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CN1218472A - 药学上有用的化合物 - Google Patents

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CN1218472A
CN1218472A CN97194665A CN97194665A CN1218472A CN 1218472 A CN1218472 A CN 1218472A CN 97194665 A CN97194665 A CN 97194665A CN 97194665 A CN97194665 A CN 97194665A CN 1218472 A CN1218472 A CN 1218472A
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CN97194665A
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J·班蒂克
R·邦纳特
P·盖奇
D·多纳德
M·弗伯
S·赫斯特
M·佩里
E·菲利普斯
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BRITISH ASTRA PHARMACEUTICALS Ltd
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BRITISH ASTRA PHARMACEUTICALS Ltd
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Abstract

本发明涉及2－芳基吡唑并异喹啉及肉啉酮衍生物,其制备方法,其作为药物的用途,以及包括所述化合物的药物制剂。

Description

药学上有用的化合物
本发明涉及药学上有用的化合物，其制备方法、其作为药物的用途，以及包含它们的药物制剂。
某些吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-酮从J.Chem.Soc.599(1959)(Hinton等)中已熟知。其作为药物的用途尚未讨论。某些吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇的合成及其抑制放射性配位体与苯并二氮杂受体结合的能力在J.Med.Chem.35,368(1992)(Allen等)中已有详细报导。某些其它吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇在Gaodeng Xuexiao Huaxue Xuebao 1991,12,1620-1622(Qian Jian-hua等)中已经公开。这些讨论的化合物的药物用途都未提及。
已发现2-芳基吡唑异喹啉及肉啉酮衍生物显现出抗过敏及抗炎活性。因此，首先本发明提供作为药物的式Ⅰ化合物及其药学上可接受的衍生物：
Figure A9719466500221
其中：
·B、D、E和G各自代表CH、CA或N，条件是B、D、E和G中不超过1个代表CA且B、D、E和G中不超过1个代表N；
·X代表C=O,C=S,C=NR15,CR3R6或NR4；
·Y代表N或N+R7或CR18；
·Z代表OR8或O；
·R1代表OH或C1-6烷基，或与R2或R5形成键；
·R2代表H、C1-6烷基(可任选由苯基、COOR9、NR10R11、OR12或F取代)或C3-7环烷基、或与R1、R3或R4形成键；
·R3代表H或与R2形成键；
·R4代表C1-6烷基或与R2形成键；
·R5代表与R1或R8的键；
·R6代表H、C1-6烷基(可任选由苯基取代)、C3-7环烷基、苯基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、氰基或NR13R14；
·R7代表C1-6烷基(可任选由苯基取代)或C3-7环烷基、两者都可由卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、NR16R17、COOH、COO(C1-6烷基)或氰基任选取代；
·或者R6和R7一起代表C3-5亚烷基基，X和Y因此形成一个5-7元环；
·R8代表H、C1-6烷基或与R5形成键；
·R9、R10、R11、R12、R15、R16、R17及R18独立代表C1-6烷基或H；
·R13和R14独立为C1-6烷基、H或者与其相联的氮原子一起形成一个可任选含有另外的任选由C1-6烷基取代的氧原子或氮原子的3-7元饱和环；
·Ar1代表苯基、吡啶基、嘧啶基、2-苯并噻唑基、2-或3-喹啉基或2-喹喔啉基，所有这些基团可任选由选自卤素、硝基、氰基、苯基、苯磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、COOH、COO(C1-6烷基)、由苯基取代的C1-6烷基、或苯基的一或多个取代基取代，其中任何烷基、烷氧基、烷硫基及烷基亚磺酰基可任选由氟取代；和
·A代表卤素、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中在R2、R6、R7上的苯基，或作为Ar1上的取代基的苯基可任选由C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代；条件是：(ⅰ)当X代表C=O、C=S或C=NR15时，则Y代表N；(ⅱ)当R4代表与R2的键时，则Y代表N+R7；(ⅲ)当Y代表N+R7时，则Z代表O-,R2代表与R3或R4的键，及R1和R5形成键；(ⅳ)当Y代表N时，则Z代表OR8；(ⅴ)当R1代表OH时，则X代表C=O,Y代表N,Z代表OR8和R5代表与R8的键；(ⅵ)当R1代表烷基时，则R5代表与R8的键，Y代表N,R2不代表键，和X不代表NR4；(ⅶ)当R1代表与R2键时，则R5和R8形成一键，而且若X代表NR4时，则R4代表烷基；(ⅷ)当R6代表芳基、卤素、烷氧基、硫烷基时，则R2和R3形成键；(ⅸ)当Y代表N或N+R7且R2由NR10R11、OR12或F中的任一个取代时，则所述取代基及Y的环上氮原子不能与R2的相同碳原子相连；(ⅹ)当R7由NR16R17、OR12或卤素中的任何一个取代时，则所述取代基及Y的环上氮原子不能与R7的相同碳原子相连；(ⅹⅰ)当B、D、E和G中其一代表N时，则X不代表NR4；(ⅹⅱ)当Y代表CR18时，则X代表CR3R6；其进一步的条件是：其中：·当B、D、E和G都代表CH、X代表CHR3、Y代表氮、R1和R5形成键、R8代表H而R2和R3一起代表键时，则Ar1不代表未取代的苯基、4-氯苯基、4-氟苯基或4-甲氧基苯基。
某些式(Ⅰ)化合物为新化合物。根据本发明进一步提供了式Ⅰ化合物或其药学上可接受的衍生物：
·B、D、E和G各自代表CH、CA或N，条件是B、D、E和G中不超过1个代表CA且B、D、E和G中不起过一个代表N；
·X代表C=O,C=S,C=NR15,CR3R6或NR4；
·Y代表N或N+R7或CR18；
·Z代表OR8或O；
·R1代表OH或C1-6烷基，或与R2或R5形成键；
·R2代表H、C1-6烷基(可任选由苯基、COOR9、NR10R11、OR12或F取代)或C3-7环烷基、或与R1、R3或R4形成键；
·R3代表H或与R2形成键；
·R4代表C1-6烷基或与R2形成键；
·R5代表与R1或R8的键；
·R6代表H、C1-6烷基(可任选由苯基取代)、C3-7环烷基、苯基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、氰基或NR13R14；
·R7代表C1-6烷基(可任选由苯基取代)或C3-7环烷基、两者都可由卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、NR16R17、COOH、COO(C1-6烷基)或氰基任选取代；
·或者R6和R7一起代表C3-5亚烷基，X和Y因此形成一个5-7元环；
·R8代表H、C1-6烷基或与R5形成键；
·R9、R10、R11、R12、R15、R16、R17及R18独立代表C1-6烷基或H；
·R13和R14独立为C1-6烷基、H或者与其相联的氮原子一起形成一个可任选含有另外的任选由C1-6烷基取代的氧原子或氮原子的3-7元饱和环；
·Ar1代表苯基、吡啶基、嘧啶基、2-苯并噻唑基、2-或3-喹啉基或2-喹喔啉基，所有这些基团可任选由选自卤素、硝基、氰基、苯基、苯磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、COOH、COO(C1-6烷基)、由苯基取代的C1-6烷基、或苯基的一或多个取代基取代，其中任何烷基、烷氧基、烷硫基及烷基亚磺酰基可任选由氟取代；和
·A代表卤素、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中在R2、R6、R7上的苯基，或作为Ar1上的取代基的苯基可任选由C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代；条件是：(ⅰ)当X代表C=O、C=S或C=NR15时，则Y代表N；(ⅱ)当R4代表与R2的键时，则Y代表N+R7；(ⅲ)当Y代表N+R7时，则Z代表O-,R2代表与R3和R4的键，及R1和R5形成键；(ⅳ)当Y代表N时，则Z代表OR8；(ⅴ)当R1代表OH时，则X代表C=O,Y代表N,Z代表OR8,R5代表与R8的键；(ⅵ)当R1代表烷基时，则R5代表与R8的键，Y代表N,R2不代表键，及X不代表NR4；(ⅶ)当R1代表与R2键时，则R5和R8形成键，而且若X代表NR4时，R4代表烷基；(ⅷ)当R6代表芳基、卤素、烷氧基、硫代烷基时，R2和R3形成键；(ⅸ)当Y代表N或N+R7而R2由NR10R11、OR12或F中的任一个取代时，则所述取代基及Y的环上氮原子不能与R2的相同碳原子相连；(ⅹ)当R7由NR16R17、OR12或卤素中的任何一个取代时，则所述取代基及Y的环上氮原子不能与R7的相同碳原子相连；(ⅹⅰ)当B、D、E和G中其一代表N时，则X不代表NR4；(ⅹⅱ)当Y代表CR18时，X代表CR3R6；其进一步的条件为：(a)当B、D、E和G都代表CH、X代表CHR3、Y代表N、R1和R5形成键、R8代表H且R2和R3一起代表键时，则Ar1不代表未取代的苯基、4-氯苯基、4-氟苯基或4-甲氧基苯基；(b)当B、D、E和G都代表CH、X代表CHR3、Y代表N+R7、R1和R5形成键、R2和R3代表键、R8代表H而R7代表甲基时，则Ar1不代表未取代的苯基；(c)当B、D、E和G都代表CH、X代表CH2、Y代表N、R1和R5形成键、R8代表H而R2代表异丙基时，则Ar1不代表未取代的苯基或4-溴苯基；和(d)当B、D、E和G都代表CH、X和Y代表CH2且R1和R5形成键时，则Ar1不代表未取代的苯基。
优选Ar1代表苯基或吡啶基、最优选苯基。苯基基团Ar1优选在对位具有取代基，更优选在对位为Cl、Br、CF3、C2F5、OCF3、或SCH3取代基，特别是在对位上为CF3、C2F5、OCF3或SCH3取代基。
优选Y代表N+R7，而X代表CR3R6，其中R3与R2形成键而R6代表烷基。在这种情况下，R6优选支链烷基。另外，X可代表NR4，其中R4代表与R2的键和Y代表N+R7。
优选B代表CA。在此情况下A优选代表F。
在B、D、E和G中其一代表N情况下，优选D或G代表N。
优选R1代表与R2或R5的键。在此情况下，R1优选代表与R5的键。
本发明特别优选的化合物包括在此举例说明的那些化合物，包括其游离形式及其所有的盐和溶剂化物。
药学上可接受的衍生物包括溶剂化物和盐。可被提及的特殊盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐及甲基磺酸盐。
式Ⅰ化合物可显示互变异构现象。其所有互变异构体及其混合物都包括在本发明范围内。式Ⅰ化合物也可含有1或多个不对称碳原子，因此可显示出光学和/或非对映异构现象。所有非对映异构体可通过常用技术分离，例如层析或部分重结晶。各种旋光异构体可用一般的技术，如部分结晶或HPLC，通过分开此化合物的外消旋或其它混合物而分离。另外，所要求的旋光异构体可通过将适当的光学活性原料在不引起外消旋作用的条件下，如与单一手性的酸反应或衍生化，然后通过常用技术(例如HPLC，在硅胶上层析)分离非对映异构衍生物来制得。所有立体异构体都包括在本发明的范围内。
所有R1、R2、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18可代表的烷基或者在一或多个形成Ar1部分的芳环上被取代的烷基可以是饱和或不饱和的、直链或支链的。C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、COO(C1-6烷基)及C3-5链烯基也照此解释。
本发明还提供了制备式Ⅰ化合物的方法，其包括：
(a)制备式Ⅰ化合物(其中X代表CH2或C=O,Y代表N,Z代表OR8、R5和R8形成键和R1和R2形成键)可通过对应的式Ⅰ化合物的氧化(其中R1和R2代表H，而B、D、E、G、X、Y、Z、Ar1和R5同前定义)，例如在室温下用适当的氧化剂(例如二氧化锰)及适当的有机溶剂来进行；
(b)制备式Ⅰ化合物(其中B、D、E和G代表CA其中A代表氨基)可通过对应的式Ⅰ化合物的还原(其中B、D、E和G中其一代表CA其中A代表硝基而其余的B、D、E和G，及X、Y、Z、Ar1、R1、R2和R5定义同前)，如与铁粉和氯化铵在回流乙醇下进行；
(c)制备式Ⅰ化合物(其中B、D、E和G中其一代表CA其中A代表卤素)可通过对应的式Ⅰ化合物的重氮化作用(其中B、D、E和G中其一代表CA其中A代表氨基而其余的B、D、E和G，及X、Y、Z、Ar1、R1、R2和R5定义同前)以及重氮盐在卤负离子或(对氟)四氟硼钠存在下，在二氯苯中回流下分解作用而得；
(d)制备式Ⅰ化合物(其中B、D、E和G中其一代表CA其中A代表氰基)可通过对应的式Ⅰ化合物(其中B、D、E和G中之一代表CA其中A代表溴而其余的B、D、E和G，及X、Y、Z、Ar1、R1、R2和R5定义同前)与氰化铜反应，如在N-甲基吡咯烷酮中回流而得；
(e)制备式Ⅰ化合物(其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-,R3和R2形成键，R1和R5形成键而R6代表烷硫基)可通过对应的式(Ⅰ)化合物(其中X代表CR3R6，其中R6代表甲硫基或卤素而B、D、E、G、Y、Z、Ar1、R1、R2、R3和R5定义同前)在碱存在下，如氢化钠，在适当溶剂如DMF中与式Ⅱ化合物的置换反应来进行：
其中R6a代表C1-6烷基；
(f)制备式Ⅰ化合物(其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-,R3和R2形成键，R1和R5形成键而R6代表烷硫基)可通过对应的式(Ⅰ)化合物(其中X代表CR3R6，其中R6代表甲硫基或卤素而B、D、E、G、Y、Z、Ar1、R1、R2、R3和R5定义同前)在碱如氢化钠存在下，在适当溶剂如DMF中与式Ⅲ化合物的置换反应来进行：
Figure A9719466500292
其中R6a定义同前；
