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CN1230158C - 从甘蔗蜡获得的伯脂肪酸混合物 - Google Patents

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CN1230158C CNB988055880A CN98805588A CN1230158C CN 1230158 C CN1230158 C CN 1230158C CN B988055880 A CNB988055880 A CN B988055880A CN 98805588 A CN98805588 A CN 98805588A CN 1230158 C CN1230158 C CN 1230158C
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Abstract

本发明涉及一种新的24到38个碳原子、特别是26到36个碳原子的高分子量伯脂肪酸的天然混合物，更特别是26、28、29、30、31、32、33、34、35和36个碳原子的直链伯脂肪酸的混合物。这种混合物具有批与批之间每种脂肪酸相对组成的高重现性并且从甘蔗(Saccharumofficinarum，L.)蜡萃取。这种脂肪酸混合物具有特定的药理性质，支持其用作降低血胆固醇和抗II型血胆固醇过高的药用制剂的有效成分、用作抗血小板剂、抗血栓形成剂和抗局部缺血剂。这种伯脂肪酸的混合物也能有效地抑制由不同药物引发的胃溃疡的发展。

Description

从甘蔗蜡获得的伯脂肪酸混合物
本发明涉及新的具有26、28、29、30、31、32、33、34、35和36个碳原子的直链伯脂肪酸的混合物。这种混合物在批与批之间显示出脂肪酸相对组成的高度可重现性，并且它可从甘蔗(Saccarumofficinarum，L)蜡萃取，并可用于治疗II型血胆固醇过多、作为抗血小板剂、抗血栓形成剂、抗局部缺血剂以及抗胃溃疡的保护和/或治疗剂。
已经报告了生物性质的还有其它脂肪酸的混合物，美国专利5284873报告了其中一个，在该专利中要求了一种用于治疗前列腺病变的药用组合物，其有效成分是从Sabal Serrulata的果实获得的脂肪酸成分，最主要成分为油酸，其次为月桂酸和棕榈酸，较大碳数的是二十碳烯酸。在美国专利5502045中要求了一种使用通过β-谷甾醇(sitostanol)和一种2到22个碳原子的脂肪酸形成的一种酯降低血清中胆固醇水平的方法。同时，要求了制备这种酯的方法，这种酯的每日的有效剂量为0.2到20克。尽管如此，在美国专利5444054中报告了一种治疗溃疡性结肠炎的方法，其中所用的成分之一是一种包含某些18-22个碳原子的不饱和脂肪酸的油。美国专利4505933和4687783与该专利申请并不太相近，它们要求了用于治疗神经病和皮肤病以及多发性硬化症的源于脂肪酸的脂肪醛混合物，其发明人要求的每日剂量为每公斤患者体重100-400毫克。
在近十年中，已经出现了众多报告ω-3-多不饱和脂肪酸对血清胆固醇和血小板聚集具有影响的专利，美国专利4526902就是其中之一，它要求了一种用于治疗血栓栓塞疾病的药用组合物，其中有效成分是不饱和的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸脂肪酸以及亚油酸、亚麻酸和其衍生物。同样，美国专利5502077要求了一种用于治疗或预防心血管疾病多危险因素的脂肪酸组合物，其中80％(重量)相应为ω-3脂肪酸、其盐或其衍生物，主要为二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。在EPO专利0422490A2中要求了一种抑制胆固醇吸收的药用组合物，它包含优选通过20-24个碳原子的饱和脂肪酸的混合物形成的甘油三酯，但是应以每日2到10克的剂量给药。