于装置：一个混合器械有一个优化的形状从而导致优化的组合，该器械与专门化较低的混合器械相比，可以在较低的速度下工作。这对本领域技术人员是显而易见的。因此，在前一种情况下，应用的冲击力通常可调整至中等大小的值，而在后一种情况下则需要较高的速度，从而导致较高的冲击力。装置填充的程度也可作类似的考虑：填充的程度越低，需要混合得越松，因此，结果的冲击力越小。根据本发明，优选应用的冲击力不高于8000N/m²。为了在所有情况下得到最佳结果，最优选的冲击力选择小于3000N/m²。冲击力的最小值，通常为1N/m²，并不是特别重要且主要由装置的类型决定，即如上所示，装置的混合功能越好，应用的速度越低，因此施加于颗粒的剪切力越小。

根据本发明，制粒过程之后，获得的颗粒可用于填充胶囊或者加工成片剂或其它类型的固体剂量单位。制备片剂和其它固体或干燥药剂的方法是众所周知的。例如在标准的英语教科书Gennaro等，Remington’s PharmaceuticalSciences，(第18版，Mack出版公司，1990年，特别参见第8部分：药剂及其制备)，公开了片剂、胶囊和丸剂的制备方法和它们的各自成分。

依赖它们具体的用途，孕激素Org 30659可与其它活性成分特别是雌激素混合，其中的雌激素优选乙炔雌二醇(EE)、雌二醇和美雌醇。最优选的是含有Org 30659和乙炔雌二醇的片剂。

除了满足上面所示的“低剪切”需要之外，本发明还可作为常规的湿块(wet-massing)方法进行，在该方法中，把液体加入到盛有粉末或颗粒的、装有能产生颗粒或聚集体的任意类型搅拌装置的容器中。在湿(块)法制粒中，必须认识到各种操作，包括：药物和赋形剂的研磨、研磨粉末的混合、粘合剂溶液的制备、把粘合剂溶液与粉末混合物混合形成湿块、湿块的粗筛、湿粒的干燥、干颗粒的筛选、把筛选后的颗粒与润滑剂和崩解剂混合以及最后把颗粒装入胶囊或把颗粒压成片剂。很明显，依赖于所选择的赋形剂和批量大小和所选择的设备，有一些操作可结合或者一些操作不需要或者包括特别的操作。颗粒制备的一般方法例如公开在Pharmaceutical Dosage Forms(《药剂》)：Tablets(片剂)(第1卷)H.A.Lieberman，L.Lachman，J.B.Schwartz编(1989)，Marcel Dekker Inc.纽约和巴赛尔，第131-190页。

本发明所述方法中存留湿法制粒的优点包括：粉末粘结性和压缩性的改善、微粉或精细研磨低剂量药物的良好分布和含量均匀性、大量灰尘和空气污染的降低，还有成分分离的防止。

在研钵或不锈钢碗中搅拌和湿润团块可达到小规模生产；如果大量生产，可应用双壳搅拌机、双锥搅拌机、行星式混合器、旋转制粒机和高剪切搅拌机搅拌的一般方法公开在Pharmceutical Dosage Forms(《药剂》)(第2卷)H.A.Lieberman、L.Lachman、J.B.Schwartz编(1990)，Marcel Dekker Inc.纽约和巴赛尔，第1-71页。干燥的赋形剂和微粉或精细研磨的活性成分在合适的混合器中混合，其中混合器优选可进行混合和制粒的混合器例如Gral高剪切混合器，然后加入水溶性粘合剂溶液。另一个优选的方法是把活性成分悬浮在水溶性粘合剂溶液中，然后加入干燥的赋形剂混合物，再进行制粒。

湿法制粒制备得到的颗粒和片剂还包括一些惰性物质，一般在传统的固体口服剂量单位中经常发现有这些物质的存在，它们可分为两类赋形剂：一类有助于赋予该药剂令人满意的加工和压缩性能，这一类赋形剂如稀释剂、粘合剂、助流剂和润滑剂；另一类可给予片剂成品所需要的物理性质，这一类赋形剂如崩解剂和着色剂。如果需要，可为片剂提供膜包衣，例如公开在Pharmceutical Dosage Forms(《药剂》)(第3卷)H.A.Lieberman、L.Lachman、J.B.Schwartz编(1990)，Marcel Dekker Inc.纽约和巴赛尔，第93-125页。

