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CN1218958C - 活性范围改善的环孢菌素 - Google Patents

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CN1218958C CNB998081558A CN99808155A CN1218958C CN 1218958 C CN1218958 C CN 1218958C CN B998081558 A CNB998081558 A CN B998081558A CN 99808155 A CN99808155 A CN 99808155A CN 1218958 C CN1218958 C CN 1218958C
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Abstract

本发明涉及环孢菌素、其医药用途及含该环孢菌素的药物组合物。

Description

活性范围改善的环孢菌素
本发明涉及一种的环孢菌素(Cs)、其医药用途及含该环孢菌素的药物组合物。
Cs是一类具有多种药理学活性的环状聚-N-甲基化十一肽；它们特别是免疫抑制剂、抗炎剂、抗寄生虫剂、抗药性抑制剂(抗MDR)和抗病毒剂。从真菌培养物中分离出的第一个环孢菌素是环孢菌素A，它被发现以自然状态出现，并以下式表示：
环孢菌素A的结构
Abu  ＝  L-a-氨基丁酸
Ala  ＝  L-丙氨酸
MeBmt＝  N-甲基-(4R)-4-[(E)-2-丁烯基]-4-甲基
         -L-苏氨酸
Leu  ＝  L-亮氨酸
MeLeu＝  N-甲基-L-亮氨酸
MeVal＝  N-甲基-L-缬氨酸
Nva  ＝  L-正缬氨酸
Sar  ＝  肌氨酸
Thr  ＝  L-苏氨酸
Val  ＝  L-缬氨酸
除非另外指出，按常规缩写描述的氨基酸均具有L构型。
自从发现这第一个环孢菌素以来，分离和鉴定出大量其他种类，如用合成或半合成方法或甚至应用改良的培养技术得到的非天然种类。Kobei等描述了环孢菌素A的生产[European Journal of Applied Microbiology andBiotechnology 14，237-240(1982)]。如下文献也描述了R.Wenger开发的用纯合成方法生产人工合成环孢菌素，见Traber等，1，Traber等，2和Kobei等，US 4,108,985；4,210,581；4,220,641；4,288,431；4,554,351；和4,396,542；EP 34 567和54 782；WO 86/02080；Wenger 1，Transpl.Proc.15，Suppl.1：2230(1983)；Wenger 2，Angew.Chem.Int.Ed.，24，77(1985)；和Wenger 3，有机天然产物化学的进展(Progress in the Chemistry of OrganicNatural Products)50，123(1986)。
20年前从Tolypocladium inflatum分离出的环孢菌素A(CsA)具有相当可观的免疫抑制活性。它革新了器官移植，并常用于自身免疫疾病的治疗。关于CsA的使用及其作用机制的最新综述见Wenger等：环孢菌素化学、结构活性相互关系和作用方式，Progress in Clinical Biochemistry and Medicine，Vol.2，176(1986)。
CsA的治疗效应主要导致T淋巴细胞活性的选择性抑制。此免疫抑制作用用以下事实来解释，即CsA结合于细胞内蛋白受体cyclophilin A(CyP)，形成CyP-CsA复合物，它与钙调神经磷酸酶(CaN)相互作用，从而抑制其磷酸酶活性。因此，显示早熟活化的基因族的转录会被封闭(参见O’Keefe，S.J；Tamura，J；Nature 1992，357，692-694)。
本发明提供环孢菌素的制备，该环孢菌素具有相当可观的HIV-1(人免疫缺陷病毒)抑制作用而不具有CsA的免疫抑制作用。
I型HIV的感染方式在逆转录病毒中是独特的，因为它需要在其病毒颗粒中掺入与多蛋白Gag相互作用的细胞蛋白CyP(参见Eltaly Kara Franke，Bi-Xing Chem.Journal of Virology，1995年9月，Vol.69(9))。人们熟知，在三元复合物中CyP结合于CsA和CaN。然而，CyP的天然功能是催化肽基-脯氨酰基键的异构化，这在使蛋白质获得特定三维结构的过程中是一个限速和重要的步骤。CyP还保护细胞免遭热休克或起侣伴蛋白质的作用。与CsA不同，HIV-1的Gag基因的产物抑制与CyP和CaN形成三元复合物。事实上，HIV病毒需要CyP，以便结合于Gag基因产物，从而形成自己的病毒颗粒(参见Franke，E.K.；1994 Nature 372，359-362)。在CsA存在下，与HIV-1 Gag基因的多蛋白直接竞争结合CyP。此CsA在病毒周期复制中在两个水平起作用。第一是在向整合前复合物核心转运水平，其次是在感染病毒颗粒的产生上。