(g)制备式Ⅰ化合物(其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-,R3和R2形成键，R1和R5形成键而R6代表NR13R14)可通过对应的式(Ⅰ)化合物(其中X代表CR3R6，其中R6代表甲硫基或卤素而B、D、E、G、Y、Z、Ar1、R1、R2、R3和R5定义同前)在碱存在下，如碳酸氢钠，在适当溶剂如DMF中，在100℃下与式Ⅳ化合物的置换反应来进行：
Figure A9719466500301
其中R13和R14定义同前。
(h)制备式Ⅰ化合物(其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-,R3和R2形成键，R1和R5形成键而R6代表甲硫基)可通过对应的式(Ⅰ)化合物(其中X代表C=S,Y代表N,Z代表OH而B、D、E、G、Ar1、R1、R2和R5定义同前)如在回流下与甲基化试剂如碘化甲烷反应来进行；
(i)制备式Ⅰ化合物(其中X代表C=S,Y代表N,Z代表OH和R1代表与R5的键)可通过对应的式(Ⅰ)化合物(其中X代表C=O而B、D、E、G、Y、Z、Ar1、R1、R2和R5定义同前)的反应如通过硫化作用，如用Lawesson氏试剂，在适当溶剂中，如二噁烷，在回流下来进行；
(j)制备式Ⅰ化合物(其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-而R6代表卤素)可通过对应的式(Ⅰ)化合物(其中X代表C=O,Y代表N,Z代表OR8、R8代表与R5的键而B、D、E、G、Ar1、R1和R2定义同前)的反应如通过卤化作用，如与三卤氧化磷，如在100℃下来进行；
(k)制备式Ⅰ化合物(其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-,R3和R2形成键，R1和R5形成键和R6代表烷基)可通过对应的式(Ⅰ)化合物(其中X代表C=O,Y代表N,Z代表OH,R’代表与R5的键而B、D、E、G和Ar1定义同前和R2代表对应于定义同前的R7的基团)如在铜盐如溴化铜(Ⅰ)存在下，在适当溶剂如二甲氧基乙烷中，如在回流下与亲核烷基化试剂例如，式Ⅴ化合物的反应来进行：
Figure A9719466500311
其中R6定义同前和Hal代表卤素；
(1)制备式Ⅰ化合物(其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-,R3和R2形成键，R1和R5形成键而R6代表烷基)可通过对应的式(Ⅰ)化合物(其中X代表CR3R6其中R6代表H而B、D、E、G、Y、Z、Ar1、R1、R2和R5定义同前)在适当的溶剂如THF中，如在0℃下进行与亲核烷基化试剂如上述定义的式Ⅴ化合物反应来进行；
(m)制备式Ⅰ化合物(其中X代表C=O,Y代表N,Z代表OR8,R1代表与R5的键，而R8代表烷基)可通过对应的式Ⅰ化合物(其中Z代表OR8其中R8代表H而B、D、E、G、X、Y、Ar1、R1、R2和R5定义同前)如在碱如氢化钠存在下，在适当溶剂如DMF中与式Ⅵ化合物反应来进行；
R8Hal    (Ⅵ)
其中R8和Hal定义同前；
(n)制备式Ⅰ化合物(其中R1代表OH、X代表C=O,Y代表N,Z代表OR8和R5代表与R8的键)可通过对应的式Ⅰ化合物的反应如通过用氧化剂，如硝酸高铈铵，在适当溶剂如乙腈中，如在室温下处理来进行(其中Z代表O-,R1和R5形成键而B、D、E、G、X、Y、Ar1和R2定义同前)；
(o)制备式Ⅰ化合物(其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-,R3和R2形成键，R1和R5形成键)可通过对应的式Ⅰ化合物(其中Y代表N,Z代表OH而B、D、E、G、X、Ar1、R1、R2和R5定义同前)在碱如氢化钠，在适当溶剂如DMF中，如在室温下与式Ⅸ化合物反应来进行；
R7Hal    (Ⅸ)
其中R7和Hal定义同前；
(p)制备式Ⅰ化合物(其中X代表C=O,R2不代表H,Y代表N,Z代表OH和R1代表与R5的键)可通过对应的式Ⅰ化合物(其中R2代表H而B、D、E、G、X、Y、Z、Ar1、R1和R5定义同前)在适当的溶剂如DMF中，如在室温下与碱如氢化钠，以及与式Ⅶ化合物反应来进行：
R2Hal          (Ⅶ)
其中R2不代表H,Hal定义同前；
(q)制备式Ⅰ化合物(其中B、D、E和G代表CH或CA,X代表NR4,Y代表N+R7,Z代表O-,R4和R2形成键而R1和R5形成键)可通过式Ⅷ化合物：
Figure A9719466500321
其中A和Ar1定义同前，在适当的溶剂如DMF中，如在室温下与碱，如氢化钠和同前定义的式Ⅸ化合物反应来进行；
(r)制备式Ⅰ化合物(其中B、D、E和G代表CH或CA,X代表NR4,Y代表N,Z代表OR8,R2和R1形成键而R5和R8形成键)通过如前定义的式Ⅷ化合物在适当的溶剂如DMF中，如在室温下与碱，如氢化钠，及式Ⅹ化合物反应来进行：
R4Hal    (Ⅹ)
其中R4和Hal定义同前；
(s)制备式Ⅰ化合物(其中X代表CR3R6,Y代表N,Z代表OH,R3和R2形成键和R1代表与R5的键)可通过如在回流下用酸如三氟乙酸处理对应的式Ⅰ化合物(其中Y代表N+R7,Z代表O-,R7代表CH2C6H4O烷基而B、D、E、G、X、Ar1、R1、R2和R5定义同前)来进行；
(t)制备式Ⅰ化合物(其中X代表CR3R6,Y代表N,Z代表OH,R3和R2形成键和R1代表与R5的键)可通过如在催化剂如钯碳存在下用氢处理对应的式Ⅰ化合物(其中Y代表N+R7,Z代表O-,R7代表CH2苯基(可任选由C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)而B、D、E、G、X、Ar1、R1、R2和R5定义同前)来进行；
(u)制备式Ⅰ化合物(其中X代表C=O,Y代表N,Z代表OH,R2代表H和R1代表与R5形成的键)可通过如在回流下用酸如三氟乙酸处理对应的式Ⅰ化合物(其中Y代表N+R7,Z代表O-,R7代表CH2C6H4O烷基而B、D、E、G、X、Ar1、R1、R2和R5定义同前)来进行；
(v)制备式Ⅰ化合物(其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-,R3和R2形成键，R1和R5形成键而R6代表H)可通过式Ⅺ化合物：
Figure A9719466500341
其中X代表CH2、R1代表H,R2代表对应于式Ⅰ化合物中如前定义的R7的基团，B、D、E和G定义同前而R为烷基，如在二甲苯中回流与式Ⅻ化合物反应来进行：
Ar1NHNH2    (Ⅻ)
其中Ar1定义同前；
(w)制备式Ⅰ化合物(其中X代表C=O,R2不代表H,Y代表N,Z代表OH，而R1代表与R5的R5通过如前定义的式Ⅺ化合物(其中X代表C=O,R1代表H,R2同前定义而B、D、E、G和R定义同前)与如前定义的式Ⅻ化合物如在二甲苯中回流反应来进行，其中Ar1定义同前；
(x)制备式Ⅰ化合物(其中X代表CH2、Y代表N,Z代表OR8,R8和R5形成键和R1代表烷基)可通过如前定义的式Ⅺ化合物(其中X代表CH2,R1代表烷基而B、D、E、G、R2和R定义同前)如在二甲苯中回流与如前定义的式Ⅻ化合物反应来进行，其中Ar’定义同前；或
(y)制备式Ⅰ化合物(其中X代表C=O,Y代表N,Z代表OR8,R8和R5形成键和R1代表烷基)可通过如前定义的式Ⅺ化合物(其中X代表C=O,R1代表烷基，R2代表H或烷基，而B、D、E、G和R定义同前)如在二甲苯中回流中与如前定义的式Ⅻ化合物反应来进行，其中Ar’定义同前；
(z)制备式Ⅰ化合物(其中X代表CR3R6,Y代表CR18,Z代表OH,R1和R5形成键而R2和R3形成键)可通过对应的式Ⅰ化合物的氧化作用而得，其中X代表CR3R6,Y代表CR18,Z代表OH,R2和R3代表H,R1和R5形成键而B、D、E、G、Ar1、R6和R18定义同前；或
(aa)制备式Ⅰ化合物(其中X代表CR3R6,Y代表CR18,Z代表OH,R2和R3形成键而R1和R5形成键)可通过如前定义的式Ⅻ化合物与式ⅩⅩ化合物的反应来进行：
Figure A9719466500351
其中B、D、E、G、R6、R18和R定义同前。
式Ⅰ化合物，其中X代表CHR3,R2和R3一起代表键，R1和R5形成键而且或者：
·Y代表N+R7和Z代表O-，或者
·Y代表N，和Z代表OH，可通过类似于J.Med.Chem.35,368(1992)中说明的方法来制备。式Ⅷ化合物从欧洲专利申请No.EP-A-187551中了解，或通过其中说明的类似的方法来制备。式Ⅺ化合物可通过式ⅩⅢ化合物：其中B、D、E、G、R、R2和X定义同前和R’为烷基，与碱如氢化钠，如在DMSO中60℃下，在醇存在下反应来制备。式Ⅺ化合物，其中X代表C=O而R2代表H，从Japanese Examined PatentPublication No.JP-B-8254152中了解，或者可通过其中说明的类似的方法来制备。
式ⅩⅢ化合物，其中X代表C=O，可通过式ⅩⅥ化合物：其中B、D、E、G、R和R2定义同前，在碱如碳酸钾存在下，如在丙酮中于50℃下如与式ⅩⅦ化合物烷基化反应来制备：
(R1O)2SO2            (ⅩⅦ)其中R1定义同前。
式ⅩⅢ化合物，其中X代表CH2，可通过式ⅩⅣ化合物：
Figure A9719466500362
其中B、D、E、G和R定义同前，与式ⅩⅤ化合物：
Figure A9719466500363
其中R1、R2和R’定义同前，在碱如三乙胺存在下，在适当的溶剂如乙醚中，在回流下反应来制备。
式ⅩⅣ化合物可通过式ⅩⅧ化合物：
Figure A9719466500371
其中B、D、E、G和R定义同前，与溴化剂如NBS，如在二氯乙烷中回流下，光解照射下反应来制备。
式ⅩⅥ化合物可通过式ⅩⅨ化合物：
Figure A9719466500372
其中B、D、E和G定义同前，与如前定义的式ⅩⅤ化合物(其中R1、R2和R’定义同前)在适当的溶剂如丙酮中，在50℃下反应来制备。
式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ、ⅩⅤ、ⅩⅥ、ⅩⅦ、ⅩⅧ和ⅩⅩ化合物或者由商业提供，或是文献中熟知的，或者用已知的技术来获得。
本领域的技术熟练人员懂得在以上说明的制备步骤中，中间体化合物的官能团可能需要通过保护基团来保护。官能团的保护在任何以上说明的步骤之前进行。例如，式Ⅺ、ⅩⅢ和ⅩⅥ化合物的氮原子在进一步反应之前可用适当的保护基如苄基或优选4-甲氧基苯基甲基基团保护。保护基团可随反应步骤或在反应过程终点时用本领域熟知的技术(例如酸水解)移去。
本发明的化合物具有有用的药理活性，因而表明可作为药物用于医疗中。
本发明进一步提供了作为药物的如前定义但无限制条件(C)的式Ⅰ化合物。
特别是本发明的化合物具有抗过敏及抗炎活性，例如如下述的实验所示。因此表明本发明的化合物可用于治疗过敏性气道的炎症疾病如哮喘(例如支气管哮喘、过敏性哮喘、内哮喘、外因性哮喘及尘埃性哮喘)，特别是慢性或顽固性哮喘(例如晚期哮喘及气道易感应的)，支气管炎等。另外，表明本发明的化合物可用于治疗包括炎症/过敏性疾病如鼻炎，包括所有其特征为鼻粘膜炎症，如急性鼻炎、过敏性鼻炎、萎缩性鼻炎、慢性鼻炎包括干酪性鼻炎，肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干性鼻炎、药物性鼻炎、粘膜性鼻炎包括格鲁布性、纤维蛋白性、假膜性鼻炎、淋巴结核性鼻性、季节性鼻炎包括神经性鼻炎(枯草热)及血管舒缩性鼻炎。
本发明的化合物也被表明可用于治疗慢性过敏性疾病、过敏性皮炎、皮肤的嗜酸细胞增多、嗜酸细胞性筋膜炎、高1gE综合症、春季结膜炎、全身性红斑狼疮、甲状腺炎、麻风结节性麻风病、sezary综合症(红皮病)、慢性移植对宿主疾病、肌无力症、原发性血小板减少症pupura等。
本发明的化合物还具有预防及预防性治疗获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的活性，具有预防由体液免疫引起的异体移植的慢性排斥活性，以及治疗自体免疫性疾病如多发性硬化症及类风湿性关节炎。
在以上适应症中最重要的是将本发明的化合物用于哮喘，尤其是预防哮喘，以及鼻炎，特别是过敏性鼻炎及季节性鼻炎包括神经性鼻炎(枯草热)。
本发明的另一方面提供了治疗或预防过敏或炎症疾病的方法，该方法包括对感染或易感染这些疾病的人给予治疗有效量的如上定义的但无限制条件的(b)或(c)的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的衍生物。
本发明化合物的给药方式可以是局部的(如吸入肺中)。本发明的化合物可以加压或非加压的干粉形式吸入。
在非加压的粉末组合物中，将细分散形式的活性组分与较大尺度的药学上可接受的惰性载体混合。另外可将组合物加压，而且在组合中含有压缩气体，如氮气，或液化的气体喷射剂。在这些加压组合物中，活性成分被很好地分散。该加压的组合物也可含有表面活性剂。该加压组合物可由一般的方法来制备。
本发明的化合物可通过系统给药(如通过口服至胃肠道中)。可用常用的技术将活性成分与熟知的辅料、稀释剂或载体一起制成供口服给药至胃肠道的片剂或胶囊。用于口服给药的片剂、胶囊及糖衣丸的适当辅料、稀释剂或载体的实例包括微晶纤维素、磷酸钙、硅藻土、糖如乳糖、葡聚糖或mantel、滑石粉、硬脂酸、淀粉、碳酸氢钠和/或明胶。
本发明的另一方面提供了药用组合物，其包括如前定义但无限制条件(c)的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的衍生物，并与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合。
供局部或口服给药的适宜剂量在每天0.01-30mgkg-1范围之间，例如0.3mgkg-1每天。
本领域的技术熟练人员懂得本发明化合物中某些官能团可用适当的保护基保护以形成本发明化合物的被保护衍生物。也应理解，虽然这些被保护的衍生物不具有所述的药理活性，但将其服用后可在体内代谢形成具有药理活性的本发明的化合物。因此这些衍生物被称为“药物前体”。所有式Ⅰ化合物的被保护的衍生物及药物前体都包括在本发明的范围内。
本发明通过下列实施例来说明。一般注释：
柱层析在硅胶(35-70μm)上、大气压下，典型的0.5光栅下进行。在随后的实施例中下列肼被用作中间体：
5-肼基-2-甲基吡啶
将亚硝酸钠(0.3g)的水溶液(2ml)加入到维持在5℃以下的5-氨基-2-甲基吡啶(J.Chem.Soc.(C).,1971,3257)(3.61g)的水(6ml)和浓盐酸(1ml)的冷溶液中。将混合液在0℃下搅拌15分钟，然后再冷却至-10℃。然后滴加氯化锡(Ⅱ)(0.253g)的浓盐酸(5ml)溶液。在-10℃下搅拌10分钟后，将溶液升至室温，加入无水碳酸钾直至生成稠状淤浆。将淤浆用乙酸乙酯搅拌，倾出有机相，然后蒸发至油状物。然后将该淤浆用水稀释，再用二氯甲烷提取(三次)。有机相用硫酸钠干燥、过滤、蒸发、再与上面的油状物合并。经柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)洗脱得标题化合物，为米色固体(0.09g),mp68-70℃。1H NMR(CDCl3)δ2.47(3H,s),3.60(2H,br s),5.13(1H,br s),7.03(1H,d),7.12(1H,dd),8.12(1H.d).