还有，在Tokiwa Shigeru等人的日本专利55092316A和56115736A中报告了一种用于减少胆固醇的由高度不饱和脂肪酸特别是二十碳三烯酸和二十二碳四烯酸的混合物组成的药物的证实以及分离和纯化。在其它日本专利(公开号为1290625A、02053724A、02243622A和04169524A)中要求了不同的药用制剂，诸如脑功能改善剂或治疗变质性疾病的药用制剂、或降低血液胆固醇和用于改善血清脂质活性的药用制剂，其有效成分均为脂肪酸特别是二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的混合物，每日剂量从每公斤体重500毫克到0.5-30克不同。
从上所示可以看出，这些专利要求了具有特定生物性质的脂肪酸的混合物，其中一些与本专利申请所要求的脂肪酸混合物非常接近。但是，这些混合物的组合物明显不同于本专利申请中所要求的脂肪酸混合物，并且在这些治疗中所用的每日剂量也高于本专利申请所要求的剂量。
本发明主要与制药业、特别是具有特定性质的药用制剂的开发有关，因为它们可用作降低血胆固醇药物(hypocholesterolaemic drug)和降低血脂蛋白药物(hypolypoproteinaemic)、抗血小板药、抗血栓形成药、抗局部缺血药以及用于由不同药物引发的胃溃疡和十二指肠溃疡的预防。
这些制剂包含作为有效成分的由甘蔗蜡获得的26、28、29、30、31、32、33、34、35和36个碳原子的直链伯脂肪酸的天然混合物(称为MFASCM)。
以使用作为有效成分的得自植物或动物蜡的高分子量(26-36个碳原子)伯脂肪酸为基础的具有特定药理性质的药物在先前没有报道，但是已知从甘蔗蜡获得的高分子量伯脂肪醇显示出了相同的药理性质。在EPO专利0488928A2中要求了用于治疗II型血胆甾醇过多和血脂蛋白过多的高分子量脂肪醇混合物，同样，专利WO94/07830要求了同样的混合物作为抗血小板剂、抗局部缺血剂、抗血栓形成剂以及用于由不同药物引发的胃溃疡和十二指肠溃疡的预防的用途。
EP 0654 262 A1描述由蜂蜡获得的高脂族醇混合物，它们可用作抗溃疡药物和/或用于胃或十二直肠粘膜的保护，并且也用作抗炎药。
Shoyakugaku Zasshi(1979，33(2)：57-64)在其摘要中描述在巴西药物中显示含有26、27、28、29、30、31和31个碳原子的7种高级脂肪酸(还有香豆素)，在其第61页表II中列出了20-32个碳原子的13种高级脂肪酸。
Vom Wachs(1970，2(12)：774-789)描述从某些蜡中分离高级脂肪酸的混合物，并描述了这些混合物组合物，即
巴西棕榈蜡，fat-grey：主要是16-34个碳原子的偶数(even-numbered)酸；
巴西棕榈蜡，原黄色(prime yellow)：主要是14-32个碳原子的偶数酸；
小冠巴西棕榈蜡：主要是14-34个碳原子的偶数酸；
RMW(即由熏烧褐煤获得的蜡)：具有17-34个碳原子的偶数酸和相当比例的奇数酸；
小烛树蜡：主要是10-34个碳原子的偶数酸；
甘蔗蜡：具有12和14-36个碳原子的酸；以及
蜂蜡：具有12、14和16-36个碳原子的酸。
在本发明中获得高分子量伯脂肪酸混合物的方法是基于甘蔗蜡用浓的碱金属和碱土金属氢氧化物特别是低分子量氢氧化物、更特别是钠、钾和钙的氢氧化物的溶液的均匀皂化。碱溶液的浓度必须使相应的氢氧化物与所处理蜡的重量比率超过5％、特别是8-25％、更特别是15-25％。
