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CN1214790C - 用于治疗炎症的取代异噁唑化合物的制备方法 - Google Patents

用于治疗炎症的取代异噁唑化合物的制备方法 Download PDF

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CN1214790C CNB031070426A CN03107042A CN1214790C CN 1214790 C CN1214790 C CN 1214790C CN B031070426 A CNB031070426 A CN B031070426A CN 03107042 A CN03107042 A CN 03107042A CN 1214790 C CN1214790 C CN 1214790C
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Abstract

本申请叙述了一类取代的异噁唑化合物用于治疗炎症和与炎症有关的疾病。通式(III)是特别有意义的化合物，其中R7选自羟基、低级烷基、羧基、卤素、低级羧烷基、低级烷氧羰基烷基、低级烷氧基烷基、低级羧基烷氧基烷基、低级卤代烷基、低级卤代烷基磺酰氧基、低级羟基烷基、低级芳基(羟基烷基)、低级羧基芳氧基烷基、低级烷氧羰基芳氧基烷基、低级环烷基、低级环烷基烷基和低级芳烷基；其中R8是1个或几个独立选自氢、低级烷基亚磺酰基、低级烷基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、低级卤代烷基、羟基、低级羟基烷基、低级卤代烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级芳基氨基、低级氨基烷基、硝基、卤素、低级烷氧基、氨基磺酰基和低级烷硫基的基；或通式(III)的化合物的药用盐类。

Description

用于治疗炎症的取代异噁唑化合物的制备方法
本发明是一件分案申请，原申请的申请日为：1996年02月12日；国际申请号为：PCT/US96/01869；国家申请号为：96193240.6；发明创造名称为：用于治疗炎症的取代的异噁唑。
                       发明领域
本发明的领域是抗炎症的药物并特别涉及治疗炎症和与炎症有关的疾病如治疗关节炎的化合物，组合物以及方法。
                       发明背景
前列腺在炎症过程中起重要作用，抑制前列腺分泌，特别是抑制前列腺分泌PGG2、PGH2和PGE2是发明抗炎药物的共同靶点。不过，减轻前列腺引起的疼痛以及与炎症过程有关的肿胀有效的普通的非甾体抗炎药(NSAIDs)也可以有效地影响与炎症过程无关的前列腺调控过程。于是，大剂量使用大多数NSAIDs都可以产生严重的副作用，包括引起威胁生命的溃疡，从而限制了它们的治疗潜力。代替NSAIDs的途径是使用皮质类固醇，甚至会导致更强烈的副作用，特别是长期治疗时是如此。
已经发现以前的NSAIDs通过抑制人花生四烯/前列腺通路的酶，包括抑制环氧化酶(COX)阻断前列腺的分泌。近来发现的与炎症有关的诱导酶(即“环氧化酶-2(COX-2)”或“前列腺G/H合成酶II”)为更有效地减少炎症并产生更少和更低的副作用提供了可行的抑制靶。
下面的参考文献公开了抗炎活性，表明了寻找安全有效的抗炎药所作的持续努力。这里发明的异噁唑既是这类安全有效的抗炎药，也是这类努力的继续。发现本发明的化合物可用作体内抗炎剂，副作用很小。这里发明的取代异噁唑化合物对环氧化酶-2抑制的选择性超过环氧化酶-1。
已经描述了包括治疗炎症在内的异噁唑的各种用途。DE4,314,966，1994年11月10日公开，描述了3-(2-羟基苯基)异噁唑，用于治疗炎症。WO92/05162，1992年4月4日公开，描述了5-哌嗪基-3，4-二芳基异噁唑，用于医疗。
WO92/19604，1992年11月12日公开，描述了5-链烯基-3，4-二芳基-异噁唑，具有环氧化酶抑制活性。EP26928，1981年4月15日公开，描述了3，4-二芳基-异噁唑-5-乙酸，具有抗炎活性。WO95/00501，1995年1月5日公开，一般地描述了3，4-二芳基-异噁唑作为环氧化酶抑制剂。
发现本发明的异噁唑化合物在体内作为抗炎剂有用，而且副作用很小。
                    本发明的描述
通式I定义的一类取代的异噁唑基化合物或它们的可以药用的盐类对于治疗与炎症有关的疾病有用：
Figure C0310704200061
其中R1选自烷基、羧烷基、烷氧羰基、氨基羰基、氨基羰烷基、烷氧羰基烷基、羧基、氰基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、环烷基烷氧基、烷基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基烷基硫基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳烷硫基烷基、烷基氨烷基、芳氧基烷基、芳硫基烷基、羟基、氨基、羟烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳烷基、卤素、烷基氨基、芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、杂芳烷基氨基、N-烷基-N-杂芳烷氨基、N-烷基-N-环烷基烷基氨基、烷氧基烷氧基烷基、芳基(羟烷基)、卤代烷磺酰氧基、芳羰氧基烷基、芳羰硫烷基、烷氧羰氧烷基、羧基烷氧烷基、羧基芳氧烷基、烷氧羰基芳氧烷基、烷基氨基羰氧烷基、烷氧羰硫烷基、和烷基氨基羰硫烷基；
其中R2选自烷磺酰基、羟磺酰基、和氨磺酰基；和
其中R3选自环烷基、环烯基、芳基和杂环基；其中R3是在可取代位置上随意取代，可以是一次和多次取代，取代基独立选自烷基、氰基、羧基，烷氧羰基、卤代烷基、羟基、羟烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、氨烷基、硝基、烷氧烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、卤素、烷氧基和烷硫基；
若在异噁唑3位上是R2-取代的苯基，R2是氨磺酰基。
通式I的化合物对于治疗炎症和治疗与炎症有关的疾病是有用的，例如可用于疼痛和头痛时止痛，或用于治疗发烧但不限于此。例如，本发明的化合物治疗关节炎是有用的、包括但不限于治疗风湿性关节炎，脊椎关节病，痛风关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮和青少年关节炎。本发明的这类化合物治疗下述疾病是有用的：哮喘、支气管炎、痛经性痉挛、腱炎、粘液囊炎、和与皮肤相关的疾病，例如，牛皮癣、湿疹、烧伤和皮炎。本发明的化合物还可治疗下述疾病，例如胃肠疾病，炎症性肠疾病、Crohn’s疾病、胃炎、过敏性肠综合症和溃疡性结肠炎，本发明化合物还可预防或治疗癌，例如结肠直肠癌。本发明的化合物可治疗在下述疾病中的炎症，例如，血管疾病、偏头痛、动脉外膜结节，甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金疾病、硬皮病、风湿热、I型糖尿病、神肌经接点疾病包括重症肌无力，白质疾病包括多发性硬化、肉样瘤病、肾病综合症、贝切特综合症、多肌炎、龈炎肾炎，过敏，外伤后肿胀，心肌缺血，等等。本发明化合物还可用于治疗眼炎疾病，例如，视网膜炎，视网膜病，眼色素层炎，结膜炎，以及对眼组织的急性伤害。本发明化合物还可用于治疗病毒感染和囊纤维变性有关的肺炎。本发明的化合物还可用于治疗某些中枢神经系统的疾病，例如皮质性痴呆，包括早老性痴呆。本发明的化合物还可作为抗炎症药物，例如治疗关节炎，此外，还具有的优势就是明显小的有害的副作用。这些化合物也可用于治疗过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合症，内毒素休克综合症，动脉粥样硬化和休克缺血及操作引起的中枢神经系统。
除用于人的治疗外，这些化合物还可用作哺乳动物的兽药，包括治疗家养宠物和农用动物。例如用于治疗马、狗、猫、牛、羊和猪，但不限于此。
本发明的化合物也可用于配合治疗，部分的或全部代替其它常用的抗炎药，例如与甾体一起，NSATDs，5-脂肪氧合酶抑制剂，LTB4受体拮抗剂和LTA4水解酶抑制剂联合用药。
在其它化合物中适宜的LTB4受体拮抗剂包括：ebselen，拜尔Bay-x-1005，Ciba Geigy化合物CGS-25019，Leo丹麦化合物ETH-615，Lilly化合物LY-293111，Ono化合物ONO-4057，Terumo化合物TMK-688，Lilly化合物LY-213024，264086和292728，ONO化合物ONO-LB457。Searle化合物SC-53228，Calcitrol，Lilly化合物LY-210073，LY223982，LY233469，和LY255283，ONO化合物ONO-LB-448，Searle化合物SC-41930，SC-50605和SC-51146，和SK&F化合物SKF-104493。优选的LTB4受体拮抗剂选自ebselen，拜尔Bay-x-1005，Ciba Geigy化合物CGS-25019C，Leo丹麦化合物ETH-615，Lilly化合物LY-293111，Ono化合物ONO-4057，和Terumo化合物TMK-688。
在其它化合物中适宜的5-LO抑制剂包括：masoprocol、tenidap、zileuton、pranlukast、tepoxalin、rilopirox、flezelastine盐酸盐、enazadrem磷酸盐和bunaprolast。
本发明优选包括的化合物对环氧化酶-2的选择性抑制作用超过环氧化酶-1，优选地本发明的化合物对环氧化酶-2的IC50大约小于0.5μm，对环氧化酶-2抑制与对环氧化酶-1抑制的选择性比至少50，更优选至少为100倍。其它更优选本发明的化合物对环氧化酶-1的IC50大于大约1μm，最优选大于20μm。这种优选的选择性可以说明减少普通的NSAID-引起的副作用的能力。
优选的一类化合物由通式I的化合物或它们的可以药用的盐类组成，其中R1选自羟基、氨基、低级烷基、低级羧基烷基、低级烷氧羰基、氨基羰基、羧基、氰基、低级氨基羰基烷基、低级烷氧羰基烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级芳基烷氧基、低级杂芳烷氧基、低级环烷基烷氧基、低级烷硫基、低级芳烷硫基、低级杂芳烷硫基、低级环烷基烷硫基、低级烷氧烷基、低级烷氧烷氧烷基、低级芳烷氧烷基、低级烷硫基烷基、低级芳烷硫基烷基、低级烷基氨基烷基、低级芳氧烷基、低级芳硫烷基、低级羟基烷基、低级卤代烷基、低级环烷基、低级环烷基烷基、5-或6-员杂环，低级杂环烷基，低级芳烷基、卤素，低级卤代烷基磺酰氧基、低级芳基(羟基烷基)，低级烷基氨基、低级芳烷基氨基、低级N-烷基-N-芳烷基氨基、低级杂芳烷基氨基、低级N-烷基-N-杂芳烷基氨基、低级N-烷基-N-环烷基烷基氨基、低级芳基羰氧烷基、低级烷氧羰氧烷基、低级烷基氨基羰氧烷基、低级羧基烷氧烷基、低级羧芳氧烷基、低级烷氧羰基芳氧烷基、低级烷氧羰基硫烷基和低级烷基氨基羰硫烷基；其中R2选自低级烷基磺酰基，羟基磺酰基和氨基磺酰基；和其中R3选自低级环烷基，低级环烯基，芳基和杂芳基；其中R3是在可以取代的位置上随意取代一个或多个基团，这些基团独立选自低级烷基亚磺酰基，低级烷基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、低级卤代烷基、羟基、低级羟基烷基、低级卤代烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级芳氨基、低级氨基烷基、硝基、卤素、低级烷氧基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、和低级烷硫基。
通式I的那些化合物或它们的可以药用的盐类中更优选的一类化合物，其中R1选自羟基、低级烷基、羧基、卤素、低级羧基烷基、低级烷氧羰基烷基、低级芳烷基、低级烷氧基烷基、低级烷氧基烷氧烷基、低级芳烷氧烷基、低级卤代烷基、低级卤代烷磺酰氧基、低级羟基烷基、低级芳基(羟基烷基)，低级羧基烷氧烷基、低级羧基芳氧烷基、低级烷氧羰基芳氧烷基、低级环烷基和低级环烷基烷基；其中R2选自甲磺酰基、羟磺酰基、和氨磺酰基；和其中R3选自苯基和5-6员杂芳基；其中R3在可以取代的位置上随意取代一个或多个基团，这些取代基各自独立选自低级烷基亚磺酰基，低级烷基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、低级卤代烷基、羟基、低级羟基烷基、低级卤代烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级芳氨基、低级氨基烷基、硝基、卤素、低级烷氧基、氨磺酰基，和低级烷硫基。
通式I的化合物或它们的可以药用的盐类中一类特别有意义的化合物，其中R1选自羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、氯、羧基、羧丙基、羧甲基、羧乙基、羧丁基、羧戊基、甲氧羰基甲基、甲氧羰乙基、甲氧甲基、甲氧乙氧甲基、苄氧甲基、苯乙氧甲基、氟甲基、二氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、羟甲基、羟丙基、羟乙基、三氟甲磺酰氧基、2-(4-氯苯基)-2-羟乙基、羧甲氧甲基、(4-羧苯基)氧甲基、(4-甲氧羰基苯基)氧甲基、环己基、环丁基、环戊基、环庚基、环己基甲基、环己基乙基、环丁基乙基、环戊基甲基、环庚基丙基、和选自苄基和苯乙基的低级芳烷基，其中苯环的可以取代的位置上可随意被氟、氯、溴、碘、甲基和甲氧基取代；其中R2选自甲磺酰基、羟基磺酰基，和氨基磺酰基；和R3选自苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基和呋喃基；其中R3在可以取代位置上随意取代一个或多个基团，这些取代基各自独立选自三氟甲氧基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、N-乙氨基、N，N-二丙胺基、N-丁胺基、N-甲基-N-乙氨基、苯氨基、N-甲基-N-苯氨基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、氰基、羧基、甲氧羰基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、羟基、羟甲基、、氨基、硝基、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、戊氧基、己氧基、亚甲二氧基、氨磺酰基、甲硫基、乙硫基、丁硫基和己硫基。
通式I中有一个用通式II表示的有高度意义的化合物亚族或它们的可以药用的盐类：
其中R4选自羟基、低级烷基、羧基、卤素、低级羧基烷基、低级烷氧羰烷基、低级芳烷基、低级烷氧烷基、低级烷氧烷氧烷基、低级芳烷氧烷基、低级卤代烷基、低级卤代烷基磺酰氧、低级羟基烷基、低级芳基(羟基烷基)、低级羧基烷氧烷基、低级羧基芳氧烷基、低级烷氧羰基芳氧烷基、低级环烷基和低级环烷基烷基，其中R5选自甲基、羟基、和氨基；以及其中R6选自芳基和5-6员杂芳环；其中R6在可以被取代的位置上被一个或多个取代基随意取代，取代基独立选自低级烷基亚磺酰基、低级烷基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、低级卤代烷基，羟基、低级羟烷基、低级卤代烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级芳氨基低级氨烷基、硝基、卤素、低级烷氧基、氨磺酰基和低级烷硫基。