美国专利4,814,323早已描述了CsA的抗HIV活性，但CsA还有相当大的免疫抑制活性，这对于感染HIV病毒的患者治疗上是不利的。最近，开发了另一类环孢菌素，即4位上的衍生物，如MeIle4Cs、MeVal4Cs或(4-OH)MeLeu4-Cs，仅提到最大的抗HIV作用和最小的免疫抑制物质。(4-OH)MeLeu4-Cs衍生物是用微生物氧化环孢菌素A而合成得到的。另一专利WO 97/04005使用欧洲专利EP 484281的制备方法和Seebach EP 194972开发的方法以制备3位上的衍生物，例如(D)-MeSer3-(4-OH)MeLeu4环孢菌素。此物质与参比衍生物MeIle4-Cs(NIM 811)相比，对CyP具有较好亲和性，而抗HIV活性有限。此物质的较高亲水性阻止其渗透细胞和组织。这直接反映在该物质的抗HIV活性降低上(参见Christos Papageorgiou，J.J.Sanglier和Rene Traber：Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，Vol.6，No.1，pp.23-26，1996)。
本发明中描述的物质具有双重优点，既保持如[(4-OH)MeLeu4]-Cs或环孢菌素A同样的对CyP的亲和性，又具有与参比衍生物(MeVal4-Cs或MeIle4-Cs)同样或较大并明显大于环孢菌素A或(4-OH)MeLeu4-Cs的抗HIV活性。本发明的目的是提供一种的环孢菌素，它没有CsA的免疫抑制作用，而具有改善的活性概貌。这新家族Cs的特征以下式表示：
(I)
其中：
X为-MeBmt或6，7-二氢-MeBmt-
U为-Abu，Nva，Val，Thr
Y为Sar或(D)-MeSer或(D)-MeAla或(D)-MeSer(OAcyl)
Z为(N-R)aa，其中aa＝{Val，Ile，Thr，Phe，Tyr，Thr(OAc)，Thr(OG1)，Phe(G2)，PheCH2(G3)，Tyr(OG3)}而R＝{烷基＞CH3}；
G1＝{苯基-COOH，苯基-COOMe，苯基-COOEt}；
G2＝{CH2COOH，CH2COOMe(Et)，CH2PO(OMe)2，CH2PO(OH)2}；
G3＝{PO(OH)2，PO(OCH2CH＝CH2)2，CH2COOH，CH2COOMe(Et)}。
因此，用N-(烷基)aa基(其中烷基＞CH3)取代4位的天然MeLeu基，此衍生物的抗HIV活性得到改善。
如此获得的此种新环胞菌素分子提供了出乎预料的和令人惊奇的优点，即对代谢的稳定性比迄今所知的所有其它环胞菌素高得多。
此种新分子对细胞内发生的氧化和降解现象具有大得多的抗性。结果，此新N-烷基aaCs的“体内”寿命特别延长。
此外，此新N-烷基aa4Cs环孢菌素对CyP具有高亲和性，并具有与现有的最好环孢菌素相当或更大的抗HIV活性。
图1表示该环孢菌素的结构通式。基团R1、R2、R3和R4将在表III中作主要描述。因此，通过这4个关键部位的转化，可保持对亲环素(亲环胞菌素蛋白，cyclophilin)的极好亲和性，并可防止与CaN形成三元复合物，总之，可以特别有利的方式增加其对酶促氧化的稳定性，结果是抗HIV活性增加。
此环孢菌素的主要特征在于4位上存在一个具有R＞CH3和R＜C10H21的残基。所用的氮取代基为例如乙基、丙基、丁基或戊基，但这些例子是非限制性的。如果4位上的残基是N-乙基化氨基酸，则此环孢菌素特别活泼(见图2和3)。
本发明还要求保护式(I)所述物质的药物组合物。它可与药学上可接受的溶液联合。这样产生的药物配方使其能够增加在水中的溶解度，或使该组合物在水中保持悬浮液中的微乳剂形式。本发明的目的还提供可用于如治疗和预防AIDS(获得性免疫缺陷综合征)的新医药产品。4位被残基Z修饰的环孢菌素，即N-乙基缬氨酸特别可用于制备治疗和预防AIDS用的医药产品。预防AIDS的应用是非限制性的。此物质还可因其抗炎性而被应用。
关于此环孢菌素的制备方法，我们使用文献中描述的常规技术和本实验室开发的某些特殊方法。
R.Wenger(Helv.Chim.Acta Vol.67，p.502-523(1984))中描述了Csa的合成方法。Peptides 1996中描述了受保护的环孢菌素A(OAc)的裂解方法。将CsA分子用Meerwein’s试剂(CH3)3OBF4处理，然后用酸的甲醇液处理进行裂解，或用水进行水解，使其转化为11个氨基酸残基的线性肽：H-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt(OAc)-Abu-Sar-OCH3。此方法由R.Wenger发表于1996年9月8-13日Edinburgh举行的欧洲肽学会国际会议(EPS-24)上，出版于Peptides 1996。然后将此线性肽按常规Edman法处理，使其最后一个氨基酸残基(MeLeu)断裂，提供起始产物：十肽H-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeVal-MeBmt(OAc)-Abu-Sar-OMe。然后将此产物用于下面的步骤：
