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CN1219965A - 促进器官化组织的再生 - Google Patents

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CN1219965A
CN1219965A CN97195054A CN97195054A CN1219965A CN 1219965 A CN1219965 A CN 1219965A CN 97195054 A CN97195054 A CN 97195054A CN 97195054 A CN97195054 A CN 97195054A CN 1219965 A CN1219965 A CN 1219965A
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damaged
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汉斯－阿恩·汉森
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Abstract

(本发明介绍了)在人或动物活体内某一器官化组织结构中促进组织自损伤区域表面沿一预定方向向其内部再生的体系、方法及设备。用一套装结构(5)将损伤区域套住以阻止肉芽组织长入其中,同时在套内的损伤区域中置入机械导引装置(11)以引导组织沿预定方向再生。一方面向套中损伤区域的表面加入纤维蛋白网状结构生成抑制剂。另一方面机械导引装置采用含有一条或多条导引隧道的凝胶结构的方式以便引导再生组织沿预定方向生长。

Description

促进器官化组织的再生
本发明涉及在人或动物活体内某一器官化组织结构中促进损伤区域内器官化组织的再生，例如神经(脊神经与颅神经)、腱、韧带、骨骼肌、骨、关节囊、软骨及腱膜。
值得指出的是，此处所提及的“再生”及其衍生物并不意味着要完成器官化组织结构中损伤区域的修复必须在受损区域形成与原器官化组织完全相同的替代器官化组织，而仅意味着在受损区域形成一替代器官化组织即可修复损伤区域。
在受到横断、挤压或其他外科手段的作用或损伤后，由于结构及功能的不完全恢复，器官化组织结构中损伤区域的修复将受到阻碍。在先前神经修复与再生的例子中一些植入结构已阐述了上述问题。
例如，迄今为止有提出使用导丝进行横断神经的修复(Alexanderet al:Proc.Soc.Exp.Biol.Med.68:380-383(1948)；Stopford:柳叶刀，10 1296-1297,(1920))。这包括典型的使用缝线沿横断神经近、远端之间的裂隙将神经缝合的方法。并且该导线尚可用层粘连蛋白、胶原及纤连蛋白等物质包被。然而，导线的使用仅取得了有限的成功。
在横断神经的近端与远端之间使用一末端开放管以桥接两端从而促进其间神经组织修复的方法亦有记录(Gluck:Arch.Klin.Chir.25:606-616,(1880)；Forssman:Ziegler′s Beitrage zur Pathol.Anatomie 27:407(1900))。该神经导引管的应用使得再生轴突的数量和/或大小有所增加而再生神经组织桥接受损区域所需的时间却缩短了。在神经导引管腔中加入胶原凝胶基质可以进一步促进横断神经近、远端之间神经组织的再生率(T.Satou et al:Acta pathologicaJaponica 36,199-208,1986和Acta pathologica Japonica 38(12),1489-1502,1988)。
加拿大专利第1328710(Aebischer等)号进一步提出制造一种外表面无孔而内表面有孔的神经导引管以便向其中加入神经生长诱导活性因子并使其缓慢释放于受损区域。同样地，国际专利申请公开第WO 92/13579号(Fidia S.P.A)也发现了一种生物可降解及吸收的导管可被用于神经组织的修复及再生，该导管管腔壁的界面上涂有生长因子从而可增强神经的再生、生长与修复。
亦有人提出在神经导引的管腔内加入机械导引结构。例如，国际地利申请公开第WO 88/06871号(Astra Meditec)提出在末端开放管的管腔内提供多条轴向延伸的导引隧道以便在横断神经的远、近端之间形成管道结构。该导引隧道仅限于在纤维之间和/或沿纤维在管腔内轴向延伸。人们还设想使用激光在一根圆柱体内(沿轴向)打出多条孔道从而形成一根含有多条独立管腔的神经导引管。
然而，利用成管以修复受损神经的方法具有造成广泛炎症及/或神经受压等不利因素，这使得该领域的一些专家认为，只有在更恰当密闭的条件下应用成管技术才能成功地桥接受损神经部位(Sunderland：《外周神经损伤及其修复》，p.605(1978)与《神经损伤及其修复》，Churchill Livingstone,p.431 ff(1991))。
导引管还被建议用于其他身体结构的再生。例如，国际专利申请公开第WO 88/06872号(Astra Meditec)提出一种植入结构以促进腱、韧带以及交叉韧带的再生，它包括一根末端开口的管道，可将撕裂的肌腱、韧带或交叉韧带的游离端插入其中，同时管道由多条组织导引隧道沿轴向方向延伸。管腔内的导引隧道实为沿管腔轴向算得的导丝或(分隔)结构之间所余的空隙。
然而，至此所提出的结构尚无一考虑到在损伤组织结构表面必然会形成由纤维蛋白及包括血小板在内的各种细胞所组成的网状结构(以下称之为“纤维蛋白网状结构”)。
另一方面，申请人已意识到在器官化组织的修复与再生过程中纤维蛋白网状结构所起的重要作用。象再生的组织结构这样的外生细胞需要为其粘附与迁涉寻找一物理支持。在创伤区域组织的再生中，这一机械支持结构是由成型生长阶段创伤区域中血凝块所形成的纤维蛋白网状结构来提供和决定的。如此的结果是，纤维蛋白网状结构对受损区域内长入的肉芽组织细胞以及具有愈合结构特征的特殊细胞的生长方向会施加决定性影响。也就是说，纤维蛋白网状结构为创伤区域内具有愈合结构特征的细胞的生长方向及分布构建了一块模板。
例如，在一根损伤的神经中，轴突及起支持作用的雪旺氏细胞沿神经裂隙或受压区域进行再生的路径在很大程度上与复合纤维蛋白网状结构的分布及组成相关。与此相似，肌腱、韧带、腱膜、骨骼肌、软骨、骨以及其他器官化组织结构在损伤后(的再生中)也都依赖于血凝块中纤维蛋白网状结构所构建的模式。
要知道在某一器官化组织结构的创伤区域中所形成的纤维蛋白网状结构含有分支众多的纤维蛋白丝、带，从而具有一个高度复杂全不规则的三维结构。相应地，在神经组织修复中，纤维蛋白丝分支交错并相互缠绕，雪旺氏细胞及轴突则沿纤维蛋白丝向前生长。伴随神经再生的结缔组织细胞亦有同样的生长模式，也就是说，它们的生长过程大体上从属于填充于横断神经末端之间或受挤压神经区域的纤维蛋白网状结构的模式。在挤压伤或外科手段损伤所致的横断结构中这种依从性同样十分显著。
在神经组织的再生中这种依从性的结果是其高度再生的努力遭到严重损害，因为大量新生的轴突沿着极其异常的路径广泛分支而无法沿正确路径生长，从而使新生轴突无法抵达预期的靶组织并重建功能连接。在这种看似愈合实则无法重获靶组织神经支配的神经中，上述高度分支、错误排列并且随意走向的轴突生长的结果是导致了神经瘤的形成。由于部分神经细胞最终将会开始迷失，因此这种生长将过早地结束。
纤维蛋白网状结构的存在分布与组成对修复过程中再生组织的新生结构起到决定性的关键作用，从而也是受损组织重获功能的关键因素。
因此，本发明旨在通过提供可调控组织再生生长方向的方法来达到增强人体或动物体机体组织结构中损伤部位愈合的目的。
根据发明的另一方面，此处提供了一种在人或动物活体的机体组织结构中促进组织自损伤区域的表面沿一预定方向向损伤区域内再生的体系，其中包括一个植入人或动物体内以套住损伤区域的套装结构，置于套装损伤区域内以引导组织沿预定方向再生的机械导引装置，以及向套装损伤区域表面所加入的一种纤维蛋白网状结构生成抑制剂。典型情况下，纤维蛋白网状结构生成抑制剂将被系统性或局部地加入套装损伤区域内。
“纤维蛋白网状结构生成抑制剂”中的“抑制”应被理解为既可抑制损伤区域纤维蛋白网状结构的形成，又可对损伤区域已形成的纤维蛋白网状结构进行降解。
根据发明的第二方面，此处提供了一种在人或动物活体的身体中促进器官化组织自损伤区域的表面沿一预定方向向损伤区域内再生的方法，其中包括用一套装结构套住损伤区域、在套装损伤区域内提供机械导引装置以引导组织沿预定方向再生以及向套装损伤区域内加入纤维蛋白网状结构生成抑制剂的一系列步骤。