通式II的化合物或它们的可以药用的盐类组成一类特别有意义的化合物，其中R4选自羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、氯、羧基、羧丙基、羧甲基、羧乙基、羧丁基、羧戊基、甲氧羰甲基、甲氧羰乙基、甲氧甲基、甲氧乙氧甲基、苄氧甲基、苯乙氧甲基、氟甲基、二氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、羟甲基、羟丙基、羟乙基、三氟甲磺酰氧基、2-(4-氯苯基)-2-羟乙基，(4-羧苯基)氧甲基、羧甲氧甲基、(4-甲氧羰苯基)氧甲基、环己基、环丁基、环戊基、环庚基、环己甲基、环己乙基、环丁乙基、环戊甲基、环庚丙基、和选自苄基和苯乙基的低级芳烷基，其中苯环上可以取代的位置被氟、氯、溴、碘、甲基、和甲氧基随意取代；和其中R6选自苯基和3-吡啶基；其中R6在可以取代的位置上被1个或多个取代基随意取代，取代基各自独立选自三氟甲氧基、N-甲基氨基、N，N-二甲氨基、N-乙氨基、N，N-二丙氨基、N-丁氨基、N-甲基-N-乙氨基、苯氨基、N-甲基-N-苯氨基、甲基亚磺酰基、乙亚磺酰基、甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、氰基、羧基、甲氧羰基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、戊氟乙基、七氟丙基、氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、羟基、羟甲基、氨基、氨甲基、硝基、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、n-丁氧基、戊氧基、己氧基、亚甲二氧基、甲硫基、乙硫基、丁硫基和己硫基。
通式I中有由通式III表示的一类高度有意义的一亚族化合物或它们的可以药用的盐类：
其中R7选自羟基、低级烷基、羧基、卤素，低级羧烷基、低级烷氧羰基烷基、低级烷氧烷基、低级羧烷氧烷基、低级卤代烷基、低级卤代烷磺酰氧基、低级羟烷基、低级芳基(羟烷基)、低级羧芳氧烷基、低级烷氧羰基芳氧烷基、低级环烷基、低级环烷基烷基、和低级芳烷基；和其中R8是一个或多个独立选自下述基团的取代基：氢，低级烷亚磺酰基、低级烷基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、低级卤代烷基、羟基、低级羟烷基、低级卤代烷氧基、氨基、低级烷氨基、低级芳氨基、低级氨烷基、硝基、卤素、低级烷氧基、氨磺酰基、和低级烷硫基。
通式I中有由通式IV表示的高度有意义的一亚族化合物或它们的可以药用的盐类：
Figure C0310704200121
其中R9选自低级烷基、低级羧烷基、低级烷氧羰烷基、低级烷氧烷氧烷基、低级羟烷基，和低级芳烷基；其中R10是独立选自下述基团的一个或多个取代基：氢，低级烷基，低级卤代烷基，卤素和低级烷氧基；和其中R11选自甲基和氨基。
通式IV的化合物或它们的可以药用的盐类中一类特别有意义的化合物，其中R9选自甲基，乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、羧丙基、羧甲基、羧乙基、羧丁基、羧戊基、甲氧羰基甲基、甲氧羰基乙基、甲氧乙氧甲基、羟甲基、羟丙基、羟乙基、和选自苄基和苯乙基的低级芳烷基，其中苯环上可以取代的位置被氟、氯、溴、碘、甲基和甲氧基随意取代；其中R10是1个或多个独立选自下述基团的取代基：氢、甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、戊氧基，和亚甲二氧基：和其中R11为甲基或氨基。
通式I中由通式V表示的一组化合物或其可药用盐特别有益，
Figure C0310704200131
其中R12是1个或多个独立选自氢，卤素，低级卤代烷基，低级烷氧基和低级烷基的基，其中R13选自低级烷基、低级羧烷基、低级烷氧羰基烷基和低级芳烷基；和其中R14选自甲基和氨基。
通式V的化合物或它们的可以药用的盐类中一类特别有意义的化合物，其中R12为1个或多个独立选自氢，甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、戊氧基、和亚甲二氧基；和其中R13选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、羧丙基、羧甲基、羧乙基、羧丁基、羧戊基、甲氧羰基甲基、甲氧羰基乙基和选自苄基和苯乙基的低级芳烷基，其中苯环可被取代的位置上可随意被氟、氯、碘、甲基和甲氧基取代。
通式I中特别有意义的特殊化合物为如下的化合物和其可以药用的盐：
{4-[4-(氨磺酰基)苯基]-3-苯基异噁唑-5-基}-3-甲基丁-1-酸；
{{4-[4-(氨磺酰基)苯基]-3-苯基异噁唑-5-基}-甲氧基}乙酸；
4-[4-[4-(氨磺酰基)苯基]-3-苯基异噁唑-5-基]丁酸；
4-[5-氰基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-氯-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-苯基-5-三氟甲磺酰氧基-异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(3，5-二氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(4-溴苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-二氟甲基-3-(3-氟-4-甲氧苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-二氟甲基-3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-二氟甲基-3-(4-甲苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
5-二氟甲基-4-(4-甲磺酰苯基)-3-苯基异噁唑；
4-[3-(3-氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(3，4-二氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[[4-[4-(氨磺酰基)苯基]-3-苯基异噁唑-5-基]甲氧基苯甲酸甲酯；
4-[[4-[4-(氨磺酰基)苯基]-3-苯基异噁唑-5-基]甲氧基]苯甲酸；
4-[3-乙基-5-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-异丙基-5-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-苯基-3-丙基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-乙基-5-(4-甲苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-丁基-5-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-甲基-5-(4-甲苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
3-甲基-5-(4-甲磺酰苯基)-4-苯基异噁唑；
4-[3-甲基-4-苯基异噁唑-5-基]苯磺酰胺；
4-[3-甲基-5-(3-氯苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-羟甲基-5-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-(4-氨磺酰苯基)-5-苯基-异噁唑-3-乙酸；
3-甲基-4-(4-甲磺酰苯基)-5-苯基异噁唑；
4-[3-[2-(4-氯苯基)-2-羟乙基]-5-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
3-乙基-4-(4-甲磺酰苯基)-5-苯基异噁唑；
4-[3-乙基-5-(4-氟苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-乙基-5-(3-氟苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-乙基-5-(3-甲苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-乙基-5-(2-氟苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-乙基-5-(2-甲苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-氯-4-甲氧苯基)-3-乙基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-乙基-5-(3-氟-4-甲氧苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-乙氧乙氧甲基-5-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-乙基-5-(3-氟-4-甲苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-异丁基-5-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-苄基-5-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-(4-氨磺酰苯基)-5-苯基-异噁唑-3-丙酸；
4-(4-氨磺酰苯基)-5-苯基-异噁唑-3-丁酸；
4-(4-氨磺酰苯基)-5-苯基-异噁唑-3-戊酸；
4-(4-氨磺酰苯基)-5-苯基-异噁唑-3-己酸；
4-[5-甲基-4-苯基异噁唑-3-基]苯磺酰胺；
5-(4-氨磺酰苯基)-4-苯基-异噁唑-3-丙酸；
5-(4-氨磺酰苯基)-4-苯基-异噁唑-3-丁酸；
5-(4-氨磺酰苯基)-4-苯基-异噁唑-3-戊酸；
5-(4-氨磺酰苯基)-4-苯基-异噁唑-3-己酸；
4-[3-乙基-4-苯基异噁唑-5-基]苯磺酰胺；
4-[3-异丙基-4-苯基异噁唑-5-基]苯磺酰胺；
4-[3-异丁基-4-苯基异噁唑-5-基]苯磺酰胺；
4-[3-苄基-4-苯基异噁唑-5-基]苯磺酰胺；
4-[3-丙基-4-苯基异噁唑-5-基]苯磺酰胺；
4-[4-(4-氟苯基)-3-甲基异噁唑-5-基]苯磺酰胺；
4-[3-甲基-4-(4-甲苯基)异噁唑-5-基]苯磺酰胺；
4-[3-甲基-4-(4-三氟甲苯基)异噁唑-5-基]苯磺酰胺；
4-[3-乙基-4-(4-甲苯基)异噁唑-5-基]苯磺酰胺；
4-[3-乙基-4-(4-三氟甲苯基)异噁唑-5-基]苯磺酰胺；
4-[3-乙基-4-(4-氟苯基)异噁唑-5-基]苯磺酰胺；
[3-(3-氟-4-甲氧苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]异噁唑-5-基]乙酸；
[3-(3-氯-4-甲氧苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]异噁唑-5-基]乙酸；
5-甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-苯基-异噁唑；
3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]异噁唑；
3-(3-氯-4-甲氧苯基)-5-乙基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]异噁唑；
3-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-乙基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]异噁唑；
3-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]异噁唑；
3-(3，4-二氟苯基)-5-甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]异噁唑；
3-(3，5-二氟-4-甲氧苯基)-5-甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]异噁唑；
3-(4-甲氧苯基)-5-甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]异噁唑；
3-(4-氯苯基)-5-甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]异噁唑；
3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]异噁唑；
3-(4-甲苯基)-5-甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]异噁唑；
4-[5-乙基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-丙基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-异丙基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-丁基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-异丁基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-环己基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-新戊基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-环己基甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-三氟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-二氟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-氯甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-丙基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-甲氧甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-羟丙基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(4-氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(4-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(3-氟-4-甲基苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(3-氨磺酰基-4-甲氧苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(3-氯-4-甲苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-甲基-3-(3-吡啶基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-甲基-3-(4-吡啶基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-羟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