(1)的制备(保护)：
Boc-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeValMeBmt(OAc)-Abu-Sar-OMe(1)
将0.72ml(4.18mmol)二异丙基乙胺和0.65g(2.95mmol)Boc酐在50ml二烷中的溶液加到2.83g(2.46mmol)十肽
H-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeVal-MeBmt(OAc)-Abu-Sar-OMe在120ml二烷中的溶液中。在该溶液中加入17ml水，室温混合2小时。然后蒸去溶剂，将所得的反应混合物溶于300ml乙酸乙酯，再用5％柠檬酸液洗涤3次，用饱和NaHCO3溶液洗3次，最后用NaCl溶液洗3次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，最后真空蒸发溶剂，得到3g(98％)受保护的十肽(Boc-十肽甲酯)。
不经另外的纯化步骤，将此产物用于下面的合成途径。将此物质水解，然后活化，与一个相应的氨基酸缩合，以得到具有11个残基的新肽，作为起始产物，用于具有所需性质的环孢菌素的环化和制备。
(2)的制备(酯的水解)：
Boc-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeValMeBmt(OAc)-Abu-Sar-OH(2)
将192mg(4.56mmol)LiOH/H2O溶于36ml水，于15℃滴加到4.08g(3.26mmol)前述化合物(1)的146ml四氢呋喃溶液中。15℃搅拌整个混合物。接连加入5批LiOH/H2O，每批1.4当量，120小时后反应完成。所得的溶液用0.1N HCl中和，蒸去溶剂。将回收的固体产物溶于500ml乙酸乙酯，用5％柠檬酸溶液洗涤2次，盐水溶液洗涤2次。水相用50ml乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发。得到3.84g(95％)化合物(2)。此产物不经其他纯化加以使用。
(3)的制备(新氨基酸的加成)：
Boc-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt(OAc)-Abu-Sar-EtVal-OtBu(3)
于氩气下，将6.18g(5mmol)化合物(2)溶于250ml无水二氯甲烷。将溶液冷却，在氩气下缓慢加入3.9mlN-甲基吗啉(10mmol；pH8.5)和1.1ml(10mmol)氯甲酸异丁酯。将溶液于-15℃搅拌15分钟。经20分钟加入2.4g(12mmol)H-Net Val-OtBu溶于40ml无水二氯甲烷的溶液。-15℃搅拌混合液1小时，再0℃搅拌1小时，室温放置过夜。然后加入400ml二氯甲烷，用5％柠檬酸溶液进行3次萃取，再用饱和NaHCO3萃取3次，最后用饱和NaCl溶液萃取3次。有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，最后蒸去溶剂。经色谱分离后，回收得到4.42g(62％)纯十一肽。
(4)的制备(去保护)：
H-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-  MeLeu-MeVal-MeBmt(OAc)-Abu-Sar-EtVal-OH(4)
将830mg(0.58mmol)受保护的十一肽(4)溶于15ml纯二氯甲烷。于室温下，在3分钟时间内向此溶液中加入3.2ml三氟乙酸。用HPLC监测反应，证明其在1小时30分钟后完成。蒸去溶剂，在乙酸乙酯存在下将剩下的三氟乙酸蒸发2次。
用色谱法[150g硅胶(O.4-0.63)]将此粗产物(900mg)提纯，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(17∶3∶O.05)作为洗脱剂，洗脱得到700mg(95％)纯的去保护十一肽(4)。
(5)的制备(环化)：
MeBmt(OAc)1-EtVal4-Cs(5)
于氩气下，将275mg TFFH(1.04mmol)溶于3.45升无水二氯甲烷。然后，将去保护的十一肽(4)[438mg(O.347mmol)]溶于40ml无水二氯甲烷，在其中加入0.52ml(3.82mmol)可力丁。在氩气下，于剧烈搅拌中经20分钟将此弱碱性肽溶液滴加到TFFH溶液中。l小时30分钟后，起始物质全部环化。为了收集过剩的TFFH，加5ml水，然后将溶液蒸发。加入200ml二氯甲烷，将整个混合物分别用O.1N无水HCl溶液洗3次，盐水溶液洗3次，然后用硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂，得到360mg淡黄色油状物。在使用100g硅胶的硅胶柱(O.04-0.0063mm)上进行层析纯化，用1％甲醇的乙酸乙酯溶液作为洗脱剂。得到230mg(54％)纯衍生物(5)。