在本发明的一个实施方案中、纤维蛋白网状结构生成抑制剂包括一种凝血酶抑制剂。该凝血酶抑制剂可能为一种低分子量基于肽的凝血酶抑制剂。所谓的“低分子量基于肽的凝血酶抑制剂”在本领域技校人员中是指那些含有一至四个肽键和/或分子量小于1000的凝血酶抑制剂，包括那些Claesson在《凝血与纤维蛋白》(1994)5,411的综述中所描述的以及美国专利第4346078号、国际专利申请公开第WO 93/11152、WO 95/23609、WO 95/35309、WO 96/25426、WO 94/29336、WO 93/18060和WO 95/01168号、欧洲专利申请公开第648780、468231、559046、641779、185390、526877、542525、195212、362002、364344、530167、293881、686642、669317和601459号所揭示的。
优选的低分子量基于肽的凝血酶抑制剂包括那些被称为“gatrans”的总体，例如melagatran(HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H：见国际专利申请公开第WO 94/29336号及其删节本目录)和inogtran(HOOC-CH2-(R)Cha-Rc-Nag-H：见国际专利申请公开第WO 93/11152号及其缩略表)。
凝血酶抑制剂也可以是一种二硫酸化的(bisulphated)多糖或寡糖，如硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸葡聚糖(dextron)、硫酸角质素、硫酸肝素或肝素。另外，凝血酶抑制剂可以是水蛭素。水蛭素的生物合成类似物。水蛭素的一个片段如含有水蛭素或蛋白NAPc2已知序列中至少最末8个-末端氨基酸的片段。
在本发明的另一个实施方案中，纤维蛋白网状结构生成抑制剂包括一种纤溶剂。该纤溶剂可以是组织纤溶酶原激活剂(tPA)，如重组的人组织纤溶酶原激活剂(hrtPA)(如Actilyse)，以及链激酶或尿激酶。
在本发明的进一步实施方案中，纤维蛋白网状结构生成抑制剂包括一种因子X抑制剂、胰蛋白酶抑制剂或蛋白酶抑制剂，亦即其他一些可影响凝血酶原-凝血酶系统活性(该系统可激发纤维蛋白网状结构形成)的化合物。
在本发明的一个实施方案中，纤维蛋白网状结构生成抑制剂被包埋于套装结构面对损伤区域的内表面中。
在本发明的一个实施方案中，纤维蛋白网状结构生成抑制剂被制成溶液并用泵将其加入套装受损区域。该泵可以是一种能被进一步植入人或动物体皮下的渗透性微型泵。
在本发明的一个实施方案中，纤维蛋白网状结构生成抑制剂被混合于一种基质材料中以便向套装受损区域中配置运送。例如，其质材料可由含有多糖的物质形成，如脱乙酰壳多糖、hyaluronan(如透明质酸)、琼脂凝胶、水凝胶(如甲基纤维素凝胶)、Matrigel、Biomatrix Ⅰ、水、盐水、磷酸盐缓冲液、磷脂或蛋白质(如胶原)。
根据本发明的第三方面，此处提供了一种在人或动物体的机体中促进器官化组织自损伤区域的表面沿一预定方向向损伤区域内再生的设备，其中包括一个当该设备植入人或动物体内时用以套住损伤区域的外部套装结构，以及一个当该设备植入时被置于套装损伤区域内部，含有一条或多条使组织沿预定方向再生的隧道的内部凝胶状结构。依据本发明，上述可植入设备可以与纤维蛋白网状结构生成抑制剂联合使用，当然这并非严格必须。
在本发明的一个实施方案中，套装结构可以是覆盖机体组织结构受压损伤区域或类似区域的一种膜片。
根据本发明第一和第二方面的另一实施方案中，套装结构是一根一端开放并抵达损伤表面的管状物，其管腔中放置有机械导引装置并沿预定方向延伸。如利用泵将纤维蛋白网状结构生成抑制剂注入管腔局部，那么可使用连续的外管部分以阻止肉芽组织向管与泵之间的损伤区域长入，并使用由多数纵向分隔的管状部分组成的内管以使试剂由泵释入管腔后沿轴向分布，由此可达到试剂的一致分布。
根据本发明第三方面的另一实施方案，套装结构是一根一端开放并抵达损伤表面的管状物，其管腔由每条导引隧道均沿预定方向延伸。
在本发明的一个实施方案中，根据第一及第二方面，损伤区域的受损表面是第一受损表面，管状物的开放末端是第一开放末端，该管尚具有第二开放末端以抵达损伤区域的第二受损表面，其管腔内的机械导引装置在第一与第二开放末端之间沿预定方向延伸。
在本发明的一个实施方案中，根据第三方面，损伤区域的受损表面是第一受损表面，管状物的开放末端是第一开放末端，该管尚具有第二开放末端以抵达损伤区域以第二受损表面，其管腔内的各条导引隧道在第一与第二开放末端之间沿预定方向延伸。
在上述例子中本发明可被用于促进被切割或横断的器官化组织结构如神经、腱、骨骼肌或韧带的游离端裂隙间的组织再生，管状物的开放末端分别抵达被切割或横断的游离末端。
套装结构优选生物相容性材料，可能是可生物降解或非生物降解的。然而可生物降解者是优选的。
套装结构可以由包含多糖(如脱乙酰壳多糖、肝素、肝素类似物或hyaluronan如透明质酸)的物质组成。
套装结构也可由含有胶原或其蛋白复合物的物质组成。
另外，套装结构可由含有聚合物或共聚物(如聚乳酸、聚羟基丁酸、聚乙醇酸(polyglycolic acid)，选择性渗透的聚四乙烯(polytetraethylene)、聚葡糖醛酸或聚-N-乙酰葡糖胺或共聚物如聚羟基丁酸及羟基戊酸之共聚物的物质组成。
组成套装结构的非生物降解物质可有(聚)硅氧烷及乙酰乙酸己烯酯。
在本发明的一个实施方案中，根据第一与第二方面，机械导引装置是由面对损伤区域的套装结构内表面所支持或提供的。在该实施方案中机械导引装置与套装结构可被作为一个可植入体而整体形成。
在本发明的一个实施方案中，根据第一与第二方面，机械导引装置在套装损伤区域中以导引隧道的形式存在。
为达上述要求的方法之一是在植入套装结构时使用一具有横向螺旋的横断面的管状结构，该横断面可由卷起平面膜等方法形成。由螺旋缠绕部分所形成的沿纵向延伸的空间即形成导引隧道。
另一种方法是采用含有一条或多条导引隧道的凝胶结构的形式作为机械导引装置，该凝胶结构被置于套装受损区域中以便导引隧道沿预定方向延伸。
在要促进神经组织再生生长的发明中，每一导引隧道的横截面积在50μm～1mm并优选横截面积为150～500μm者以便使神经功能单位穿过隧道生长，即神经束。对其他机体组织结构而言，每条导引隧道的横截面积可根据经其间生长的相应功能单位(的粗细)来选择。
在本发明的一个实施方案中，凝胶结构由琼脂、水凝胶如甲基纤维素凝胶、白蛋白或其他可制在民凝胶的蛋白质、多糖如脱乙酰壳多糖或hyaluronan如透明质酸、可制成凝胶的磷酯、Matrigel或BiomatrixⅠ制成的。
在本发明的另一实施方案中，根据其第一与第二方面、机械导引装置包括一条或多条在套装损伤区域中沿预定方向延伸的导线或纤维。该机械导引装置可以是单线、多线或是编织/非编织(woven)纤维。
每一导线或纤维优选由生物相容性材料同时可生物降解的材料制成。但每一导线或纤维亦可由非生物降解材料制成。
在本发明的一个实施方案中，根据第一与第二方面，每一导线或纤维由下列材料制面：多糖如脱乙酰壳多糖、肝素、肝素类似物或hyaluronan如透明质酸。
在本发明的另一实施方案中，根据第一与第二方面，每一导线或纤维可由含有聚合物或共聚物的材料制成，例如，每一导线或纤维可由乳乳糖、聚羟基丁酸、聚乙醇酸，选择性渗透的聚四乙烯、聚-N-乙酰葡糖胺、或共聚物如聚羟基丁酸与羟基戊酸的共聚物制成。
在本发明的另一实施方案中，根据其第一与第二方面，每一导线或纤维由胶原或其他蛋白复合物制成。
在本发明的一个实施方案中，根据第一与第二方面，机械导引装置包括一条或多条由vicryl、肠线、聚酰胺、几丁质或尼龙制成的缝合线。
如要使用非生物降解的导线时则(聚)硅氧烷将较为适宜。
在本发明的一个实施方案中，生长因子或生长因子混合物有可能被加入套装损伤区域中。例如，生长因子可被包埋于套装结构的内表面。
生长因子可包括胰岛素样生长因子Ⅰ、胰岛素样生长因子Ⅱ、血小板来源的生长因子、成纤维细胞生长因子、转化生长因子β、转化生长因子α、神经营养蛋白、睫状神经营养因子、表此生长因子(EGF)或胶质(细胞)生长因子。生长因子还可能包括可表达生长因子的雪旺氏细胞、内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞或炎症细胞或遗传变异细胞。
根据发明的第四方面，此处提供了依据发明第一方面，或在人或动物体器官化组织结构的损伤区域中促进组织自损伤区域表面沿预定方向再生的一套体系的使用。
根据发明的第五方面，此处提供了依据发明第三方面，在人或动物体器官化组织结构的损伤区域中促进组织自损伤区域表面沿预定方向再生的一种植入性设备的使用。