皂化过程持续超过30分钟并优选1到5小时。在该步骤获得的固体物使用常规固-液萃取器处理，盐形式的MFASCW通过使用足够的有机溶剂萃取与其它组分分离，所述溶剂选自3-8个碳原子的酮、1-5个碳原子的醇、5-8个碳原子的烃类、卤仿以及芳香化合物，包括它们的混合物。在本发明中使用的优选的溶剂有：丙酮、甲乙酮、戊酮、己酮、叔丁醇、乙醇、甲醇、2-丙醇、丁醇、己烷、戊烷、异戊烷、环己烷、庚烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯乙烷、三氯甲烷、1，2，3-三氯丙烷、苯、甲苯、苯酚、对甲基甲苯等。
盐形式的高分子量伯脂肪酸的混合物通过在适当的有机溶剂中或在水溶液中连续重结晶来纯化，所述有机溶剂选自3-8个碳原子的酮、1-5个碳原子的醇、5-8个碳原子的烃类、以及芳香化合物，包括它们的混合物。在本发明的该步骤中使用的优选的溶剂有：丙酮、甲乙酮、戊酮、己酮、叔丁醇、乙醇、甲醇、2-丙醇、丁醇、己烷、戊烷、庚烷、辛烷、环己烷、苯、甲苯、苯酚、对甲基甲苯和水等。
在这种高分子量伯脂肪酸混合物的纯化中的另一个步骤包括将所述组分在适当的有机溶剂中回流并立即将所述脂肪酸盐热过滤，所述有机溶剂选自3-8个碳原子的酮、1-5个碳原子的醇、5-8个碳原子的烃类、以及芳香化合物，包括它们的混合物。
在所述处理的最后步骤，使用一种可使用无机和/或有机酸制备的酸溶液再生游离脂肪酸，所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、高氯酸、乙酸和草酸等。使用气相色谱和/或容量化学分析测定，脂肪酸的收率为10-40％，而MFASCW的纯度一般为85-100％，尤其是90-99％。
在本发明中获得的MFASCW是一种26-36个碳原子、特别是26、28、29、30、31、32、33、34、35和36个碳原子的高分子量伯脂肪酸混合物。在表1中报告了这种MFASCW的定性和定量组成。
表1
MFASCW的定性和定量组成
  组成   在所述混合物中的百分比(％)
  1-二十六酸   0.3-1.5
  1-二十八酸   25.0-50.0
  1-二十九酸   1.0-3.0
  1-三十烷酸   15.0-30.0
  1-三十一烷酸   0.8-3.0
  1-三十二烷酸   10.0-22.0
  1-三十三烷酸   1.0-3.0
  1-三十四烷酸   10.0-22.0
  1-三十五烷酸   0.5-1.5
  1-三十六烷酸   2.0-9.0
用于治疗不同疾病的MFASCW的每日剂量在每日1到100毫克之间，并最适当的给药途径为口服固体剂型诸如片剂、糖衣丸(gragees)或胶囊剂。考虑到本发明所要求的用途，这种药物可口服给药，也可非肠道给药或局部给药。
口服途径使用的药用制剂包含0.5-25.0％(重量)作为有效成分的MFASCW。这种剂量通过将MFASCW与不同的赋形剂诸如崩解剂、凝集素、润滑剂、滑润剂(slider)或只是填充剂混合来得到。
本发明的一个目标是分离和纯化来自甘蔗蜡的26到36个碳原子的高分子量伯脂肪酸天然混合物，特别是26、28、29、30、31、32、33、34、35和36个碳原子的直链脂肪酸的混合物。
本发明的其它目标是将这种脂肪酸混合物以相对低剂量作为用于降低血胆固醇和降低血脂药物(hypolipidaemic drugs)的药用制剂组分。还有，本发明的另一目标是开发含有MFASCW作为有效成分的药用制剂而用作口服、局部或非肠道给药的抗局部缺血和抗血栓形成药物。
最后，在所提出用作药用制剂有效成分的MFASCW轮廓的整个概貌中，这种混合物显示出了一项重要的优点，就是无毒并具有非常好的耐受性。在啮齿动物中进行的毒理学评价结果证明无与MFASCW相关的毒性。在用该产品治疗的患者中没有检测到副作用，该产品正是本发明的目标。本发明的目标将在下文中更详细地说明。参照下面所完成的实施例，但这些实施例并不限制本发明范围。
实施例1