4-(五氟乙基)苯肼
按制备5-肼基-2-甲基吡啶的方法，用4-(五氟乙基)苯胺(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1990,2293)来制备。MS(EI)226(M+)1HNMR(CDCl3)δ4.15(2H,br),6.87(2H.d),7.30(2H,d),7.45(1H,br)
2-肼基-5-甲基吡啶(J.Org.Chem.1966,31,251)
2-氯-5-肼基吡啶(Atti R.Accad.dei Lincei,Roma,1925,2,125)；Chem.Zent.1926,1,672
2-肼基嘧啶J.Chem.Soc.1955,3478实施例13-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐(a)2-[N-(甲氧基羰基甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲基)氨基]甲基苯甲酸甲酯
在氮气下将2-溴甲基苯甲酸甲酯(23.47g；按J.Med.Chem.,1992,35,368中类似于乙酯的方法制备)和三乙胺(15.7ml)溶解于干燥乙醚(200ml)中。滴加N-[(4-甲氧基苯基)甲基]甘氨酸甲酯(23.6g；J.Am.Chem Soc.,1993,115,536)。将混合液于回流下加热16小时，然后冷至室温。加入水，分离有机相。然后将水相用乙酸乙酯提取(三次)。将合并的有机相用盐水洗涤、用硫酸钠干燥。过滤、蒸发除去溶剂，再将残留物用柱层析进一步纯化，用乙酸乙酯∶异己烷(1∶9)洗脱得副标题化合物，为一油状物(27.85g)；MS(APCI)358((M+H)+)1H NMR(CDCl3)；δ3.23(2H,s),3.66(3H,s),3.71(2H,s),3.78(3H,s),3.88(3H,s),4.16(2H,s),6.8(2H,d),7.2(2H,d),7.3(1H,td),7.45(1H,td),7.6(1H,dd),7.75(1H,dd).(b)1,2,3,4-四氢-2-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧-3-异喹啉甲酸甲酯
将2-[N-(甲氧基羰基甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲基)氨基]甲基苯甲酸甲酯(27.85g；由上一步骤(a)得到)溶解于干燥甲苯(150ml)中，然后滴加到回流的无油的氢化钠(4.37g的60％氢化钠)的干燥甲苯(300ml)及2-甲基丙-2-醇(2.0ml)混悬液中。继续加热12小时。然后将混合液冷却至室温，再倒入饱和的氯化铵溶液中，用乙酸乙酯提取(三次)。然后将合并的有机层用盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。过滤、蒸发，然后经柱层析纯化，用乙醚∶异己烷(1∶4)洗脱得到副标题化合物，为油状物(20.41g)。1H NMR(CDCl3)(主成分-烯醇互变异构体)δ3.60(2H,s),3.81(3H,s),3.91(5H,s),6.86(2H,d),7.09(1H,d),7.25(2H,d),7.35-7.43(2H,m),7.77(1H,d) and 11.58(1H,s).(c)3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐
将1,2,3,4-四氢-2-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧-3-异喹啉甲酸甲酯(1.0g；从上述步骤(b)得到)、4-(三氟甲基)苯肼(1.08g)及催化剂量的4-甲苯磺酸一起在150℃下熔化10分钟。然后加入二甲苯(20ml)，继续加热1小时。冷却至室温后蒸发除去溶剂。将固体残留物用乙醚研磨得到标题化合物(0.5g)。mp220-221℃。MS(APCI)450((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)δ3.72(3H,s),6.08(2H,s),6.95(2H,m),7.7(2H,m),7.8(3H,m),7.95(1H,td),8.15(1H,d),8.35(1H,d),8.6(2H,d),8.96(1H,s).实施例22-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇
在氮气中将3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐(0.26g；从上一步骤(c)得到)在三氟乙酸(2ml)中加热回流16小时。冷却至室温后蒸除溶剂。将甲苯加入到残留物中，然后蒸发(二次)。加入甲醇然后蒸发，将红色残留物用乙酸乙酯研磨。用乙醇重结晶得到标题化合物，为红色固体(14mg)。m.p.＞250℃MS(APCI)330((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)δ7.9(3H,m),8.0(1H,t),8.3(4H.m).9.03(1H,bs)实施例32-(4-氯苯基)-2,5-二氢-5-甲基-3H-吡唑并[4,3-c]肉啉-3-酮
在氮气中将2-(4-氯苯基)-2,5-二氢-吡唑并[4,3-c]肉啉-3-酮(0.33g；欧洲专利申请EP-A-0187551)分部分加入搅拌的无油氢化钠(49mg的60％分散体)的干燥二甲基甲酰胺(5ml)的混悬液中。0.5小时后滴加碘甲烷(0.076ml)，然后将生成的溶液在室温下搅拌2小时。将溶液倒入盐水中，用二氯甲烷/甲醇提取(三次)。将有机相用2M盐酸和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，浓缩得红色固体。经柱层析(3∶2乙酸乙酯∶己烷)纯化，然后从二甲基甲酰胺中重结晶，得到标题化合物，为红色结晶(55mg)。m.p.＞250℃MS(EI)310.312(M+)1H NMR(CDCl3)δ4.33(3H,s),7.4(2H,dd),7.65(2H,t),7.75(1H,td),8.20(2H,dd),8.35(1H,d).实施例42-(4-氯苯基)-2,3a,4,5-四氢-3a,4-二甲基吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-酮(a)2-[((1-甲氧基羰基)乙基)甲基氨基]甲基苯甲酸甲酯
于氮气中将2-溴甲基苯甲酸甲酯(3.51g)及二异丙基乙胺(5.86ml)溶解于乙醚(30ml)中，然后将溶液冷却至0℃。滴加溶于干燥乙醚(10ml)及干燥二氯甲烷(5ml)中的N-甲基丙氨酸甲酯三氟乙酸盐(3.89g)，然后将混合液加热至室温过夜。加入水、分离有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。过滤、蒸发，然后经柱层析(1∶9乙酸乙酯∶己烷)得副标题化合物(2.87g)。MS(EI)265(M+)(b)1,2,3,4-四氢-2,3-二甲基-4-氧-3-异喹啉甲酸甲酯
在氮气中将2-[((1-甲氧基羰基)乙基)甲基氨基]甲基苯甲酸甲酯(2g)的干燥甲苯(10ml)溶液滴加到回流的无油氢化钠(0.42g的60％分散体)的干燥甲苯(30ml)及2-甲基-2-丙醇(5滴)的混悬液中。加热回流45分钟后，冰浴冷却溶液，然后倒入饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯提取(三次)。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。过滤、蒸发，经柱层析(1∶4乙酸乙酯∶己烷)得副标题化合物，为黄色油状液(0.95g)。MS(EI)234((M+H)+)(c)2-(4-氯苯基)-2,3a,4,5-四氢-3a,4-二甲基吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-酮
在氮气中将1,2,3,4-四氢-2,3-二甲基-4-氧-3-异喹啉甲酸甲酯(0.84g)、4-氯苯肼(1.54g)及4-甲苯磺酸(20mg)一起在150℃下熔化10分钟。然后加入二甲苯(10ml)，再将混合液加热至150℃6小时。冷却至室温，蒸发除去溶剂，将残留物溶解于二氯甲烷/甲醇中。将溶液用2M盐酸及盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤，蒸发，经柱层析(1∶99甲醇∶二氯甲烷)得标题化合物，为无色固体(50mg)。mp 128-129℃。MS(EI)325,327(M+)实施例52-(4-氯苯基)-3a,4-二氢-3a,4-二甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3,5-二酮(a)1,2,3,4-四氢-2,3-二甲基-1,4-二氧-3-异喹啉甲酸甲酯
于室温下氮气中将1,2-二氢-4-羟基-2-甲基-1-氧-3-异喹啉甲酸甲酯(JP-B-82 54,152；1.5g)的干燥二甲基甲酰胺(5ml)溶液滴加至搅拌的无油氢化钠(从0.28g 60％的分散体中)的干燥二甲基甲酰胺(10ml)混悬液中。30分钟后，滴加碘甲烷(0.4ml)。将溶液在室温下搅拌3小时，然后倒入2M盐酸中，用乙酸乙酯提取(三次)。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。过滤，蒸发，经柱层析(1∶1乙醚∶己烷)纯化得到副标题化合物，为黄色油状物(0.53g)。MS(ESI)248((M+H)+)(b)2-(4-氯苯基)-3a,4-二氢-3a,4-二甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3,5-二酮
在氮气中将1,2,3,4-四氢-2,3-二甲基-1,4-二氧-3-异喹啉甲酸甲酯(0.53g)、4-氯苯肼(0.92g)和4-甲苯磺酸(10mg)一起在150℃熔化10分钟。冷至室温后，蒸发除去溶剂，将残留物溶解于二氯甲烷/甲醇中，用2M盐酸、碳酸氢钠溶液及盐水洗涤。将溶液用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。经柱层析(1∶9乙酸乙酯∶己烷)纯化，再从丙-2-醇中重结晶得标题化合物，为米色固体(0.13g)。mp192-193℃。MS(EI)339,341(M+)实施例62-(4-氯苯基)-2,4-二氢-3-羟基-4-甲基吡啶并[4,3-c]异喹啉-5-酮
在氮气中将1,2-二氢-4-羟基-2-甲基-1-氧-3-异喹啉甲酸甲酯(JP8254152；0.5g)、4-氯苯肼(0.91g)及4-甲苯磺酸(10mg)一起在150℃下熔化10分钟。然后加入二甲苯(5ml)，将混合物加热至150℃5小时。冷却至室温，过滤收集黄色沉淀，用乙醚洗涤。经柱层析(1∶49甲醇∶二氯甲烷)纯化，再从乙醇中重结晶得标题化合物，为米色固体(0.1g)。mp＞250℃。MS(EI)325,327(M+)实施例73-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(3-喹啉基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐
根据实施例1(c)中所述方法，用3-肼基喹啉制备标题化合物。mp232-233℃。MS(APCI)433((M+H)+)NMR(d6-DMSO)δ3.7(3H,s),6.1(2H,s),6.7(2H,d),7.65(1H,t),7.70(3H,m),7.80(1H,t),8.05(3H,m),8.20(1H,d),8.40(1H,d),9.00(1H,s),9.20(1H,d),9.90(1H,d).实施例82-(3-喹啉基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇
根据实施例2中所述方法，用3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(3-喹啉基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐(0.66g)制备标题化合物(0.21g)。mp247-248℃MS(APCI)313((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)δ7.70(1H,td),7.80(1H,td),7.90(1H,bt),8.00(1H,t),8.15(2H,m),8.35(2H,m),8.90(1H,d),9.05(1H),9.70(1H,d),12.20(1H,bs)实施例92-(3,4-二氯苯基)-3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐
根据实施例1(c)中所述方法，用3,4-二氯苯肼制备标题化合物。mp 239-240℃MS(APCI)448,450,452((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO):δ3.72(3H,s),6.06(2H,s),6.96(2H,d),7.70(3H,m),7.79(1H,t)7.97(1H,t),8.16(1H,d),8.37(2H,m),8.72(1H,d),8.97(1H,s).实施例102-(3,4-二氯苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇
根据实施例2中说明的方法，用2-(3,4-二氯苯基)-3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐(0.26g)制备标题化合物(0.028g),mp＞230℃。MS(APCI)330.332.334((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)δ7.82(1H,d),7.86(1H,t),7.97(1H,t),8.13(1H,dd),8.24(1H,d),8.32(1H,d),8.42(1H,d),8.94(1H,s).实施例112-([1,1’-二苯基]-4-基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇(a)2-([1,1’-二苯基]-4-基)-3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐
根据实施例1(c)中说明的方法，用[1,1’-二苯基]-4-基肼(见J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,(1975)1280)制备副标题化合物。(b)2-([1,1’-二苯基]-4-基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇
根据实施例2中所述的方法，用2-([1,1’-二苯基]-4-基)-3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐(0.29g；从上一步(a)得)制备标题化合物(0.082g)。m.p.＞220°(分解)MS(APCI)338((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)δ7.37(1H,m),7.51(2H,m),7.75(2H,m),7.89(3H,m),7.98(1H,m).8.05(2H,m).8.31(2H,m),9.02(1H,s,br)实施例123-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐
根据实施例1(c)中所述的方法，用4-甲基苯肼制备标题化合物。m.p.＞100℃(分解)MS(APCI)396((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)δ2.34(3H,s),3.72(3H,s),6.10(2H,s),6.96(2H,m),7.26(2H,m),7.74(3H,m),7.94(1H,m),8.13(1H,d),8.23(2H,d)8.33(1H,d),8.89(1H,s)实施例132-(4-甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇
根据实施例2中所述的方法,用3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐(0.20g)制备标题化合物(0.043g)。mp202-209℃(分解)。MS(APCI)276((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)δ2.37(3H,s),7.37(2H,d),7.88(3H,m),7.94(1H,m),8.29(2H,m),9.02(1H,br),11.90(1H,br)实施例142-(4-溴苯基)-3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐
根据实施例1(c)中所述方法，用4-溴苯肼制备标题化合物。mp＞220℃(分解)。MS(APCI)460,462((M+H)+).1H NMR(d6-DMSO)δ3.70(3H,s),6.08(2H,s),6.96(2H,m),7.66(2H,m),7.76(2H,m).7.77(1H,t),7.96(1H,m),8.15(1H,d),8.36(3H,m),8.94(1H,s)实施例152-(4-溴苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇
根据实施例2中所述方法，用2-(4-溴苯基)-3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐(0.164g)制备标题化合物(0.053g),mp＞250℃。MS(APCI)340,342((M+H)+).1H NMR(d6-DMSO)δ7.76(2H,d),7.89(1H,m),8.02(3H,m),8.31(2H,m),9.07(1H,br),11.92(1H,br)实施例162-(3-三氟甲基苯基)-3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐
根据实施例1(c)中所述方法，用3-三氟甲基苯肼制备得油状物，经柱层析2次纯化，第一次用乙酸乙酯洗脱，第二次用乙醚∶乙酸乙酯混合物洗脱，得到标题化合物，为油状物。MS(APCI)450((M+H)-)1H NMR(CDCl3)δ3.81(3H,s),6.19(2H,s),6.96(2H,d),7.45(1H,m),7.54(3H,m),7.79(2H,m),7.86(1H,t),8.52(1H,d),8.68(1H,d),8.72(1H,s)实施例172-(3-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇
根据实施例2中所述方法，用2-(3-三氟甲基苯基)-3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐制备标题化合物，mp 250℃分解。MS(APCI)330((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)δ7.67(1H,d),7.81(1H,t),7.88(1H,t),7.99(1H,t),8.42(3H,m),8.48(1H,s),9.01(1H,s)实施例182-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇(a)3-羟基-2-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐
根据实施例1(c)中所述方法，用4-[(1,1-二甲基乙基)苯基]肼制备副标题化合物，不需纯化直接应用于下一步骤。(b)2-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇
根据实施例2中所述方法，用3-羟基-2-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-4-(4-甲氧基苯基甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐制备标题化合物。mp＞210℃(分解)。MS(APCI)318((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)δ1.33(9H,s),7.51(2H,d),7.75(1H,t),7.84(1H,t),8.01(2H,d),8.12(1H,d),8.25(1H,d),8.74(1H,s)实施例192-(4-三氟甲氧基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇(a)2-(4-三氟甲氧基苯基)-3-羟基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐
根据实施例1(c)中所述方法，用4-三氟甲氧基苯肼制备标题化合物，无需进一步纯化，直接用于下一步骤。(b)2-(4-三氟甲氧基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇
根据实施例2中所述方法，用2-(4-三氟甲氧基苯基)-3-羟基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐制备标题化合物。mp＞230℃。MS(APCI)346((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)δ7.58(2H,d),7.91(1H,t),7.99(1H,t),8.14(2H,d),8.29(2H,m),9.03(1H,br s).实施例202-(4-氯苯基)-3-羟基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐
将1,2,3,4-四氢-2-甲基-4-氧-3-异喹啉甲酸甲酯(0.5g)(I.G.Hinton&F.G.Mann,J.Chem.Soc.1959,599),4-氯苯肼(0.98g)及4-甲苯磺酸(10mg)一起在通氮气下在150℃熔化10分钟。然后加入二甲苯(10ml)，再将混合物加热至150℃6小时。冷却反应液，滤掉生成的红色沉淀，用乙醚洗。从甲醇中重结晶得标题化合物(0.27g)。mp 247-248℃。MS(EI)309,311(M+).1H NMR(d6-DMSO)δ4.5(3H,s),7.5(2H,d),7.75(1H,t),7.95(1H,t),8.1(1H,d),8.3(1H,d),8.4(2H,d),8.6(1H,s).实施例212-(4-氯苯基)-3-羟基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]肉啉鎓氢氧化物，内盐
通氮气下将2-(4-氯苯基)-2,5-二氢-吡咯并[4,3-c]肉啉-3-酮(0.33g)(欧洲专利申请EP-A-0187551)分部分加入到搅拌的无油氢化钠(从49mg 60％分散体中)的干燥二甲基甲酰胺(5ml)混悬液中。0.5小时后滴加碘甲烷(0.076ml)，将混合液室温下搅拌2小时。将溶液倒入盐水中，用二氯甲烷/甲醇混合液提取(三次)。将有机相用2N盐酸及盐水洗涤，再用硫酸钠干燥，过滤，浓缩得红色固体。经柱层析(2∶3乙酸乙酯∶己烷)纯化，再从二甲基甲酰胺中重结晶得标题化合物，为紫色晶体(65mg)。mp 249-250℃。MS(EI)310,312(M+).1H NMR(CDCl3)4.81(3H,s),7.40(2H,d),7.75(2H,m),8.00(1H,dd),8.25(2H,d),8.35(1H,dd).实施例222-(4-氯苯基)-3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐
根据实施例20中所述方法，用1,2,3,4-四氢-2-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧-3-异喹啉甲酸甲酯(后者化合物通过I.G.Hinton&F.G.Mann,J.Chem.Soc.1959,599中类似的方法制得)制备标题化合物。mp 227-228℃。MS(EI)416,418((M+H)+).1H NMR(d6-DMSO)3.70(3H,s),6.08(2H,s),6.95(2H,d),7.50(2H,d),7.70(2H,d),7.75(1H,t),7.95(1H,t),8.15(1H,d),8.35(1H,d),8.40(2H,d),8.93(1H,s).