[4-[4-(氨磺酰基)苯基]-3-苯基异噁唑-5-基]羧酸；
4-[5-羟基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-甲基-5-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(4-甲氧苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(3，5-二氟-4-甲氧苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(3-氯-4-甲氧苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(3，5-二氯-4-甲氧苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(4-甲苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-甲基-3-(4-三氟甲氧苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-甲基-3-(4-三氟甲苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(4-氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(4-甲基亚磺酰苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(4-甲硫苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(4-羟甲基苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-乙基-3-(3-氟-4-甲氧苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-苄基-3-(3-氟-4-甲氧苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-甲氧基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-苯氧基甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-苄氧甲基-3-(3-氟-4-甲氧苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-甲氧甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-甲硫基甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(3-噻吩基)甲硫基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-甲氧羰甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-(氨羰甲基)-3-(3-氟-4-甲氧苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(甲硫基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(三氟甲氧基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(N-甲氨基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
[4-[4-(氨磺酰基)苯基]-3-苯基异噁唑-5-基]乙酸；
[4-[4-(氨磺酰基)苯基]-3-苯基异噁唑-5-基]甲酰胺；
[4-[4-(氨磺酰基)苯基]-3-苯基异噁唑-5-基]乙酸甲基；
[4-[4-(氨磺酰基)苯基]-3-苯基异噁唑-5-基]丙酸；
[4-[4-(氨磺酰基)苯基]-3-苯基异噁唑-5-基]丙酸乙酯；和
[4-[4-(氨磺酰基)苯基]-3-(3-氟-4-甲氧苯基)异噁唑-5-基]丙酸。
通式I中特别有意义的特殊化合物组成的第二组化合物和药用可以接受的它们的盐：
[4-[4-(氨磺酰基)苯基]-3-苯基异噁唑-5-基]-3-甲基丁-1-酸；
[[4-[4-(氨磺酰基)苯基]-3-苯基异噁唑-5-基]-甲氧基]乙酸；
4-[4-[4-(氨磺酰基)苯基]-3-苯基异噁唑-5-基]丁酸；
4-[5-氰基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-氯-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-苯基-5-(三氟甲磺酰氧基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(3，5-三氟苯基)5-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(4-溴苯基)5-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-二氟甲基-3-(3-氟-4-甲氧苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-二氟甲基-3-(4-甲氧苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-二氟甲基-3-(4-甲苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
5-二氟甲基-4-(4-甲磺酰苯基)-3-苯基异噁唑；
4-[3-(3-氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(3，4-二氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[4-[4-(氨磺酰基)苯基]-3-苯基异噁唑-5-甲氧基]苯甲酸甲酯；
4-[4-[4-(氨磺酰基)苯基]-3-苯基异噁唑-5-甲氧基]苯甲酸；
4-[3-乙基-5-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-异丙基-5-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-苯基-3-丙基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-乙基-5-(4-甲苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-丁基-5-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-甲基-5-(4-甲苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
3-甲基-5-(4-甲磺酰苯基)-4-苯基异噁唑；
4-[3-甲基-4-苯基异噁唑-5-基]苯磺酰胺；
4-[3-甲基-5-(3-氯苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-羟甲基-5-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-(4-氨磺酰苯基)-5-苯基异噁唑-3-乙酸；
3-甲基-4-(4-甲磺酰苯基)-5-苯基异噁唑；
4-[3-[2-(4-氯苯基)-2-羟乙基]-5-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
3-乙基-4-(4-甲磺酰苯基)-5-苯基异噁唑；
4-[3-乙基-5-(4-氟苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-乙基-5-(3-氟苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-乙基-5-(3-甲苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-乙基-5-(2-氟苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-甲基-4-苯基异噁唑-3-基]苯磺酰胺；
4-[5-乙基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-苯基-5-丙基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-异丙基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-丁基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-异丁基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-环己基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-新戊基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-环己甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-三氟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-二氟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-氯甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酸；
4-[5-丙基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酸；
4-[5-甲氧甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-羟丙基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(4-氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(4-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(3-氟-4-甲苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(3-氨磺酰基-4-甲氧苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(3-氯-4-甲苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-甲基-3-(3-吡啶基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-甲基-3-(4-吡啶基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-羟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
[4-[4-(氨磺酰基)苯基]-3-苯基异噁唑-5-基]羧酸；
4-[5-羟基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-甲基-5-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
4-[3-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
[3-(3-氯-4-甲氧苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]异噁唑-5-基]乙酸；
5-甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-苯基-异噁唑；
3-(3-氯-4-甲氧苯基)-5-甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]异噁唑；
[4-[4-(氨磺酰基)苯基]-3-苯基异噁唑-5-基]乙酸；
[4-[4-(氨磺酰基)苯基]-3-苯基异噁唑-5-基]丙酸；
[4-[4-(氨磺酰基)苯基]-3-苯基异噁唑-5-基]丙酸乙酯；
[4-[4-(氨磺酰基)苯基]-3-(3-氟-4-甲氧苯基)异噁唑-5-基]丙酸；和
[3-(3-氟-4-甲氧苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]异噁唑-5-基]乙酸。