填充剂(有时称作载体、稀释剂或膨胀剂)常常是片剂的主要部分。最常用的填充剂包括水不溶性的钙磷酸盐(二或三碱价)、硫酸钙二水合物、碳酸钙、淀粉、改性淀粉和微晶纤维素以及水溶性乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和山梨醇。

使粉末结合在一起并为片剂提供粘结性的物质是粘合剂或胶粘剂。粘合剂可干法并且与稀释剂和药物混合加入。这种情况下，粘合剂通过加入水或其它溶剂活化。在其它制备步骤中，粘合剂溶解在一种液体中或在液体中呈浆状，并以这种形式加入到混合的粉末中。传统的粘合剂包括明胶、水溶性改性淀粉和糖如蔗糖、葡萄糖、糖蜜和乳糖。应用的天然或合成树胶包括黄芪胶、硅酸铝镁、阿拉伯胶、藻酸钙铵、藻酸钠、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇和粘土如Veegum。

取决例如粘合剂在不同液体中的溶解性，粘合剂可作为水、水-溶剂混合物或有机溶剂中的溶液加入到粉末混合物中。

改进流动性的物质称作助流剂。例如二氧化硅、十二烷基硫酸镁、硅酸铝镁、氧化镁、滑石或粘土。它们加入到制剂中可减少颗粒间的摩擦，并能在压片过程中消除与物质从大孔流到小孔有关的一些问题。

在填充胶囊或小药囊或者压片之前，加入润滑剂主要防止该过程中的摩擦和磨损。一些润滑剂也显示抗粘附性质，这些性质与压片颗粒粘附在冲和模的壁表面的情况有关。润滑剂的例子如：硬脂酸金属盐(硬脂酸镁)、滑石、硬脂酸、硬脂酰基延胡索酸钠、氢化植物油和高熔点石蜡。

如果一种成分加入到片剂中，有助于片剂崩解或溶解从而释放活性成分时，这样的成分称为崩解剂。可以在压片之前把所有的崩解剂加入到颗粒中，也可以在湿法制粒过程之前把所有的崩解剂加入到总粉末物质中，或者可简单地把崩解剂分开：一部分在湿法制粒前加入，一部分干法加入到颗粒中。应用崩解剂的例子如淀粉、藻酸、淀粉羟乙酸钠、瓜尔胶、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和离子交换树脂。

由本发明所述方法获得的剂量单位，优选片剂，不含有有机溶剂；它含有：Org 30659，每个药剂单位中含Org 30659的重量比为0.005-1.0％；小量水，重量比小于20％(如0.5-20％)，优选小于10％；和选择性存在的雌激素。优选的雌激素是乙炔雌二醇或雌二醇。取决于干燥条件和所用组合物的剂型，水的含量可以变化。然而，片剂一直含微量水，通常重量比小于10％，优选约0.5-8％。

把化合物Org 30659加工成颗粒，使DP小于15％；和加工成剂量单位，是使含量均匀性小于3％，这样的加工是有难度的，本领域中尚没有达到上述结果。因此本发明也与得到的新产品有关。因此，一种这样的新产品是：一种颗粒，包括Org 30659和合适载体，其特征在于DP值小于15％，在优选的实施方案中小于10％。这种颗粒非常适合填充胶囊，和进一步加工成含量均匀性良好的片剂。根据本发明的另一种新产品是一种包括多数n个片剂的包囊，n为一个至少为10的整数，具有含量均匀性的Org 30659，其中RSD小于3％。