可利用本发明促进受损区域组织再生的器官化组织结构如神经、腱、韧带、关节囊、软骨、骨、腱膜及骨骼肌。
由此，本发明提供了抑制或控制损伤组织中纤维蛋白网状结构生成(的方法)，同时提出了机械导引装置以使那些自损伤区域表面出现的细胞沿机械导引装置所提供的路径生长。这一发明的优越性在于，由于提供了细胞生长的粘合途径，则细胞生长不再显示任意分支的或不规则的路径。因此，这就有可能成功地使器官特异性细胞如周围神经的雪旺氏细胞或肌腱的腱细胞在所形成的器官化组织结构中以最少的分支及最小限度的不规则性来桥接外伤所造成的缺损。
为阐明本发明，这里描述了由Gothenburg大学动物实验伦理委员会授权的O 293/93、O 69/95、O 70/95(文件)所批准、对成年大鼠所施行的实验，并附以图例：
图1为一侧面剖面图、显示一根被横断的成年大鼠的坐骨神经的近端与远端分别被缝合于导引管腔相对的两端，其间导线沿图示方向延伸，并显示在缺乏纤维蛋白网状结构生成抑制剂的情况下管腔近、远两端间所形成的纤维蛋白网状结构。
图2显示依图1所示导管与导线整体装置的侧面剖面图，一根被横断的成年大鼠的坐骨神经的近、远两端如图所示被缝合于近腔的相对两端，并显示在加入纤维蛋白网状结构生成抑制剂后所形成的纤维蛋白网状结构。
图3显示依图1所示导管的侧面剖面图，如图所示仅有横断的成年大鼠坐骨神经的近端被缝合于管腔中，并显示在缺乏纤维蛋白网状结构生成抑制剂的情况下所形成的纤维蛋白网状结构。
图4显示依图1所示导管的侧面剖面图，如图所示仅有横断的成年大鼠坐骨神经的近端被缝合于管腔中，并显示在加入纤维蛋白网状结构生成抑制剂后所形成的纤维蛋白网状结构。
图5显示依图1所示导管与导线整体装置的侧面剖面图，如图所示仅有横断的成年大鼠坐骨神经的近端被缝合于管腔中，并显示在缺乏纤维蛋白网状结构生成抑制剂的情况下所形成的纤维蛋白网状结构。
图6显示依图1所示导管与导线整体装置的侧面剖面图，如图所示仅有横断的成年大鼠坐骨神经的近端被缝合于管腔中，并显示在加入纤维蛋白网状结构生成抑制剂的情况下所形成的纤维蛋白网状结构。
图7为一导管的侧面剖面图，显示该导管包括一连续的外层管部分及一由纵向分隔区域所构成的内层管部分，如图所示，上述导管管腔的一端与横断的成年大鼠坐骨神经的近端互相缝合，并且该管腔中有导线延伸，同时显示了经一植入的渗透性微型泵局部注入纤维蛋白网状结构生成抑制剂后所形成的纤维蛋白网状结构。
图8显示一导管的侧面剖面图，一根被横断的成年大鼠坐骨神经的近、远端被缝合于该导管相对的两个开放末端中，并且其管腔内被纵向延伸的导引隧道所提供的凝胶所填充。
根据图1与图2，此处显示一根被横断的成年大鼠坐骨神经的近端1与远端3被插入一根(聚)硅氧烷导管5的相对的开放末端，并被固定于缝合口7处。
导管5通过将受损神经经结构由周围组织(通常是含有血管的结缔组织)中隔离出来以阻止或抑制肉芽组织向损伤区域及表面长入。这将便于调控在受损坐骨神经的断端间所进行的组织再生的修复与模式形成。显而易见地，导管5可进一步充当那些参与损伤区域纤维蛋白网状结构形成的化合物的释放体系，同时亦可充当生长刺激剂的缓慢释放体系。
图1与图2显示受损神经在导管5中仅延伸了一段很短的距离，而近、远端1、3均可被导管5覆盖更长的距离。这一距离可一直延伸到当神经束在其远端长出一分支从而阻止进一步安装套装结构时。
一根由眼科缝合材料所制的导线11在导管5的管腔中，受损坐骨神经的近、远两端1、3间延伸。当然，亦可代之以一组导线。当行外科手术插入导线11时，导线的一段突出于导管5之外。这一节段将在外科修复过程完成后被切除。
图1中受损的坐骨神经被置于盐水中再生，该盐水是由手术时向导管5中导入的。几天后的结果是，在坐骨神经近、远两端1、3间的裂隙之间沿导线11形成了由分支的神经丝所构成的庞大而复杂的纤维蛋白网状结构。并由此继续神经组织的再生。
如同图1的装置，图2装置中的导管5亦可在手术时充入盐水。但同时还通过一植入的微型泵(图中未显示)向损伤区域皮下系统性注入melagatran如图示，在横断的神经末端之间的裂隙间以导线11为中心形成了一个较细小的纤维蛋白网状结构14。更为重要的是，纤维蛋白网状结构14显示了一个沿导线11方向由纤维蛋白、血小板及碎片所聚集而成的粘合结构，由此继续神经组织的再生。
图3、图4显示了一根与图1、2所示的导管5相一致的(聚)硅氧烷导管105。然而在此装置中，仅有被横断的成年大鼠坐骨神经的近端101被置于管105中并固定于缝合口107处。管腔中无导线延伸。因此导管的开放末端之一102端仍保持开放。同前，于手术中向管105的管腔中导入盐水。
图3装置中未提供进一步的治疗。仅有一个由纤维蛋白、血小板及其他血细胞形成的小凝块115覆盖于近端外，而管内其他部分无纤维蛋白网状结构形成。因此无大量的纤维蛋白网状结构形成以支持其后的神经组织再生。
相反，在图4装置中尚通过一植入的微型泵向损伤区域皮下系统性地注入melagatran。仅有一个由纤维蛋白与细胞形成的小凝块116覆盖于神经近端。管内其他部位无纤维蛋白网状结构形成。因此无大量的纤维蛋白网状结构形成以支持其后的神经组织再生。
根据图5、6，此处显示了一根与图1、2所示导管5相一致的(聚)硅氧烷导管205。与图3、4相似，被横断的成年大鼠坐骨神经以近端210被置于管205中并固定于缝合口207处，手术时向管腔内注入盐水。然而与图3、4所不同的是，一根由眼科缝线所制成的导线211自近端201向管腔内延伸。
图5所示情况中未引入进一步的治疗，则在导管203中沿导线211由不规则生长的纤维蛋白丝、血小板及其他血细胞形成细小的复合凝块217，并由此继续神经组织的再生。
另一方面，在图6所示实施方案中，经一植入的微型泵向损伤部位的皮下系统性注入melagatran。在导管的中央沿导线211由相互粘着聚集的纤维蛋白、血小板、纤维蛋白碎片与细胞形成一个小的凝块218，并由此继续神经组织的再生。
图7显示一根末端开放的导管305，包括一个连续的外层管部分306与一个由众多纵向间隔区域310组成的内层管部分308。如图所示，一根被横断的成年大鼠坐骨神经的近端301被插入上述导管中并固定于缝合口307。一根由眼科缝线制成的导线311自近端向管腔内延伸。
于手术时向管内注入盐水，随后经一植入的渗透性微型泵312向套装受损区域局部注入melagatran。纵向分隔区域310则有助于将melagatran遍布管腔。在管腔的中央相互粘着的纤维蛋白、血小板、纤维蛋白碎片与细胞沿导线311聚集而形成较细小的粘着凝块319，并由此继续神经组织的再生。
图7所示导管的结构可被改变为每一分隔的由纵向区域均同时提供有一条或多条导线。这一导管与导线的集合装置实质上则由类似结构的更小的独立集合装置组成。由于纵向区域可分别对每一根神经来进行导引，因此这将便于将再生的神经束相互隔离。
现在看图8，此处显示一根被横断的成年大鼠坐骨神经的近、远两端401、403被分别插入一根末端开放的导管405相对的两端，并被固定于缝合口407处。此例中导管405的管腔中充满琼脂凝胶402，并且经其内部有多条轴向导引隧道404延伸。尽管无需说明该凝胶结构并不严格要求与神经末端表面毗邻，为清晰起见图示凝胶结构402仍与横断神经结构的末端表面隔有一段距离。这一装置的结果是在导引隧道内形成粘着的纤维蛋白网状结构，长的纤维蛋白丝或索沿轴向与导引隧道联结并由此继续神经组织的再生。
与上述附加图例所描述的相同的体系在经过对形状及大小的修改后，亦可被试用年大鼠的肌腱、韧带、腹部腱膜与骨骼肌，可取得相应的结果。
在上述附图所述装置中之所以使用(聚)硅氧烷导管以及用眼科缝线作为导线仅仅因为它们适用于实验动物。
导管可由生物相容性、可重生物吸收或非生物重吸收的材料制成，该材料对水溶液中的可溶性物质可为渗透性或非渗透性。然而使用可生物重吸收或可生物降解的材料为优选。可能用于构建导管的材料包括-但并不限于-胶原复合物、肝素及肝素类似物、聚氨基葡糖及有关的多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚羟基丁酸，选择性渗透的聚四乙烯、聚-N-乙酰葡糖胺，或可直接加入生长因子的聚合物(如乙酰乙酸乙烯酯)。
至于导丝纤维，可由与导管所用材料相似或相同的生物相容性材料制成。其他可应用的材料包括目前适用的缝线材料，如vicryl、肠线、尼龙、几丁质，以及其他可充当神经轴突等再生组织索生成的相容性基质的材料。
下面将进一步但较为简要地以成年大鼠为例对本发明进行阐述，实验在前文已鉴明并且相互参照的伦理许可下进行，使用的是根据前文附图所述的装置。实施例1