下列化合物，实施例23-56，通过类似于实施例20&22的方法来制备：
实施例 名称 m.p./℃ MS 1H NMR(d6-DMSO)δ
23 3-羟基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 201-203 344(M+H)+ 4.51(3H,s),7.80(3H,m),7.97(1H,t),8.10(1H,d),8.35(1H,d),8.60(2H,d),8.66(1H,s)
24 3-羟基-4-甲基-2-(3-喹啉基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 ＞250 327(M+H)+ 4.55(3H,s).7.60(1H,td),7.70(1H,td),7.82(1H,td),8.00(3H,m),8.10(1H,d),8.40(1H,d),8.69(1H,s),9.13(1H,d),9.93(1H,d),
25 2-(6-羟基-3-吡啶基)-3-羟基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 ＞250 311/313(M+H)+ 4.50(3H,s),7.61(1H,d),7.80(1H,t),7.97(1H,t),8.12(1H,d),8.35(1H,d),8.68(1H,s),8.74(1H,dd),9.37(1H,s)
26 2-(3,4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 223-229 344/346/348(M+H)+ 4.49(3H,s),7.70(1H,d),7.78(1H,t),7.96(1H,t),8.11(1H,d),8.35(2H,m),8.67(2H,m)
实施例 名称 m.p./℃ MS 1H NMR(d6-DMSO)δ
27 3-羟基-4-甲基-2-(4-甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 247-248 290(M+H)- 2.33(3H,s),4.52(3H,s),7.24(2H,m),7.74(1H,m),7.93(1H,m),8.09(1H,m),8.20(2H,m),8.33(1H,d),8.59(1H,s)
28 2-(4-溴苯基)-3-羟基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 244 354/356(M+H)+ 4.50(3H,s),7.63(2H,d),7.76(1H,t),7.96(1H,t),8.10(1H,d)8.34(3H,m),8.63(1H,s)
29 3-羟基-4-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 222-6 344(M+H)+ 4.51(3H,s),7.53(1H,d),7.69(1H,t)7.78(1H,t).7.96(1H,t),8.12(1H,d),8.35(1H,d),8.63(1H,d),8.66(1H,s),8.81(1H,s)
30 2-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-3-羟基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 ＞220°(分解) 332(M+H)- 1.35(9H,s),4.65(3H,dt)7.46(2H,m),7.62(1H,dt),7.71(1H,s),7.83(2H,m),8.15(2H,m),8.50(1H,d)(CDCl3 not DMSO d6)
31 2-(6-氯-3-吡啶基)-3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 223-224 417/419(M+H)+ 3.72(3H,s),6.07(2H,s),6.97(2H,d),7.62(1H,d),7.70(2H,d),7.81(1H,t),8.00(1H,t),8.16(1H,d),8.36(1H,d),8.79(1H,dd),8.98(1H,dd),9.38(1H,d)
32 3-羟基-4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物,内盐 ＞250 291(M+H) 2.50(3H,s),4.51(3H,s),7.33(1H,d),7.77(1H,t),7.98(1H,t),8.10(1H,d),8.34(1H,d),8.50(1H,dd),8.64(1H,s),9.38(1H,d)
33 2-(4-三氟甲基苯基)-3-羟基-4-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 ＞250 374(M+H)+ 3.99(2H,m),4.92(2H,m),5.19(1H,t),7.79(3H,m).7.99(1H,m),8.20(1H,d),8.38(1H,d),8.60(2H,d),8.65(1H,s)
实施例 名称 m.p./℃ MS 1H NMR(d6-DMSO)δ
 34 3-羟基-4-甲基-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 237-240 291(M+H)+ 2.34(3H,s),4.50(3H,s),7.75(2H,m),7.98(1H,t),8.11(1H,d),8.18(1H,d),8.36(1H,d),8.40(1H,d),8.59(1H,s)
35 3-羟基-4-甲基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 171-172 318(M+H)+ 1.25(6H,d),2.92(1H,m),4.53(3H,s),7.34(2H,d),7.78(1H,t),7.97(1H,t),8.14(3H,m),8.35(1H,d),8.69(1H,s)
36 3-羟基-4-甲基-2-(4-硝基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 ＞230 321(M+H)- 3.93(3H,s),7.79(1H,t),7.99(1H,t),8.12(1H,d),8.33(3H,m),8.62(2H,d),8.71(1H,s)
37 2-(4-氰基苯基)-3-羟基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 225-227 301(M+H)+ 4.49(3H,s),7.79(1H,t),7.89(2H,t),7.95(1H,t),8.00(1H,d),8.34(1H,d),8.56(2H,d),8.67(1H,s).
38 2-(4-羧基苯基)-3-羟基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 ＞230 320(M+H)+ 4.51(3H,s),7.78(1H,t),7.99(1H,t),8.01(2H,d),8.12(1H,d),8.09(1H,d),8.47(2H,d),8.64(1H,s),12.74(1H,s).
39 2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-羟基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 ＞230 378/380(M+H)+ 4.50(3H,s),7.81(2H,m),8.00(1H,t),8.13(1H,t),8.38(1H,d),8.59(1H,dd),8.68(1H,s),8.98(1H,d)
40 2-(4-三氟甲氧基苯基)-3-羟基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 195-196 360(M+H)+ 4.51(3H,s),7.46(2H,d),7.79(1H,t),7.96(1H,t),8.12(1H,d),8.35(1H,d),8.45(2H,d),8.64(1H,s)
实施例 名称 m.p./℃ MS 1H NMR(d6-DMSO)δ
41 3-羟基-4-甲基-2-(4-甲硫基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 197-198 322(M+H)+ 2.50(3H,s),4.51(3H,s),7.33(2H,d),7.72(1H,t),7.91(1H,t),8.08(1H,d),8.27(2H,d),8.31(1H,d),8.60(1H,s)
42 4-环丙基-3-羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐salt ＞250 370(M+H)+ 1.33(2H,m),1.54(2H,m),5.03(1H,m),7.78(3H,m),7.96(1H,m),8.15(1H,d),8.34(1H,d),8.61(2H,m),8.65(1H,s)
43 4-环内基-3-羟基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 226-240  317(M+H)+ 1.32(2H,d),1.54(2H,m),2.51(3H,s),5.08(1H,m),7.33(1H,d),7.56(1H,td),7.94(1H,td),8.13(1H,d),8.32(1H,d),8.54(1H,dd),8.62(1H,s),9.40(1H,d)
44 4-[(1,1-二甲基-2-羟基)乙基]-3-羟基-2-[(4-三氟甲基)苯基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 ＞220 402(M+H)+ 1.94(6H,s),4.28(2H,d),5.15(1H,t),7.79(3H,m),8.00(1H,m),8.37(2H,t),8.62(2H,d),8.77(1H,s)
45 3-羟基-4-(2-甲氧基乙基)-2-[(4-三氟甲基)苯基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 195-197 388(M+H)- 3.28(3H,s),3.96(2H,t),5.06(2H,t),7.79(3H,m),7.99(1H,m),8.18(1H,d),8.37(1H,d),8.58(2H,d),8.71(1H,s)
46 2-(4-氯苯基)-3-羟基-4-[2-(甲硫基)乙基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 187-188 370/372(M+H)+ 2.19(3H,s),3.20(2H,t),5.03(2H,t),7.50(2H,m),7.79(1H,m),7.99(1H,m),8.15(1H,d),8.38(3H,m),8.77(1H,s)
实施例 名称 m.p./℃ MS 1H NMR(d6-DMSO)δ
47 3-羟基-4-[2-(甲硫基)乙基]-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 193-195 404(M+H)+ 2.20(3H,s),3.21(2H,t),5.04(2H,t),7.81(3H,m),8.01(1H,m),8.17(1H,d),8.39(1H,d),8.59(2H,d),8.80(1H,s)
48 4-环丙基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-3-羟基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 188-189 386(M+H)+ 1.34(2H,m),1.54(2H,m),5.08(1H,m),7.46(2H,d),7.78(1H,t),7.95(1H,t),8.15(1H,d),8.31(1H,d),8.46(2H,d),8.62(1H,s)
49 2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4-环丙基-3-羟基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 ＞220 404/406(M+H)+ 1.33(2H,m),1.53(2H,m),4.98(1H,m),7.78(2H,m),7.97(1H,t)8.17(1H,d),8.36(1H,d),8.62(1H,dd),8.67(1H,s),9.03(1H,dd)
50 4-环丙基-3-羟基-2-(4-甲硫基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 166-167 348(M+H)+ 1.30(2H,m),1.51(2H,m),2.51(3H,s),5.24(1H,m),7.37(2H,d),7.74(1H,t),7.93(1H,t),8.14(1H,d),8.33(3H,m),8.58(1H,s)
51 3-羟基-4-苯基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 255 406(M+H)- 7.69(3H,m),7.76(2H,m),7.82(3H,m),8.05(1H,m),8.25(1H,d),8.45(1H,d),8.53(2H,m),8.85(1H,s)
52 4-乙基-3-羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 192-198 358(M+H)+ 1.63(3H,d),4.88(2H,quart),7.75(1H,t),7.79(2H,d),7.96(1H,t),8.09(1H,d),8.33(1H,d),8.59(2H,d),8.76(1H,s)
53 2-(4-三氟甲基苯基)-4-(1-乙氧基羰基甲基)-3-羟基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物,内盐 167-169 416(M+H)+ 1.27(3H,t),4.27(2H,q),5.83(2H,s),7.82(2H,d),7.82(1H,t),8.04(1H,t),8.17(1H,d),8.39(1H,d),8.54(2H,d),8.71(1H,d)
实施例 名称 m.p./℃ MS 1H NMR(d6-DMSO)δ
54 3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-苯基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 泡沫 382(M+H)+ 3.72(3H,s),6.10(2H,s),6.95(2H,d),7.20(1H,t),7.48(2H,t),7.75(3H,m),7.95(1H,t),8.15(1H,d),8.35(3H,m),8.91(1H,s)
55 3-羟基-4-(1-甲基乙基)-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 201-203 372(M+H)+ 1.70(6H,d),6.26(1H,br s),7.79(1H,t),7.79(2H,d),7.98(1H,t),8.22(1H,d),8.38(1H,d),8.62(2H,d),8.93(1H,d)
56 3-羟基-4-(1-甲基乙基)-2-(3-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 220-222 372(M+H)- 1.71(6H,d),6.27(1H,br s),7.54(1H,d),7.70(1H,t),7.78(1H,t),7.96(1H,t).8.22(1H,d),8.40(1H,d),8.64(1H,d),8.85(1H,s),8.94(1H,s)
实施例573-羟基-2-(4-碘苯基)-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐
将1,2,3,4-四氢-2-甲基-4-氧-3-异喹啉甲酸甲酯(0.485g)及4-碘苯肼(1.053g)在乙醇(15ml)中混合，加热回流20小时。冷却得固体沉淀，从乙醇中重结晶，再用丙-2-醇重结晶得标题化合物(0.054g)。mp＞260℃。MS(+ve ESI)402((M+H)+).1H NMR(d6-DMSO):δ4.50(3H,s),7.76(1H,t),7.77(2H,d),7.94(1H,t),8.09(1H,d),8.19(2H,d),8.32(1H,d),8.62(1H,s)
下列化合物，实施例58-60，根据实施例2中所用的类似方法
实施例 名称 m.p./℃  MS 1H NMR(d6-DMSO)δ
58 2-(6-氯-3-吡啶基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇 ＞250  297/299(M+H)+ 7.71(1H,d),7.89(1H,t),8.00(1H,t),8.31(2H,m),8.56(1H,brd),9.00(1H,br s),9.13(1H,s)
59 2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇 218-219  304(M+H)+ 1.25(6H,d),2.97(1H,m),7.42(2H,d),7.93(4H,m),8.27(2H,m),9.00(1H,s)
60 2-(4-五氟乙基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇 219-223  380(M+H)+ 7.68(1H,t),7.76(3H,m),8.02(1H,d),8.24(1H,d),8.54(3H,m)
下列化合物，实施例61-68，根据实施例6中所用的类似方法制备：
实施例 名称 m.p/℃  MS 1H NMR(d6-DMSO)δ
 61  2,4-二氢-3-羟基-4-甲基-2-(2-嘧啶基)-5H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-5-酮 ＞250  294(M+H)- 3.79(3H,s),7.48(1H,t),7.75(1H,t),7.89(1H,t),8.18(1H,d),8.35(1H,d).8.92(2H,d)
62 2-([1,1’-双苯基]-4-基)-2，4-二氢-3-羟基-4-甲基-5H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-5-酮 241-244 368(M+H)- 3.83(3H,s),7.39(1H,m),7.50(2H,t),7.75(3H,m),7.9l(3H,m),8.05(3H,m).8,38(1H,d)
63 2,4-二氢-3-羟基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-5-酮 ＞250  360(M+H)- 3.81(3H,s),7.77(1H,t),7.94(3H,m),8.05(1H,d),8.18(2H,d),8.37(1H,d),11.37(1H,s)
64 2-(6-氯-3-吡啶基)-2,4-二氢-3-羟基-4-甲基-5H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-5-酮 ＞250  327/329(M+H)- 3.79(3H,s),7.73(1H,d),7.76(1H,t),7.92(1H，t),8.02(1H,d),8.38(2H,m),8.97(1H,d)
实施例 名称 m.p/℃  MS 1H NMR(d6-DMSO)δ
 65  2,4-二氢-3-羟基-2-(4-碘苯基)-4-甲基-5H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-5-酮 ＞250  418(M+H)- 3.80(3H,s),7.74(3H,m),7.89(3H,m),8.02(1H,d),8.36(1H,d)
 66  2,4-二氢-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基甲基)-2-(4-三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-5-酮 ＞230(分解) 466(M+H)- 3.68(3H,s),5.59(2H,s),6.83(2H,d),7.40(2H,d),7.75(1H,t),7.90(3H,m),8.07(1H,d),8.20(2H,d),8.38(1H,d),11.50(1H,s)
67 2,4-二氢-3-羟基-4-(1-甲基乙基)-2-(4-三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-5-酮 228-230(分解) 388(M+H)- 1.59(6H,d),5.85(1H,brs),7.76(1H,t),7.92(3H,d),8．04(1H,d),8.18(2H,d),8.36(1H,d)
 6S 2,4-二氢-3-羟基-4-甲基-2-[4-(1-甲基乙基苯基]-5H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-5-酮 238-240  334(M+H)- 1.25(6H,d),2.96(1H,hept),3.81(3H,s),7.42(2H,d),7.72(1H,t),7.78(2H,d),7.89(1H,c),8.01(1H,d),8.36(1H,d)
实施例692,4-二氢-3-羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-C]异喹啉-5-酮
将三氟乙酸(4ml)加入到2,4-二氢-3-羟基-4-(甲氧基苯基甲基)-2-(4-三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-C]异喹啉-5-酮(实施例66)(425mg)中，将混合物加热回流12小时。冷至室温后蒸发除去溶剂，生成的残留物用甲醇/水重结晶后得黄色固体，再经用异己烷研磨纯化得标题化合物(150mg)。mp＞200℃。MS(APCI)346((M+H)+),1H NMR(d6-DMSO)δ7.76(1H,t),7.92(3H,m),8.02(1H,d),8.18(2H,d),8.34(1H,d),11.20(1H,s)
下列实施例用类似实施例69的方法制备：
实施例 名称 m.p./℃ MS 1H NMR(d6-DMSO)δ
70 2,4-二氢-3-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-5H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-5-酮 ＞250° 320(M+H)+ 1.24(6H,d),2.95(1H,m),7.40(2H,d),7.70(1H,t),7.78(2H,d),7.88(1H,t),7.99(1H,d),8.32(1H,d),11.00(1H,s)
71 2,4-二氢-3-羟基-2-([1,1’-双苯基]-4-基)-5H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-5-酮 273(分解) 354(M+H)+ 7.39(1H,t),7.50(2H,t),7.74(3H,d),7.87(3H,m),8.01(3H,m),8.34(1H,d),11.13(1H,s),11.76(1H,s)
实施例72
2-(4-氯苯基)-3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐
将3M的甲基溴化镁的乙醚(2.0ml)溶液滴加到冰冷的2-(4-氯苯基)-3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐(实施例22)(0.5g)及溴化铜(Ⅰ)(17mg)的干燥四氢呋喃(20ml)混悬液中。将混合液冷却下搅拌1小时，加入饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯。将混合液室温下搅拌16小时，然后用乙酸乙酯提取(三次)水相。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。固体残留物经柱层析(99∶1二氯甲烷∶甲醇)纯化得紫色固体(0.38g)。将样品(0.1g)从乙醇中重结晶得标题化合物(31mg)。mp 212-216℃。MS(APCI)430,432((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)δ2.88(3H,s),3.71(3H,s),6.50(2H,br s),6.93(2H,d),7.32(2H,d),7.51(2H,d),7.76(1H,t),7.98(1H,t),8.32(1H,d),8.43(3H,m).实施例732-(4-氯苯基)-5-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇
将2-(4-氯苯基)-3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐(0.29g)溶解在三氟乙酸中(10ml)，通氮气下加热回流2小时。冷却至室温，蒸发除去溶剂，残留物用甲苯共蒸发(三次)。经柱层析(20∶1二氯甲烷∶甲醇)纯化，用甲醇研磨得标题化合物，为橙色固体(0.07g)。m.p.＞250℃MS(APCI)310,312((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)δ2.77(3H,s),7.47(2H,d),7.68(1H,t),7.77(1H,t),8.10(1H,d),8.25(1H,d),8.31(2H,d).