下面通过实施例和附图进一步说明本发明。

图1是根据本发明的一个实例在Vactron中以低速度进行批量加工时，0rg30659含量作为颗粒筛分的函数。

图2是根据本发明的另一个实例在Vactron高剪切混合器中处理时，Org30659含量作为颗粒筛分的函数。

实施例1含有Org 30659和EE的压片组合物的低剪切制粒组合物内核 Org 30659(微粉) 0.180mg

EE(微粉) 0.015mg

HPC 1.950mg

玉米淀粉 9.750mg

乳糖200M 52.780mg

硬脂酸镁 0.325mg

内核总量 65.00mg组合物包衣 HPMC E15 0.75mg

PEG400 0.15mg

滑石 0.19mg

二氧化钛 0.11mg

片剂块总量 66.2mg预混合

把乳糖200M(125g)，Org 30659(70.356g)和EE(5.810g)转移至2L的玻璃容器中，在Turbula T2C(容器搅拌器)中以22rpm的速度搅拌30分钟。

往上述混合物中加入乳糖200M(125g)，再在Turbula T2C(容器搅拌器)中以22rpm的速度搅拌30分钟。

最后加入乳糖200M(500g)，而且在Turbula T2C(容器搅拌器)中以22rpm的速度搅拌30分钟。

用Retsch VE1000过筛器使上述混合物通过106μm筛网。Vactron制粒方法

把残余部分的乳糖200M(19799g)和玉米淀粉(3750g)转移到Vactron中，以150rpm的叶轮速度和1500rpm的碎裂器速度混合3分钟。

把含有Org 30659和EE的预混合物加入到乳糖200M和玉米淀粉的混合物中，以150rpm的叶轮速度混合3分钟，不用碎裂器。

在搅拌状态下，把HPC(750g)溶解/悬浮于水(4375ml)中，得到制粒液体。

把HPC胶浆转移到粉末块中，以75rpm的叶轮速度和300rpm的碎裂器速度混合。叶轮产生的冲击压力为2600N/m²。制粒30分钟。

以150rpm的叶轮速度和1500rpm的碎裂器速度继续上述制粒步骤1分钟以减少颗粒的聚集体。Vactron干燥步骤

在50毫巴的压力下在较高温度下干燥该产品。为了减少聚集体，10分钟后停止干燥步骤，然后以150rpm的叶轮速度和1500rpm的碎裂器速度搅拌该颗粒。继续干燥直至产品的温度达到40℃。筛滤干燥块

用装有050G筛子和1601叶轮的Comil过筛器对颗粒进行分级。

在10L的容器中用Rhonrad转筒搅拌器对筛过的颗粒进行均匀化。把颗粒与硬脂酸镁混合

在合适的容器中用Rhonrad转筒搅拌器把硬脂酸镁(0.5％m/m，粒度小于710μm)和均匀的筛过的颗粒混合10分钟。压片步骤

应用Korsch pH106旋转压片机把颗粒压成片剂，片剂重量65mg、直径5mm、凸面曲率半径1.1-9.5mm和压碎强度35-45N。包衣步骤

在Glatt实验室包衣器中应用由HPMC E-15、PEG400、滑石和二氧化钛组成的Opa-dry(OY-S-28833)水溶性包衣膜对片剂内核进行包衣。结果粒度(μm) 比例(％) Org 30659含量(％) EE含量(％)d＜75 32 83 7675＜d＜106 17 104 90106＜d＜150 14 113 99150＜d＜212 9 112 99212＜d＜300 6 112 99300＜d＜500 9 110 98500＜d＜600 4 108 96600＜d＜800 6 106 95d＞800 3 104 92分层可能性 (％) 12 11Org 30659/EE的含量样品 Org 30659 rsd(％) ％decl EE(％) rsd(％) decl(％)

(μg)Comil后(n＝10，200mg) 177.1 0.5 98 13.3 0.7 88的颗粒包衣平均含量 178.9 0.5 99 13.5 0.5 90片剂 (3×10)包衣含量均匀性 172.1 2.7 96 13.7 2.9 91片剂 (10×1)实施例2含有Org 30659和E2的压片组合物的低剪切制粒组合物内核 Org 30659(微粉) 0.0075mg