术语“氢”代表单个氢原子(H)。这个氢基团可被连接，例如，与氧连接形成羟基，或两个氢与碳连接形成亚甲基(-CH2-)。使用时可以单独用或用在其他术语中，例如“卤代烷基”，“烷基磺酰基”，“烷氧烷基”和“羟烷基”，术语“烷基”包含直链或支链，具有1到大约20个碳原子的基团，或优选含1到12个碳原子。更优选的烷基是“低级烷基”，含1到大约10个碳原子。最优选的低级烷基有1到大约6个碳原子。这类基团的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等等。术语“环烷基”包括饱和的具有3到12个碳原子的碳环基团。更优选的环烷基具有3到大约8个碳的“低级环烷基”，这类基团的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“环烯基”包括具有3到12个碳的部分饱和碳环基，更优选的环烯基是具有3到大约8个碳的“低级环烯基”。这类基团的例子包括环丁烯、环戊烯、和环己烯基。术语“卤素”指例如氟、氯、溴或碘这些卤素。术语“卤代烷基”包括任何1个或多个烷基碳原子被如上定义的卤素取代的基团。特别包括单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基。单卤代烷基，例如，基团中可能有一个碘、溴、氯或氟原子。二卤代烷基和多卤代烷基基团可能有2个或多个相同的卤原子或是不同的卤原子组合在一起的基团。“低级卤代烷”包括具有1到6个碳原子的基团，卤代烷基团的例子包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氟氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。术语“羟烷基”和“羟基烷基”包括具有1到大约10个碳原子的直链或支链烷基，其中任何一个碳原子可能被1个或多个羟基取代。更优选的“羟烷基”是具有1到6个碳原子和1或多个羟基的“低级羟烷基”。这类基团的例子包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基和羟己基。术语“烷氧基”和“烷氧烷基”包括含氧的直链或支链基团，每一个烷基部分具有1到大约10个碳原子。更优选的烷氧基团是具有1到6个碳原子的“低级烷氧基”。这类基团的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。术语“烷氧烷基”包括具有1个或多个与烷基连接的烷氧基的烷基，即形成单烷氧基烷基和二烷氧基烷基。“烷氧基”可能进一步用1个或多个卤原子取代，例如氟、氯或溴，得到卤代烷氧基。更优选的卤代烷氧基为具有1到6个碳原子和1或多个卤素的“低级卤代烷氧基”。这类基团的例子包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基和氟丙氧基。术语“环烷基烷氧基”包括具有如上述定义的环烷基与烷氧基连接的基团。更优选的“环烷基烷氧基”是具有一个3到6个碳原子的烷氧基相连接的具有3-6个碳原子的环烷基基团。这类基团的例子包括环己基甲氧基。术语“芳基”，单独或合在一起使用，是指含有1、2或3个环的碳环的芳香体系，其中这些环可能以侧基连接的方式或以并合的方式连接起来。术语“芳基”包括芳香基团，例如苯基、萘基、四氢萘基、1，2-二氢化茚、联苯基。术语“杂环的”和“杂环”包括饱和的，部分饱和的和不饱和的含杂原子的环状基团，其中杂原子可选自氮、硫和氧。饱和的杂环基团的例子包括饱和的3到6员杂单环基且含1到4个氮原子(例如，吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基等等)；饱和的3到6员杂单环基且含1到2个氧原子和1到3个氮原子(例如，吗啉基等等)；饱和的3到6员杂单环基且含1到2个硫原子和1到3个氮原子(例如，噻唑烷基等等)。部分饱和的杂环基的例子包括二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃和二氢噻唑。术语“杂芳基”包括不饱和杂环基。不饱和杂环基团例子，术语也称“杂芳基”的例子包括不饱和的3到6员杂单环基且含1到4个氮原子，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(例如，4H-1，2，4-三唑、1H-1，2，3-三唑、2H-1，2，3-三唑等等)，四唑基(例如，1H-四唑、2H-四唑等)，等等；不饱和的并合杂环基且含1到5个氮原子，例如，吲哚基、异吲哚基、中氮茚、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基(例如，四唑并〔1，5-b〕哒嗪，等等)，等等；不饱和3到6员杂单环基且含1个氧原子，例如，吡喃基、呋喃基，等等；不饱和3到6员杂单环基且含1个硫原子，例如，噻吩基等等；不饱和3到6员杂单环基且含1到2个氧原子和1到3个氮原子，例如，噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如，1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基，等等)等等；不饱和并合杂环基且含1到2个氧原子和1到3个氮原子(例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基，等等)；不饱和3到6员杂单环基且含1到2个硫原子和1到3个氮原子，例如，噻唑基、噻二唑基(例如，1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，等等)等等；不饱和并合杂环基且含1到2个硫原子和1到3个氮原子(例如，苯并噻唑基、苯并噻二唑基，等等)等等。该术语也包括杂环基与芳环相并合的基团，这种并环的双环基的例子包括苯并呋喃、苯并噻吩等。所说的“杂环基”可有1到3个取代基，例如低级烷基、羟基、氧代、氨基和低级烷氨基。术语“烷硫基”包括含1到大约10个碳原子的直链或支链烷基与二价硫原子相连。更优选的烷硫基是具有1到6个碳原子的烷基的“低级烷硫基”。这类低级烷硫基的例子有甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和己硫基。术语“烷硫基烷基”包括一个烷硫基通过二价硫原子与1到大约10个碳原子的烷基相连的基团，更优选的烷硫基烷基是具有1到6个碳原子的烷基的“低级烷硫基烷基”。这类低级烷硫基烷基的例子包括甲硫基甲基。术语“环烷基烷硫基”包括如上述定义的具有环烷基的基团，该环烷基与烷硫基连接，更优选的环烷硫基是具有3到6个碳原子的环烷基的“低级环烷基烷硫基”。术语“烷基亚磺酰基”包括含1到10个碳原子的直链或支链烷基与二价基团-S(＝O)-连接，更优选的烷基亚磺酰基是具有1到6个碳原子的烷基的“低级烷基亚磺酰基”。这类低级烷基亚磺酰基的例子包括甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、丁亚磺酰基和己亚磺酰基。术语“磺酰基”的基团可以单独使用或与其它术语相连例如称烷磺酰基，都代表二价基团-SO2-。“烷磺酰基”包括烷基与磺酰基连接，其中的烷基定义如上所述，更优选的烷磺酰基是具有1到6个碳原子的“低级烷磺酰基”，这类低级烷磺酰基的例子包括甲磺酰基、乙磺酰基和丙磺酰基。“烷基磺酰基”可再被1个或多个卤原子进一步取代，卤原子可以是氟、氯或溴，取代后得到卤代烷磺酰基。术语“氨磺酰基”，“氨基磺酰基”和“氨磺酰基”均代表H2NO2S-。术语“羟磺酰基”代表HO(O2)S-。术语“羧基”或“羧基”，不论单独使用或是与其它术语一起使用，例如“羧基烷基”，代表-CO2H。术语“羧烷基”包括用羧基取代的烷基，更优选的是包括定义如上所述的低级烷基的“低级羧烷基”，这类低级羧烷基的例子包括羧甲基、羧乙基、羧丙基和羧丁基。术语“羰基”用-(C＝O)-表示，可单独使用或与其它术语一起使用，例如“烷氧羰基”。术语“烷氧羰基”指含如上定义的烷氧基，它通过一个氧原子与一个羰基相连，这类“烷氧羰基”酯基的例子包括取代的或未取代的甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基和己氧羰基。术语“烷氧羰基烷基”指含如上定义的含一个烷氧羰基的基团与一个烷基连接，这类“烷氧羰基烷基”酯基的例子包括取代的或未取代的甲氧羰基甲基、丁氧羰基甲基和乙氧羰基乙基。术语“烷基羰基”，“芳基羰基”和“芳烷基羰基”包括具有如上定义的烷基、芳基和芳烷基通过一个氧原子与一个羰基相连。这类基团的例子包括取代的或未取代的甲基羰基、乙基羰基、苯基羰基和苄基羰基。术语“芳烷基”包括芳基取代的烷基。更优选的芳烷基是具有如上定义的芳基取代的低级烷基的“低级芳烷基”。例子包括苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯乙基、和二苯乙基。在所说的芳烷基中的芳基可能另被卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。术语苄基和苯甲基可互换。术语“杂环烷基”包括杂环取代的烷基，例如吡咯烷甲基、哌嗪甲基、哌啶甲基、呋喃乙基、四氢呋喃乙基和杂芳烷基。术语“杂芳烷基”包括杂芳基取代的烷基，例如吡啶甲基、喹啉甲基、噻吩甲基、呋喃乙基、和喹啉乙基。在所说的杂芳烷基中的杂芳基可能是被卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基再取代。术语“环烷基烷基”包括如上定义的环烷基与一个烷基相连的基团。更优选的“环烷基烷基”是具有3到6个碳原子的环烷基与含1至6个碳原子的烷基相连的“低级环烷基烷基”。术语“环烷基烷基”包括环烷基取代的烷基，例如，环己甲基、环戊乙基、环戊甲基、环己乙基和环丁丙基。术语“芳烷氧基”包括通过一个氧原子与其它基团连接的芳烷基。术语“芳烷氧基烷基”包括通过一个氧原子连接到烷基的芳烷氧基。术语“芳烷硫基”包括连到一个硫原子的芳烷基。术语“芳烷硫基烷基”包括通过一个硫原子连到烷基上的芳烷硫基。术语“杂芳烷氧基”包括通过一个氧原子连接到其它基团上的杂芳烷基。术语“杂芳烷硫基”包括通过一个硫原子与其它基团连接的杂芳烷基。术语“氨烷基”包括氨基取代的烷基。术语“烷氨基”代表被1个或2个烷基取代的氨基。适宜的“烷氨基”可能是单烷氨基或二烷氨基，例如N-甲氨基、N-乙氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基等等，术语“环烷基氨基”代表被1个或2个如上定义的环烷基取代的氨基，术语“芳氨基”代表被1个或2个芳基取代的氨基，例如N-苯氨基。术语“芳氨基”可以在基团的芳环部分进一步取代。术语“芳烷氨基”包括芳烷基通过氮原子与其它基团连接。术语“杂芳烷氨基”包括如上定义的杂芳烷基，通过氮原子与其它基团连接。术语“氨基羰基”代表通式-C(＝O)NH2的酰胺基。术语“烷基羰氨烷基”包括具有1个或多个烷基连接到进一步与氨烷基相连的羰基上的基团。术语“烷基氨烷基”包括具有1个或多个烷基连接到氨烷基的基团。术语“芳氧烷基”包括通过二价氧原子使芳基和烷基连接的基团。术语“芳硫烷基”包括通过二价硫原子使芳基和烷基相连的基团。术语“N-烷基-N-芳烷氨基”，“N-烷基-N-杂芳烷基氨基”，和“N-烷基-N-环烷基烷基氨基”包括被1个烷基和分别被1个芳烷基、杂芳烷基或环烷基烷基取代的氨基。术语“烷氧烷氧烷基”或“烷氧基烷氧基烷基”代表具有如上定义的与烷氧烷基连接的烷氧基的基团。术语“芳基(羟烷基)”代表芳基与羟烷基连接的基团。芳基部分可随意进一步被烷基、卤素、烷氧基等取代。术语“卤代烷磺酰氧基”代表具有被磺酰基取代的卤代烷基的基团，该基团通过一个二价氧原子再与其它基团相连接。卤代烷基磺酰氧基的例子是“三氟磺酰氧基”。术语“芳基羰氧烷基”，“烷氨基羰氧烷基”，和“烷氧羰氧烷基”代表-C(O)-O-烷基分别被芳基、烷氨基和烷氧基取代的基团。术语“烷氧羰基硫烷基”，“芳羰基硫烷基”，和“烷基氨基羰基硫烷基”代表分别被烷氧基、芳基和烷氨基取代的-C(O)-S-烷基。术语“羧基烷氧烷基”代表被烷氧烷基取代的如上定义的羧基。术语“羧芳氧烷基”代表被芳氧烷基取代的如上定义的羧基。术语“烷氧羰基芳氧烷基”代表被烷氧羰基取代的烷氧烷基。
通式I的化合物，其中R3是含氮的杂芳基，也可能抑制细胞因子，例如抑制TNF、IL-1、IL-6和IL-8。这样一来，本发明的化合物可用来制造预防或治疗由细胞因子介导的疾病的药物或用于预防或治疗细胞因子介导的疾病的方法，这类细胞因子有，例如TNF、IL-1、IL-6和IL-8。
本发明包括药物组合物，该药物组合物由治疗有效量的通式I-V的化合物以及至少一种可以药用的载体、赋形剂或稀释剂组成。
本发明还包括治疗被治疗主体的炎症或炎症相关的疾病的方法，该方法包括给被治疗主体以治疗有效量的通式I-V的化合物。
通式I-V的化合物家族中还包括它们的可以药用的盐类。术语“可以药用的盐类”是指通常用来与游离酸或游离碱形成的碱金属盐或形成的加合盐。盐的性质无根本的重要性，条件是它们可以药用。适宜的通式I-V的化合物的可以药用的酸加合盐可由无机酸或有机酸制备。这类无机酸的例子有盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适宜的有机酸可以选自脂肪酸、脂环酸、芳酸、芳基脂肪酸、杂环羧酸、羧酸和磺酸，例子有甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨茴酸、甲磺酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、embonic acid(pamoic acid)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、磺胺酸、硬脂酸、环己基氨基磺酸、algenic acid、β-羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。适宜的药物上可以接受的通式I-IV的化合物的碱加合盐包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌的金属盐或由N，N′-二苄基亚乙基二胺、氯代普鲁卡因、胆碱二乙醇胺、亚乙基二胺、麦格鲁明(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制备的有机盐。所有这些盐都可以按照常规方法由对应的通式I-V的化合物例如与合适的酸或碱反应来制备。
                  通用的合成方法
本发明的化合物可根据反应I-XVII的方法合成，其中取代基R1和R4只要不说明，定义就应与上面通式I-V相同。
Figure C0310704200271
反应式I说明制备取代的脱氧苯偶姻衍生物3常用的两步反应方法，在步骤1中，4-甲基硫代苯基乙酸1用氯化亚砜转变成相应的酰氯2，然后用2乙酰化各种芳香化合物，反应在例如氯化铝样路易斯酸的存在下得到高收率的期待的脱氧苯偶姻3，该F-C酰化反应可以在惰性溶剂中进行，例如在二氯甲烷、氯仿、硝基苯、1，2-二氯乙烷、1，2-二氯苯和类似的溶剂中进行。
合成反应式II说明了通常从醛4和酸5制备取代的酮化合物7的4步反应方法。在步骤1中，醛4和取代的乙酸5一起在醋酐和三乙胺中加热，通过Perkin缩合形成2，3-二取代丙烯酸6。在步骤2中，加入水，生成不含任何混合乙酸丙烯酸混合酸酐的酸6。在大约0℃和甲苯中，丙烯酸6与二苯基磷酰基叠氮(DPPA)和三乙胺反应，然后在室温下形成酰基叠氮，粗酰基叠氮物加热通过Curtius重排形成异氰酸乙烯酯、异氰酸乙烯酯与叔丁醇得到N-叔丁氧羰烯胺衍生物。用浓盐酸酸解得到取代的酮7中间体。
Figure C0310704200282
合成反应式III说的另一种方法，取代苯基乙腈8和酯9通过Claisen反应可用于制备取代的酮7中间体。第一步，取代的苯基乙腈8和酯9的混合物在甲醇等质子性溶剂中用甲醇钠一类的碱处理得到氰基酮10。第二步，氰基酮10在酸水溶液(如在浓HBr)中水解。腈水解及使端位的羧酸脱羧制得取代的酮中间体7。
另一种合成方法可以形成期待的酮7。这种可选方法包括合适的格氏试剂或锂试剂与取代的酸或乙酸的Weinreb酰胺反应。Weinreb方法学在Tetrahedron letters，4171(1977)已有报道。
Figure C0310704200291
合成反应式IV说明常用于制备肟中间体12的方法。酮中间体7与羟胺(常用羟胺盐酸盐与醋酸钠反应制备)反应，得到肟中间体12。该反应使用的溶剂范围大，如乙醇、甲苯和四氢呋喃。
Figure C0310704200292
合成反应式V说明了常用于制备水合异噁唑衍生物13的方法。取代肟12与两个当量的碱，例如与正丁基锂的己烷溶液反应产生一个二价阴离子，随后被酰化。适宜的酰化剂是酸酐、酰基咪唑、酯等等。反应混合物用稀酸水溶液淬火，水合异噁唑衍生物13可用结晶或层析方法分离。
合成反应式VI说明常用于制备异噁唑类似物14的方法，即用水合异噁唑衍生物13脱水。取代的水合异噁唑13溶解于适宜的溶剂如甲苯中，与催化量至化学计算量的浓硫酸反应，使脱水，得到异噁唑衍生物14，其它酸例如浓HCl、浓HBr，以及许多其它酸也可用于这种转变作用。
合成反应式VII说明从相应的4-〔4-(甲硫基)苯基〕异噁唑15制备取代的4-〔4-(甲基磺酰基)苯基〕异噁唑类似物16的常用方法。芳香甲硫基衍生物15氧化成相应的芳香甲磺酰基化合物16可用多种方式完成，例如用两个当量的间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、两个当量的Oxone(过氧单硫酸钾)和许多其它氧化剂可完成此氧化反应。
合成反应式VIII说明从相应的4-苯基异噁唑14制备取代的4-(4-氨基磺酰基)苯基异噁唑类似物17的常用方法。该方法为将磺酰氨基直接导入得到4-苯基异噁唑14或水合异噁唑13的两步方法。第一步，异噁唑14或水合异噁唑13在0℃与2当量或3当量的氯磺酸反应形成相应的磺酰氯。第二步，形成的磺酰氯加浓氨水得到磺酰胺衍生物17。
Figure C0310704200312