MeBmt(OAc)-EtVal4-Cs(5)乙酸盐基的裂解和EtVal4-Cs(6)的制备：
于氩气下，将0.45mol的NaOCH3的甲醇(0.647mmol)溶液1.44ml滴加到700mg(O.562mmol)Cs(5)衍生物的28ml甲醇溶液中[NaOCH3的甲醇溶液系将钠加到纯甲醇中而制成]。室温搅拌48小时后反应完成。加50％乙酸水溶液将混合物调节至pH5。真空除去溶剂。将粗产物溶于200ml乙酸乙酯，用水提取2次。水相再50ml乙酸乙酯提取，然后合并的有机相用盐水溶液洗涤2次，硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂。
所得产物(750mg)在180g硅胶(0.04-0.063mm)上作色谱分离，用丙酮/己烷1∶1洗脱(20ml流份)。从而制得550mg(82％)(EtVal4)Cs(6)。
H-EtVal-Ot-Bu的制备：
于氩气下，将4.1ml(23.83mmol)二异丙基乙胺加到5g(23.8mmol)H-ValOtBu×HCl的1升三甲基氧甲酸酯(trimethyloxoformate)的悬浮液中。10分钟末，悬浮液变澄清。在无水条件下，向此溶液中滴加13.5ml(0.24mmol)乙醛溶于30ml三甲基氧甲酸酯的溶液。于氩气和室温下将反应混合物搅拌45分钟。用低真空蒸发1小时30分钟除去过剩的乙醛。于氩气下，向此溶液中加入25g(0.112mmol)固体NaBH(OAc)3.15分钟后，将溶液冷却至0℃，缓慢加入2％盐酸水溶液500ml。
真空下蒸去三甲基氧甲酸酯，将水溶液的剩余部分以300ml水稀释。然后用100ml乙醚萃取此溶液2次。有机相再用0.1N HCl水溶液萃取3次。合并有机相，冷却至0℃，然后用2N NaOH调节pH至9。溶液变混浊。用100ml乙醚萃取此水悬浮液4次。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，最后蒸去溶剂。
用900g硅胶(0.04-0.063mm)将此步所得的淡黄色油状物4.2g进行色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯混合物(8∶2)作为洗脱剂。最后，得到3.13g(65％)纯H-EtLeu-OtBu。
表1的结果显示，在Quesniaux描述的竞争性ELISA试验中Cs衍生物对亲环素A的亲和性(Eur.J.Immunology 1987，17，1359-1365)。在此试验中，与亲环素进行培养时，将结合于BSA(血清白蛋白)的Cs加到受试Cs中。然后计算获得无竞争物的参比反应50％抑制(IC50)所需的浓度。结果表示为结合指数BI：即衍生物的IC50与CsA的IC50之比。结合指数(BI)为1.0表示受试化合物的结合与CsA相同。低于1.0的值表示衍生物的结合优于CsA，而大于1.0的值则表示衍生物与CyP的结合不如CsA。
表1
  物质  结构     BI     IR
  UNIL 001  CsA     1.0     1.0
  UNIL 002  MeVal4-Cs     0.6     ＞200
  UNIL 004  EtVal4-Cs     1.0     ＞200
  UNIL 007  MeIle4-Cs     0.5     ＞200
  UNIL 013  EtIle4-Cs     1.3     ＞200
  UNIL 014  EtPHe(4-CH2PO(OMe)2)-Cs     0.5     ＞200
如果Cs在混合淋巴细胞反应(MLR)中活性大于5％，则认为具有免疫抑制作用。此反应(MLR)的描述见T.Meo，″Immunological Methods″，L.Lefkovits&B.Devis，Eds，Academie Prev.N.Y.pp：227-239(1979)。
在CBA小鼠(雌性，8-10周龄)的经处理的脾细胞存在下，将Balb/c小鼠(雌性，8-10周龄)的脾细胞(0.5×106)共同培养5天。将这些细胞用丝裂霉素C处理或于2000拉德下幅照。未幅照的同种脾细胞在Balb/c细胞中显示增殖反应，这可通过在DNA中掺入标记前体进行测定。如果刺激细胞经过幅照(或用丝裂霉素C处理过)，Balb/c细胞就不再显示增殖反应，但保持其抗原性。将MLR试验中计算所得的IC50与平行试验中相应于CsA的IC50进行比较，得到IR指数，此即衍生物的MLR试验的IC50与环孢菌素A的IC50之比。
与上述结合指数(BI)的情况一样，IR值为1.0表示活性与CsA相似，较低的值表示活性较好，大于1.0则表示化合物的活性低于CsA活性。
IR值＞20表示此物质不是免疫抑制性的。这些衍生物的免疫抑制值见表I。