取1000克精制甘蔗蜡并在100-110℃熔融，加入溶解于150毫升水中的200克氢氧化钾。在定时搅拌下将皂化过程持续30分钟。在一固-液萃取系统中用丙酮从所述处理中获得的固体物萃取脂肪酸。将获得的残留物冷却到室温、在庚烷中重结晶并随后与甲醇一起回流2小时，最后热过滤。通过用浓硫酸处理再生MFASCW。获得纯度为94.0％的250克MFASCW。
实施例2
取10公斤精制甘蔗蜡并在100-110℃熔融，加入溶解于1.5升水中的2公斤氢氧化钾。在定时搅拌下将水解过程持续2小时。在一常规的固-液萃取系统中用乙醇萃取所述处理中获得的固体物。将获得的萃取物冷却到室温，使固体在丙酮中重结晶并随后用戊烷回流2小时，最后热过滤。通过用浓硝酸处理固体物得到MFASCW，获得纯度为95.0％的2.45公斤MFASCW。
实施例3
取10公斤原料甘蔗蜡并熔融，加入溶解于水中的2.5公斤氢氧化钙。在定时搅拌下将皂化过程持续30分钟。在一固-液萃取系统中用丙酮萃取所述处理中获得的固体物。将在该处理步骤中获得的残留物冷却到室温、在苯中重结晶并随后在甲苯中回流1小时，最后热过滤。通过用浓硫酸处理所述固体物得到MFASCW。获得纯度为93.5％的2.3公斤MFASCW。
实施例4
取50公斤精制甘蔗蜡并熔融，加入足量溶解于水中的氢氧化钾。在定时搅拌下将皂化过程持续30分钟。在一固-液萃取系统中用氯仿萃取所述处理中获得的固体物。将在该处理步骤中获得的残留物冷却到室温并在甲乙酮中重结晶。随后在甲醇中回流3小时后热过滤。通过用浓盐酸处理所述固体物获得MFASCW。获得纯度为96.0％的13.6公斤MFASCW。
实施例5
取1000克精制甘蔗蜡并在100-110℃熔融，加入溶解于250毫升水中的250克氢氧化钾，并在定时搅拌下将所述蜡皂化1小时。在一固-液萃取系统中用正己烷萃取所述处理中获得的固体物12小时。将在该处理步骤中获得的残留物冷却到室温、在乙醇中重结晶并随后在丙酮中回流30分钟，最后热过滤。通过用硫酸水溶液处理再生MFASCW。获得纯度为96.7％的250克MFASCW。
实施例6
开发了两种使用MFASCW作为有效成分的不同的片型的药用制剂。这两种药用制剂的组成列在表II中。这些制剂的研制考虑了有效成分的物理、化学和化学-物理特性。
表II
使用MFASCW作为有效成分的片型药用制剂
  组分  制剂1(％)   制剂2(％)
  MFASCW  5.0   15.0
  乳糖  56.5   55.0
  玉米淀粉  15.0   10.0
  明胶  2.5   2.0
  交联羧甲基纤维素钠  5.0   4.0
  滑石粉  2.0   2.0
  硬脂酸镁  1.5   1.0
  微晶纤维素  7.5   7.0
实施例7
该工作的目的是评价MFASCW对大鼠中诱导的血小板聚集的影响。将一组重250到300克的雄性Sprague Dawley在伴随自由饮水和进食的试验条件(25±2℃，12小时的光亮/黑暗循环)下适应15天。将MFASCW在一种阿拉伯胶/水溶媒中制备成悬浮液(10mg/ml)，并通过胃管饲法经口给药。将动物随机分成三个试验组：1)对照组，动物接受等体积的溶媒；2)动物接受20mg/kg的MFASCW；3)动物接受200mg/kg的MFASCW。所有动物在给药前停止进食12小时。为进行测定，将大鼠用戊巴比妥钠麻醉，并在给药后30分钟切开腹部，从腔静脉取血并与柠檬酸钠混合(每9份血1份柠檬酸盐)。通过在160g下离心10分钟从血中获得富血小板血浆(PRP)。通过将各份血浆在2500g下离心5分钟而得到缺乏血小板血浆(PPP)。按照Born方法，在37℃和搅拌(1000转/分)下使用一台Elvi-840集合度计(aggregometer)测定血小板聚集。在以0％透光率(用于PRP)和100％透光率(用于PPP)校准仪器后测定血小板聚集水平。使用ADP(Sigma)诱导血小板聚集。
使用非参数的Mann-Whitney U检验进行处理组和对照组之间结果的统计学比较。