下列实施例按实施例72的方法制备：
实施例 名称 m.p./℃ MS 1H NMR(d6-DMSO)δ
74 4-环丙基-3-羟基-5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 ＞250 384(M+H)+ 1.32(2H,m),1.48(2H,m),3.07(3H,s),4.04(1H,m),7.76(3H,m),7.95(1H,t),8.36(2H,m),8.62(2H,d)
75 3-羟基-4-(2-甲氧基乙基-5-甲基-2-[(4-三氟甲基)苯基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 202-204 402(M+H)+ 3.00(3H,s),3.29(3H,s),4.08(2H,t),5.37(2H,br s),7.68(3H,m),7.88(1H,t),8.10(1H,d),8.56(3H,m)
实施例762-(4-氯苯基)-3-羟基-4,5-二甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐
将2-(4-氯苯基)-2,4-二氢-3-羟基-4-甲基吡唑并[4,3-c]异喹啉-5-酮(0.48g)(实施例6)混溶于干燥1,2-二甲氧基乙烷(150ml)中。加入甲基溴化镁溶液(3ml 3M乙醚溶液)，将混合液加热回流0.75小时。再加入甲基溴化镁(1ml)，继续加热3小时。将反应冷却至室温，然后慢慢加入稀盐酸终止反应。将混合液用碳酸氢钠水溶液碱化，用乙酸乙酯提取(三次)。将有机层用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。残留物经层析(硅胶，97∶3-95∶5二氯甲烷∶甲醇)纯化得红色固体，用乙醚研磨得标题化合物(0.060g)。mp＞250℃。MS(APCI)324/326((M+H)+),1H NMR(d6-DMSO)δ2.90(3H,s),4.63(3H,s),7.49(2H,d),7.77(1H,t),7.95(1H,t),8.39(4H,m).
下列实施例按实施例76的方法制备：
实施例 名称 m.p./℃ MS 1H NMR(d6-DMSO)δ
77 5-乙基-3-羟基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 ＞250 372(M+H)+ 1.45(3H,t),3.32(2H,q),4.78(3H,s),7.68(3H,m),7.88(1H,td),8.03(1H,d),8.54(2H,d),8.58(1H,dd)
78 3-羟基-5-甲基-4-(1-甲基乙基)-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 205-210 386(M+H)+ 1.76&1.90(6H,2×m.roramers),3.07(3H,s),5.42&7.40(1H,2×br,rotamers)7.77(3H,m),7.97(1H,t),8.41(2H,m),8.62(2H,m),
79 4-甲基-5-(1-甲基乙基)-3-羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 236-238 386(M+H)+ 1.61(6H,d),4.05(1H,br),4.75(3H,s),7.76(1H,t),7.80(2H,d),7.94(1H,t),8.43(1H,dd),8.52(1H,d),8.60(2H,d)
80 3-羟基-4,5-二甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 ＞250 358(M+H)+ 2.87(3H,s),4.72(3H,s),7.66(3H,m),7.86(1H,t),8.01(1H,d),8.53(3H,m)
实施例815-氯-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑[4,3-c]异喹啉-3-醇
将三氯氧化磷(5ml)加入到2,4-二氢-3-羟基-4-(甲氧基苯基甲基)-2-(4-三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-5-酮(实施例66)(350mg)，加热回流1小时。冷却室温后，除去溶剂，残留物经柱层析纯化，用异己烷∶乙酸乙酯∶乙酸(80∶20∶2)洗脱，用乙腈研磨得标题化合物(25mg)。mp＞250℃分解。MS(APCI)364/366((M+H)+).1H NMR(d6-DMSO)δ7.96(5H,m),8.07(1H,t),8.25(1H,d),8.43(1H,d)实施例823a,4-二氢-3a-羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3,5-二酮
室温下将硝酸高铈铵(700mg)加入2,4-二氢-3-羟基-4-(甲氧基苯基甲基)-2-(三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-5-酮(实施例66)(200mg)的乙腈(4ml)和水(1ml)的混悬液中。2小时后将混合液加入硅胶中，经柱层析纯化，用异己烷∶丙-2-醇(9∶1)洗脱，再经HPLC，用异己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得标题化合物(50mg)。mp 175-185℃。MS(ESI)360(M-H)+ 1H NMR(d6-DMSO)δ7.7-8.0(5H,m),8.08-8.12(4H,m),9.78(1H,s),实施例832,4-二氢-3-甲氧基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-5-酮
将2,4-二氢-3-羟基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-5-酮(0.2g)(实施例63)的干燥二甲基甲酰胺(5ml)溶液滴加到0℃下搅拌的无油氢化钠(0.022g 60％分散体)的干燥二甲基甲酰胺(1ml)混悬液中。0.5小时后加入碘甲烷(0.038ml)。继续搅拌16小时。将混合液用水稀释，用稀盐酸酸化，用乙酸乙酯提取(三次)。将有机相用盐水洗(七次)，然后用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。经层析(25∶75-50∶50乙酸乙酯∶二氯甲烷然后30∶70乙酸乙酯∶异己烷)纯化得标题化合物，为无色固体(0.015g)。m.p.163-164℃MS(APCI)374((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ3.78(3H,s),3.83(3H,s),7.60(1H,td),7.74(1H,td),7.80(2H,d),8.04(2H,d),8.27(1H,dd),8.48(1H,dd).实施例842-(4-氯苯基)-4-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基}-3-羟基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐
将2-(4-氯苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇(0.3g)加入到通氮气下搅拌的无油氢化钠(81mg 60％分散体)的干燥二甲基甲酰胺(5ml)混悬液中。30分钟后，加入2-甲基氨基乙基氯盐酸盐(0.15g)，将混合物室温下搅拌16小时。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取(三次)。有机相用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，浓缩得紫色固体。经柱层析(20∶1二氯甲烷∶乙醇)纯化，再从4∶1环己烷∶乙酸乙酯中重结晶得标题化合物，红色固体(125mg)。mp173-174℃。MS(APCI)367,369((M+H)+).1H NMR(d6-DMSO)δ2.32(6H,s),3.02(2H,t),5.03(2H,t),7.4(2H,d),7.65(1H,t),7.85(3H,m),8.30(2H,d),8.50(1H,d).实施例853-羟基-4-甲基-2-(4-甲基亚磺酰基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐
将3-羟基-4-甲基-2-(4-甲硫基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐(0.10g)(实施例41)溶解于二氯甲烷(15ml)中，冷却至-78℃。加入3-氯过苯甲酸(0.055g)，将混合液搅拌10分钟，再倒入偏亚硫酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯提取(三次)。将合并的提取液与碳酸氢钠水溶液振摇，用硫酸钠干燥，蒸发得残留物，经柱层析(3∶2乙酸乙酯∶甲醇)纯化得标题化合物，为红色粉末(0.012g)。mp＞230℃。MS(APCI):338(M+H)+).1H NMR(d6-DMSO):δ2.77(3H,s),4.52(3H.s).7.80(3H,m),7.96(1H,t),8.13(1H,d),8.37(1H,d),8.57(2H,d),8.64(1H,s).实施例862-(4-氯苯基)-3-羟基-4-[2-(甲基亚磺酰基)乙基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐
于-78℃下将3-氯过苯甲酸(0.86g)溶于二氯甲烷中(20ml)。将6ml生成的溶液滴加到2-(4-氯苯基)-3-羟基-4-[2-(甲硫基)乙基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐(实施例46)(0.43g)的二氯甲烷溶液中。30分钟后加入偏亚硫酸氢钠水溶液，然后将反应混合液在水与二氯甲烷间分配。有机相用氢氧化钠水溶液洗涤，然后干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发。残留物经层析，用甲醇(2-6％体积比)的二氯甲烷溶液为洗脱剂，得紫色固体(0.46g)。
m.p.228-230℃MS(APCI+)386,388((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)δ2.69(3H,s),3.47(1H,m),3.64(1H,m),5.11(1H,m),5.34(1H,m),7.50(2H,m),7.79(1H,m),7.99(1H,m),8.17(1H,d),8.38(3H,m),8.83(1H,s).实施例873-羟基-4-[2-(甲基亚磺酰基)乙基]-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐
用3-羟基-4-[2-(甲硫基)乙基]-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐(实施例47)按实施例86的方法得标题化合物，为紫色固体。mp 241-243℃。MS(APCI+)420((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)δ2.70(3H,s),3.47(1H,m),3.64(1H,m),5.11(1H,m),5.36(1H,m),7.81(3H,m),8.01(1H,m),8.19(1H,d),8.38(1H,d),8.60(2H,d),8.86(1H,s),实施例885-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇，钠盐
将甲基溴化镁(3M乙醚中，8.6ml)慢慢加入搅拌的2,4-二氢-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基甲基)-2-(4-三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-5-酮(实施例66)(500mg)及溴化铜(Ⅰ)(15mg)的1,2-二甲氧基乙烷(50ml)的混悬液中，然后加热至100℃24小时。冷却至室温后，将混合液倒入冷却的稀盐酸中，然后用碳酸氢钠和氢氧化钠碱化。水相用乙酸乙酯提取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤，蒸发，再经柱层析纯化，连续用异己烷∶乙酸乙酯(1∶1)、及乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)洗脱，得到标题化合物，为红色固体(90mg)。mp＞200℃分解。MS(APCI)464((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO/TFA)δ3.08(2H,t),3.59(2H,t),3.73(3H,s),6.87(2H,d),7.25(2H,d),7.92(3H,m),8.05(1H,t),8.33(2H,d),8.40(1H,d),8.50(1H,d),12.05(TFA/water/1H)实施例899-氟-3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐(a)2,6-二氟-N-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)苯甲酰胺
在氮气中将2,6-二氟苯甲酰氯(20g)的干燥二氯甲烷(100ml)溶液滴加到保持5℃以下冰冷却的2-氨基-2-甲基丙醇(20.2g)的干燥二氯甲烷(150ml)溶液中。滴加完毕后移去冰浴，在室温下继续搅拌另外16小时。将有机相用水稀释，分离。然后将水相用二氯甲烷提取(二次)。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。用己烷研磨得副标题化合物(24.65g)。MS(APCI)230((M+H)+)1H NMR(CDCl3):δ1.41(6H,s),3.70(2H,d),3.95(1H,t),6.00(1H,br s),6.95(2H,m),7.38(1H,m).(b)2-(2,6-二氟苯基)-4,5-二氢-4,4-二甲基噁唑
通氮气下将亚硫酰氯(12.6ml)滴加到冰冷的2,6-二氟-N-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)苯甲酰胺(24.65g)的干燥二氯甲烷(100ml)溶液中。滴加完毕后移去冰浴，继续在室温下搅拌1小时。然后蒸发除去溶剂，残留物用乙醚研磨。将所得固体溶于极少量水(80ml)中，然后用氢氧化钠颗粒碱化。再用乙酸乙酯提取碱相(三次)。合并有机提取液，用盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发得油状物，经柱层析(4∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化得副标题化合物(20.86g)。MS(EI)211(M+).1H NMR(CDCl3):δ1.42(6H,s),4.14(2H,s),6.95(2H,m),7.40(1H,m).(c)4,5-二氢-2-(2-氟-6-甲基苯基)-4,4-二甲基噁唑
通氮气下将3M甲基氯化镁的四氢呋喃(86ml)溶液滴加至0℃的2-(2,6-二氟苯基)-4,5-二氢-4,4-二甲基噁唑(18.23g)的干燥四氢呋喃(60ml)溶液中。将溶液在0℃下搅拌1小时，然后在室温下16小时。小心加入饱和的氯化铵溶液，然后用乙酸乙酯提取(三次)反应混合物。将有机提取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发得副标题化合物，为浅黄色油状液(18.18g)。MS(APCI)208((M+H)+)1H NMR(CDCl3):δ1.42(6H,s),2.40(3H,s),4.12(2H,s),6.93(1H,t),7.00(1H,d),7.26(1H,m).(d)2-氟-6-甲基苯甲酸
将4,5-二氢-2-(2-氟-6-甲基苯基)-4,4-二甲基噁唑(18.18g)及过量碘甲烷(20ml)在乙腈(150ml)中加热回流4小时，然后冷却至室温。蒸发除去溶剂，将固体残留物用乙醚研磨。然后将所得固体溶解于甲醇(80ml)及10％氢氧化钠溶液(80ml)的混合液中，加热回流4小时。将混合液冷却至室温，然后蒸除甲醇。水相用乙酸乙酯洗涤(三次)，然后用稀盐酸酸化至pH为1。酸相用乙酸乙酯提取(三次)。将有机相用盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发得2-氯-6-甲基苯甲酸(10.85g)。将样品(0.27g)从4∶1己烷∶乙酸乙酯中重结晶得到副标题化合物(0.15g)。mp 123-124℃。MS(EI)154(M+).1H NMR(CDCl3)δ2.52(3H,s),7.02(2H,m),7.35(1H,m).(e)2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯
通氮气下将碳酸铈(16g)及碘甲烷(4.6ml)加入到搅拌的2-氟-6-甲基苯甲酸(3.78g)的干燥二甲基甲酰胺(25ml)溶液中。室温下继续搅拌16小时，然后将反应液用水稀释，用乙酸乙酯提取(三次)。将有机相连续用稀盐酸、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发得副标题化合物，为黄色油状物(4.07g)。1H NMR(CDCl3),δ2.40(3H,s),3.94(3H,s),6.94(1H,t),7.01(1H,d),7.30(1H,m),(f)2-(溴甲基)-6-氟苯甲酸甲酯
将2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯(35.53g)、N-溴琥珀酰亚胺(37.6g)及氮杂双(异丁腈)(2g)的干燥二氯甲烷(150ml)混悬液在通氮气下照射(100W卤灯)4小时。将所得溶液倒入10％氢氧化钠溶液中，用二氯甲烷提取(三次)。将有机相用盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发得副标题化合物及起始物质(52.33g)的混合物，为黄色油状物。MS(EI)246/248(M-)1H NMR(CDCl3)δ3.99(3H,s),4.66(2H,s),7.06(1H,t),7.23(1H,d),7.40(1H,m).(g)2-氟-6-{[(2-甲氧基-2-氧乙基)-(4-甲氧基苯基甲基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯
将N-(4-甲氧基苯基甲基)甘氨酸甲酯(10.2g)滴加到搅拌的2-(溴甲基)-6-氟苯甲酸甲酯(11g)及三乙胺(6.8ml)的干燥乙醚(50ml)溶液中。将混合液在通氮气下加热回流16小时。冷却反应液，再用水稀释，用乙酸乙酯提取(三次)。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残留物经柱层析(20∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化得副标题化合物，为无色油状物(8.82g)。MS(APCI)376((M+H)+)1H NMR(CDCl3):δ3.21(2H,s),3.67(3H,s),3.68(2H,s),3.78(3H,s),3.88(3H,s),4.01(2H,s),6.82(2H,d),7.05(1H,t),7.18(3H,m),7.35(1H,m).(h)5-氟-1,2,3,4-四氢-2-(4-甲氧基苯基甲基)-4-氧-3-异喹啉甲酸甲酯
在氮气中将2-氟-6-{[(2-甲氧基-2-氧乙基)-(4-甲氧基苯基甲基)氨基]甲基｝苯甲酸甲酯(8.82g)的干燥甲苯(50ml)溶液滴加到加热回流的氢化钠(1.32g 60％分散体，无油)及叔丁醇(1ml)的干燥甲苯(100ml)混悬液中。再继续加热12小时然后将反应液冷却至室温。然后将混合液倒入饱和的氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯提取(三次)。将有机相用盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发得副标题化合物(7.96g)。MS(APCI)344((M+H)+).1H NMR(CDCl3):δ3.60(2H,s),3.81(3H,s),3.89(2H,s),3.92(3H,s),6.86(3H,m),7.05(1H,m),7.22(2H,m),7.38(1H,m),11.83(1H,s).(i)9-氟-3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐
将5-氟-1,2,3,4-四氢-2-(4-甲氧基苯基甲基)-4-氧-3-异喹啉甲酸甲酯(1.0g)、4-三氟甲基苯肼(1.03g)及对甲苯磺酸(20mg)一起在通氮气下在150℃熔化15分钟。然后加入二甲苯20ml，再继续加热2小时。冷却至室温，蒸发除去溶剂，固体残留物经柱层析(99∶1二氯甲烷∶甲醇)纯化得标题化合物，为紫色针状物(0.425g)。MS(APCI)468((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)δ3.72(3H,s),6.10(2H,s),6.96(2H,d),7.70(2H,d),7.80(4H,m),8.00(1H,dd),8.59(2H,d),8.98(1H,s).实施例909-氟-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇
将9-氟-3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐(0.43g)溶解于三氟乙酸(5ml)中，通氮气下加热回流16小时。冷却室温后蒸发除去溶剂，残留物与甲苯共蒸发(三次)。再将残留物连续用甲醇及乙醚研磨，最后从乙酸乙酯中重结晶得标题化合物，为红色固体(0.08g)。mp＞250℃。NMS(APCI)348((M+H)-).1H NMR(d6-DMSO)δ7.86(2H,m),7.95(2H,d),8.14(1H,d),8.24(2H,br d),9.09(1H,br s),11.85(1H,br s).