成年大鼠的坐骨神经被单侧暴露于大腿中段并被切断。随后其近、远两端被插入附图1所示的(聚)硅氧烷导管中，两端之间留有10mm的裂隙并充入磷酸盐缓冲液(PBS)。(聚)硅氧炕管与插入的神经末端的神经束膜用9-0“无创性”眼科缝线缝合(Ethicon)。
2-4周后检测裂隙间形成的再生组织，以免疫组化方法显示轴实与雪旺氏细胞的分布与生长方向。轴突相当稀少并显示广泛的生长路径异常，经常排成环状。雪旺氏细胞以明显的不规则格式排列于再生组织的中央部分。成纤维细胞形成一种闭合的神经束膜样的结构。裂隙部位布满大量巨噬细胞并散在红细胞。
由于缺乏桥接神经末端之间裂隙的机械导引结构如覆盖于导线外的纤维蛋白网状结构，神经的再生因而受阻。
由此形成缺陷修复的神经。实施例2
成年大鼠的坐骨神经被单侧暴露于大腿中段并被切断。随后其近、远两端被插入(聚)硅氧烷导管中，两端之间留有10mm的裂隙。(聚)硅氧烷管与插入的神经末端的神经束膜用9-0“无创性”眼科缝线缝合(Ethicon)。
在上文图1所示的装置中，裂隙中充满磷酸盐缓冲液(PBS)，管腔中置有单根中央导线(10-0单线尼龙)以连接神经的近、远两端。
2-4周后检测裂隙间形成的再生组织，以免疫组化方法显示轴实与雪旺氏细胞的分布与生长方向。轴突数量较例1似有轻度增加，但仍显示广泛的生长路径异常，且仍经常排列成环状。雪旺氏细胞以明显的不规则格式排列于再生组织的中央部分。成纤维细胞形成一种闭合的神经束膜样的结构。裂隙部位布满大量巨噬细胞并散在红细胞。
由于神经组织的再生沿修复过程早期所形成的复杂纤维蛋白网状结构所辅设的路径进行，因此形成了缺陷修复的神经。实施例3
成年大鼠的坐骨神经被单侧暴露于大腿中段并被切断。随后其近、远两端被插入内径1.5mm的(聚)硅氧烷导管中均达2mm，两端之间留有10mm的裂隙。(聚)硅氧烷管与插入的神经末端的神经囊膜用9-0“无创性”眼科缝线缝合(Ethicon)。
如上文图2所示实验，单根中央导线(10-0单线尼龙)被置于管腔中以连接神经的近、远两端，向裂隙中充入PBS，并在渗透性微型泵的辅助下通过腹膜向裂隙内系统性注入Melagatran(Alza 2001，容量=220μL；泵液速度=1μL/h；Alza Corp.；Palo Alto,CA,USA；预充有凝血酶抑制剂Melagatran的溶液，Astra Hassle AB,MolndalSweden)，该泵已植入腹膜腔达1周且泵的出口游离于腹膜腔中。
2-4周后检测裂隙间形成的再生组织，以免疫组化方法显示轴实与雪旺氏细胞的分布与生长方向。轴突数量至少与实施例1、实施例2相同，并显示生长路径极少异常，其排列平行于中央导线，即显示调试一致性。雪旺氏细胞多数平行于中央导线排列，几乎没有细胞偏离方向，故亦显示高度一致性。罕见雪旺氏细胞的不规则组织格式。成纤维细胞形成一种闭合的神经束膜样的结构。另有一明显的特征是再生组织外无巨噬细胞与血细胞。
由于神经组织的再生沿修复过程早期所形成的连续粘着的纤维蛋白网状结构所铺设的路径进行，因此在10mm的裂隙间形成了良好再生。实施例4
成年大鼠的坐骨神经被单侧暴露于大腿中段并被切断。随后其近、远两端被插入(聚)硅氧烷导管中均达2mm，两端之间留有10mm的裂隙。(聚)硅氧烷管与插入的神经末端的神经囊膜用9-0“无创性”眼科缝线缝合(Ethicon)。
如实施例3所示，单根中央导线(10-0单线尼龙)被置于管腔中以连接神经的近、远两端，向裂隙中充入PBS并注入melagatran。但在本实施例中，通过植入动物背部皮下的一个渗透性微型泵的管道(Alza2001，容量=220μL；泵液速度=0.5μL/h；Alza Corp.；Palo Alto，CA,USA；预充有凝血酶抑制剂Melagatran的溶液，Astra HassleAB,Molndal Sweden)，以图7所示的方式在至少8天内向裂隙局部注入melagatran溶液。
2-4周后检测裂隙间形成的再生组织，以免疫组化方法显示轴实与雪旺氏细胞的分布与生长方向。轴突数量至少与实施例1至实施例3相同，并显示生长路径极少异常，其排列平行于中央导线，即显示高度一致性。雪旺氏细胞多数平行于中央导线排列，几乎没有细胞偏离方向，没有雪旺氏细胞的不规则组织格式。成纤维细胞形成一个闭合的神经束膜样的结构。再生组织外无巨噬细胞与血细胞。
由此在10mm裂隙间再次形成了连续轴突的良好再生。实施例5
与上文图3所示装置相同，成年大鼠的坐骨神经被横断，其近端插入充满PBS的(聚)硅氧烷导管。
2-4周后神经近端无再生组织形成。神经近端附近可见巨噬细胞与血细胞。
由于缺乏延自神经近端的机械导引结构如覆盖于导线上的纤维蛋白网状结构，神经再生因而受阻。实施例6
与上文图4所描述的实验相同，成年大鼠的坐骨神经被横断，其近端被插入充满PBS的(聚)硅氧烷导管中，并在一植入的的渗透性微型泵的辅助下向管中系统性注入melagatran。
但与实施例5相同，2-4周后神经近端无再生组织形成。神经近端可见巨噬细胞与血细胞。
由于缺乏延自神经近端的机械导引结构如覆盖于导线上的纤维蛋白网状结构，神经再生因而受阻。实施例7
坐骨神经被单侧暴露于成年大鼠大腿中段并被横断。随后紧接着将神经的近、远两端插入如图1至6所示并预先充满缓冲盐水的(聚)硅氧烷管中均达2mm。神经末端之间留有10mm的裂隙。(聚)硅氧烷管与插入的神经末端的神经束膜用9-0“无创性”眼科缝线缝合(Ethicon)。一个渗透性微型泵(Alza 2002，容量=220μL；泵液速度=0.5μL/h；Alza Corp.；Palo Alto,CA,USA；预充有凝血酶抑制剂Melagatran的溶液，Astra Hassle AB,Molndal Sweden)被植于动物背部皮下，泵的出口通过一管道与包绕有横切神经的(聚)硅氧烷管的中段相连接，并依图7所示向裂隙内局部注入Melagatran。
2-4周后检测神经、导管及裂隙，以辅以神经丝抗体(N0142与N5389,Sigma)及神经胶质蛋白S-100抗体(S2644,Sigma；Z0311,Dakopatts)的免疫组化方法显示轴突。与雪旺氏细胞的分布、生长方向及一致性。无再生组织桥接该裂隙。无轴突及雪旺氏细胞穿过裂隙生长，裂隙间液体内可见散在无定形的蛋白链与细胞。
由于缺乏桥接神经末端之间裂隙的机械导引结构如覆盖于导线外的纤维蛋白网状结构，神经再生因而受阻。实施例8
坐骨神经被单侧暴露于成年大鼠大腿中段并被横断。随后紧接着将神经的近、远两端插入如图1至6所示并预先充满缓冲盐水的(聚)硅氧烷管中均达2mm。但(聚)硅氧烷管中央没有导线如缝线。神经末端间留有10mm的裂隙。(聚)硅氧烷管与插入的神经末端的神经束膜用9-0“无创性”眼科缝线缝合(Ethicon)。一个渗透性微型泵(Alza2002，容量=220μL；泵液速度=0.5μL/h；Alza Corp.；Palo Alto,CA,USA；预充有凝血酶抑制剂Melagatran的溶液，Astra HassleAB,Molndal Sweden)被植于腹膜腔内，其出口开放并通过腹膜腔与血循环系统性注入Melagatran。
2-4周后检测神经、导管及裂隙，以辅以神经丝抗体(N0142与N5389,Sigma)及神经胶质蛋白S-100抗体(S2644,Sigma；Z0311,Dakopatts)的免疫组化方法显示轴突与雪旺氏细胞的分布、生长方向及一致性。无再生组织桥接该裂隙。无轴突及雪旺氏细胞穿过裂隙生长，裂隙间液体内可见散在无定形的蛋白链与细胞。
由于缺乏桥接神经末端之间裂隙的机械导引结构如覆盖有纤维蛋白网状结构的导线，神经再生因而受阻。实施例9
成年大鼠的坐骨神经被横断，其近端插入一(聚)硅氧烷导管内达2mm。与上文图5所描述实验相同，经坐骨神经的近端缝入单根中央导线(10-0单线尼龙)并延伸入管腔，在一个植入的渗透性微型泵的帮助下向管腔内注入PBS。横断的坐骨神经的远端被置于大腿肌肉间以使其不参与(聚)硅氧烷管内的生长。
2-4周后检测裂隙中的再生情况，以免疫组化方法显示轴突与雪旺氏细胞的分布及生长方向。轴突粘着于中央导线上且多数显示与其平行。然而，轴突的生长路径的显示广泛异常，通常形成环状。雪旺氏细胞在很大程度上平行于中央导线排列但亦有很多细胞偏离该方向。成纤维细胞形成一个闭合的神经束膜结构。再生组织外存在大量巨噬细胞与血细胞。
由于神经组织的再生沿修复过程早期所形成的复杂纤维蛋白网状结构所铺设的路径进行，因此形成了缺陷修复的神经。实施例10