表II表示用HIV感染CEM-SS细胞系时的保护百分率。将Cs衍生物存在下此细胞系的保护与缺乏Cs的培养系(参比对照)的感染进行比较，得到在浓度为2×10-6mol的衍生物时的平均值。由美国华盛顿NCI(国立癌症研究所)测定此抗HIV活性。
表II
 物质  结构 HIV保护百分率
 UNIL 002  MeVal4-Cs      66.4
 UNIL 004  EtVal4-Cs      74.9
 UNIL 007  MeIle4-Cs      68.5
用化合物EtVal4-Cs得到的对HIV感染的保护(与已知比CsA好10倍的另外两个参比物比较)百分率更好，表明4位上N-乙基取代的优点。如果比较每种物质对CyP的亲和性，此评论更贴切。获得的EtVal4-Cs衍生物对CyP的亲和力与CsA的相似(BI＝1.0)，而MeVal4-Cs和MeIle4-Cs衍生物显示对CyP更好的亲和性(分别为BI＝0.6和0.5)。EtVal4-Cs较高抗HIV活性与其对CyP较低的亲和性相对应。这清楚地表明此新衍生物的价值。
表III

Claims (8)

1.环孢菌素，其特征在于以下式表示：
其中：
X为-MeBmt或6，7-二氢-MeBmt-
U为-Abu，Nva，Val，Thr
Y为Sar或(D)-MeSer或(D)-MeAla或(D)-MeSer(OAcyl)
Z为(N-R)aa，其中aa＝{Val，Ile，Thr，Phe，Tyr，Thr(OAc)，Thr(OG1)，Phe(G2)，PheCH2(G3)，Tyr(OG3)}而R＞CH3和R＜C10H21；
G1＝{苯基-COOH，苯基-COOMe，苯基-COOEt}；
G2＝{CH2COOH，CH2COOMe(Et)，CH2PO(OMe)2，CH2PO(OH)2}；
G3＝{PO(OH)2，PO(OCH2CH＝CH2)2，CH2COOH，CH2COOMe(Et)}。
2.如权利要求1所述的环孢菌素，其特征还在于：4位上的残基Z为(R)Val，其中R选自乙基、丙基、丁基和戊基。
3.如权利要求1或2所述的环孢菌素，其特征还在于：4位上的残基Z为N-乙基-缬氨酸。
4.含下式所示化合物的药物组合物：
Figure C998081550002C2
其中：
X为-MeBmt或6，7-二氢-MeBmt-
U为-Abu，Nva，Val，Thr
Y为Sar或(D)-MeSer或(D)-MeAla或(D)-MeSer(OAcyl)
Z为(N-R)aa，其中aa＝{Val，Ile，Thr，Phe，Tyr，Thr(OAc)，Thr(OG1)，Phe(G2)，PheCH2(G3)，Tyr(OG3)}而R＞CH3和R＜C10H21；
G1＝{苯基-COOH，苯基-COOMe，苯基-COOEt}；
G2＝{CH2COOH，CH2COOMe(Et)，CH2PO(OMe)2，CH2PO(OH)2}；
G3＝{PO(OH)2，PO(OCH2CH＝CH2)2，CH2COOH，CH2COOMe(Et)}。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征还在于：与药学上可接受的溶液联合在一起。
6.如权利要求1所述的环孢菌素在制备治疗和预防AIDS的药品中的用途。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于：4位上的残基Z为(R)Val，其中R选自乙基、丙基、丁基和戊基。
8.如权利要求6所述的用途，其特征在于：4位上的残基Z为N-乙基-缬氨酸。
CNB998081558A 1998-07-01 1999-06-30 活性范围改善的环孢菌素 Expired - Lifetime CN1218958C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

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Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2335903C (fr) 1998-07-01 2009-11-10 Debiopharm S.A. Nouvelle cyclosporine ayant un profil d'activite ameliore
DK1150999T3 (da) 1999-02-05 2006-10-30 Debiopharm Sa Cyclosporinderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf
CA2444278C (en) 2001-04-20 2011-11-22 Debiopharm S.A. Modified cyclosporine which can be used as a pro-drug and use thereof