下列实施例按照类似实施例90的方法制备。
实施例 名称 m.p./℃ MS 1H NMR(d6-DMSO)δ
 91 2-(4-氯苯基)-7-氟-3-羟基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 ＞250  328/330(M+H)+ 4.51(3H,s),7.46(2H,d),7.77(1H,td),7.87(1H,dd),8.36(3H,m),8.45(1H,s)
实施例 名称 m.p./℃ MS 1H NMR(d6-DMSO)δ
92 7-氟-3-羟基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 ＞250 362(M+H)+ 4.51(3H,s),7.75(2H,d),7.80(1H,m),7.87(1H,dd),8.38(1H,dd),8.47(1H,s),8.54(2H,d)
93 2-(4-氯苯基)-4-环丙基-9-氟-3-羟基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 ＞214217 354/356(M+H)+ 1.35(2H,m),1.54(2H,m),5.11(1H,m),7.51(2H,d),7.75(2H,m),7.95(1H,dd),8.38(2H,d),8.63(1H,s),
94 4-环丙基-9-氟-3-羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 ＞250 388(M+H)+ 1.36(2H,m),1.55(2H,m),5.06(1H,m),7.77(4H,m),7.97(1H,m),8.58(2H,d),8.66(1H,s)
95 2-(4-氯苯基)-9-氟-3-羟基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 ＞250 328/330(M+H)+ 4.51(3H,s),7.51(2H,d),7.76(2H,m),7.91(1H,m),8.35(2H,d),8.65(1H,s)
96 2-(4-氯苯基)-9-氟-3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 ＞250 434/436(M+H)+ 3.72(3H,s),6.10(2H,s),6.95(2H,d),7.54(2H,d),7.70(2H,d),7.77(2H,m),7.97(1H,m),8.39(2H,d),8.96(1H,s)
97 9-氟-3-羟基-4-甲基-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 ＞250 362(M+H)+ 4.51(3H,s),7.77(4H,m),7.93(1H,m),8.56(2H,d),8.68(1H,s)
下列化合物(实施例98-100)按实施例2的方法来制备：
实施例 名称 m.p./℃  MS 1H NMR(d6-DMSO)δ
 98 2-(4-氯苯基)-9-氟-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇 ＞250  314/316(M+H)+ 7.63(2H,d),7.82(2H,br m),8.01(2H,d),8.11(1H,br d),9.05(1H,br s),11.80(1H,br s)
99 7-氟-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇 ＞250  348(M+H)+ 7.93(3H,d),8.14(1H,d),8.28(2H,d),8.41(1H,dd),9.02(1H,br s)
100 2-(4-氯苯基)-7-氟-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇 ＞250  314/316 7.63(2H,d),7.91(1H,br t),8.05(2H,d),8.13(1H,d),8.40(1H,dd),9.00(1H,br s),12.00(1H,br s)
下列化合物按实施例69的方法来制备：
实施例 名称 m.p./℃  MS 1H NMR(d6-DMSO)δ
101 9-氟-3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 225-227  482(M+H)+ 2.86(3H,s),3.73(3H,s),6.53(2H,s),6.92(2H,d),7.30(2H,d),7.74(4H,m),8.11(1H,d),8.58(2H,d)
102 2-(4-氯苯基)-9-氟-3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基-5-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐 222-223  448/450(M+H)- 2.85(3H,s),3.73(3H,s),6.53(2H,s),6.91(2H,d),7.29(2H,d),7.44(2H,d),7.70(2H,m),8.08(1H,d),8.37(2H,d)
下列化合物按实施例2的方法制备：
实施例 名称 m.p./℃ MS 1H NMR(d6-DMSO)δ
 103 9-氟-5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇 ＞250 362(M+H)- 2.80(3H,s),7.79(2H,m),7.88(2H,d),8.10(1H,d),8.32(2H,d)
 104 2-(4-氯苯基)-9-氟-5-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇 ＞250 328/330(M+H)+ 2.89(3H,s),7.58(2H,d),7.79(2H,br m),8.08(3H,br m)
实施例1052,4-二氢-3-羟基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-5-硫酮
将2,4-二氢-3-羟基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-5-酮(实施例63)(0.25g)及Lawesson氏试剂(0.7g)的二噁烷(20ml)溶液搅拌及在回流下加热18小时。将混合液冷却，用硅胶吸收。经层析(1∶99-3∶97甲醇∶二氯甲烷)纯化得标题化合物，再从乙醇中重结晶得黄色固体(0.075g)。mp255-259℃。MS(APCI)376((M+H)+)1H NMR(D2O/NaOD)δ8.47(1H,d),7.71(2H,d),7.61(3H,m),7.34(1H,t),7.22(1Ht),4.08(3H,s).实施例1063-羟基-4-甲基-5-甲硫基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐
将2,4-二氢-3-羟基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-5-硫酮(0.46g)(实施例105)及碘甲烷(0.095ml)的丙酮(50ml)溶液搅拌并在回流下加热4小时。加入碳酸钾(0.170g)，将混合液再加热2小时。真空浓缩混合液。残留物经层析(2∶98甲醇∶二氯甲烷)纯化得标题化合物，为紫色固体(0.375g)。MS(APCI)390((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ8.54(4H,m),7.86(1H,t),7.72(3H,m),4.98(3H,s),2.52(3H,s),实施例1072-(4-三氟甲基苯基)-2,4-二氢-5-亚氨基-4-甲基-5H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇
将3-羟基-4-甲基-5-甲硫基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐(0.013g)(实施例106)的乙醇(7ml)及氨溶液(0.880比重；15ml)的混悬液在20℃下搅拌24小时。将混合液用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经层析(5∶95-10∶90甲醇∶二氯甲烷)纯化得标题化合物，为橙色固体(0.043g)。mp253-255℃。MS(APCI)717((2M+H)+),359((M+H)-),1H NMR(d6-DMSO)δ8.60(2H,d),8.46(1H,d),8.29(3H,m),7.90(1H,t),7.71(3H,m),4.19(3H,s)实施例1083-羟基-4-(4-甲氧基苯基)甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[3,4-f][1,7]萘啶鎓氢氧化物，内盐
(a)2-(溴甲基)-烟酸甲酯
将2-甲基烟酸甲酯(10.0g)及N-溴琥珀酰亚胺(14.9g)在1,2-二氯乙烷中混合(80ml)。加入乙酸(3.8ml)再加入2,2’-氮杂双(2-甲基丙腈)(1.0g)，将混合物在用500W灯照射下加热至回流。2小时后冷却反应，再将混合液倒入碳酸氢钠溶液中。将有机相分离，用盐水洗二次，然后干燥，过滤，蒸发得油状物(18.2g)，立即用于下一步。(b)N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-[(3-甲氧基羰基-2-吡啶基)甲基]甘氨酸甲酯
按实施例1步骤(a)的方法，用2-(溴甲基)烟酸甲酯(9.10g)、N-(4-甲氧基苯基)甲基甘氨酸甲酯(10.2g)及三乙胺(5.5ml)的乙醚(100ml)溶液制备副标题化合物(3.20g)。MS(DESC SI)358(M-)1H NMR(d6-DMSO)3.17(s.2H),3.34(s,3H),3.58(s,2H),3.71(s,3H),3.82(s,3H),4.23(s,2H),6.82(d,2H),7.04(d,2H),7.43(dd,1H),8.03(dd,1H),8.61(dd,1H)(c)7,8-二氢-5-羟基-7-(4-甲氧基苯基)甲基[1,7]萘啶-6-甲酸甲酯
按实施例1步骤(b)的方法，用N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-[(3-甲氧基羰基-2-吡啶基)甲基]甘氨酸甲酯(1.00g)、氢化钠(60％分散体在油中)(160mg),2-甲基丙-2-醇(0.10ml)及甲苯(15ml)制得副标题化合物(790mg)。MS(APCI)327((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)3.65-3.97(m,10H),6.79(m,2H),7.11-7.39(m,3H),7.86-8.25(m,1H),8.52-8.75(m,1H),11.25(s,1H)(d)3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[3,4-f][1,7]萘啶鎓氢氧化物，内盐
按实施例1步骤(c)的方法，用7,8-二氢-5-羟基-7-(4-甲氧基苯基)甲基-1,7-萘啶-6-甲酸甲酯(200mg)、4-三氟甲基苯肼(1.00g)及乙醇(3ml)来制备标题化合物(21mg)。mp201-203℃。MS(APCI)451((M+H)-)1H NMR(d6-DMSO)3.72(s,3H),6.13(s,2H),6.96(d,2H),7.76(d,2H),7.84(d,2H),7.88(dd,1H),8.59(d,2H),8.72(dd,1H),9.00(s,1H),9.05(dd,1H)实施例1092-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[3,4-f][1,7]萘啶-3-醇
按实施例2的方法，用3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[3,4-f][1,7]萘啶鎓氢氧化物，内盐(135mg)及三氟乙酸(5ml)制备标题化合物(19mg)。mp 239-241℃(分解)。MS(APCI)331((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)7.94(d,2H),7.95(m,1H),8.28(d,2H),8.74(d,1H),9.01(br,1H),9.16(d,1H)
下列实施例用类似于实施例109的方法，用2-(溴甲基)烟酸甲酯、肌氨酸甲酯及适当的肼来制备：
实施例 名称 m.p./℃  MS 1H NMR(d6-DMSO)δ
110 3-羟基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[3,4-f][1,7]萘啶鎓氢氧化物，内盐 ＞260  345(M+H)- 4.56(s,3H),7.82(d,2H),7.88(dd.1H),8.56(d,2H),8.70(s,1H),8.73(5,1H),9.05(d,1H)
111 2-(4-氯苯基)-3-羟基-4-甲基-2H-吡唑并[3,4-f][1,7]萘啶鎓氢氧化物，内盐 ＞260  311/313(M+H)- 4.56(5,3H),7.51(d,2H),7.88(dd,1H),8.35(d,2H),8.68(s,1H),8.70(dd,1H),9.03(dd,1H)
实施例1123-羟基-4-甲基-5-(二甲氨基)-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐
将3-羟基-4-甲基-5-甲硫基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐(0.39g)(实施例106)的丙酮(10ml)及40％二甲胺水溶液(2ml)的溶液在20℃下搅拌24小时。真空浓宿反应液。残留物经层析(1∶99-2.5∶97.5甲醇∶二氯甲烷)纯化得标题化合物，为红色固体(0.129g)。mp 256-259℃。MS(APCI)387((M+H)+).1H NMR(CDCl3)d 3.19(6H,s),4.52(3H,s),7.64(3H,m),7.84(1H,td),7.95(1H,d),8.54(3H,d)实施例1133-羟基-4-甲基-5-吗啉基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐
将3-羟基-4-甲基-5-甲硫基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐(0.52g)(实施例106)的干燥四氢呋喃(7ml)及吗啉(2.3ml)溶液加热到70℃12小时，然后在95℃2小时。真空浓缩混合液。残留物经层析(5∶95甲醇∶二氯甲烷)纯化得到标题化合物，为红色固体(0.165g)。mp278-281℃。MS(APCI)429((M+H)-).1H NMR(d6-DMSO)d 3.49(4H,m),3.87(4H,m),4.49(3H,s),7.77(2H,m),7.94(1H,t),8.28(1H,d),8.38(1H,d),8.59(2H,d).实施例1143-羟基-4-甲基-5-哌嗪基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐
将3-羟基-4-甲基-5-甲硫基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物,内盐(0.29g)(实施例106)的甲苯溶液(20ml)滴加到搅拌的加热至110℃的哌嗪(1.28g)的甲苯(50ml)溶液中。将混合液在110℃下搅拌6小时。然后在室温下搅拌16小时。真空浓缩混合液。残留物经层析(5∶95-10∶90甲醇∶二氯甲烷)纯化，再从乙醇中结晶得标题化合物，为红色固体(0.107g)。mp260-262℃。MS(APCI)428((M+H)+).1H NMR(DMSO)d 2.96(4H,m),3.37(4H,m),4.44(3H,s),7.76(3H,m),7.93(1H,t),8.27(1H,d),8.37(1H,d),8.59(2H,d).实施例1154,5-二氢-2-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-苯并[g]吲唑-3-醇
将1-氧四氢萘-2-甲酸甲酯(Mander,L.N和Sethi,S.P；TetrahedronLett,1983,24,5425-8)(2.0g)及4-三氟甲基苯肼(3.47g)在甲苯(15ml)中在回流下加热8小时。将反应混合物冷却，然后过滤产物。将固体用乙醚洗涤、干燥，从甲苯中重结晶得标题化合物，为无色结晶(1.45g)。mp 189-190℃。MS(APCI)331((M+H)+)1H NMR(d6-DMSO)d 2.67(2H,m),2.90(2H,m),7.29(3H,m),7.75(1H,m),7.84(2H,d),8.10(2H,d),11.70(1H,s,br),实施例1164,5-二氢-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2H-苯并[g]吲唑-3-醇
将1-氧四氢萘-2-甲酸甲酯(2.18g)及2-肼基-5-甲基吡啶(2.85g)一起在二甲苯(15ml)中在回流下加热6小时。将反应冷却，然后过滤产物，干燥。从乙醚/异己烷中重结晶得标题化合物，为浅褐色针状物(0.69g)。mp112℃。MS(APCI)278((M+H)+).1H NMR(d6-DMSO)d 2.36(3H,s),2.73(2H,t),2.95(2H,t),7.29(3H,m),7.68(1H,dd),7.92(1H,d),7.94(1H,m),8.07(1H,s),12.73(1H,s,br).实施例1172-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-苯并[g]吲唑-3-醇
将4,5-二氢-2-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-苯并[g]吲唑-3-醇(0.30g)及钯炭(0.10g)在二甲基乙酰胺(5ml)及环己烷(5ml)中加热回流1小时得标题化合物(0.26g)。mp＞235℃(分解)。MS(APCI)329((M+H)+).1H NMR(d6-DMSO)d 7.70(4H,m),7.85(2H,d),8.07(1H,m),8.27(2H,d),8.30(1H,m),11.70(1H,s,br).实施例1182-(5-甲基-2-吡啶基)-2H-苯并[g]吲唑-3-醇
将4,5-二氢-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2H-苯并[g]吲唑-3-醇(0.40g)及10％钯炭(0.20g)在二甲基乙酰胺(15ml)及环己烷(15ml)中在回流下加热8小时。将反应液冷却至室温，过滤。将滤液蒸馏(100℃/1mmHg)、残留物从乙酸乙酯中重结晶得标题化合物，为浅橙色结晶(0.12g)。mp214℃。MS(APCI)276((MH)-)1H NMR(d6-DMSO)d 2.36(3H,s),7.52(1H,d),7.66(3H,m),7.82(1H,dd),8.02(1H,d),8.41(1H,s,br),8.53(2H,m).药理数据试验A-慢性移植对宿主试验
本发明化合物的药理活性可用J.M.Doutrelepont等的方法来证实[J.Clin.Exp.Immunol.,1991,vol.83,133-6；小鼠慢性移植对宿主(c-GVH)疾病的抑制]。将待测化合物以盐水与吐温-80混悬液形式每天皮下给予小鼠21天。试验B-嗜酸细胞增多的抑制