成年大鼠的坐骨神经被横断，其近端插入一(聚)硅氧烷导管内达2mm。与上文图6所描述实验相同，经坐骨神经的近端缝入单根中央导线(10-0单线尼龙)并延伸入管腔，腔内充满PBS。随后在一植入的渗透性微型泵的帮助下系统性注入Melagatran。横断的坐骨神经的远端被置于大腿肌肉间以使其不参与(聚)硅氧烷管内的生长。
2-4周后检测裂隙中的再生情况，以免疫组化方法显示轴突与雪旺氏细胞的分布及生长方向。轴突平行于中央导线排列，几无偏离方向者。不存在轴突生长路径异常，亦罕见环状形成。雪旺氏细胞在很大程度上平行于中央导线排列。成纤维细胞形成一个闭合的神经束膜结构。再生组织外罕见巨噬细胞与血细胞。
由于神经组织的再生沿修复过程早期所形成的连续粘着的纤维蛋白网状结构所铺设的路径进行，因此形成了连续轴突的良好再生。实施例11
成年大鼠的坐骨神经被横断，其近端插入一根采用图7所示导管形式的(聚)硅氧烷导管。与上文图7所描述实验相同，经坐骨神经的近端缝入单根中央导线(10-0单线尼龙)并延伸入管腔，管腔内充满PBS，随后在一植入的渗透性微型泵的帮助下局部注入melagatran。横断的坐骨神经的远端被置于大腿肌肉间并远离(聚)硅氧烷管，因此将不参与再生。
2-4周后检测裂隙中的再生情况，以免疫组化方法显示轴突与雪旺氏细胞的分布及生长方向。轴突平行于中央导线排列，除紧靠神经近端处外极少有偏离方向者。除少数位于神经近端的轴突外不存在轴突生长路径异常，亦罕见环状形成。雪旺氏细胞大都平行于中央导线排列。成纤维细胞形成一个闭合的神经束膜样结构。再生组织外罕见巨噬细胞与血细胞。
由于神经组织的再生沿修复过程早期所形成的连续粘着的纤维蛋白网状结构所铺设的路径进行，因此形成了连续轴突的良好再生。实施例12
本实施例所采用的装置除了是在微型泵的帮助下局部注入链激酶(Hoeschl)外，其他与实施例11相同。
我们获得了类似于实施例11的结果。但需每周期第二天换一次渗透性微型泵以保证在8天的周期内有足够的链激酶活性。实施例13
本实施例所采用的装置除了是在微型泵的帮助下局部注入重组的人组织纤溶酶原激活的Actilyse(Boehringer Lngalheim)以外，其他与实施例11相同。
同样获得了与上述实施例11相似的结果。实施例14
本实施例所采用的装置除了是在微型泵的帮助下局部注入尿激酶外，其他与实施例11相同。
我们获得了与上述实施例11相似的结果。实施例15
坐骨神经被单侧暴露于成年大鼠大腿中段并被横断。与实施例3相同，将神经的近、远两端插入一根预先充满缓冲盐水的(聚)硅氧烷管中达2mm，管内中央穿过一根导线如缝线。神经末端间留有10mm的裂隙。(聚)硅氧烷管与插入神经的神经束膜用9-0“无创性”眼科缝线缝合(Ethicon)。
然而在本实施例中，一个渗透性微型泵(Alza 2002，容量=220μL；泵液速度=0.5μL/h；Alza Corp.；Palo Alto,CA,USA；预充有凝血酶抑制剂水蛭素的溶液，(Sigma))被植于动物背部皮下，泵的出口通过一管道与包绕有横断神经的(聚)硅氧烷管的中段相接，并依图7所示的方式向裂隙局部注入水蛭素。
2-4周后检测裂隙中的再生情况，以免疫组化方法显示轴突与雪旺氏细胞的分布、生长方向与一致性。大量轴突显示高度一致性，仅少数生长路径异常，极少见排列成环状。再生组织中央部分可见雪旺氏细胞，亦显示高度一致性。成纤维细胞形成一个闭合的神经束膜样结构。裂隙区域极少见巨噬细胞。
由此在10mm的裂隙形成了连续轴突的良好再生。实施例16
坐骨神经被单侧暴露于成年大鼠大腿中段并被横断。与实施例7相同，将神经的近、远两端插入一根预先充满缓冲盐水的(聚)硅氧烷管达2mm，但无导线如缝线置于(聚)硅氧烷管的中央。神经末端间留有10mm的裂隙。(聚)硅氧烷管与插入神经的神经束膜用9-0“无创性”眼科缝线缝合(Ethicon)。
与实施例7不同的是，一个渗透性微型泵(Alza 2002，容量=220μL；泵液速度=0.5μL/h；Alza Corp.；Palo Alto,CA,USA；预充有凝血酶抑制剂水蛭素的溶液，(Sigma))被植于动物背部皮下，泵的出口通过一管道与包绕有横断神经的(聚)硅氧烷管的中段相连接，并依图7所示向裂隙局部注液。
2-4周后检测神经、导管及裂隙，以神经丝抗体(N0142与N5389,Sigma)与神经胶质蛋白S-100抗体(S2644,Sigma；Z0311,Dakopatts)辅助的免疫组化方法显示轴突与雪旺氏细胞的分布、生长方向及一致性。无再生组织桥接于裂隙间。无轴突或雪旺氏细胞穿越裂隙。裂隙间液体内可见散在的无定形蛋白链与细胞。
由于缺乏导引结构如覆盖有纤维蛋白网状结构的导线，神经再生因而受阻。实施例17
坐骨神经被单侧暴露于成年大鼠大腿中段并被横断。与实施例16相同，将神经的近、远两端插入一根预先充满缓冲盐水的(聚)硅氧烷管达2mm，但无导线如缝线置于(聚)硅氧烷管的中央。神经末端间留有10mm的裂隙。(聚)硅氧烷管与插入神经的神经束膜用9-0“无创性”眼科缝线缝合(Ethicon)。
与实施例16不同的是，一个渗透性微型泵(Alza 2002，容量=220μL；泵液速度=0.5μL/h；Alza Corp.；Palo Alto,CA,USA；预充有凝血酶抑制剂水蛭素的溶液，(Sigma))被植于腹膜腔内，泵的出口开放并通过腹膜腔及血循环系统性注入水蛭素。
2-4周后检测神经、导管及裂隙，以神经丝抗体(N0142与N5389,Sigma)与神经胶质蛋白S-100抗体(S2644,Sigma；Z0311,Dakopatts)辅助的免疫组化方法显示轴突与雪旺氏细胞的分布、生长方向及一致性。无再生组织桥接于裂隙间。无轴突或雪旺氏细胞穿越裂隙。裂隙间的液体内可见散在无定形的蛋白链与细胞。
由于缺乏机械导引结构如覆盖有纤维蛋白网状结构的导线，神经再生因而受阻。实施例18
在本实施例中将成年大鼠的跟腱横断，并将其近、远两端插入一根采用图1至6所示形式的(聚)硅氧烷管内达1mm。一根中央导线(10-0单线尼龙)经管腔内延伸以连接跟腱近、远两断端。随后在一个渗透性微型泵的帮助下系统性注入PBS或melagatran。
3周后发现在用melagatran治疗的管内比用PBS治疗的管内出现了更多平行分布的成纤维细胞以及规则一致程度更高的胶原纤维。实施例19
成年大鼠的跟腱被单侧暴露且其一部分被横断。与实施例3相同，被横断及隔离开的腱的近、远两端被插入一根预先充满缓冲盐水的(聚)硅氧烷管内达2mm，管中央穿过一根导线如缝线。腱两端间留有4-6mm的裂隙。(聚)硅氧烷管与腱旁组织用9-0“无创性”眼科缝线缝合(Ethicon)。一个渗透性微型泵(Alza 2002，容量=220μL；泵液速度=0.5μL/h；Alza Corp.；Palo Alto,CA,USA；预充有凝血酶抑制剂Melagatran的溶液，Astra Hassle)被植于动物背部皮下，泵的出口通过一管道与包绕有横断跟腱的(聚)硅氧烷导管中部相连接，如图7所示向裂隙内局部注入Mealgatran。
2-4周后检测(聚)硅氧烷管内有关胶原纤维与细胞的分布、生长方向及一致性的再生情况。裂隙内充满显示高度一致性的胶原纤维。罕见不规则组成的胶原结构。常见成纤维细胞与血管壁细胞而少见巨噬细胞与炎症细胞。可见腱旁组织样结构。
由此形成了腱的良好再生。实施例20
成年大鼠的跟腱被单侧暴露且其一部分被横断。与实施例7相同，被横断及隔离开的腱的近、远两端被插入一根预先充满缓冲盐水的(聚)硅氧烷管内达2mm，但(聚)硅氧烷管中央未插入导线如缝线。腱两端间留有4-6mm的裂隙。(聚)硅氧烷管与腱旁组织间用9-0“无创性”眼科缝线缝合(Ethicon)。
一个渗透性微型泵(Alza 2002，容量=220μL；泵液速度=0.5μL/h；Alza Corp.；Palo Alto,CA,USA；预充有凝血酶抑制剂Melagatran的溶液，(Astra Hassle))被植于动物背部皮下，泵的出口通过一管道与包绕有横断跟腱的(聚)硅氧烷导管中部相连接，并向裂隙内局部注入Mealgatran。
2-4周后检测(聚)硅氧烷管内有关胶原纤维与细胞的分布、生长方向及一致性的再生情况。大小与方向高度变化的不规则组织的胶原丝将裂隙不完全充填。缺乏良好的一致性。不规则组成的胶原结构占主要地位。常见成纤维细胞与血管壁细胞而少见巨噬细胞与炎症细胞。
由此形成了缺陷修复的跟腱。实施例21
坐骨神经被单侧暴露于成年大鼠的大腿中段并被横断。神经的近、远两端分别插入一根如图1至6所示形式为10mm长(内径1.8mm)的(聚)硅氧烷管内达2mm，管腔内两神经末端间留有6mm的裂隙并预先充入均质的1％琼脂凝胶。(聚)硅氧烷管与插入的神经末端的神经外膜间用10-0“无创性”单线Ethilone缝线结合(Ethicon)。