WO2004082629A2 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Albany Molecular Research, Inc. Novel cyclosporins
GB0320638D0 (en) * 2003-09-03 2003-10-01 Novartis Ag Organic compounds
US20060035821A1 (en) * 2004-08-16 2006-02-16 Hunt Kevin W Cyclosporin analogs for the treatment of immunoregulatory disorders and respiratory diseases
JP2008514701A (ja) 2004-09-29 2008-05-08 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド シクロスポリンアルキン類似体およびそれらの薬学的使用
EP1804823A4 (en) * 2004-09-29 2010-06-09 Amr Technology Inc NEW CYCLOSPORIN ANALOGUE AND ITS PHARMACEUTICAL APPLICATIONS
HRP20110169T1 (hr) * 2004-10-01 2011-04-30 Debiopharm S.A. Upotreba [d-meala]3-[etval]4-ciklosporina za liječenje infekcija hepatitisom c
US7196161B2 (en) * 2004-10-01 2007-03-27 Scynexis Inc. 3-ether and 3-thioether substituted cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of hepatitis C infection
PT1802650E (pt) * 2004-10-01 2011-12-30 Scynexis Inc Derivados da ciclosporina 3-éter e 3-tioéter substituída para o tratamento e prevenção da infecção de hepatite c
US7361636B2 (en) 2004-10-06 2008-04-22 Amr Technology, Inc. Cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents
PT1853296E (pt) * 2005-01-10 2012-09-26 Debiopharm Sa Utilização de um undecapeptídeo cíclico para a preparação de um medicamento para administração em situações de miocardia isquêmica
ATE498630T1 (de) * 2005-09-30 2011-03-15 Scynexis Inc Arylalkyl- und heteroarylalkyl-derivate von cyclosporin a bei der behandlung und vorbeugung einer virusinfektion
NZ567262A (en) 2005-09-30 2011-12-22 Scynexis Inc Cyclosporin derivatives and their use for the treatment and prevention of hepatitis C infection
KR101273681B1 (ko) * 2005-10-26 2013-06-25 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 신규 시클릭 펩티드 화합물
US7696165B2 (en) * 2006-03-28 2010-04-13 Albany Molecular Research, Inc. Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders
US7696166B2 (en) * 2006-03-28 2010-04-13 Albany Molecular Research, Inc. Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders
ES2361635T3 (es) 2006-05-19 2011-06-20 Scynexis, Inc. Ciclosporinas para el tratamiento y prevención de trastornos oculares.