如表III所示，以特定剂量给药的MFASCW(20和200mg/kg)对大鼠中由ADP诱导的血小板聚集显示显著的抑制。这些结果证实了MFASCW可用作抗血小板药物。
表III
MFSCW对大鼠血小板聚集的影响
  处理   剂量(mg/kg)   n   5mM ADP％血小板聚集(平均值±SD)
  对照   12   39.5±12.6
  MFASCW   20   6   24.2±7.5*
  MFASCW   200   5   19.8±4.3**
*p＜0.05，**p＜0.01，与对照比较(Mann Whitney U检验)
实施例8
在该研究中调查了MFASCW对大鼠中实验诱导的静脉血栓的作用和其对出血时间的可能影响。将一组重300到350克的雄性SpragueDawley大鼠在伴随自由饮水和进食的试验条件(25±2℃，12小时的光亮/黑暗循环)下适应7天。将MFASCW在一种阿拉伯胶/水溶媒中制备成悬浮液(10mg/ml)并通过胃管饲法经口给药(5mg/kg体重)。将动物随机分成三个试验组：1)对照组，动物仅接受溶媒；2)25mg/kg体重的MFASCW；3)100mg/kg体重的MFASCW。在给药后1小时，将大鼠用戊巴比妥钠(30mg/kg)麻醉，并于37℃将其尾巴浸入到盐水中，切下尾巴的最后2厘米并使用数字计时计测定出血时间。
静脉血栓：将动物随机分成四个实验组：1)对照；2、3和4分别接受20、100和200mg/kg剂量的MFASCW。
血栓的诱导：所有处理均经口给药，并且在1小时后使用低渗盐水溶液腹膜内注入的戊巴比妥钠麻醉(0.22％)(1mL/100g体重)，立即切开其腹部并结扎上部(2cm)的腔静脉，并在一滤纸中收集部分这种静脉并切开，提取用生理盐水中湿润的滤纸转移到佩特里培养皿中的血栓，在室温下放置1小时。然后测定血栓的重量。
使用非参数的Mann-Whitney U检验进行处理组和对照组之间结果的统计学比较，并使用Fisher检验进行发生率(incidence)分析。
以100mg/kg和200mg/kg经口给药MFASCW显著防止了静脉血栓，但是20mg/kg的剂量则不行。其结果列于表IV和V。
表IV
MFASCW对大鼠中静脉血栓的影响(X±SD)
  处理   剂量(mg/kg)   n   血栓重量(mg)   血栓发生率(％)
  对照   -   20   4.12±2.7   69
  MFASCW   20   11   5.24±44   73.4
  MFASCW   100   9   3.24±3.2*   64.3
  MFASCW   200   11   2.40±1.3*   48
*p＜0.05，Mann Whitney U检验
表V
MFASCW对大鼠出血时间的影响
  处理   剂量(mg/kg)   n   出血时间(s)
  对照   -   15   215.8±10.4
  MFASCW   25100   1513   230.6±25.5ns249.0±14.8ns
ns：不显著
正如表中可以看出，所示结果证明了在所测定的剂量范围内的MFASCW在没有增加出血时间的情况下减少了大鼠中血栓的大小和重量。这些结果证明了MFASCW显示出了不引发血凝固显著变化的抗血栓形成作用，代表了减少在抗血栓治疗中出血作用的优点，同时表明其作用机制可能与对血小板的作用有关而与对凝血因子的抑制无关等。
实施例9
为了分析MFASCW对实验诱导的胃溃疡的作用，进行了两种实验模型的研究，一种是由乙醇诱导的胃溃疡，另一种是由应激反应引起的胃溃疡。将重250到300克的雄性和雌性Sprague Dawley大鼠在自由饮水和进食的试验条件(25±2℃，12小时的光亮/黑暗循环)下适应7天。将MFASCW在阿拉伯胶/水溶媒中制备成悬浮液。将动物随机分成不同的试验组，并通过胃管饲法经口给药(5mL/kg体重)，对照组只接受等体积的溶媒。按照该实验，胃溃疡通过口服乙醇(60％)或通过应激反应来诱导发生。在24小时的禁食期后，在所述动物中诱导产生了胃溃疡。