2-4周后检测神经、导管及裂隙，以神经丝抗体(N0142与N5389,Sigma)与神经胶质蛋白S-100抗体(S 2644,Sigma；Z0311,Dakopatts)辅助的免疫组化方法显示轴突与雪旺氏细胞的分布、生长方向及一致性。
填充于两神经末端间缺乏隧道的裂隙与凝胶内的组织由细胞与纤维丝环状排列的高度不规则的结缔组织构成。雪旺氏细胞不规则地聚集。无明显的轴突(微丝或)微束存在。轴突显示广泛的生长路径异常并形成部分神经瘤样结构。不规则组织的轴突并可见于(聚)硅氧烷管内表面与琼脂凝胶之间。
4周后在4只动物中，于15mm的距离中发现1只实验阳性，其他3只为阴性。
由于缺乏机械导引结构，神经再生因而受阻。实施例22
坐骨神经被单侧暴露于成年大鼠的大腿中段并被横断。神经的近、远两端分别插入一根10mm长(内径1.8mm)的(聚)硅氧烷管内达2mm，管腔内两神经末端间留有6mm的裂隙并预先充入1％的琼脂凝胶。管中具有3或5条经胶凝过程中暂时插入丝线所形成的标称直径为0.4mm的纵行隧道，例如象图8所示。(聚)硅氧烷管与插入的神经末端的神经外膜间用10-0“无创性”单线Ethilone缝线结合(Ethicon)。
2-4周后检测神经、导管及裂隙，以神经丝抗体(N0142与N5389,Sigma)与神经胶质蛋白S-100抗体(S 2644,Sigma；Z0311,Dakopatts)辅助的免疫组化方法显示轴突与雪旺氏细胞的分布、生长方向及一致性。
随时间推延，在神经末端与凝胶及凝胶与外围的(聚)硅氧烷管之间的界面处被以规则方式重建与重构的组织所充填。1周后显微镜观察显示纤维蛋白网状结构正向每一隧道的近端及远端开口处聚集。
扫描电子显微镜证实了富含血小板、沿隧道延伸并向隧道开口处聚集的粘着连续、轴向集给的纤维蛋白-细胞-网状结构的存在。在两周而最明显地是在4周后，可于神经末端与凝胶间的中界处以及由肉芽组织和其血管定界的隧道中发现轴突与雪旺氏细胞。细胞顺纤维蛋白链与血小板构建的路径进入裂隙带。仅在凝胶隧道内及琼脂与外围(聚)硅氧烷管之间的界面发现极少的炎症细胞反应。
沿中介隧道自神经近端向远端延伸以桥接导管裂隙的神经组织被排列成微束状，主要由覆以薄层神经束膜的轴突及雪旺氏细胞组成。轴突与雪旺氏细胞沿隧道被排列成明显的条束状以桥接两神经末端。另外，在裂隙区域相当一致性的细胞束中也可发现不规则定向的雪旺氏细胞。每条隧道内的轴突数量按2到4周、至少为3周的顺序增长。包绕微束的神经周结缔组织较充有PBS的导管中的所观察到的再生组织(如实施例1所示)为少。
尚可见轴突沿凝胶与导管间的界面生长。这些轴突绝大多数定向不规则，缺乏在凝胶隧道中轴突的那种高度一致性。
轴突在5条隧道体系中即便在进入远端神经时仍显示良好的一致性。
4周后在比当初向管腔内两神经末端间的裂隙中加入均质琼脂凝胶更远的距离内实验呈阳性结果，并且5条隧道体系所获阳性结果的距离较3条隧道体系更长。不仅如此，与实施例21所示的均质凝胶装置及实施例1所示装置相比，几近两倍数量的轴突以两倍左右的速度生长延伸。
由此形成了沿裂隙的良好再生。
在套装的膜部腱与大腿骨骼肌的再生实验中同样获得了与上述应用melagatran及链激酶的实验相似的结果，亦即与皮下注入PBS相比，在治疗中使用melagatran及链激酶将在再生组织中获得更好的结构秩序。进言之，与之相应的采用inogatran、肝素、重组的人组织纤溶酶原激活剂Actilyse及尿激素酶的实验在机体组织结构损伤区域的修复与再生中均取得了类似的进展。
因此可见，套装结构(如举例中的导管)与机械导引装置(如举例中的中央导线)在组织中的应用，加之辅以纤维蛋白网状结构生成抑制剂(纤溶剂和/或凝血酶抑制剂)，较之迄今所知体系而言在损伤结构的再生中取得了一大进展。在被套装结构套住的损伤区域内引入含有导引隧道的凝胶则带来又一进展。
根据本发明，可被用作纤维蛋白网状结构生成抑制剂的载体基质的材料包括任何可将该抑制剂插入或导入套装受损区域的材料或体系，如任何可悬浮、溶解或释放该制剂的生长相容性物质。如此的载体基质可包括(但不限于)胶原、甲基纤维素凝胶、聚氨基葡糖及其他多糖、纤维蛋白或其他蛋白质、细胞外基质材料如MatrigelTM(CollaborativeResearch,Inc.,Waltham,MA,USA),BiomatrixTM(BiomedicalTechnologies,Inc.,Stoughton,MA)或其他有关材料。该载体亦可包括盐水、水或如上例所述的缓冲盐溶液，这些液体应可经由一连续排放体系如一个渗透性微型泵或与设备相连的外部进入的导管注入套装受损区域。纤维蛋白网状结构生成抑制剂也应可被包埋于套装结构中。
本发明同时可用于将生长刺激剂置入或注入套装受损区域。这些试剂包括可直接或间接刺激生长的营养性的、趋化性的、促有丝分裂的或类似物质的合成物或混合物。最优选包括胰岛素样生长因子Ⅰ、胰岛素样生长因子Ⅱ、血小板衍生的生长因子、白介素、细胞因子、成纤维细胞生长因子、转化生长因子β、转化生长因子α、表皮生长因子、脑衍生的神经营养因子、神经营养蛋白、睫状神经营养因子、EGF与胶质细胞生长因子。治疗剂还可包括可被注入套装受损区域的细胞整体或部分。这包括雪旺氏细胞、内皮细胞、成纤维细胞、单核细胞、巨噬细胞、炎症细胞或遗传变异细胞或其混合物。
例如，生长刺激剂可被加入纤维蛋白网状结构生成抑制剂所在的载体基质或其自身的载体中，如可释放生长刺激剂的遗传变异或未变异细胞可被作为向套装受损结构注入生长刺激剂的释放体系。生长刺激剂还可被包埋于套装结构中以缓慢释放。

Claims (142)

1．一种在人或动物活体内某一器官化组织结构中促进组织自损伤区域表面沿一预定方向向其内部再生的体系，包括：
一个被植入人或动物活体内以套住损伤区域的套状结构，
在应用中被置于套状受损区域以便沿预定方式延伸的为组织再生所提供的机械导引装置，以及
一种可施用于套装受损区域受损表面的纤维蛋白网状结构生成抑制剂。
2．权利要求1的体系，其特征在于，纤维蛋白网状结构生成抑制剂包含凝血酶抑制剂。
3．权利要求1的体系，其特征在于，凝血酶抑制剂是以低分子量肽为基础的凝血酶抑制剂。
4．权利要求3的体系，其特征在于，凝血酶抑制剂为gatran。
5．权利要求4的体系，其特征在于，凝血酶抑制剂是melagatran或ino gatran。
6．权利要求2的体系，其特征是凝血酶抑制剂为一种二硫酸化多糖或寡糖如硫酸软骨素、硫酸葡聚糖、硫酸角质素、硫酸皮肤素、硫酸肝素或肝素。
7．权利要求2的体系，其特征是凝血酶抑制剂为一种水蛭素、水蛭素的生物合成类似物、水蛭素的一个片段如含有水蛭素或蛋白NAPc2已知序列中至少最未8个C-末端氨基酸的片段。
8．权利要求1的体系，其特征是纤维蛋白网状结构生成抑制剂包括一种纤溶剂。
9．权利要求8的体系，其特征是纤溶剂为血纤溶酶原激活剂(tPA)、链激酶或尿激酶。
10．权利要求8的体系，其特征是纤溶剂为一种重组的人血纤溶酶原激活剂(hrtPA)如Actilyse。
11．权利要求1的体系，其特征是纤维蛋白网状结构生成抑制剂包括一种因子X抑制剂。
12．权利要求1的体系，其特征是纤维蛋白网状结构生成抑制剂包括一种胰蛋白酶抑制剂。
13．权利要求1的体系，其特征是纤维蛋白网状结构生成抑制剂包括一种蛋白酶抑制剂。
14．权利要求1至13的任一项的体系，其特征是纤维蛋白网状结构生成抑制剂被固定于面对损伤区域的套装结构的内表面。
15．权利要求1至13的任一项的体系，其特征是纤维蛋白网状结构生成抑制剂以溶液形式存在，并且该体系进一步包括一个泵以便将纤维蛋白网状结构生成抑制剂注入套装的损伤区域。
16．权利要求15的体系，其特征是该泵为一种渗透性微型泵。
17．权利要求15或16的体系，其特征是该泵被植入人或动物活体的皮下。
18．权利要求1至13的任一项的体系，其特征是纤维蛋白网状结构生成抑制剂被混合于一种基质材料中以便向套装受损区域中放置或运送。
19．权利要求18的体系，其特征是该基质材料由含有多糖的物质形成，如几丁质、hyaluronan如透明质酸、琼脂凝胶、水凝胶如甲基纤维素凝胶、Matrigel、Biomatrix Ⅰ、水、盐水、磷酸盐缓冲液、脂或蛋白质如胶原。
20．权利要求1的体系，其特征是纤维蛋白网状结构生成抑制剂被用于系统性地或局部地向套装损伤区域内施用。
21．上述任一权利要求的体系，其特征是套装结构为覆盖器官性组织结构的受压损伤区域或类似区域的膜片。
22．权利要求1至20任一项的体系，其特征是套装结构为一根一端开放抵达损伤表面的管状物，其管腔中放置有机械导引装置并沿预定方向延伸。
23．权利要求22的体系，其特征是该管状物包括一连续的外层管部分以及一个由多个纵向分隔区域组成的内层管部分。