本发明化合物对小鼠肺部炎症细胞的影响通过Brusselle等，Clin.Exp.Allergy,1994,24,73-80中改编的下列方法确定。作为嗜酸细胞数目标示物的嗜酸细胞过氧化酶的测定采用Cheng等，J.Pharmacol Exp.Ther.1993,264,922-929的方法。
将成年Balb/c鼠用卵清蛋白/Al(OH)3混合物激敏。
激敏14天后开始给小鼠服用化合物。化合物以5％吐温-80的混悬液或溶液形式(依剂量及化合物溶解度而定)每日或者口服或者皮下给药。
激敏17天后，在第四次给予化合物后1小时，将小鼠放入喷有卵清蛋白溶液(2％w/v)的有机玻璃室中。让小鼠吸入卵清蛋白30-40分钟。每日同一时间重复该试验再进行3或7天。
在4天试验中，在最后给药的一天，第一次给药后再另外给试验的卵清蛋白4小时。
第二天处死动物，下列抑制参数通过与对照动物比较测得：
(1)在支气管气泡灌洗法(bronchioalveolar lavage)中增加了炎症细胞的数目，尤其是嗜酸性细胞(给药4天后)。
(2)肺组织中嗜酸性细胞聚集，依通过均化的肺组织中嗜酸细胞过氧化物酶活性增加而测定(给药8天后)。
(3)从全血中获得的血浆中呈现的抗体效价(1gE、1gGl和1gG2a)增加(给药8天后)。
本发明的某些化合物ED50在0.1-10mg/kg范围内表现出慢性移植对宿主试验及抑制嗜酸细胞增多试验的活性。

Claims (16)

1．作为药物的式Ⅰ化合物及其药学上可接受的衍生物：
Figure A9719466500021
其中：
·B、D、E和G各自代表CH、CA或N，条件是B、D、E和G中不超过1个代表CA且B、D、E和G中不超过1个代表N；
·X代表C=O,C=S,C=NR15,CR3R6或NR4；
·Y代表N或N+R7或CR18；
·Z代表OR8或O；
·R1代表OH或C1-6烷基，或与R2或R5形成键；
·R2代表H、C1-6烷基(可任选由苯基、COOR9、NR10R11、OR12或F取代)或C3-7环烷基、或与R1、R3或R4形成键；
·R3代表H或与R2形成键；
·R4代表C1-6烷基或与R2形成键；
·R5代表与R1或R8的键；
·R6代表H、C1-6烷基(可任选由苯基取代)、C3-7环烷基、苯基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、氰基或NR13R14；
·R7代表C1-6烷基(可任选由苯基取代)或C3-7环烷基、两者都可由卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、NR16R17、COOH、COO(C1-6烷基)或氰基任选取代；
·或者R6和R7一起代表C3-5亚烷基基，X和Y因此形成一个5-7元环；
·R8代表H、C1-6烷基或与R5形成键；
·R9、R10、R11、R12、R15、R16、R17及R18独立代表C1-6烷基或H；
·R13和R14独立为C1-6烷基、H或者与其相联的氮原子一起形成一个可任选含有另外的任选由C1-6烷基取代的氧原子或氮原子的3-7元饱和环；
·Ar1代表苯基、吡啶基、嘧啶基、2-苯并噻唑基、2-或3-喹啉基或2-喹喔啉基，所有这些基团可任选由选自卤素、硝基、氰基、苯基、苯磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、COOH、COO(C1-6烷基)、由苯基取代的C1-6烷基、或苯基的一或多个取代基取代，其中任何烷基、烷氧基、烷硫基及烷基亚磺酰基可任选由氟取代；和
·A代表卤素、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中在R2、R6、R7上的苯基，或作为Ar1上的取代基的苯基可任选由C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代；条件是：(ⅰ)当X代表C=O、C=S或C=NR15时，则Y代表N；(ⅱ)当R4代表与R2的键时，则Y代表N+R7；(ⅲ)当Y代表N+R7时，则Z代表O-,R2代表与R3或R4的键，和R1和R5形成键；(ⅳ)当Y代表N时，则Z代表OR8；(ⅴ)当R1代表OH时，则X代表C=O,Y代表N,Z代表OR8,R5代表与R8的键；(ⅵ)当R1代表烷基时，则R5代表与R8的键，Y代表N,R2不代表键，和X不代表NR4；(ⅶ)当R1代表与R2键时，R5和R8形成键，而且若X代表NR4时，则R4代表烷基；(ⅷ)当R6代表芳基、卤素、烷氧基、硫烷基时，则R2和R3形成键；(ⅸ)当Y代表N或N+R7而R2由NR10R11、OR12或F中的任一个取代时，则所述取代基及Y的环上氮原子不能与R2的相同碳原子相连；(ⅹ)当R7由NR16R17、OR12或卤素中的任何一个取代时，则所述取代基及Y的环上氮原子不能与R7的相同碳原子相连；(ⅹⅰ)当B、D、E和G中其一代表N时，则X不代表NR4；(ⅹⅱ)当Y代表CR18时，X代表CR3R6；其进一步的条件是：·当B、D、E和G都代表CH、X代表CHR3、Y代表氮、R1和R5形成键、R8代表H而R2和R3一起代表键时，则Ar1不代表4-氯苯基、4-氟苯基或4-甲氧基苯基。
2．式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的衍生物：其中：
·B、D、E和G各自代表CH、CA或N，条件是B、D、E和G中不超过1个代表CA且B、D、E和G中不超过一个代表N；
·X代表C=O,C=S,C=NR15,CR3R6或NR4；
·Y代表N或N+R7或CR18；
·Z代表OR8或O；
·R1代表OH或C1-6烷基，或与R2或R5形成键；
·R2代表H、C1-6烷基(可任选由苯基、COOR9、NR10R11、OR12或F取代)或C3-7环烷基、或与R1、R3或R4形成键；
·R3代表H或与R2形成键；
·R4代表C1-6烷基或与R2形成键；
·R5代表与R1或R8的键；
·R6代表H、C1-6烷基(可任选由苯基取代)、C3-7环烷基、苯基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、氰基或NR13R14；
·R7代表C1-6烷基(可任选由苯基取代)或C3-7环烷基、两者都可由卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、NR16R17、COOH、COO(C1-6烷基)或氰基任选取代；
·或者R6和R7一起代表C3-5亚烷基，X和Y因此形成一个5-7元环；
·R8代表H、C1-6烷基或与R5形成键；
·R9、R10、R11、R12、R15、R16、R17及R18独立代表C1-6烷基或H；
·R13和R14独立为C1-6烷基、H或者与其相联的氮原子一起形成一个可任选含有另一个任选由C1-6烷基取代的氧或氮原子的3-7元饱和环；
·Ar1代表苯基、吡啶基、嘧啶基、2-苯并噻唑基、2-或3-喹啉基或2-喹喔啉基，所有这些基团可任选由选自卤素、硝基、氰基、苯基、苯磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、COOH、COO(C1-6烷基)、由苯基取代的C1-6烷基、或苯基的一或多个取代基取代，其中任何烷基、烷氧基、烷硫基及烷基亚磺酰基可任选由氟取代；和
·A代表卤素、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；其中在R2、R6、R7上的苯基，或作为Ar1上的取代基的苯基可任选由C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代；条件是：(ⅰ)当X代表C=O、C=S或C=NR15时，则Y代表N；(ⅱ)当R4代表与R2的键时，则Y代表N+R7；(ⅲ)当Y代表N+R7时，则Z代表O-,R2代表与R3和R4的键，且R1和R5形成键；(ⅳ)当Y代表N时，则Z代表OR8；(ⅴ)当R1代表OH时，则X代表C=O,Y代表N,Z代表OR8，及R5代表与R8的键；(ⅵ)当R1代表烷基时，则R5代表与R8的键，Y代表N,R2不代表键，而X不代表NR4；(ⅶ)当R1代表与R2键时，则R5和R8形成键，而且若X代表NR4时，R4代表烷基；(ⅷ)当R6代表芳基、卤素、烷氧基、硫代烷基时，则R2和R3形成键；(ⅸ)当Y代表N或N+R7而R2由NR10R11、OR12或F中的任一个取代时，则所述取代基及Y的环上氮原子不能与R2的相同碳原子相连；(ⅹ)当R7由NR16R17、OR12或卤素中任何一个取代时，则所述取代基及Y的环上氮原子不能与R7的相同碳原子相连；(ⅹⅰ)当B、D、E和G其一代表N时，则X不代表NR4；(ⅹⅱ)当Y代表CR18时，X代表CR3R6；其进一步的条件为：(a)当B、D、E和G都代表CH、X代表CHR3、Y代表N、R1和R5形成键、R8代表H而R2和R3一起代表键时，则Ar1不代表未取代的苯基、4-氯苯基、4-氟苯基或4-甲氧基苯基；(b)当B、D、E和G都代表CH、X代表CHR3、Y代表N+R7、R1和R5形成键、R2和R3代表键、R8代表H而R7代表甲基时，则Ar1不代表未取代的苯基；(c)当B、D、E和G都代表CH、X代表CH2、Y代表N、R1和R5形成键、R8代表H而R2代表异丙基时，则Ar1不代表未取代的苯基或4-溴苯基；和(d)当B、D、E和G都代表CH、X和Y代表CH2而R1和R5形成键时，则Ar1不代表未取代的苯基。
3．权利要求1或2的式Ⅰ化合物，其中Ar1代表苯基或吡啶基。
4．权利要求3的式Ⅰ化合物，其中Ar1代表苯基。
5．权利要求3或4的式Ⅰ化合物，其中Ar1在对位有取代基。
6．权利要求5的式Ⅰ化合物，其中Ar1在对位有Cl、Br、CF3、C2F5、DCF3或SCH3取代基。
7．以上任何权利要求的式Ⅰ化合物，其中Y代表N+R7、和X代表CR3R6其中R3与R2形成键而R6代表烷基。
8．权利要求7的式Ⅰ化合物，其中R6代表支链烷基。
9．权利要求1-6中任一项的式Ⅰ化合物，其中X代表NR4其中R4代表与R2的键而Y代表N+R7。
10．以上任何权利要求的式Ⅰ化合物，其中B代表CA。
11．权利要求10的式Ⅰ化合物，其中A代表F。
12．以上任何权利要求的式Ⅰ化合物，其中D或G代表N。
13．以上任何权利要求的式Ⅰ化合物，其中R1代表与R2或R5形成的键。
14．根据权利要求13的式Ⅰ化合物，其中R1代表与R5形成的键。
15．根据权利要求2的化合物及其药学上可接受的衍生物，其为：3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇，2-(4-氯苯基)-2,5-二氢-5-甲基-3H-吡唑并[4,3-c]肉啉-3-酮，2-(4-氯苯基)-2,3a,4,5-四氢-3a,4-二甲基吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-酮，2-(4-氯苯基)-3a,4-二氢-3a,4-二甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3,5-二酮，2-(4-氯苯基)-2,4-二氢-3-羟基-4-甲基吡啶并[4,3-c]异喹啉-5-酮，3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(3-喹啉基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，2-(3-喹啉基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇，2-(3,4-二氯苯基)-3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，2-(3,4-二氯苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇，2-([1,1’-二苯基]-4-基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇，3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，2-(4-甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇，2-(4-溴苯基)-3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，2-(4-溴苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇，2-(3-三氟甲基苯基)-3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，2-(3-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇，2-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇，2-(4-三氟甲氧基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇，2-(4-氯苯基)-3-羟基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，2-(4-氯苯基)-3-羟基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]肉啉鎓氢氧化物，内盐，2-(4-氯苯基)-3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，3-羟基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，3-羟基-4-甲基-2-(3-喹啉基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，2-(6-羟基-3-吡啶基)-3-羟基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，2-(3,4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，3-羟基-4-甲基-2-(4-甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，2-(4-溴苯基)-3-羟基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，3-羟基-4-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，2-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-3-羟基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，2-(6-氯-3-吡啶基)-3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，3-羟基-4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，2-(4-三氟甲基苯基)-3-羟基-4-(2-羟基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，3-羟基-4-甲基-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，3-羟基-4-甲基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，3-羟基-4-甲基-2-(4-硝基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，2-(4-氰基苯基)-3-羟基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，2-(4-羧基苯基)-3-羟基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-羟基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，2-(4-三氟甲氧基苯基)-3-羟基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，3-羟基-4-甲基-2-(4-甲硫基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，4-环丙基-3-羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，4-环丙基-3-羟基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，4-[(1,1-二甲基-2-羟基)乙基]-3-羟基-2-[(4-三氟甲基)苯基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，3-羟基-4-(2-甲氧基乙基)-2-[(4-三氟甲基)苯基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，2-(4-氯苯基)-3-羟基-4-[2-(甲硫基)乙基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，3-羟基-4-[2-(甲硫基)乙基]-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，4-环丙基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-3-羟基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4-环丙基-3-羟基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，4-环丙基-3-羟基-2-(4-甲硫基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，3-羟基-4-苯基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，4-乙基-3-羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，2-(4-三氟甲基苯基)-4-(1-乙氧基羰基甲基)-3-羟基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-苯基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，3-羟基-4-(1-甲基乙基)-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，3-羟基-4-(1-甲基乙基)-2-(3-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，3-羟基-2-(4-碘苯基)-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉氢氧化物，内盐，2-(6-氯-3-吡啶基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇，2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇，2-(4-五氟乙基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇，2,4-二氢-3-羟基-4-甲基-2-(2-嘧啶基)-5H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-5-酮，2-([1,1-双苯基]-4-基)-2,4-二氢-3-羟基-4-甲基-5H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-5-酮，2,4-二氢-3-羟基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-5-酮，2-(6-氯-3-吡啶基)-2,4-二氢-3-羟基-4-甲基-5H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-5-酮，2,4-二氢-3-羟基-2-(4-碘苯基)-4-甲基-5H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-5-酮，2,4-二氢-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基甲基)-2-(4-三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-5-酮，2,4-二氢-3-羟基-4-(1-甲基乙基)-2-(4-三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-5-酮，2,4-二氢-3-羟基-4-甲基-2-[4-(1-甲基乙基苯基]-5H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-5-酮，2,4-二氢-3-羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-5-酮，2,4-二氢-3-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-5H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-5-酮，2,4-二氢-3-羟基-2-([1,1’-二苯基]-4-基)-5H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-5-酮，2-(4-氯苯基)-3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，2-(4-氯苯基)-5-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇，4-环丙基-3-羟基-5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，3-羟基-4-(2-甲氧基乙基-5-甲基-2-[(4-三氟甲基)苯基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，2-(4-氯苯基)-3-羟基-4,5-二甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉氢氧化物，内盐，5-乙基-3-羟基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，3-羟基-5-甲基-4-(1-甲基乙基)-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，4-甲基-5-(1-甲基乙基)-3-羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，3-羟基-4,5-二甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，5-氯-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑[4,3-c]异喹啉-3-醇，3a,4-二氢-3a-羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3,5-二酮，2,4-二氢-3-甲氧基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-5-酮，2-(4-氯苯基)-4-{2-(N,N-二甲氨基)乙基}-3-羟基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，3-羟基-4-甲基-2-(4-甲基亚磺酰基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，2-(4-氯苯基)-3-羟基-4-[2-(甲基亚磺酰基)乙基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，3-羟基-4-[2-(甲基亚磺酰基)乙基]-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇，钠盐，9-氟-3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，2-(4-氯苯基)-7-氟-3-羟基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，7-氟-3-羟基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，2-(4-氯苯基)-4-环丙基-9-氟-3-羟基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，4-环丙基-9-氟-3-羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，2-(4-氯苯基)-9-氟-3-羟基-4-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，2-(4-氯苯基)-9-氟-3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，9-氟-3-羟基-4-甲基-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，2-(4-氯苯基)-9-氟-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇，7-氟-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇，2-(4-氯苯基)-7-氟-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇，9-氟-3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，2-(4-氯苯基)-9-氟-3-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基-5-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，9-氟-5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇，2-(4-氯苯基)-9-氟-5-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇，2,4-二氢-3-羟基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-5H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-5-硫酮，3-羟基-4-甲基-5-甲硫基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，2-(4-三氟甲基苯基)-2,4-二氢-5-亚氨基-4-甲基-5H-吡唑并[4,3-c]异喹啉-3-醇，3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[3,4-f][1,7]萘啶鎓氢氧化物，内盐，2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[3,4-f][1,7]萘啶-3-醇，3-羟基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[3,4-f][1,7]萘啶鎓氢氧化物，内盐，2-(4-氯苯基)-3-羟基-4-甲基-2H-吡唑并[3,4-f][1,7]萘啶鎓氢氧化物，内盐，3-羟基-4-甲基-5-(二甲氨基)-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，3-羟基-4-甲基-5-吗啉基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，3-羟基-4-甲基-5-哌嗪基-2-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-c]异喹啉鎓氢氧化物，内盐，4,5-二氢-2-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-苯并[g]吲唑-3-醇，4,5-二氢-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2H-苯并[g]吲唑-3-醇，2-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-苯并[g]吲唑-3-醇，2-(5-甲基-2-吡啶基)-2H-苯并[g]吲唑-3-醇，
16．制备权利要求1或2定义的式Ⅰ化合物的方法，其包括：
(a)制备式Ⅰ化合物(其中X代表CH2或C=O,Y代表N,Z代表OR8、R5和R8形成键而R1和R2形成键，通过对应的式Ⅰ化合物的氧化而进行，其中R1和R2都代表H,X、Y、Z和R5定义同上，B、D、E、G和Ar1如权利要求1中定义；
(b)制备式Ⅰ化合物，其中B、D、E和G代表CA其中A代表氨基，通过对应的式Ⅰ化合物的还原而得，其中B、D、E和G中的一个代表CA其中A代表硝基而其余的B、D、E和G，及X、Y、Z、Ar1、R1、R2和R5如权利要求1中定义；
(c)制备式Ⅰ化合物，其中B、D、E和G中的一个代表CA其中A代表卤素，通过对应的式Ⅰ化合物的重氮化作用，其中B、D、E和G中的一个代表CA其中A代表氨基而其余的B、D、E和G，及X、Y、Z、Ar1、R1、R2和R5如权利要求1中定义，以及重氮盐在卤负离子或其来源的物质存在下分解而得；
(d)制备式Ⅰ化合物，其中B、D、E和G中的一个代表CA其中A代表氰基，通过对应的式Ⅰ化合物反应而得，其中B、D、E和G中的一个代表CA其中A代表溴而其余的B、D、E和G，及X、Y、Z、Ar1、R1、R2和R5按权利要求1中定义；
(e)制备式Ⅰ化合物，其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-,R3和R2形成键，R1和R5形成键而R6代表烷硫基，通过对应的式Ⅰ化合物，其中X代表CR3R6，其中R6代表甲硫基或卤素，Y、Z、R1、R2、R3和R5定义同上和B、D、E、G和Ar1按权利要求1中定义，与式Ⅱ的化合物进行置换反应而得：其中R6a代表C1-6烷基；
(f)制备式Ⅰ化合物，其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-,R3和R2形成键，R1和R5形成键和R6代表烷氧基，通过对应的式Ⅰ化合物，其中X代表CR3R6，其中R6代表甲硫基或卤素，Y、Z、R1、R2、R3和R5定义同上而B、D、E、G和Ar1如权利要求1中定义，与式Ⅲ化合物进行置换反应而得：
Figure A9719466500161
其中R6a定义同前；
(g)制备式Ⅰ化合物，其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-,R3和R2形成键，R1和R5形成键而R6代表NR13R14，通过对应的式Ⅰ化合物，其中X代表CR3R6，其中R6代表甲硫基或卤素，Y、Z、R1、R2、R3和R5定义同上而B、D、E、G和Ar1如权利要求1中定义，与式Ⅳ化合物进行置换反应而得：
Figure A9719466500162
其中R13和R14按权利要求1中定义；
(h)制备式Ⅰ化合物，其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-,R3和R2形成键，R1和R5形成键而R6代表甲硫基，通过对应的式Ⅰ化合物，其中X代表C=S,Y代表N,Z代表OH,R1、R2和R5定义同上而B、D、E、G和Ar1按权利要求1中定义，与甲基化试剂反应而得；
(i)制备式Ⅰ化合物，其中X代表C=S,Y代表N,Z代表OH而R1代表与R5形成的键，通过对应的式Ⅰ化合物进行硫化作用而得，其中X代表C=O,Y、Z、R1和R5定义同上而B、D、E、G、Ar1和R2如权利要求1中定义；
(j)制备式Ⅰ化合物，其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-而R6代表卤素，通过对应的式Ⅰ化合物进行卤化作用而得，其中X代表C=O,Y代表N,Z代表OR8、R8代表与R5的键而B、D、E、G、Ar1、R1和R2如权利要求1中定义；
(k)制备式Ⅰ化合物，其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-,R3和R2形成键，R1和R5形成键而R6代表烷基，通过对应的式Ⅰ化合物，其中X代表C=O,Y代表N,Z代表OH,R1代表与与R5形成的键，B、D、E、G和Ar1如权利要求1中定义和R2代表对应于权利要求1中定义的R7，与包括式Ⅴ化合物的亲核烷基化试剂反应而得：其中R6定义同上而Hal代表卤素或对应于R6的另外来源的负离子；
(1)制备式Ⅰ化合物，其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-,R3和R2形成键，R1和R5形成键而R6代表烷基，通过对应的式Ⅰ化合物，其中X代表CR3R6其中R6代表H,Y、Z、R1、R2和R5定义同上和B、D、E、G和Ar1如权利要求1中定义，与亲核烷基化试剂反应而得，所述亲核烷基化试剂包括如上述定义的式Ⅴ化合物，或对应于R6的另外来源的负离子；
(m)制备式Ⅰ化合物，其中X代表C=O,Y代表N,Z代表OR8,R1代表与R5形成的键，而R8代表烷基，通过对应的式Ⅰ化合物，其中Z代表OR8其中R8代表H,X、Y、R1和R5定义同上而B、D、E、G、Ar1和R2如权利要求1中定义，与式Ⅵ化合物反应而得：
R8Hal     (Ⅵ)其中R8代表烷基和Hal定义同上；
(n)制备式Ⅰ化合物，其中R1代表OH、X代表C=O,Y代表N，Z代表OR8而R5代表与R8形成的键，通过用对应的式Ⅰ化合物，其中Z代表O-,R1和R5形成键，X、Y和R2定义同上和B、D、E、G和Ar1如权利要求1中定义，与氧化剂处理反应而得；
(o)制备式Ⅰ化合物，其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-,R3和R2形成键，R1和R5形成键，通过对应的式Ⅰ化合物，其中Y代表N,Z代表OH,X、R1、R2和R5定义同上而B、D、E、G和Ar1如权利要求1中定义，与式Ⅸ化合物反应而得：
R7Hal    (Ⅸ)其中R7按权利要求1中定义而Hal定义同上；
(p)制备式Ⅰ化合物，其中X代表C=O,R2不代表H,Y代表N,Z代表OH而R1代表与R5形成的键，通过对应的式Ⅰ化合物，其中R2代表H,X、Y、Z、R1和R5定义同上而B、D、E、G和Ar1如权利要求1中定义，与式Ⅶ化合物反应而得：
R2Hal    (Ⅶ)其中R2不代表H，按权利要求1中定义而Hal定义同上；
(q)制备式Ⅰ化合物，其中B、D、E和G代表CH或CA,X代表NR4,Y代表N+R7,Z代表O-,R4和R2形成键，及R1和R5形成键，通过式Ⅷ化合物：
其中A和Ar1按权利要求1中定义，与如上定义的式Ⅸ化合物反应而得；
(r)制备式Ⅰ化合物，其中B、D、E和G代表CH或CA,X代表NR4,Y代表N,Z代表OR8,R2和R1形成键而R5和R8形成键，通过如前定义的式Ⅷ化合物与式Ⅹ化合物反应而得：
R4Hal       (Ⅹ)其中R4按权利要求1中定义而Hal定义同上；
(s)制备式Ⅰ化合物，其中X代表CR3R6,Y代表N,Z代表OH,R3和R2形成键而R1代表与R5形成的键，通过将对应的式Ⅰ化合物与酸反应而得，其中Y代表N+R7,Z代表O-,R7代表CH2C6H4O烷基，X、R1、R2和R5定义同上而B、D、E、G和Ar1如权利要求1中定义；
(t)制备式Ⅰ化合物，其中X代表CR3R6,Y代表N,Z代表OH,R3和R2形成键而R1代表与R5的键，通过将对应的式Ⅰ化合物与氢气处理而得，其中Y代表N+R7,Z代表O-,R7代表CH2苯基(可任选由C1-6烷基或C1-6烷氧基取代)，X、R1、R2和R5定义同上，及B、E、G和Ar1如权利要求1中定义；
(u)制备式Ⅰ化合物，其中X代表C=O,Y代表N,Z代表OH,R2代表H而R1代表与R5形成的键，通过将对应的式Ⅰ化合物与酸处理而得，其中Y代表N+R7,Z代表O-,R7代表CH2C6H4O烷基，X、R1、R2和R5定义同上，而B、D、E、G和Ar1如权利要求1中定义；
(v)制备式Ⅰ化合物，其中X代表CR3R6,Y代表N+R7,Z代表O-,R3和R2形成键，R1和R5形成键而R6代表H，通过式Ⅺ化合物：
Figure A9719466500191
其中X代表CH2、R1代表H,R2代表对应于式Ⅰ化合物中如权力要求1定义的R7的基团，B、D、E和G如权利要求1中定义而R为烷基，与式Ⅻ化合物反应而得：
Ar1NHNH2    (Ⅻ)其中Ar1按权利要求1中定义；
(w)制备式Ⅰ化合物，其中X代表C=O,R2不代表H,Y代表N,Z代表OH，而R1代表与R5的键，通过如前定义的式Ⅺ化合物，其中X代表C=O,R1代表H,R2同前定义和B、D、E和G如权利要求1中定义，与如上定义的式Ⅻ化合物反应而得，其中Ar1如权利要求1中定义；
(x)制备式Ⅰ化合物，其中X代表CH2、Y代表N+R7,Z代表OR8,R8和R5形成键和R1代表烷基，通过如前定义的式Ⅺ化合物，其中X代表CH2,R1代表烷基，R如上定义而B、D、E、G和R2按权利要求1中定义，与如上定义的式Ⅻ化合物反应而得，其中Ar1同上定义；
(y)制备式Ⅰ化合物，其中X代表C=O,Y代表N,Z代表OR8,R8和R5形成键和R1代表烷基，通过如前定义的式Ⅺ化合物，其中X代表C=O,R1代表烷基，R2代表H或烷基，R如上定义和B、D、E和G如权利要求1中定义，与如上定义的式Ⅻ化合物反应而得，其中Ar1同上定义；
(z)制备式Ⅰ化合物，其中X代表CR3R6,Y代表CR18,Z代表OH,R1和R5形成键而R2和R3形成键，通过对应的式Ⅰ化合物的氧化作用而得，其中X代表CR3R6,Y代表CR18,Z代表OH,R2和R3代表H,R1和R5形成键而B、D、E、G、Ar1、R6和R18如权利要求1中定义；或
(aa)制备式Ⅰ化合物，其中X代表CR3R6,Y代表CR18,Z代表OH,R2和R3代表H而R1和R5形成键，通过如上定义的式Ⅻ化合物与式ⅩⅩ化合物反应而得：
Figure A9719466500211
其中R如上定义而B、D、E、G、R6和R18按权利要求1中定义。
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