用乙醇诱导：将大鼠随机分成4个实验组：1)对照，2、3和4分别用25、50和100mg/kg的MFASCW处理。处理后1小时，每只大鼠通过胃管饲法给予乙醇1mL。一小时后，将大鼠致死，立即取出胃，沿大弯纵向打开并用蒸馏水清洗，然后用放大镜(×3)测量损伤区。
通过应激反应诱导：将动物随机分成3个实验组：1)对照，2和3分别用50和200mg/kg的MFASCW处理。为了在大鼠中产生应激反应，处理后立即将大鼠单独固定在5厘米直径的铁圆筒中并浸入24±1℃水浴中直到xyfoid水平。7小时后，将大鼠致死，立即取出胃，沿大弯纵向打开并用蒸馏水清洗。损伤区通过两个独立的专家以双盲方式测量。以作为胃溃疡毫米数计的损伤区大小的总和评价其损伤程度。
使用非参数的Mann-Whitney U检验进行处理组和对照组之间结果的所有比较。
正如在表VI所观察到的，MFASCW(100mg/kg)显著抑制了由乙醇诱导的胃溃疡的发生。
表VI
MFASCW对乙醇(60％)诱导的胃溃疡的影响
  处理   剂量(mg/kg)   n   溃疡大小(mm)   抑制率(％)
  对照   -   13   16.2±5.8   -
  MFASCW   2550100   10910   10.8±2.98.4±2.75.0±2.2*   194064
*p＜0.05(Mann Whitney U检验)
在表VII中显示了MFASCW对由应激反应诱导的胃溃疡的影响的结果。
表VII
MFASCW对由应激反应诱导的胃溃疡的影响(固定和浸泡)
  处理   剂量(mg/kg)   n   溃疡大小(mm)
  对照   -   14   46.1±3.5
  MFASCW   50200   66   44.9±7.926.8±5.1**
p*＜0.05，**p＜0.01(Mann-Whitney U检验)
可以看出，MFASCW保护了胃粘膜免受由乙醇或由应激反应(一种与给药剂量无关的模型)导致的损伤。
实施例10
对一组患II型血胆固醇过高的患者服用含5毫克MFASCW的片剂。在这些患者参加所述研究前，他们在4周内按规定进食并且只有那些LDL-C值高于3.8毫摩尔/升的患者参加所述研究。用MFASCW治疗6周。在这个积极治疗期间，保持规定饮食条件。之后测定每个患者的脂质水平，结果报告于表VIII和IX中。
表VIII
5毫克MFASCW对血清胆固醇和甘油三酯水平的影响
  患者   胆固醇(mmol/L)0周   胆固醇(mmol/L)6周   甘油三酯(mmol/L)0周   甘油三酯(mmol/L)6周
  1   6.46   6.05   2.15   2.04
  2   6.40   5.41   2.77   2.04
  3   7.48   6.17   1.71   2.10
  4   10.71   7.48   2.26   2.25
  5   7.62   6.80   3.81   3.04
  6   6.33   5.29   1.81   1.71
  7   7.32   6.31   1.73   1.61
  8   7.76   6.86   2.20   1.70
  9   7.80   6.99   4.30   3.50
  10   7.00   5.20   2.30   1.60
  11   6.86   5.45   2.90   2.70
  12   7.21   6.00   1.80   1.20
  13   6.40   5.00   3.30   1.80
  14   6.90   5.80   2.20   2.00
  15   8.35   6.78   4.00   3.20