KR101089112B1 (ko) * 2006-06-02 2011-12-06 피씨 제스띠옹 에스.아.에스. 활성 전자 관리
CN101108178B (zh) * 2006-07-20 2010-09-15 复旦大学 一种亲环素a抑制剂在制备抗艾滋病药物中的应用
SG175621A1 (en) * 2006-10-12 2011-11-28 Novartis Ag Use of modified cyclosporins
US7576057B2 (en) * 2006-11-20 2009-08-18 Scynexis, Inc. Cyclic peptides
CA2674296C (en) 2007-01-04 2015-11-24 Debiopharm Sa Non-immunosuppressive cyclosporin for treatment of ullrich congenital muscular dystrophy
US20080255038A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-16 Samuel Earl Hopkins Pharmaceutical compositions
EP2150269B1 (en) * 2007-05-02 2012-11-21 Astellas Pharma Inc. New cyclic peptide compounds
CA2700536A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Oregon Health & Science University Cyclic undecapeptides and derivatives as multiple sclerosis therapies
WO2009098533A1 (en) * 2008-02-08 2009-08-13 Debiopharm Sa Non -immunosuppressive cyclosporin for the treatment of muscular dystrophy
WO2010002428A2 (en) * 2008-06-06 2010-01-07 Scynexis, Inc. Novel macrocyclic peptides
US20090306033A1 (en) * 2008-06-06 2009-12-10 Keqiang Li Novel cyclic peptides
DE102008060549A1 (de) 2008-12-04 2010-06-10 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung
CA2748389A1 (en) 2008-12-31 2010-07-08 Scynexis, Inc. Derivatives of cyclosporin a
AU2010208071C1 (en) * 2009-01-30 2013-06-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis C infection
US8685917B2 (en) * 2009-07-09 2014-04-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues
EA201200650A1 (ru) 2009-10-30 2012-12-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Курсы комбинированного лечения вируса гепатита с, включающие bi201335, интерферон-альфа и рибавирин
BR112012014729A2 (pt) * 2009-12-18 2016-03-29 Boehringer Ingelheim Int terapia combinada contra hcv
KR20120105041A (ko) 2009-12-21 2012-09-24 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 시클로필린의 신규 억제제 및 이의 용도
US9217015B2 (en) 2010-07-16 2015-12-22 S&T Global Inc. Cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of a viral infection
WO2012021796A2 (en) 2010-08-12 2012-02-16 S&T Global, Inc. Novel cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of a viral infection
US20130267460A1 (en) * 2010-09-16 2013-10-10 The Johns Hopkins University Methods of Inhibiting Alphavirus Replication and Treating Alphavirus Infection
US9890198B2 (en) 2010-12-03 2018-02-13 S&T Global Inc. Cyclosporin derivatives and uses thereof
JO3337B1 (ar) * 2010-12-13 2019-03-13 Debiopharm Sa تركيبات صيدلية تشمل أليسبوريفير
PL2651965T3 (pl) 2010-12-15 2019-04-30 Contravir Pharmaceuticals Inc Cząsteczki analogów cyklosporyny modyfikowane w aminokwasach 1 i 3
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
CA2811250C (en) 2011-10-21 2015-08-11 Abbvie Inc. Methods for treating hcv
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
SE1450019A1 (sv) 2011-10-21 2014-01-10 Abbvie Inc Förfaranden för att behandla HCV innefattande minst två direktverkande antivirala agenser, ribavirin men inte interferon
AR090964A1 (es) * 2012-05-09 2014-12-17 Novartis Ag Proceso para la elaboracion de undecapeptidos ciclicos
EP2705856A1 (en) 2012-09-07 2014-03-12 Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
WO2014085623A1 (en) 2012-11-28 2014-06-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Novel [n-me-4-hydroxyleucine]-9-cyclosporin analogues