合成反应式IX说明从相应的甲基砜16制备氨磺酰抗炎症药17的三步方法。第一步，在-78℃甲基砜16的THF溶液与烷基锂或烷基镁(格氏)试剂，如与正丙基溴化镁反应。第二步，第一步产生的阴离子在-78℃与有机硼烷，例如与三正丁基硼烷反应，然后升温至室温，然后加热至回流。第三步，加入羟胺-O-磺酸的水溶液得到相应的氨磺酰抗炎症药17。该方法基本来自Huang et al.，Tetrahedron letters，35，7204(1994)。
Figure C0310704200321
合成反应式X说明了从相应的甲基亚磺酰基类似物18制备磺酰胺抗炎症药17的三步方法。甲基亚磺酰基衍生物18可从相应的甲硫基化合物15用1当量氧化剂例如MCPBA氧化制得。第一步，甲基亚磺酰基化合物18与三氟醋酐进行Pummerer重排反应。第二步，粗Pummerer重排产物溶解在乙酸中并与氯气反应得到磺酰氯。第三步，磺酰氯与浓氨反应转变成相应的磺酰胺抗炎症药17。该方法取自Kharash，J.Am.Chem.Soc.，73，3240(1951)。
合成反应式XI说明从相应的4-苯基异噁唑衍生物14制备磺酰胺抗炎症药17常用的两步方法。第一步，磺酰氯和DMF的混合物在室温反应，然后与4-苯基异噁唑14混合加热至大约100℃。这样形成的磺酰氯与过量的浓氨反应得到抗炎剂磺酰胺17。
Figure C0310704200331
合成反应式XII说明从4-苯基异噁唑19制备磺酰胺抗炎症药20的常用三步方法。第一步，在大约100℃时与三氧化硫吡啶络合物反应将4-苯基异噁唑19转变成相应的磺酸。第二步，通过与氯化氧磷作用该磺酸转变成磺酰氯。第三步，磺酰氯与过量的浓氨反应得到抗炎症药磺酰胺20。
Figure C0310704200341
合成反应式XIII说明了从1，2-二苯基丁烯酮21制备4，5-二苯基异噁唑抗炎症药24的常用三步方法。第一步，通过与反应式IV类似的方法，将1，2-二苯基酮21用羟胺处理转变成相应的肟22。第二步，两步将肟22转变成4，5-二苯基异噁唑23。肟22在碱的存在下，如在碳酸氢钠存在下，与碘化钾和碘反应，加热生成卤化物中间体。加入亚硫酸氢钠形成异噁唑23。异噁唑23通过反应式VIII、XI或XII中的任一方法转变成磺酰胺。
反应式XIV说明了制备取代的异噁唑衍生物的5步方法，第一步，取代的苯基苄基酮25首先与氯磺酸反应，随后与氨水反应使端位的磺酰氯转变成磺酰胺，得到相应的磺酰胺衍生物26。第二步，在盐酸和乙醇存在下磺酰氨26与2，5-己二酮反应以2，5-二甲基吡咯衍生物的形式保护起来。在醋酸钠的乙醇水溶液的存在下，这样得到的2，5-二甲基吡咯与羟胺盐酸盐反应转变成肟27。肟27与稍多于2当量的二异丙基氨基锂(LDA)反应，然后将得到的二价阴离子用适当的酰化剂淬火，如用酸酐、酰氯、酯、乙酰咪唑等等淬火，得到水合异噁唑。最后一步，水合异噁唑用酸脱水，未保护的磺酰胺与温热的三氟醋酸(TFA)水溶液反应，最后形成磺酰胺衍生物20。
合成反应式XV说明了制备取代的异噁唑衍生物20的三步合一的方法。第一步，苯基苄基酮磺酰胺衍生物与1，2-双(氯二甲基硅基)乙烷在三乙胺存在下反应，以环二硅胺衍生物的形式保护；第二步，环二硅胺保护的磺酰胺与过量的二异丙基氨基锂反应，随后将得到的二价阴离子用酯淬火，得到相应的水合异噁唑衍生物。第三步，反应混合物与三氟醋酸水溶液反应使水合异噁唑的脱水和氨磺酰基脱保护，得到期待的异噁唑衍生物20。
合成反应式XVI说明了从芳香溴化物制备芳香磺酰胺的三步方法，第一步，芳香溴化物以发生金属转移作用，生成相应的锂衍生物，该衍生物然后立即与二氧化硫气体反应生成芳香亚磺酸，该亚磺酸与羟胺-O-磺酸和醋酸钠反应直接转变成磺酰胺。
类似地，由在异噁唑3位上有(4-溴苯)取代基的化合物开始，用该方法可以制备在该位置上有苯磺酰胺的异噁唑。
Figure C0310704200362
合成反应式XVII说明了制备选择的苯基苄基酮衍生物30的四步一勺烩方法。第一步，在催化量的碘化锌的存在下，取代的苯甲醛29与三甲基硅基氰化物缩合，转变成相应的三甲基硅基氰醇。第二步，三甲基硅基氰醇与二异丙基氨基锂反应形成相应的酰基阴离子，再被取代的溴苄烷基化，得到苯基苄基酮30的三甲基硅基氰醇。第三步和第四步，三甲基硅基氰醇先用三氟醋酸和盐酸水溶液水解，得到相应的氰醇，再与氢氧化钠反应转变成30。
下面的实施例详细描述了制备通式I-V的化合物的方法。这些详细描述属于本发明的范围，并用作属于本发明一部分的上面描述的一般的合成方法的例证。这些详细描述只是为了达到解释的目的，而不限制本发明的范围。除另有说明外，本文的使用的所有的份都用重量表示、所有温度都是摄氏度。所有化合物的NMR光谱都与它们指定的结构相符。
                       实施例1
4-〔5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺
步骤1.苯基苄基酮-肟的制备
羟胺盐酸盐(9.21g，0.132mol)和氢氧化钾(7.43g，0.132mol)悬浮在绝对乙醇(50ml)中，室温搅拌30分钟，一次加入苯基苄基酮(20.0g，0.102mol)的甲苯(200ml)溶液，黄色悬浮液在氮气套内回流16小时。悬浮液冷至室温，倾入水中(200ml)，体系用乙酸乙酯2×150mL萃取，合并有机溶液，用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸镁干燥、过滤。减压除去溶剂得到粗产品固体。固体用热乙醇/水重结晶，过滤，用水洗涤，干燥后得到苯基苄基酮-肟的白色晶体(17.7g，82％)：mp 87-90℃，质谱，MH+＝212，高分辨质谱计算值：C14H13NO：211.0997，实测值：211.0949。
步骤2. 4-〔5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺的制备
步骤1得到的苯基苄基酮肟(6.00g，28.40mmol)的无水四氢呋喃(THF，80mL)的溶液冷至-20℃。35分钟内通过注射器往上述冷溶液中加入正丁基锂(1.6N的己烷溶液44.4mL)，反应温度维持在-10或低于-10℃。该深红色溶液在-10℃搅拌1小时，回温至室温，然后在室温再搅拌1小时。一次性加入醋酐(3.2mL，34.1mmol)，得到的悬浮液不控制温度搅拌2小时。加入水(100mL)，溶液倾到1NHCl(100mL)中，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并有机溶液，用盐酸(1N HCl，100mL)洗涤，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。得到的溶液减压浓缩，得到粗油状物，该油状物用硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/己烷(10-50％乙酸乙酯)洗脱，适当的组分浓缩得到5.0g的3，4-二苯基-4-氢化-5-羟基-5-甲基异噁唑。该固体冷至0℃，然后溶解在冷的氯磺酸(15mL)中。该棕色溶液在0℃搅拌2小时，然后滴加到搅拌着的悬浮的冰(200mL)和二氯甲烷(200mL)中。分层，在0℃将有机相直接加到饱和的氢氧化铵(100mL)溶液中。二相溶液在0℃激烈搅拌2小时，分层，水层用二氯甲烷(50ml)洗涤。合并有机溶液，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发除去大约原来体积一半的溶剂。形成结晶。搅拌的悬浮液冷至0℃并维持30分钟。过滤晶体，用冷的二氯甲烷洗涤，干燥得到4-〔5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺(2.7g，30％)：mp 172-173℃。1H NMR(CD3CN/500MHz)δ7.86(d，J＝8.39Hz，2H)，7.45(m，1H)，7.39(s，4H)，7.37(d，J＝8.39Hz，2H)，5.70(s，2H)，2.46(s，3H)。质谱：MH+＝315。
用相同的方法，只是用其它适当的取代的酸酐和酯代替酸酐，制备下述化合物：
1a)4-〔5-己基-3-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺：mp 140-141℃，1H NMR(CDCl3)δ7.93(d，J＝8.66Hz，2H)，7.28-7.42(m，7H)，4.81(s，2H)，2.83(q，J＝7.65Hz，2H)，1.34(t，J＝7.45，3H)，质谱：M+H＝329。元素分析计算值C17H16N2O3S：C，62.18；H，4.91；N，8.53；S，9.76。实测值：C，62.07；H，4.88；N，8.42；S，9.61。
1b)4-〔5-丙基-3-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺：mp 147-148℃，1H NMR(CDCl3)δ7.92(d，J＝8.46Hz，2H)，7.28-7.44(m，7H)，4.83(s，2H)，2.77(t，J＝7.25，2H)，1.71-1.85(m，2H)，0.98(t，J＝7.45，3H)，元素分析计算值C18H18N2O3S1：C，63.14；H，5.30；N，8.18；S，9.36。实测值：C，63.19；H，5.32；N，8.23；S，9.44。质谱M+H 343。
1c)4-〔5-异丙基-3-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺：mp 166-168℃，1H NMR(CDCl3)δ7.93(d，J＝8.46Hz，2H)，7.27-7.40(m，7H)，4.80(s，2H)，3.08-3.20(m，1H)，1.36(d，J＝6.58Hz，6H)，质谱：M+H 343。
1d)4-〔5-丁基-3-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺：mp 129-131℃，1H NMR(CDCl3)δ7.93(d，J＝8.46Hz，2H)，7.30-7.40(m，7H)，4.81(s，2H)，2.79(t，J＝7.45，2H)，1.67-1.79(m，2H)，1.30-1.42(m，2H)，0.91(t，J＝7.25，3H)，元素分析计算值C19H20N2O3S1：C，64.02；H，5.66；N，7.86；S，8.99。实测值：C，63.22；H，5.52；N，7.51；S，8.67。
1e)4-〔5-异丁基-3-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺：mp 159-160℃，1H NMR(CDCl3)δ7.93(d，J＝8.46Hz，2H)，7.28-7.42(m，7H)，4.84(s，2H)，2.66(d，J＝7.25Hz，2H)，2.08-2.22(m，1H)，0.94(d，J＝6.65，6H)，高分辨质谱计算值C19H20N2O3S：221.0841，实测值：221.0827。元素分析计算值：C19H20N2O3S：C，64.02；H，5.66；N，7.86；S，8.99。实测值：C，63.94；H，5.65；N，7.86；S，8.90。
1f)4-〔5-环己基-3-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺：mp 191-193℃，1H NMR(CDCl3)δ7.94(d，J＝8.46Hz，2H)，7.27-7.41(m，7H)，4.85(s，2H)，2.62-2.85(m，1H)，1.67-1.95(m，7H)，1.22-1.38(m，3H)，质谱：M+H 383高分辨质谱计算值C21H22N2O3S：383.1429，实测值：383.1452。
1g)4-〔5-新戊基-3-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺：1H NMR(CDCl3)δ7.94(d，J＝8.46Hz，2H)，7.26-7.39(m，7H)，4.82(s，2H)，2.71(s，2H)，0.94(s，9H)。质谱M+H 371。
1h)4-〔5-环己基甲基-3-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺：mp151-153℃，1H NMR(CDCl3)δ7.93(d，J＝8.46Hz，2H)，7.29-7.43(m，7H)，4.82(s，2H)，2.67(d，J＝7.05Hz，2H)，1.60-1.92(m，5H)，0.85-1.30(m，6H)。质谱M+H 397。
1i)4-〔5-(4-氯苯基)甲基-3-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺：mp 107-108℃，1H NMR(CDCl3和CD3OD)δ7.91(d，J＝8.46Hz，2H)，7.26-7.42(m，9H)，7.14(d，J＝8.46Hz，2H)，4.85(s，2H)，4.10(s，2H)，质谱：M+H＝425，高分辨质谱计算值C22H17ClN2O3S：425.0727，实测值：425.0736。
1j)4-〔5-二氟甲基-3-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺：mp 172-175℃，1H NMR(CDCl3)δ7.97(d，J＝8.46Hz，2H)，7.30-7.50(m，7H)，6.72(t，J＝52.57Hz，21H)，4.87(s，2H)。19F NMR(CHCl3)-116.45(d，J-53.02Hz)质谱M+H351。
1k)4-〔5-氯甲基-3-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺：：mp 131-133℃，1H NMR(CDCl3)δ7.98(d，J＝8.46Hz，2H)，7.34-7.46(m，7H)，4.84(s，2H)，4.61(s，2H)，质谱：M+H 349，高分辨质谱计算值C16H13ClN2O3S：348.0335，实测值：348.0316。
1l)4-〔5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺：mp 260-269℃，1H NMR(CD3OD)δ9.038(s，＞1H exch)，8.42(d，J＝8.06HZ，2H)，8.12-8.28(m，5H)，7.97(d，J＝8.26Hz，2H)，质谱M+H 316。
1m)4-〔5-丙基-3-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺：1H NMR(CDCl3和CD3OD)δ7.95-7.78(m，2H)，7.10-7.40(m，7H)，2.65-2.78(m，2H)，1.65-1.80(m，2H)，0.88-0.99(m，3H)。质谱M+H 344。
1n)4-〔5-甲氧基甲基-3-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺：mp82-118℃，1H NMR(CDCl3)δ7.93(d，J＝8.66Hz，2H)，7.31-7.45(m，7H)，4.81(s，2H)，4.51(s，2H)，3.48(s，3H)，质谱：M+H 345，高分辨质谱计算值C17H16N2O4S：344.0831，实测值：344.0807。
1o)4-〔5-(3-羟基丙基)-3-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺：mp 88-142℃，1H NMR(CDCl3和CD3OD)δ7.90(d，J＝8.66Hz，2H)，7.26-7.42(m，7H)，3.66(t，J＝6.04Hz，2H)，2.91(t，J＝7.45Hz，2H)，1.93-2.02(m，2H)，质谱：M+H 349，高分辨质谱计算值C18H18N2O4S：358.0987，实测值：358.0958。
                   实施例2