  16   6.40   5.10   1.20   0.80
  17   9.20   6.35   2.80   1.70
  18   6.58   5.00   1.90   1.35
  19   6.85   -   2.00   -
  X   7.35   6.00   2.44   2.05
  Δ％   18.2％   17.4％
表IX
5毫充MFASCW对血清低密度脂蛋白(LDL-C)和高密度脂蛋白(HDL-C)的影响
  患者   LDL-C(mmol/L)0周   LDL-C(mmol/L)6周   HDL-C(mmol/L)0周   HDL-C(mmol/L)6周
  1   5.25   5.02   1.00   1.60
  2   4.91   4.92   0.85   1.20
  3   6.77   6.20   1.50   1.61
  4   8.45   9.01   1.35   1.40
  5   3.48   -   0.75   1.20
  6   9.95   8.85   1.12   1.08
  7   7.70   -   1.01   1.10
  8   4.42   4.27   0.90   1.30
  9   4.72   5.24   -   -
  10   6.18   4.64   -   -
  11   5.47   5.34   0.88   0.98
  12   4.04   3.66   1.15   1.20
  13   5.25   5.04   1.89   1.65
  14   6.31   4.33   1.05   1.56
  15   4.78   4.25   0.68   0.85
  16   5.51   5.16   1.30   1.20
  17   5.40   5.02   1.12   1.60
  18   5.60   4.96   0.98   0.96
  19   5.20   -   0.78   -
  X   5.40   3.98   1.08   1.28
  Δ％   25.4％   20.7％
可以看到，6周治疗后，胆固醇(p＜0.001)、甘油三酯(p＜0.01)和LDL-C水平(p＜0.001)显著降低，HDL-C水平(p＜0.05)显著增加。平均降低幅度为18.2％(胆固醇)、17.4％(甘油三酯)、25.7％(LDL-C)，HDL-C的增加幅度为20.7％。
这些结果证明用MFASCW治疗是非常有效的，因为100％的患者的最终水平比治疗开始时低，并且其百分偏差大于被认作降低胆固醇和LDL-C的有效药物所需的限度。

Claims (18)

1.一种伯脂肪酸的混合物，它包括按重量％计的
1-二十六酸    0.3-1.5
1-二十八酸    25.0-50.0
1-二十九酸    1.0-3.0
1-三十烷酸    15.0-30.0
1-三十一烷酸  0.8-3.0
1-三十二烷酸  10.0-22.0
1-三十三烷酸  1.0-3.0
1-三十四烷酸  10.0-22.0
1-三十五烷酸  0.5-1.5
1-三十六烷酸  2.0-9.0，
可通过具有如下特征的方法得到：
用浓的碱金属和/或碱土金属氢氧化物溶液将甘蔗蜡均匀皂化，所述溶液的浓度选择为使相应氢氧化物与所述蜡的重量比率超过5％，所述皂化步骤持续30分钟以上，使用固-液萃取系统萃取这些组分1到20小时而将形成的脂肪酸盐的混合物与其它组分分离，其中所述有机溶剂选自3-8个碳原子的酮、1-5个碳原子的醇、5-8个碳原子的烃、卤仿以及芳香化合物并包括它们的混合物，并通过在适当的有机溶剂或在水溶液中连续重结晶1到10小时来进行纯化所述混合物，所述有机溶剂选自3-8个碳原子的酮、1-5个碳原子的醇、5-8个碳原子的烃、以及芳香化合物并包括它们的混合物，从而在这种混合物的纯化中的一个步骤包括将所述组分在一种选自3-8个碳原子的酮、1-5个碳原子的醇、5-8个碳原子的烃、以及芳香化合物并包括它们的混合物的适当的有机溶剂中回流15分钟到3个小时并立即将所述脂肪酸盐热过滤，并最终使用一种无机和/或有机酸溶液处理15分钟到3小时将脂肪酸的混合物从它们的盐的混合物中再生。