24．权利要求22或23的体系，其特征是上述损伤区域的受损表面为第一受损表面，而该管状物的开放端为第一开放端，该管状物并有一第二开放端抵达损伤区域的第二受损表面，采用机械导引装置在管腔的第一与第二开放端之间沿预定方向延伸。
25．权利要求24的体系，其特征是该体系被用于促进被切割或横断的器官化组织结构如神经、腱、骨骼肌或韧带的游离端裂隙的组织再生并且管状物的开放末端分别抵达被切割或横断的游离末端。
26．上述任一权利要求的体系，其特征是该套装结构采用可生物相容性材料。
27．上述任一权利要求的体系，其特征是该套装结构采用可生物降解的材料。
28．权利要求1至26任一项的体系，其特征是该套装结构采用非生物降解性材料。
29．权利要求1至25任一项的体系，其特征是该套装结构由多糖构成。
30．权利要求29的体系，其特征是该套装结构由包括脱乙酰壳多糖、肝素、肝素类似物或hyaluronan如透明质酸的材料构成。
31．权利要求1至25任一项的体系，其特征是该套装结构由包括胶原或其他蛋白复合物的材料构成。
32．权利要求1至25任一项的体系，其特征是该套装结构由包括聚合物或共聚物的材料构成。
33．权利要求32的体系，其特征是该套装结构由下列物质构成，包括：聚乳酸、聚羟基丁酸、聚乙醇酸，选择性渗透聚四乙烯、聚葡糖醛酸或聚-N-乙酰葡糖胺或其共聚物。
34．权利要求32的体系，其特征是该套装结构由包括聚羟基丁酸及羟基戊酸的共聚物的材料构成。
35．权利要求28的体系，其特征是该套装结构由(聚)硅氧烷或乙酰乙酸己烯酯构成。
36．上述任一权利要求的体系，其特征是机械导引装置由面对损伤区域的套装结构的内表面所支持或提供。
37．权利要求36的体系，其特征是机械导引装置与套装结构被作为一个可植入体整体形成。
38．上述任一权利要求的体系，其特征是机械导引装置在套装损伤区域中以导引隧道形式存在。
39．权利要求38的体系，从属于权利要求1至20中任一项权利要求，其特征是在植入套装结构时使用一具有横向螺旋的横断面的管状结构，可收卷起平面膜等方法形成，而由螺旋缠绕部分所形成的沿纵向延伸的空间即形成导引隧道。
40．权利要求38的体系，其特征是机械导引装置采用含有一条或多条导引隧道的凝胶结构的形式，该凝胶结构被置于套装受损区域中以便导引隧道沿预定方向延伸。
41．权利要求38、39或40的体系，其特征是该体系用于促进神经组织的再生生长，而每一导引隧道的横截面大小为50μm～1mm。
42．权利要求42的体系，其特征是导引隧道或每一导引隧道的横截面大小为150～500μm。
43．权利要求40的体系，其特征是凝胶结构由下列物质构成：琼脂、水凝胶如甲基纤维素凝胶、白蛋白或其他可制成凝胶的蛋白质、多糖如脱乙酰壳多糖或hyaluronan如透明质酸、可制成凝胶的磷脂、Matrigel、Biomatrix Ⅰ。
44．权利要求1至37任一项的体系，其特征是机械导引装置包括一条或多条在套装损伤区域中沿预定方向延伸的导线或纤维。
45．权利要求44的体系，其特征是机械导引装置包括一条或多条单线、多线或纺织/无纺纤维。
46．权利要求44或45的体系，其特征是所述导丝或纤维或每条导线或纤维由生物相容性材料制成。
47．权利要求44、45或46的体系，其特征是所述导丝或纤维或每条导线或纤维由可生物降解的材料制成。
48．权利要求44、45或46的体系，其特征是所述导丝或纤维或每条导线或纤维由非生物降解的材料制成。
49．权利要求44或45的体系，其特征是每条所述导丝或纤维或导线或纤维由含有多糖的材料制成。
50．权利要求49的体系，其特征是所述导丝或纤维或每条导线或纤维由包括脱乙酰壳多糖、肝素、肝素类似物或hyaluronan如透明质酸的材料制成。
51．权利要求44或45的体系，其特征是所述导丝或纤维或每条导线或纤维由包括聚合物或共聚物的材料制成。
52．权利要求51的体系，其特征是所述导丝或纤维或每条导线或纤维由聚乳酸、聚羟基丁酸、聚乙醇酸，选择性渗透的聚四乙烯、聚-N-乙酰葡糖胺，或共聚物如聚羟基丁酸与羟基戊酸的共聚物制成。
53．权利要求44或45的体系，其特征是所述导丝或纤维或每条导线或纤维由胶原或其他蛋白复合物制成。
54．权利要求44的体系，其特征是机械导引装置包括一条或多条缝线。
55．权利要求54的体系，其特征是所述缝线或每条缝线由vicryl、肠线、聚酰胺、脱乙酰壳多糖或尼龙制成。
56．权利要求48的体系，其特征是所述缝线或每条导线或纤维由(聚)硅氧烷制成。
57．上述任一权利要求的体系，其特征是该体系进一步包括一种施用于套装损伤区域的生长因子或生长因子混合物。
58．权利要求57的体系，其特征是该生长因子被固定于套装结构的内表面。
59．权利要求57或58的体系，其特征是该生长因子包括胰岛素样生长因子Ⅰ、胰岛素样生长因子Ⅱ、血小板来源的生长因子、成纤维细胞生长因子、转化生长因子β、转化生长因子α、神经营养蛋白、睫状神经营养因子、EGF或胶质(细胞)生长因子。
60．权利要求59的体系，其特征是该生长因子包括可表达生长因子的雪旺氏细胞、内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞或炎症细胞或遗传变异细胞。
61．权利要求1的体系，其特征是该体系用于促进神经、腱、韧带、关节囊、软骨、骨、腱膜或骨骼肌内损伤区域中组织的再生生长。
62．一种在人或动物活体内器官化组织结构中促进组织自损伤区域表面沿一预定方向向其内部再生的设备，包括：
一个当该设备被植入人或动物活体内时可套住损伤区域的外部套装结构，以及
一个为组织再生提供有一条或多条导引隧道的内部凝胶结构，该结构在植入上述设备时被置于套装损伤区域内以便导引隧道沿预定方向延伸。
63．权利要求62的设备，其特征是套装结构为覆盖器官化组织结构的受压损伤区域或类似区域的膜片。
64．权利要求62的设备，其特征是套装结构为一根一端开放并抵达损伤表面的管状物，其管腔中所述导引隧道或每条导引隧道沿预定方向延伸。
65．权利要求64的设备，其特征是上述损伤区域的受损表面为第一受损表面，而该管状物的开放端为第一开放端，该管状物并有一第二开放端抵达损伤区域的第二受损表面，每一导引隧道在管腔的第一与第二开放端之间沿预定方向延伸。
66．权利要求65的设备，其特征是该设备被用于促进被切割或横断的机体组织结构如神经、腱、骨骼肌或韧带的游离裂隙间的组织再生，管状物的开放末端分别抵达被切割或横断的游离末端。
67．权利要求62至66的任一项的设备，其特征是套装结构采用生物相容性材料。
68．权利要求62至67的任一项的设备，其特征是套装结构采用可生物降解的材料。
69．权利要求62至67的任一项的设备，其特征是套装结构采用非生物降解性材料。
70．权利要求62至66任一项的设备，其特征是套装结构由包含多糖的材料构成。
71．权利要求70的设备，其特征是套装结构由包括脱乙酰壳多糖、肝素、肝素类似物或hyaluronan如透明质酸的材料制成。
72．权利要求62至66任一项的设备，其特征是套装结构由包括胶原或其他蛋白复合物的材料构成。
73．权利要求62至66任一项的设备，其特征是套装结构由包括聚合物或共聚物的材料构成。
74．权利要求73的设备，其特征是套装结构由下列材料构成，包括：聚乳酸、聚羟基丁酸、聚乙醇酸，选择性渗透的聚四乙烯、聚葡糖醛酸或聚-N-乙酰葡糖胺或其共聚物。
75．权利要求73的设备，其特征是套装结构由包括聚羟基丁酸及羟基戊酸的共聚物的材料构成。
76．权利要求69的设备，其特征是套装结构由(聚)硅氧烷或乙酰乙酸乙烯酯构成。
77．权利要求62至76的任一项的设备，其特征是该设备被用于促进神经组织的再生生长，而所述导引隧道或每一导引隧道的横截面为50μm～1mm。
78．权利要求77的设备，其特征是所述导引隧道或每一条导引隧道的横截面大小为150～500μm。
79．权利要求62至78的任一项的设备，其特征是凝胶结构由琼脂、水凝胶如甲基纤维素凝胶、白蛋白或其他可制成凝胶的蛋白质、多糖如脱乙酰壳多糖或hyaluronan如透明质酸、可制成凝胶的磷脂、Matrigel、Biomatrix Ⅰ构成。
80．权利要求1至61任一项的体系的应用，用于在人或动物活体器官化组织结构的损伤区域中促进组织自损伤区域表面沿预定方向再生生长。
81．权利要求62至79任一项的可植入设备的应用，用于在人或动物活体器官化组织结构的损伤区域中促进组织自损伤区域表面沿预定方向再生。
82．一种在人或动物器官化组织结构的损伤区域中促进组织自损伤区域表面沿预定方向再生的方法，包括以下步骤：
用一套装结构套住损伤区域，