Figure C0310704200411
〔4-〔4-(氨基磺酰基)苯基〕-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)异噁唑-5-基〕丙酸
步骤1. 1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙-1-酮的制 备
氯化铝(9.4g，70.5mmol)悬浮在2-氟苯甲醚(6.6mL，58.8mmol)和无水氯仿(200mL)的溶液中，在干燥的氮气套内冷至0℃。20分钟内将苯乙酰氯(8.6mL，64.7mmol)的无水氯仿(50mL)溶液加入到激烈搅拌下的上述悬浮溶液中，维持反应温度低于5℃。该浅黄色溶液在0℃搅拌1小时，然后倾到冰(200mL)中，不控制温度搅拌16小时。分层，水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取。合并的有机溶液用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂。得到的固体用沸己烷重结晶，过滤干燥，得12.9g(90％)的1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙-1-酮白色晶体。1H NMR(CDCl3/300MHz)δ7.82-7.72(m，2H)，7.35-7.24(m，5H)，6.98(dd，J＝8.46，8.26Hz，1H)，4.22(s，2H)，3.94(s，3H)。19F NMR(CDCl3/282.2MHz)-134.875(m)。
步骤2：1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙-1-酮肟 的制备
羟胺盐酸盐(3.7g，53.2mmol)和氢氧化钾(2.98g，53.2mmol)悬浮在绝对乙醇(25mL)中搅拌30分钟。将从步骤1得到的1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙-1-酮(10.0g，40.9mmol)的甲苯(150mL)悬浮液一次性加入到上述溶液中。该黄色悬浮液加热回流16小时，然后将悬浮液冷至室温。加水(100mL)，得到的溶液用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有机溶液，用饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥、过滤，得到的溶液减压蒸去溶剂得到残留物粗品。残留物用沸乙醇/水结晶、过滤、干燥、得1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙-1-酮肟，为象牙色结晶(10.0g，94％)：1H NMR(CDCl3/300MHz)δ7.42(dd，J＝12.69，2.01，1H)，7.36-7.19(m，6H)，6.89(dd，J＝8.66，8.46Hz，1H)，4.16(s，2H)，3.88(s，3H)。19FNMR(CDCl3/282.2MHz)135.517(m)。
步骤3.〔3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-苯基-异噁唑-5- 基〕丙酸的制备
由步骤2制得的1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙-1-酮肟(2.00g，7.71mmol)和无水四氢呋喃(80mL)在氮气套内冷至-20℃，在20分钟内通过注射器加入正丁基锂(1.6N，12.0mL)，维持反应温度低于-10℃。该深红色的悬浮液在-20℃搅拌1小时，回温至室温，再在室温搅拌1小时。一次性加入丁二酸酐(926mg，9.26mmol)，不控制温度将该黄色反应液搅拌16小时。加入浓硫酸(2.1mL)，反应加热至回流。回流2小时后，棕色混合物冷至室温，用水(100mL)稀释，用乙醚(2×100mL)萃取。醚溶液加稀氢氧化钠溶液(2×100mL)萃取，合并碱萃取液，用浓盐酸酸化至pH＜2。酸性水溶液用乙醚(2×100mL)萃取。该醚溶液减压蒸发得到残留物。残留物用硅胶柱(200cm)纯化，用10％的甲醇/二氯甲烷溶液洗脱，浓缩适当的组分，得到粗产物固体。该固体用热乙醇和0.1NHCl重结晶、过滤、干燥，得到〔3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-苯基异噁唑-5-基〕丙酸，为象牙色结晶(367mg，14％)：mp 129-131℃(分解)，质谱：MH+＝342，1H NMR(CDCl3/300MHz)δ7.39(m，3H)，7.22-7.12(m，4H)，6.87(t，J＝8.46Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.09(t，J＝8.05Hz，2H)，2.80(t，J＝8.05Hz，2H)，19F NMR(CDCl3/282.2MHz)：-135.466(m)
步骤4.〔4-〔4-(氨基磺酰基)苯基〕-3-(3-氟-4-甲氧 基苯基)异噁唑-5-基〕丙酸的制备
从步骤3制得的〔3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-苯基异噁唑-5-基〕丙酸(250mg，0.73mmol)和硫酸(1mL)溶解在绝对乙醇(10mL)中。该无色溶液加热至回流并回流16小时。该溶液冷至室温，加水(20mL)稀释。水溶液用乙醚(2×50mL)萃取，合并醚溶液，用稀氢氧化钠(30mL)洗涤醚溶液。有机溶液用硫酸镁干燥、过滤、减压蒸发得到油状物。该油状物冷至0℃，然后加入氯磺酸(0℃，12mL)。在氮气套内将反应在0℃维持2小时，然后小心地倾到冰中。冰层用二氯甲烷(2×20mL)萃取，有机层直接加到搅拌的0℃饱和的NH4OH溶液(40mL)中。两相反应在0℃反应3小时。分层，水层用二氯甲烷(30mL)萃取。合并有机相溶液，用硫酸镁干燥、过滤、减压蒸发得到粗产品泡状物。该泡状物溶于二氧六环(30mL)，加入氢氧化钠水溶液(10％，0.9mL)，溶液加热回流1小时。溶液冷至室温，加水(20mL)稀释。水层用乙醚(2×30mL)萃取，合并醚溶液，加稀氢氧化钠溶液(5％，2×30mL)萃取。合并醚溶液，用稀氢氧化钠溶液(5％，2×30mL)萃取。合并水溶液，用浓盐酸酯化至pH＜2。酸水溶液用乙醚(2×30mL)萃取。最后得到的乙醚溶液用硫酸镁干燥、过滤、减压蒸发得到粗产物固体。该固体用乙醇/0.1NHCl重结晶、过滤、干燥、得到〔4-〔4-(氨基磺酰基)苯基〕-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)异噁唑-5-基〕丙酸，为奶油色结晶(182mg，59％)：mp 159-161℃(分解)，1H NMR(CDCl3/300MHz)δ7.91(d，J＝8.66Hz，2H)，7.34(d，J＝8.66Hz，2H)，7.14(dd，J＝11.88，2.01Hz)，7.02(d，J＝8.46Hz)，6.87(t，J＝8.46Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.05(t，J＝7.45Hz，2H)，2.74(t，J＝7.45Hz，2H)，19F NMR(CDCl3/282.2MHz)：-135.020(m)
                 实施例3
〔4-〔4-(氨基磺酰基)苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕丙酸
步骤1.〔3，4-二苯基异噁唑-5-基〕丙酸的制备
〔3，4-二苯基异噁唑-5-基〕丙酸的制备可根据实施例2，步骤3的方法，从实施例1，步骤1得到的苯基苄基酮肟与丁二酸酐反应制得，收率45％。mp 123-125℃(分解)，元素分析计算值：C18H15NO3：C，73.71；H，5.15；N，4.78；实测值：C，73.78；H，5.18；N，4.72。
步骤2.〔4-〔4-(氨基磺酰基)苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕 丙酸乙酯的制备
在催化量硫酸的存在下，〔3，4-二苯基异噁唑-5-基〕丙酸与乙醇反应制得相应的乙酯，根据实施例2步骤4的方法，该乙酯立即与氯磺酸反应，随后与氨反应。得到磺酰胺粗产品用闪式色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(10-50％乙酸乙酯)洗脱，浓缩适当的组分，得到〔4-〔4-(氨基磺酰基)苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕丙酸乙酯的玻璃状固体(248mg，60％)：质谱：MH+＝401，1H NMR(CDCl3/300MHz)δ7.93(d，J＝8.46Hz，2H)，7.41-7.30(m，7H)，4.84(s，2H)，4.14(q，J＝7.04Hz，2H)，3.12(t，J＝7.45，2H)，2.81(t，J＝7.45Hz，2H)，1.25(t，J＝7.04Hz，3H)。该产品未经纯化直接用于下步反应。
步骤3.〔4-〔4-(氨基磺酰基)苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕 丙酸的制备
从步骤2得到的〔4-〔4-(氨基磺酰基)苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕丙酸乙酯和氢氧化钠水溶液(10％，0.30mL)溶解在二氧六烷(15mL)中。该溶液加热回流16小时。冷至室温，加水(20mL)，溶液用乙醚(2×30mL)萃取。合并的醚溶液用稀氢氧化钠溶液(5％，2×30mL)萃取。合并所有水溶液，用浓盐酸酸化至pH＜2。酸性水溶液用乙醚(2×30mL)萃取。最后的醚层用硫酸镁干燥、过滤、减压蒸发得到粗产物固体。该固体用二氯甲烷研磨得到结晶。该悬浮液冷至0℃、过滤、和己烷洗涤、干燥、得到〔4-〔4-(氨基磺酰基)苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕丙酸，为白色结晶固体(135mg，73％)：mp 207℃，质谱：MH+＝373，元素分析：计算值：C18H16N2O5S：C，58.06；H，4.33；N，7.52；S，8.61。实测值：C，57.87；H，4.35；N，7.49；S，8.54。
                    实施例4
Figure C0310704200451
4-〔3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺
步骤1. 3-〔3-氟-4-甲氧基苯基〕-5-甲基-4-苯基异噁唑 的制备
从实施例2步骤2中得到的1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙-1-酮肟(2.50g，9.64mmol)与无水四氢呋喃(100mL)在氮气套内冷至-20℃，通过注射器在20分钟内加入正丁基锂(1.6N，15.0mL)，维持反应温度＜-10℃。在-20℃该深红色的悬浮液搅拌1小时，回温至室温，在室温搅拌1小时。一次性加入醋酐(1.1mL，11.6mmol)。黄色反应液在不控温下搅拌2小时。反应液倾到盐酸水溶液(1N，100mL)中，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有机相，用盐酸水溶液(1N，100mL)和饱和食盐水(100mL)各洗涤一次，用硫酸镁干燥、过滤、减压蒸发得到粗产品油状物。该油状物用硅胶柱(250mL)纯化，用乙酸乙酯/己烷(10-40％乙酸乙酯)洗脱，浓缩适当的组分得到3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-氢-5-羟基-4-苯基-5-甲基异噁唑(986mg)。该中间体溶解在四氢呋喃(40mL)中。加入浓硫酸(0.9mL)，反应液加热至回流。1小时后，溶液冷至室温，加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机相用盐酸水溶液(1N，50mL)洗涤，饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)洗涤和饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸镁干燥、过滤减压蒸发得到粗产品，为黑色油状物。用50％的二氯甲烷/己烷溶液洗涤油状物，化合物溶解于溶液中，而黑色杂质不溶。得到的溶液减压蒸发得到＞97mg(29％)3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-苯基异噁唑的泡泡糖状物：质谱：MH+＝284，元素分析：计算值：C17H14NO2F：C，72.07；H，4.98；N，4.94。实测值：C，72.13；H，4.98；N，4.92。
步骤2.〔3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基异噁唑-4-基〕 苯磺酰胺的制备
氯磺酸(8mL)冷至0℃。一次性加入从步骤1得到的3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-苯基异噁唑(375mg，1.32mmol)。该棕色溶液在氮气套内于0℃搅拌2小时，然后滴加至冰(50mL)中。冰层用二氯甲烷(2×30mL)萃取，有机萃取液直接加入到0℃的饱和氢氧化铵水溶液中。该二相反应液在0℃剧烈搅拌2小时，分层。水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，用硫酸镁干燥、过滤、减压蒸发得到粗产物固体。该固体用乙醇和水重结晶，过滤、干燥、得到4-〔3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺，为象牙色结晶(275mg，55％)：mp 175℃(分解)，质谱：MH+＝363，元素分析：计算值：C17H15N2O4FS：C，56.47；H，4.17；N，7.73；S，8.85。实测值：C，56.47；H，4.19；N，7.66；S，8.81。
用类似的方法，只是用其它适当的取代的酮代替苯基苄基酮，制备下列化合物：
4a)4-〔3-(4-氯苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基〕苯磺酰胺：mp 162-164℃，1H NMR(CDCl3)7.97(d，2H，J＝8.46Hz)，7.33-7.26(m，7H)，2.48(s，3H)，元素分析：计算值：C16H13N2O3SCl：C，55.1；H，3.76；N，8.03。实测值：C，55.12；H，3.78；N，8.03。
4b)4-〔3-(4-氟苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基〕苯磺酰胺：mp 152-156℃，1H NMR(CDCl3)2.48(s，3H)，4.84(bs，2H)，7.04(t，1H，J＝8.6Hz)，7.33-7.40(m，4H)，7.94(d，2H，J＝8.4)。高分辨质谱计算值：C16H13FN2O3S：333.0709。实测值：333.0704。
4c)4-〔3-(4-氟-4-甲基苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基〕苯磺酰胺：mp 146-150℃，1H NMR(CDCl3)2.24(s，3H)，2.48(s，3H)，4.97(bs，2H)，6.93(t，1H，J＝9.1Hz)，7.04(m，1H)，7.26-7.37(m，3H)，7.94(d，2H，J＝8.3)。高分辨质谱计算值：C17H15FN2O3S：347.0866。实测值：347.0865。元素分析计算值：C17H15FN2O3S：C，58.95；H，4.37；N，8.03。实测值：C，58.09；H，4.47；N，8.03。