KR20160045136A (ko) 2013-08-26 2016-04-26 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 C형 간염을 예방 또는 치료하기 위한 사이클로스포린 유사체
CN104744570A (zh) * 2013-12-31 2015-07-01 深圳先进技术研究院 一种环孢菌素的合成方法
US9669095B2 (en) 2014-11-03 2017-06-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis C infection
EP3448392A4 (en) 2016-04-28 2020-01-15 Emory University ALKYNOUS THERAPEUTIC NUCLEOTIDE AND NUCLEOSIDE COMPOSITIONS AND RELATED APPLICATIONS
US20230149504A1 (en) 2020-04-06 2023-05-18 Debiopharm International Sa Alisporivir for use in human viral infections

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH614931A5 (zh) 1975-11-04 1979-12-28 Sandoz Ag
US4210581A (en) 1975-11-04 1980-07-01 Sandoz Ltd. Organic compounds
DE2819094A1 (de) 1977-05-10 1978-11-23 Sandoz Ag Cyclosporin-derivate, ihre verwendung und herstellung
SE448386B (sv) 1978-10-18 1987-02-16 Sandoz Ag Nya cyklosporinderivat, forfarande for framstellning av dem samt farmaceutisk komposition innehallande dem
US4396542A (en) 1980-02-14 1983-08-02 Sandoz Ltd. Method for the total synthesis of cyclosporins, novel cyclosporins and novel intermediates and methods for their production
EP0098457B1 (en) 1980-02-14 1987-08-05 Sandoz Ag (1s,2r,3r)- and (1r,2s,3s)-nitrilo-1-carbonyl-3-methyl-2-oxy-heptanes and -hept-5-enes useful in the total synthesis of cyclosporins and processes for their production
DE3047662C2 (de) 1980-12-18 1985-02-21 Karl M. Reich Maschinenfabrik GmbH, 7440 Nürtingen Puffersystem bei Einschlaggeräten
EP0056782B1 (en) 1981-01-09 1984-08-01 Sandoz Ag Novel cyclosporins
US5639724A (en) 1984-07-24 1997-06-17 Sandoz Ltd. Cyclosporin galenic forms
DE3587505T2 (de) 1984-10-04 1994-01-05 Sandoz Ag Monoklonale antikörper gegen zyklosporine.
EP0194972B1 (en) 1985-03-11 1992-07-29 Sandoz Ag Novel cyclosporins
US4814323A (en) 1986-03-25 1989-03-21 Andrieu J M Process for the treatment and the prevention of AIDS and other disorders induced by the LAV/HTLV III virus
ATE95193T1 (de) 1987-06-17 1993-10-15 Sandoz Ag Cyclosporine und deren benutzung als arzneimittel.
KR0148748B1 (ko) 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물
DK0484281T4 (da) 1990-11-02 2001-02-05 Novartis Ag Cyclosporiner
PL324531A1 (en) 1995-07-17 1998-06-08 Chem Ag C Derivatives of cyclosporin effective against hiv virus
JP3089350B2 (ja) 1995-11-20 2000-09-18 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド シクロフィリンロタマーゼ活性の阻害剤
FR2757521B1 (fr) 1996-12-24 1999-01-29 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2757522B1 (fr) 1996-12-24 1999-01-29 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2757520B1 (fr) 1996-12-24 1999-01-29 Rhone Poulenc Rorer Sa Derive de cyclosporine, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
CA2335903C (fr) 1998-07-01 2009-11-10 Debiopharm S.A. Nouvelle cyclosporine ayant un profil d'activite ameliore
GB0320638D0 (en) 2003-09-03 2003-10-01 Novartis Ag Organic compounds
US7439277B2 (en) 2005-05-19 2008-10-21 Fina Technology, Inc. In-situ preparation of hydroperoxide functionalized rubber

Also Published As

Publication number Publication date
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CA2335903C (fr) 2009-11-10
ATE312843T1 (de) 2005-12-15
DK1091975T3 (da) 2006-04-18
BR9911724A (pt) 2001-03-20
US6927208B1 (en) 2005-08-09

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