在套装受损区域内提供组织再生的机械导引装置并使机械导引装置沿预定方向延伸，向套装受损区域内注入纤维蛋白网状结构生成抑制剂。
83．权利要求82的方法，其特征是纤维蛋白网状结构生成抑制剂包括一种凝血酶抑制剂。
84．权利要求83的方法，其特征是该凝血酶抑制剂为一低分子量基于肽的凝血酶抑制剂。
85．权利要求84的方法，其特征是该凝血酶抑制剂为一种gatran。
86．权利要求85的方法，其特征是该凝血酶抑制剂为melagatran或inogatran。
87．权利要求83的方法，其特征是该凝血酶抑制剂为一种二硫酸化的多糖或寡糖如硫酸软骨素、硫酸葡聚糖、硫酸皮肤素、硫酸角质素、硫酸肝素或肝素。
98．权利要求83的方法，其特征是该凝血酶抑制剂为一种水蛭素、水蛭素的生物合成类似物、水蛭素的一个片段如含有水蛭素或蛋白NAPc2已知序列中至少最未8个C-末端氨基酸的片段。
89．权利要求82的方法，其特征是该纤维蛋白网状结构生成抑制剂包括一种纤溶剂。
90．权利要求89的方法，其特征是该纤溶剂为血纤溶酶原激活剂(tPA)，链激酶或尿激酶。
91．权利要求89的方法，其特征是该纤溶剂为一种重组的人血纤溶酶原激活剂(hrtPA)如Actilyse。
92．权利要求82的方法，其特征是纤维蛋白网状结构生成抑制剂包括一种因子X抑制剂。
93．权利要求82的方法，其特征是纤维蛋白网状结构生长抑制剂包括一种胰蛋白酶抑制剂。
94．权利要求82的方法，其特征是纤维蛋白网状结构生成抑制剂包括一种蛋白酶抑制剂。
95．权利要求82至94任一项的方法，其特征是纤维蛋白网状结构生成抑制剂被固定于面对损伤区域的套装结构的内表面。
96．权利要求82至94任一项的方法，其特征是纤维蛋白网状结构生成抑制剂以溶液形式存在，而该方法进一步包括提供泵以向套装受损区域施用纤维蛋白网状结构生成抑制剂的步骤。
97．权利要求96的方法，其特征是该泵为一渗透性微型泵。
98．权利要求96或97的方法，其特征是该泵被皮下植入人或动物活体。
99．权利要求82至94的任一项的方法，其特征是纤维蛋白网状结构生成抑制剂被混合于一种基质材料中以便向套装受损区域中放置或运送。
100．权利要求99的方法，其特征是该基质材料由含有下述材料组成的，包括：多糖如脱乙酰壳多糖或hyaluronan如透明质酸、琼脂凝胶、水凝胶如甲基纤维素凝胶、Matrigel、Biomatrix Ⅰ、水、盐水、磷酸盐缓冲液、脂或蛋白质如胶原。
101．权利要求82的方法，其特征是纤维蛋白网状结构生成抑制剂被用于系统性或局部地向套装损伤区域内施用。
102．权利要求82至101任一项的方法，其特征是套装结构为覆盖器官化组织结构受压损伤区域或类似区域的膜片。
103．权利要求82至101任一项的方法，其特征是套装结构为一根一端开放并抵达损伤表面的管状物，其管腔中放置有机械导引装置并沿预定方法延伸。
104．权利要求103的方法，其特征是该管状物包括一连续的外层管部分以及一个由多数纵向部隔区域组成的内层管部分。
105．权利要求103或104的方法，其特征是上述损伤区域的受损表面为第一受损表面，而该管状物的开放端为第一开放端，该管状物并有一第二开放端抵达损伤区域的第二受损表面，其中机械导引装置在管腔的第一与第二开放端之间沿预定方向延伸。
106．权利要求105的方法，其特征是该方法被用于促进被切割或横断的器官化组织结构如神经、腱、骨骼肌或韧带的游离端裂隙间的组织再生，管状物的开放末端分别抵达被切割或横断的游离末端。
107．权利要求82至106任一项的方法，其特征是套装结构采用生物相容性材料。
108．权利要求82至107任一项的方法，其特征是套装结构采用可生物降解的材料。
109．权利要求82至107任一项的方法，其特征是套装结构采用非生物降解性材料。
110．权利要求82至106任一项的方法，其特征是套装结构由含有多糖的材料构成。
111．权利要求110的方法，其特征是套装结构由包括脱乙酰壳多糖、肝素、肝素类似物或hyaluronan如透明质酸的材料构成。
112．权利要求82至106任一项的方法，其特征是套装结构由包括胶原或其他蛋白复合物的材料构成。
113．权利要求82至106任一项的方法，其特征是套装结构由包括聚合物或共聚物的材料构成。
114．权利要求113的方法，其特征是套装结构由包括聚乳酸、聚羟基丁酸、聚乙醇酸，选择性渗透的聚四乙烯、聚葡糖醛酸或聚-N-乙酰葡糖胺或其共聚物的材料构成。
115．权利要求113的方法，其特征是套装结构由包括聚羟基丁酸及羟基戊酸的共聚物的材料构成。
116．权利要求109的方法，其特征是套装结构由(聚)硅氧烷或乙酰乙酸乙烯酯构成。
117．权利要求82至116的方法，其特征是机械导引装置由面对损伤区域的套装结构的内表面所支持或提供。
118．权利要求117的方法，其特征是机械导引装置与套装结构被整体形成。
119．权利要求82至118任一项的方法，其特征是机械导引装置在套装损伤区域中以导引隧道形式存在。
120．权利要求119的方法，从属于权利要求82至101中任一项权利要求，其特征是套装结构为一具有横向螺旋的横断面的管状结构，该横断面可由卷起平面膜等方法形成，而由螺旋缠绕部分所形成的沿纵向延伸的空间即形成导引隧道。
121．权利要求119的方法，其特征是机械导引装置采用含有一条或多条导引隧道的凝胶结构的形式，并被置于套装受损区域中以便导引隧道沿预定方向延伸。
122．权利要求119、120或121的方法，其特征是该方法用于促进神经组织的再生生长，而每一导引隧道的横截面大小为50μm～1mm。
123．权利要求122的方法，其特征是每一导引隧道的横截面大小为150～500μm。
124．权利要求121的方法，其特征是凝胶结构由琼脂、水凝胶如甲基纤维素凝胶、白蛋白或其他可制成凝胶的蛋白质、多糖如脱乙酰壳多糖或hyaluronan如透明质酸、可制成凝胶的脂、Matrigel、BiomatrixⅠ构成。
125．权利要求82至118的方法，其特征是机械导引装置包括一条或多条在套装损伤区域中沿预定方向延伸的导线或纤维。
126．权利要求125的方法，其特征是机械导引装置包括一条或多条单线、多线或纺织/无纺纤维。
127．权利要求125或126的方法，其特征是所述导线或纤维或每条导线或纤维采用生物相容性材料。
128．权利要求125、126或127的方法，其特征是所述导线或纤维或每条导线或纤维由可生物降解的材料制成。
129．权利要求125、126或127的方法，其特征是所述导线或纤维或每条导线或纤维由非生物降解性材料制成。
130．权利要求125或126的方法，其特征是所述导线或纤维或每条导线或纤维由多糖制成。
131．权利要求130的方法，其特征是所述导线或纤维或每条导线或纤维由脱乙酰壳多糖、肝素、肝素类似物或hyaluronan如透明质酸的材料构成。
132．权利要求125或126的方法，其特征是所述导线或纤维或每条导线或纤维由聚合物或共聚物制成。
133．权利要求132的方法，其特征是所述导线或纤维或每条导线或纤维由聚乳酸、聚羟基丁酸、聚乙醇酸，选择性渗透的聚四乙烯、聚-N-乙酰葡糖胺或其共聚物例如聚羟基丁酸与羟基戊酸的共聚物制成。
134．权利要求125或126的方法，其特征是所述导线或纤维或每条导线或纤维由胶原或其他蛋白复合物制成。
135．权利要求125或126的方法，其特征是机械导引装置包括一条或多条缝线。
136．权利要求135的方法，其特征是每条缝线由vicryl、肠线、聚酰胺、几丁质或尼龙制成。
137．权利要求129的方法，其特征是所述导线或纤维或每条导线或纤维由包括(聚)硅氧烷的材料制成。
138．权利要求82至137的任一方法，其特征是该方法还包括进一步向套装损伤区域施用生长因子的步骤。
139．权利要求138的方法，其特征是该生长因子被固定于套装结构的内表面。
140．权利要求138或139的方法，其特征是该生长因子包括胰岛素样生长因子Ⅰ、胰岛素样生长因子Ⅱ、血小板衍生的生长因子、成纤维细胞生长因子、转化生长因子β、转化生长因子α、神经营养蛋白、睫状神经营养因子、EGF或胶质(细胞)生长因子。
141．权利要求138或139的方法，其特征是该生长因子包括可表达生长因子的雪旺氏细胞、内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞或炎症细胞或遗传变异细胞。
142．权利要求82的方法，其特征是该方法用于促进神经、腱、韧带、关节囊、软骨、骨、腱膜或骨骼肌内损伤区域中组织的再生生长。
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