4d)4-〔3-(3-氯-4-甲苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基〕苯磺酰胺：mp 120-122℃，1H NMR(CD3OD)2.30(s，3H)，2.48(s，3H)，4.84(bs，2H)，7.11(m，1H)，7.33-7.40(m，4H)，7.92(d，2H，J＝8.4)。高分辨质谱计算值：C17H15FN2O3S：363.0570。实测值：363.0584。元素分析：计算值：C17H15ClN2O3S：C，56.28；H，4.17；N，7.72。实测值：C，56.02；H，4.38；N，7.54。
4e)4-〔5-甲基-3-(3-吡啶基)-异噁唑-4-基〕苯磺酰胺：mp 110-115℃(分解)，1H NMR(CDCl3)8.57(brs，1H)，8.47(s，1H)，7.88，7.24(AB quartet，4H)，7.51-7.41(m，2H)，2.43(s，3H)。质谱：M+H＝316。
4f)4-〔5-甲基-3-(4-吡啶基)-异噁唑-4-基〕苯磺酰胺：mp 108-110℃(分解)，1H NMR(CDCl3)8.51(d，2H，J＝6.0Hz)，7.9(d，2H，J＝8.46Hz)，7.30-7.26(m，4H)，6.11(s，2H)，2.44(s，3H)。质谱M+H＝316，元素分析：计算值：C15H13N3O3S·H2O：C，54.05；H，4.54；N，12.62。实测值：C，53.65；H，4.08；N，12.42。
4g)4-〔3-(3-氟苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基〕苯磺酰胺：mp 130-136℃(分解)，1H NMR(CDCl3)7.95(d，2H，J＝8.5Hz)，7.33(d，2H)，7.33-7.11(m，4H)，2.50(s，3H)。质谱M+H＝333，元素分析：计算值：C16H13N2O3SF：C，57.82；H，3.94；N，8.43。实测值：C，57.42；H，4.57；N，7.50。
                 实施例5
Figure C0310704200481
5-甲基-4-〔4-甲磺酰基)苯基〕-3-苯基异噁唑
步骤1. 1-苯基-2-〔4-(甲硫基)苯基〕-乙-1-酮的制备：
在氯化铝的存在下，4-甲硫基苯乙酰氯与苯进行FC酰化反应制得标题化合物酮：1H NMR(CDCl3/300MHz)δ7.92(d，J＝8.66Hz，2H)，7.32-7.22(m，7H)，4.24(s，2H)，2.51(s，3H)。
步骤2. 1-苯基-2-〔4-(甲硫基)苯基〕-乙-1-酮肟的制备：
用实施例1步骤1的方法，用步骤1得来的1-苯基-2-〔4-(甲硫基)苯基〕-乙-1-酮与羟胺反应制得标题化合物肟，收率80％。1H NMR(CDCl3/300MHz)δ7.54(d，J＝8.66Hz，2H)，7.32-7.17(m，7H)，4.19(s，2H)，2.36(s，3H)。
步骤3. 5-甲基-4-〔4-(甲硫基)苯基〕-3-苯基异噁唑的制 备：
根据实施例4，步骤1的方法，从步骤2制得的1-苯基-2-〔4-(甲硫基)苯基〕-乙-1-酮肟与醋酐反应制备5-甲基-4-〔4-(甲硫基)苯基〕-3-苯基异噁唑，收率48％。质谱：MH+＝282。高分辨质谱计算值：C17H15NOS：281.0874。实测值：281.0875。分析，计算值：C，72.57；H，5.37；N，4.98；S，11.39。实测值：C，72.56；H，5.41；N，5.00；S，11.34。
步骤4. 5-甲基-4-〔4-(甲磺酰基)苯基〕-3-苯基异噁唑的 制备：
从步骤3得来的5-甲基-4-〔4-(甲硫基)苯基〕-3-苯基异噁唑(100mg，0.355mmol)溶于甲醇(20mL)中。加入Oxone(0.765g，1.24mmol)和水(2mL)，悬浮液在室温搅拌2小时。加水(30mL)，得到的悬浮液冷至0℃，维持0℃ 30分钟，使产物结晶。过滤分离出产物，用水洗涤、干燥、得5-甲基-4-〔4-(甲磺酰基)苯基〕-3-苯基异噁唑(32mg，29％)：mp 54-56℃，质谱MLi+＝320，高分辨质谱计算值：C17H15NO3S：313.077。实测值：313.078。
                      实施例6
〔3-〔3-氟-4-甲氧基苯基〕-4-〔4-(甲磺酰基)苯基〕异噁唑-5-基〕乙酸
步骤1. 1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-〔4-(甲硫基)苯基〕 -乙-1-酮的制备
在氯化铝的存在下，2-氟苯甲醚与4-(甲硫基)苯乙酰氯进行FC酰化反应制得1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-〔4-(甲硫基)苯基〕-乙-1-酮：1H NMR(CDCl3/300MHz)δ7.80-7.70(m，2H)，7.24-7.15(m，4H)，6.98(t，J＝8.26Hz)，4.17(s，2Hz)，3.95(s，3H)，2.46(s，3H)，19F NMR(CDCl3/282.2MHz)：-134.804(m)
步骤2. 1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-〔4-(甲硫基)苯基〕 -乙-1-酮肟的制备
从步骤1制得的1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-〔4-(甲硫基)苯基〕-乙-1-酮与羟胺反应制得1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-〔4-(甲硫基)苯基〕-乙-1-酮肟，收率91％。
1H NMR(CDCl3/300MHz)δ7.40(dd，J＝12.69，2.22Hz，1H)，7.30(d，J＝8.66Hz，1H)，7.18-7.12(m，4Hz)，6.88(dd，J＝8.66，8.46Hz，1H)，4.10(s，2H)，3.87(s，3H)，2.43(s，3H)
步骤3. 3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-〔4-(甲 硫基)苯基〕异噁唑的制备
用实施例4步骤1的方法，从步骤2制得的1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-〔4-(甲硫基)苯基〕-乙-1-酮肟与醋酐反应制得3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-〔4-(甲硫基)苯基〕异噁唑，收率30％，直接用于下步反应。
步骤4.〔3-〔3-氟-4-甲氧基苯基〕-4-〔4-(甲磺酰基) 苯基〕异噁唑-5-基〕乙酸的制备
3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-〔4-(甲硫基)苯基〕异噁唑(326mg，0.99mmol)加无水THF(35mL)，溶液在干燥的氮气套内冷至-78℃。大约3分钟内通过注射器往上述溶液中加入正丁基锂(1.6N的己烷溶液0.74mL)，维持反应温度低于-75℃。该深红色的悬浮液在-78℃搅拌1小时。同时，无水THF(80mL)冷至-78℃并用二氧化碳气体饱和。红色反应液加到二氧化碳饱和的THF中停止反应。黄色反应液回温至室温，历时2小时。然后用水(50mL)和乙醚(80mL)稀释。该溶液用氢氧化钠水溶液(5％，2×50mL)萃取，合并水相，用浓盐酸酸化水层至pH＜2。酸性溶液用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥、过滤、减压蒸发得到粗产品固体。该固体溶解在甲醇(20mL)中，加入肟(2.13g，3.47mmol)和水(3mL)。悬浮液在室温搅拌2小时，加热至回流并维持回流2小时。冷至室温，加入水(35mL)和盐酸水溶液(6N，1mL)。得到的悬浮液冷至0℃，并维持30分钟，过滤，用冷水洗涤、干燥、得到〔3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-〔4-(甲磺酰基)苯基〕异噁唑-5-基〕乙酸，为白色结晶(173mg，43％)：mp 89℃，质谱：MH+＝406。分析，计算值：C19H16NO6FS：C，56.29；H，3.98；N，3.46；S，7.91。实测值：C，56.22；H，4.00；N，3.44；S，7.85。
                        实施例7
3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-〔4-甲磺酰基苯基〕异噁唑
步骤1. 3-氯-4-甲氧基苯基甲基酮
无水氯化铝(281g，2.104mol)和1升不含乙醇的氯仿用冰浴维持0℃，在25分钟内用漏斗加入乙酰氯(162g，2.28mol)的氯仿(300mL)溶液。用1小时往该溶液中加入2-氯苯甲醚(250g，1.75mol)的氯仿(250mL)溶液。反应溶液在室温搅拌16小时，然后倾到冰和水的混合物中。分层，水层用二氯甲烷萃取，合并原来的有机相，用无水MgSO4干燥、过滤、减压浓缩，得到的固体再用二氯甲烷/己烷析晶，得到3-氯-4-甲氧基苯基甲基酮(246g，76％)，不经纯化直接用于下步反应。
步骤2. 3-氯-4-甲氧基苯基乙酸的制备
从步骤1得到的3-氯-4-甲氧基苯基甲基酮(10.0g，54.2mmol)与三氟化硼醚络合物(26.6mL，0.216mol)及甲醇(20mL)的混合物加到四醋酸铅(24g，54.2mmol)与甲苯(50mL)的悬浮溶液中。混合物在室温下搅拌16小时，加水(50mL)处理。分层，水层用甲苯洗。甲苯溶液用无水MgSO4干燥、过滤、减压浓缩，得到的油状物溶解在40mL的二氧六环中，加过量的2.5N氢氧化钠溶液处理。该溶液在室温下搅拌2小时，减压浓缩。残留物用二氯甲烷萃取，水相用浓HCl酸化。酸性溶液用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取液用无水MgSO4干燥、过滤、减压浓缩，得到纯3-氯-4-甲氧基苯基乙酸(9.11g，84％)，直接用于下步反应。
步骤3. 2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-〔4-(甲硫基)苯基〕 -2-丙烯酸的制备
从步骤2得到的3-氯-4-甲氧基苯基乙酸(4.50g，22.4mmol)，4-甲硫基苯甲醛(2.70g，20.4mmol)和三乙胺(2.8mL，20.4mmol)的混合物溶于40mL的醋酐中，加热回流3小时。溶液冷至110℃，小心加入70mL水处理，冷至室温，形成2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-〔4-(甲硫基)苯基〕-2-丙烯酸结晶，过滤分离，空气干燥得到5.68g(75％)的纯化合物，直接用于下步反应。
步骤4. 1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-〔4-(甲硫基)苯基〕 -乙-1-酮的制备
从步骤3制得的1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-〔4-(甲硫基)苯基〕丙烯酸(5.00g，14.9mmol)和三乙胺(2.20g，15.7mmol)与50mL甲苯的溶液冷至0℃，用注射器加入二苯基磷酰基叠氮(3.20g，14.9mmol)进行反应。该溶液在0℃维持30分钟，然后加水稀释。分层，水相用乙醚洗涤。原来的甲苯溶液与醚萃取液合并，用无水MgSO4干燥、过滤、浓缩除去乙醚。剩余的甲苯溶液加热至115℃加热90分钟。用叔丁醇(1.50g，16.4mmol)处理，再维持这个温度30分钟。该溶液冷至90℃，用1.4mL浓盐酸处理，冷至室温。溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥、过滤、浓缩，得到1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-〔4-(甲硫基)苯基〕-乙-1-酮，该固体直接用于下步反应：1H NMR(CDCl3/300MHz)δ7.90(d，J＝8.66Hz，2H)，7.29-7.24(m，3H)，7.11(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)，6.88(d，J＝8.46Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.86(s，3H)，2.55(s，3H)。
步骤5. 1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-〔4-(甲硫基)苯基〕 -乙-1-酮肟的制备
用实施例1步骤1的方法，从步骤4制得的1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-〔4-(甲硫基)苯基〕-乙-1-酮与羟胺反应制备1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-〔4-(甲硫基)苯基〕-乙-1-酮肟，收率41％。1H NMR(CDCl3/300MHz)δ7.69(d，J＝2.22Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.66，2.22Hz，1H)，7.21-7.16(m，4H)，6.86(d，J＝8.66Hz，1H)，4.11(s，2H)，3.89(s，3H)，2.44(s，3H)。
步骤6. 3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-〔4-甲磺酰基苯基〕 -5-甲基异噁唑的制备
用实施例4步骤1描述的方法，从步骤5得到的1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-〔4-(甲硫基)苯基〕-乙-1-酮肟与醋酐反应制备3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-〔4-(甲硫基)苯基〕异噁唑，收率26％，然后用实施例5步骤4描述的方法，用过硫酸氢钾制剂(Oxone)氧化成3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-〔4-甲磺酰基苯基〕异噁唑，质谱：MLi+＝384，高分辨质谱计算值：C18H17ClNO4S(M+H)：378.0567，实测值：378.0573。
                     实施例8
Figure C0310704200531
〔4-〔4-(甲磺酰基)苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕乙酸
步骤1.〔4-〔4-(甲硫基)苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕乙 酸的制备
根据实施例6步骤4的详细方法，实施例5步骤3的4-〔4-(甲硫基)苯基〕-5-甲基-3-苯基异噁唑羧化制备〔4-〔4-(甲硫基)苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕乙酸，收率35％。质谱：MH+＝326，高分辨质谱计算值：C18H15NO3S：325.0773，实测值：325.0776。