E2(微粉) 1.000mg

HPC 1.950mg

玉米淀粉 9.750mg

乳糖200M 51.9675mg

硬脂酸镁 0.325mg

片芯 65.00mg组合物包衣 HPMC E15 0.75mg

PEG400 0.15mg

滑石 0.19mg

二氧化钛 0.11mg

片剂块总量 66.2mg预混合

把乳糖200M(125g)和Org 30659(2.93g)转移至1L的玻璃容器中，在Turbula T2C(容器搅拌器)中以22rpm的速度搅拌30分钟。

往上述混合物中加入乳糖200M(125g)，再在TurbulaT2C(容器搅拌器)中以22rpm的速度搅拌30分钟。

把上述混合物转移到2L的玻璃容器中，加入乳糖200M(250g)，在TurbulaT2C(容器搅拌器)中以22rpm的速度再搅拌30分钟。

用Retsch VE1000过筛器使上述混合物通过106μm筛网。

把乳糖200M(5000g)、雌二醇(400.64g)和上述Org 30659的预混合物转移到Muller容器中(10L)。

应用Rhonrad转筒搅拌器搅拌含有内容物的Muller容器60分钟。Vactron制粒方法

把残余部分的乳糖200M(14471g)和玉米淀粉(3750g)转移到Vactron中，以150rpm的叶轮速度和1500rpm的碎裂器速度混合5分钟。

把含有Org 30659、E2和乳糖200M的混合物加入到乳糖200M和玉米淀粉的混合物中，以150rpm的叶轮速度和1500rpm的碎裂器速度混合10分钟。

在搅拌状态下，把HPC(750g)溶解/悬浮于水(4300ml)中，得到制粒液体。

把HPC胶浆转移到粉末混合物中，以75rpm的叶轮速度和300rpm的碎裂器速度混合。叶轮产生的冲击压力为2600N/m²。制粒30分钟。Vatron干燥步骤

在50毫巴的压力下在较高温度下干燥该产品。为了减少聚集体，10分钟后停止干燥步骤，然后以150rpm的叶轮速度和1500rpm的碎裂器速度搅拌该颗粒。继续干燥直至产品的温度达到40℃。

其余的步骤(过筛、与硬脂酸镁混合、压片和包衣)与实施例1所述方法相同。结果粒度(μm) 比例(％) Org 30659含量(％) E2含量(％)d＜75 25 83 7775＜d＜106 15 96 85106＜d＜150 16 111 98150＜d＜212 13 117 102212＜d＜300 7 109 104300＜d＜500 10 117 104500＜d＜600 5 117 104600＜d＜800 7 114 102d＞800 4 112 102分层可能性(％) 13 12Org 30659/E2的含量样品 Org 30659 rsd(％) ％decl E2(％) rsd(％) ％decl(μg)Comil后(n＝10，200mg) 7.28 3.3 97 973 5.3 97的颗粒包衣平均含量 7.28 0.9 97 997 0.4 100片剂 (3×10)包衣含量均匀性 7.23 2.6 96 1003 2.6 100片剂 (20×1)实施例3含有Org 30659压片组合物的低剪切制粒组合物 Org 30659(微粉) 0.0075mgHPC 1.950mg玉米淀粉 9.750mg乳糖200M 52.9675mg硬脂酸镁 0.325mg

片芯 65.00mg预混合

把乳糖200M(125g)和Org 30659(2.347g)转移至一个容器(75×130mm)中，在Turbula T2C(容器搅拌器)中以22rpm的速度搅拌30分钟。

把上述混合物转移到的一个玻璃容器(1L)中，加入乳糖200M(125g)，在Turbula T2C(容器搅拌器)中以22rpm的速度再搅拌30分钟。

把上述混合物转移到的一个玻璃容器(2L)中，加入乳糖200M(250g)，最后在Turbula T2C(容器搅拌器)中以22rpm的速度再搅拌30分钟。

把残余部分的乳糖200M(15798g)和玉米淀粉(3000g)转移到Vactron中，以150rpm的叶轮速度和1500rpm的碎裂器速度混合5分钟。

把含有Org 30659的预混合物加入到乳糖200M和玉米淀粉的混合物中，以150rpm的叶轮速度混合3分钟。不用碎裂器

在搅拌状态下，把HPC(600g)溶解/悬浮于水(3500ml)中，得到制粒液体。

把HPC胶浆转移到粉末块中，同时以75rpm的叶轮速度和300rpm的碎裂器速度混合，制粒30分钟。

再以150rpm的叶轮速度和1500rpm的碎裂器速度继续上述制粒步骤1分钟，减少颗粒中的聚集体。

其余的步骤(干燥、过筛、与硬脂酸镁混合、压片和包衣)与实施例1所述方法相同。结果

在Vactron中以75rpm的速度进行的批量加工时，Org 30659含量作为颗粒筛分的函数如图1所示。含量为7.5μg每65mg。分层可能性DP＝15％，片剂含量均匀性RSD＝2.8％。比较实施例A含有Org 30659和E2的压片组合物的传统制粒组合物颗粒 Org 30659(微粉) 0.0225mg