2.一种药用制剂，所述药用制剂包含0.5-25.0％重量作为有效成分的按照权利要求1的伯脂肪酸混合物以及填充剂、凝集素、崩解剂、润滑剂和/或其它可接受的药用赋形剂。
3.按照权利要求2的制剂，它是片剂、胶囊剂或糖衣丸的形式。
4.按照权利要求1的混合物在生产用于治疗II型血胆固醇过高、作为抗局部缺血剂和/或抗血栓形成剂、作为抗血小板剂或作为抗由化合物、试剂或药物引发的胃溃疡剂的药物中的用途。
5.从甘蔗蜡获得按照权利要求1的混合物的方法，其特征在于用浓的碱金属和/或碱土金属氢氧化物溶液将甘蔗蜡均匀皂化，所述溶液的浓度选择为使相应氢氧化物与所述蜡的重量比率超过5％，所述皂化步骤持续30分钟以上，使用固-液萃取系统萃取这些组分1到20小时而将形成的脂肪酸盐的混合物与其它组分分离，其中所述有机溶剂选自3-8个碳原子的酮、1-5个碳原子的醇、5-8个碳原子的烃、卤仿以及芳香化合物并包括它们的混合物，并通过在适当的有机溶剂或在水溶液中连续重结晶1到10小时来进行纯化所述混合物，所述有机溶剂选自3-8个碳原子的酮、1-5个碳原子的醇、5-8个碳原子的烃、以及芳香化合物并包括它们的混合物，从而在这种混合物的纯化中的一个步骤包括将所述组分在一种选自3-8个碳原子的酮、1-5个碳原子的醇、5-8个碳原子的烃、以及芳香化合物并包括它们的混合物的适当的有机溶剂中回流15分钟到3个小时并立即将所述脂肪酸盐热过滤，并最终使用一种无机和/或有机酸溶液处理15分钟到3小时将脂肪酸的混合物从它们的盐的混合物中再生。
6.按照权利要求5的方法，其特征在于按照权利要求1或2的混合物以游离酸形式或其盐形式获得。
7.按照权利要求5的方法，其特征在于所述碱溶液的浓度选择为使相应氢氧化物与所述蜡的重量比率是8-25％。
8.按照权利要求7的方法，其特征在于所述碱溶液的浓度选择为使相应氢氧化物与所述蜡的重量比率是15-25％。
9.按照权利要求5的方法，其特征在于所述皂化步骤持续1到5小时。
10.按照权利要求5的方法，其特征在于在所述皂化步骤中所用的氢氧化物是低分子量氢氧化物。
11.按照权利要求10的方法，其特征在于在所述皂化步骤中所用的氢氧化物是钠、钾和钙的氢氧化物。
12.按照权利要求5的方法，其特征在于丙酮、甲乙酮、戊酮、甲基丁基酮和/或己酮被作为在获取所述脂肪酸盐和其重结晶中所用的酮。
13.按照权利要求5的方法，其特征在于甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇、正戊醇和/或叔丁醇被作为在获取所述脂肪酸盐和其重结晶中所用的醇。
14.按照权利要求5的方法，其特征在于苯、甲苯、乙基苯、苯酚和/或对甲基甲苯被作为在获取所述脂肪酸盐和其重结晶中所用的芳香化合物。
15.按照权利要求5的方法，其特征在于氯仿、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯乙烷、三氯甲烷和/或1，2，3-三氯丙烷被作为在获取所述脂肪酸盐和其重结晶中所用的卤仿。
16.按照权利要求5的方法，其特征在于己烷、戊烷、异戊烷、环己烷和/或庚烷被作为在获取所述脂肪酸盐和其重结晶中所用的烃。
17.按照权利要求5的方法，其特征在于在所述脂肪酸的重结晶中将水用作溶剂。
18.按照权利要求5的方法，其特征在于盐酸、硫酸、硝酸、高氯酸、乙酸和/或草酸被用作所述脂肪酸再生的酸。
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