雌二醇(微粉) 3.000mg

HPC 1.950mg

乳糖200M 60.0275mg

总量 65.00mg预混合

把乳糖200M(5000g)，Org 30659(8.65g)和雌二醇(1195.7g)转移至Muller容器(10L)中。

用Rhonrad转筒搅拌器搅拌上述含有内容物的Muller容器60分钟。Vactron制粒方法

把HPC(750g)和残余部分的乳糖200M(18046g)转移到Vactron中，以150rpm的叶轮速度和1500rpm的碎裂器速度混合10分钟。

把含有乳糖200M、Org 30659和E2的预混合物加入到乳糖200M和HPC的混合物中，以150rpm的叶轮速度和1500rpm的碎裂器速度混合10分钟。

在7分钟的时间内把制粒液体水(2500ml)转移到粉末块中，同时以150rpm的叶轮速度和1500rpm的碎裂器速度混合。再以250rpm的叶轮速度和1500rpm的碎裂器速度继续上述制粒步骤10分钟。Vatron干燥步骤

开始干燥步骤之前，以50rpm的叶轮速度和1500rpm的碎裂器速度对颗粒进行均匀化2分钟。干燥如上所述。过筛干燥块如实施例1所述结果颗粒(μm) 比例(％) Org 30659含量(％) E2含量(％)d＜75 9.2 28.7 25.575＜d＜106 12.6 26.4 22.8106＜d＜150 10.6 28.7 24.5150＜d＜212 8.4 34.9 31.3212＜d＜300 1.1 74.1 71.9300＜d＜500 6.8 140.9 139.3500＜d＜800 36.4 145.5 143.3800＜d＜1000 10.6 144.0 142.0d＞1000 4.4 136.7 136.0分层可能性 (％) 58.3 60.9由于分层可能性的值高，不能进行更进一步的压片。比较实施例B含有Org 30659和E2的压片组合物的传统制粒组合物 Org 30659(微粉) 0.0075mg

雌二醇(微粉) 2.000mg

HPC 1.950mg

玉米淀粉 9.750mg

乳糖100M 50.9675mg

硬脂酸镁 0.325mg

片芯 65.00mg预混合

把乳糖100M(5000g)，Org 30659(2.93g)和雌二醇(797.1g)转移至Muller容器(20L)中。用Rhonrad转筒搅拌器搅拌该含有内容物的Muller容器60分钟。Vactron制粒方法

把残余部分的乳糖200M(14570g)、HPC(250g)和玉米淀粉(3750g)转移到Vactron中，以150rpm的叶轮速度和1500rpm的碎裂器速度混合10分钟。

把含有Org 30659和雌二醇的预混合物加入到上述乳糖200M和玉米淀粉的混合物中，以150rpm的叶轮速度和1500rpm的碎裂器速度混合10分钟。

搅拌下，把HPC(500g)溶解/悬浮于水(2000ml)中制备制粒液体。

把HPC胶浆转移到粉末块中，同时以150rpm的叶轮速度和1500rpm的碎裂器速度混合，再以250rpm的叶轮速度和1500rpm的碎裂器速度制粒7.5分钟。Vatron干燥步骤

开始干燥步骤之前，以50rpm的叶轮速度和1500rpm的碎裂器速度对颗粒进行均匀化2分钟。干燥如上所述。过筛干燥块

如实施例1所述把颗粒与硬脂酸镁混合

在合适的容器中用Rhonrad转筒搅拌器把硬脂酸镁(0.5％m/m，颗粒大小＜710μm)和上述均匀的筛过的颗粒混合5分钟。压片步骤

如实施例1所述结果

在Vactron高剪切混合器中处理时，Org 30659含量作为颗粒筛分的函数如图2所示。分层可能性DP＝38％，颗粒含量均匀性RSD＝3.9％，片剂含量均匀性RSD＝3.6％。比较实施例C含有Org 30659和EE的压片组合物的传统制粒组合物 Org 30659(微粉) 0.0075mg

乙炔雌二醇(微粉) 2.000mg

HPC 1.950mg

玉米淀粉 13.0mg

乳糖200M 46.695mg

硬脂酸镁 0.325mg

片芯 65.00mg组合物包衣 HPMC E15 0.75mg

PEG400 0.15mg

滑石 0.19mg

二氧化钛 0.11mg

软化水加至15μl

片剂块总量 66.2mg制备步骤

在Gral 25高速度制粒机中制备该批量。

A、把乳糖200M(2476.5g)和玉米淀粉(650.0)装入造粒机中，以460rpm的速度混合1分钟。

B、在一个烧杯中，把HPC(9.75g)溶于325g水中，在4℃储存至没有气泡为止。

C、取部分上述胶浆物(9.75g)转移至一个烧杯中，加水(115ml)，然后以10000rpm的速度混合1分钟。

D、当出现的气泡消失后，小心地把微粉Org 30659(9.0g)和微粉EE(0.75g)加入到上述胶浆物中。为了清洗用过的容器，把剩余的水加入到其中并猛烈震摇，把这些清洗的悬浮液/溶液也转移到烧杯中。

E、通过应用装有搅拌器的turrax，逐渐提高搅拌速度，直至转动速度达到10000rpm，使Org 30659和EE悬浮在上述水胶浆物中，持续时间5分钟。

F、当产生的气泡消失后，把这些悬浮液转移到含有剩余HPC胶浆物的玻璃烧杯中。用水清洗搅拌器和烧杯，并把清洗后的悬浮液/溶液转移到上述装有Org 30659/EE悬浮液和HPC胶浆物的烧杯中。

G、用装有水平叶片搅拌器的搅拌设备在200rpm下搅拌该胶浆物60分钟。

H、定量地把该Org 30659/EE悬浮液加入到(A)步骤得到的物质中，以460rpm的速度制粒2分钟。再以460rpm的速度继续制粒6分钟。

I、把(H)步骤得到的物质置于真空室中，在低压和40℃温度下干燥4小时。

J、应用振动筛使(I)步骤得到的干燥物质通过710μm的筛网。

K、把称重的(J)步骤颗粒转移到一个2L的玻璃容器中，应用TurbularT2C混合器以32rpm的速度使之与0.5％的硬脂酸镁(经710μm筛筛过的)混合5分钟。

L、压片和包衣同上。结果：片剂的含量均匀性(n＝20)Org 30659： 99.1％ RSD＝7.3EE： 97.3％ RSD＝7.0

Claims

1、一种制备药剂单位的方法，其中的药剂单位含有0.005-1.0％重量比的微粉Org 30659作为活性物质；该方法包括：(a)一个混合步骤，包括把该活性物质与合适的填充剂混合形成一个混合物，和(b)一个制粒步骤，在搅拌下，通过应用粘合剂液体湿润该混合物使之制粒成聚集体或颗粒；其特征在于：进行制粒步骤(b)时，对颗粒施加一个不超过聚集体或颗粒抗张强度的剪切力。

2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在步骤(b)中所施加的力不超过组成步骤(a)所产生的混合物的结合物质的抗张强度。

3、根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(b)之后有一个后混合步骤(c)。

4、根据上述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于：所有步骤均在高剪切混合器中以合适的不同操作速度进行。

5、根据上述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于：冲击力小于8000N/m²。

6、一种颗粒，包括0.005-1.0％重量比的微粉Org 30659和合适的填充剂，其特征在于：该颗粒的DP值小于15％。

7、一种包含n个片剂的包囊，其中的n为至少是10的整数，该片剂中包括0.005-1％重量比的微粒Org 30659，其特征在于：包囊中的片剂具有含量均匀的Org 30659，其RSD值小于3％。