步骤2.〔4-〔4-(甲磺酰基)苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕 乙酸的制备
根据实施例5步骤4详尽的方法，步骤1的〔4-〔4-(甲硫基)苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕乙酸用过硫酸氢钾制剂氧化制备〔4-〔4-(甲磺酰基)苯基〕-3-苯基)异噁唑-5-基〕乙酸，收率80％。质谱：MH+＝326，高分辨质谱计算值：C18H16NO5S(M+H)：358.0749，实测值：358.0769。
                       实施例9
Figure C0310704200541
〔4-〔4-(氨基磺酰基)苯基〕-3-苯基)异噁唑-5-基〕乙酸
步骤1. 3，4-二苯基-5-甲基异噁唑的制备
苯基苄基酮(实施例1步骤1)(6.00g，28.40mmol)的无水THF(80mL)溶液冷至-20℃。35分钟内通过注射器将正丁基锂(1.6N/己烷，44.4mL)加到上述溶液中，反应温度维持在-10℃或低于-10℃。深红色溶液在-10℃搅拌1小时，回温至室温，然后在室温再搅拌1小时。一次性加入醋酸(3.2mL，34.1mmol)，得到的悬浮液在不控制温度下搅拌2小时。加水(100mL)，该溶液倾到1N HCl(100mL)中，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并有机溶液，用盐酸(1N HCl，100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水MgSO4干燥、过滤。得到的溶液减压浓缩，得到粗产物油状物。该油状物上硅胶柱，用乙酸乙酯/己烷(10-50％乙酸乙酯)洗脱，浓缩适当的组分，得到5.0g 3，4-二苯基-4-氢-5-羟基-5-甲基异噁唑。3，4-二苯基-4-氢-5-羟基-5-甲基异噁唑(5.00g，19.74mmol)加到300mg浓硫酸和30mL甲苯中。该溶液加热回流1小时，用水洗涤。甲苯溶液用无水MgSO4干燥、过滤减压浓缩，残留物不经纯化直接用于下步反应。
步骤2.(3，4-二苯基异噁唑-5-基)乙酸的制备
根据实施例6步骤4的方法，3，4-二苯基-5-甲基-异噁唑(步骤1)经过羧化制备(3，4-二苯基异噁唑-5-基)乙酸，收率53％。质谱：MH+＝280，高分辨质谱计算值：C17H14NO3(M+H)：280.0894，实测值：280.0897。分析：计算值：C17H13NO3：C，73.11；H，4.69；N，5.01。实测值：C，72.91；H，4.73；N，4.97。
步骤3.〔4-〔4-(氨基磺酰基)苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕 乙酸的制备
根据实施例2步骤4的方法，1-(3，4-二苯基异噁唑-5-基)乙酸经氯磺酰化，随后氨解制备〔4-〔4-(氨磺酰基)苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕乙酸，收率60％，mp 61℃，质谱：MH+＝359。
                  实施例10
Figure C0310704200551
4-〔5-羟甲基-3-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺
4-〔5-甲基-3-苯基-4-基〕苯磺酰胺(实施例1)(20.965g，66.69mmol)和THF(1.4L)冷至-78℃(干冰/丙酮浴)加入事先量好体积的Z-Buli(167mL，266.76mmol)，使反应液变成亮红色。15分钟后，用NaCl/冰/水浴替换干冰/丙酮浴。反应液在15分钟内回温至-5℃，并维持在-5℃ 30分钟。用干冰/丙酮浴替换NaCl/冰/水浴，使反应液冷至-71℃。用二个14#针(Ca，4psi)和相似的导管将氧气加入到上述溶液中。10分钟内原来的红色悬浮反应液变成ocre-黄色悬浮液。加氧连续30多分钟。移开氧气管和出O2，通过注射器加入三甲基亚磷酸酯(67mL，566.97mmol)。15分钟后，一次性加入醋酸(125mL)和水(125mL)溶液，使反应液变成模糊的亮黄色，反应温度升至-50℃。移去干冰浴，反应回温至室温。加入饱和食盐水(700mL)，分层。水层用乙酸乙酯(150mL)洗涤，合并有机相。有机相用水，NaHCO3(5×100mL)和饱和食盐水洗涤，用无水MgSO4干燥、过滤。得到的有机相加甲苯(125mL)稀释，减压浓缩，反复三次，得到棕色粘油状物。该粗产品用闪式层析柱(硅胶，10×18cm柱，己烷/乙酸乙酯(1/2)至己烷/乙酸乙酯(1/2)逐步梯度洗脱)纯化得到黄色固体(11.25g)。该固体溶解于乙酸乙酯(500mL)和丙酮(60mL)。浓缩部分溶液，加入己烷得到黄色固体，减压过滤收集该产品。该固体溶解于少量丙酮，加至热水(800mL，70℃)中，得到期待的产品，为极细结晶的黄色产物(7.89g，36％)：mp 188-189℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.81(d，J＝8.26Hz，2H)，7.26-7.55(m，9H)，5.77(t，J＝4.84，1H)，4.54(d，J＝4.84，2H)。分析：计算值：C16H14N2O4S：C，58.17；H，4.27；N，8.48。实测值：C，58.22；H，4.31；N，8.50。质谱：M+H：331。
                     实施例11
〔4-〔4-(氨基磺酰基)苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕羧酸，
4-〔5-羟甲基-3-苯基-4-基〕苯磺酰胺(实施例10)(0.64g，1.94mmol)的丙酮溶液于-78℃(干冰-丙酮浴)小心加入Jones试剂(0.7mL，2.44M CrO3的H2SO4水溶液)反应液升温至0℃，再加0.7ml Jones试剂(2.44M CrO3的硫酸水溶液)。反应液回温至室温，搅拌过夜，加入异丙醇(2mL)，搅拌2小时。反应液加乙酸乙酯稀释，用水洗涤，无水硫酸镁干燥，用硅藻土过滤，减压浓缩得到固体。该固体用甲苯重结晶得到期待的产物(0.075g，11％)为褐色固体：mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.70(d，J＝8.46Hz，2H)，7.08-7.50(m，9H)。
                      实施例12
Figure C0310704200571
4-〔5-羟基-3-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺
步骤1. 3，4-二苯基异噁唑啉-5-酮的制备
在氮气套内，苯基苄基酮肟(50.59g，239mmol)的无水THF(1L)溶液冷至-78℃(干冰/丙酮浴)，15分钟内，通过套管加正-BuLi(375mL的1.6M己烷，599mmol)。在-78℃20分钟后，干冰/丙酮浴用NaCl/冰/H2O替换，反应温度回温至0℃历时1小时。再用干冰/丙酮浴替换NaCl/冰/H2O浴。温度达到-78℃时，将反应液转移至1500mL的干冰粉中，得到的黄色混合物室温放置液过夜。该清亮淡黄色溶液与700mL 3N HCl混合。反应液加热回流1小时，冷至室温。反应液用饱和食盐水稀释(500mL)，分层。水层用二氯甲烷/乙酸乙酯(2/1)萃取(400mL)。合并有机相，用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩得到棕色固体。该固体再溶解于热THF中，加入己烷得到蓬松的灰白色结晶固体(30.4g，54％)。第二次得到产品(12.66g，22％)：mp 162-163℃(分解)，该产品不经纯化可直接使用。
步骤2. 4-〔5-羟基-3-苯基-4-基〕苯磺酰胺的制备
从步骤1得到的3，4-二苯基异噁唑啉-5-酮(15.6g，65.75mmol)小心地加至ClSO3H(160mL)中用NaCl/冰/水浴冷却。2小时后，粗反应混合物小心倾到冰中，得到粗产物磺酰氯沉淀，减压液过滤收集。收集到的固体溶解于二氯甲烷中，得到的二相分层，有机相用无水MgSO4干燥。该清亮的淡黄色溶液慢慢加到冷的(0℃)饱和NH3/二氯甲烷溶液中。得到的悬浮液用甲醇稀释，用KHSO(0.25M)洗涤。有机相用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩得到棕黄色固体，减压过滤收集。该固体溶解于少量1N NaOH溶液，过滤，用二氯甲烷洗涤。水层用浓HCl酸化，得到灰白色固体(3.70g，18％)：mp 207℃(分解)。1H NMR(D2O with NaOD)δ7.48(d，J＝8.46Hz，2H)，7.38-7.20(m，5H)，7.14(d，J＝8.26，2H)。甲醇性/水KHSO4洗涤相部分蒸发，另外得到8.94g(43％)棕黄色固体。
                      实施例13
4-〔3-甲基-5-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺
步骤1. 1，2-二苯基-1-丁烯-3-酮肟的制备
1，2-二苯基-1-丁烯-3-酮(1.5g，7mmol)的乙醇(15mL)溶液加到羟胺盐酸盐(500mg，7mmol)和NaHCO3(1g)的水(7mL)溶液中。混合物加热回流5小时，期间薄层色谱表明未反应完全。再加入羟胺盐酸盐(500mg，7mmol)，继续加热回流过夜。反应液冷却，倾到水(100mL)中，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。粗产品在硅胶上层析，用5％乙酸乙酯/甲苯洗脱得到450mg(30％)期待的肟，为结晶性固体：mp 138-141℃。分析：计算值：C16H15NO：C，80.98；H，6.37；N，5.90。实测值：C，80.79；H，6.25；N，6.09。
步骤2. 3，4-二苯基-5-甲基异噁唑的制备
从步骤1得来的肟(450mg，1.9mmol)与NaHCO3(650mg，7.7mmol)的THF(6mL)和水(6mL)溶液与在铝箔包装的容器内加入碘化钾(1.1g，6.6mmol)和碘(525mg，2mmol)的水(4mL)溶液。反应液加热回流7小时，然后室温搅拌过夜。加入饱和的硫酸氢钠水溶液(5mL)，反应混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤和浓缩滤液后得到粗产物。粗产物用硅胶层析纯化，甲苯洗脱得到290mg(57％)的异噁唑油状物，放置后结晶：mp 92-94℃。分析：计算值：C16H13NO：C，81.31；H，5.57；N，5.95。实测值：C，81.31；H，5.71；N，6.18。
步骤3. 4-〔3-甲基-5-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺的制备
从步骤1得到的异噁唑(255mg，1.1mmol)的氯磺酸(1mL)溶液在0℃搅拌3小时。0℃反应液小心加到浓NH4OH(6mL)中。得到的反应混合物在0℃搅拌1小时。反应液用水小心稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩滤液得到粗产物。该产品用硅胶层析纯化，用25％乙酸乙酯/甲苯洗脱得到期待的磺酰胺结晶性固体(110mg，40％)。mp 185-187℃。分析：计算值：C16H14N2O3S：C，61.13；H，4.49；N，8.91；S，10.20。实测值：C，60.88；H，4.61；N，8.55；S，10.40。
                     实施例14
Figure C0310704200591
4-〔3-乙基-5-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺
步骤1. 1，2-二苯基-1-戊烯-3-酮的制备
溴化氢(30％的乙酸溶液，30mL)在15分钟内于0℃加到1-苯基-2-丁酮(14.8g，0.10mol)和苯甲醛(10.6g，0.10mol)的乙酸(100mL)溶液中，在室温搅拌20小时。微红色混合物倾到750mL冷水中搅拌15分钟。反应混合物用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取液用水(5×100mL)洗涤，硫酸钠干燥、过滤、浓缩。用硅胶层析纯化，得到酮的油状物，可直接用于下步反应。
步骤2. 1，2-二苯基-1-戊烯-3-酮肟的制备
氢氧化钾(0.77g，0.014mol)加到羟胺盐酸盐(0.95g，0.014mol)的水(4mL)溶液中。加入乙醇(40mL)，过滤掉白色固体。滤液加到1，2-二苯基-1-戊烯-3-酮(步骤1)(2.7g，0.011mol)的乙醇(10mL)溶液中。75℃加热3.5小时后，溶液浓缩成油状固体。硅胶层析纯化，用己烷重结晶得到肟，为白色固体。元素分析计算值：C17H17NO(251.33)：C，81.24；H，6.82；N，5.57。实测值：C，81.37；H，6.87；N，5.50。
步骤3. 4，5-二苯基-3-乙基异噁唑的制备
NaHCO3(1.34g，0.016mol)的水(13mL)溶液加到1，2-二苯基-1-戊烯-3-酮肟(步骤2)(1.0g，0.004mol)的THF(14mL)溶液中。反应容器用铝箔盖上。在5分钟内滴加碘化钾(2.31g，0.014mol)和碘(1.11g，0.0044mol)的水(8.5mL)溶液，得到的溶液加热回流5小时。冷至室温后，加入饱和的硫酸氢钠溶液(10mL)。加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。乙酸乙酯层用Na2SO4干燥、过滤、浓缩至油状物。硅胶层析纯化得到标题异噁唑。元素分析计算值：C17H15NO(249.32：C，81.90；H，6.06；N，5.62。实测值：C，82.08；H，5.83；N，5.62。
步骤4. 4-〔3-乙基-5-苯基异噁唑基〕苯磺酰胺的制备
异噁唑(步骤3)(14g，0.043mol)的氯磺酸(15mL)溶液在0℃搅拌4小时。该冷溶液非常缓慢地滴加到NH4H(100mL)中。搅拌1小时后，加入水(100mL)，混合物用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。合并的乙酸乙酯萃取液用Na2SO4干燥、过滤、浓缩得到固体。该粗产物固体用硅胶层析纯化，得到磺酰胺固体：mp 167(分解)。元素分析：计算值：C17H16N2O3S：C，62.18；H，4.91；N，8.53。实测值：C，62.20；H，4.75；N，8.48。
实施例15
Figure C0310704200611
4-〔3-异丙基-5-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺
用实施例14的方法，用3-甲基-1-苯基-2-丁酮代替1-苯基-2-丁酮，得到标题化合物：mp 205℃(分解)。元素分析计算值：C18H18N2O3S：C，63.14；H，5.30；N，8.18。实测值：C，62.80；H，5.37；N，7.89。
                  实施例16
Figure C0310704200612
4-〔5-苯基-3-丙基-异噁唑-4-基〕苯磺酰胺
用实施例14的方法，用1-苯基-2-戊酮代替1-苯基-2-丁酮，得到标题化合物：mp 167℃(分解)。元素分析计算值：C18H18N2O3S：C，63.14；H，5.30；N，8.18。实测值：C，62.95；H，5.51；N，8.01。
                  实施例17
4-〔3-乙基-5-(4-甲基苯基)异噁唑-4-基〕苯磺酰胺
用实施例14的方法，用对甲苯甲醛代替苯甲醛，制到标题物质：mp 191℃(分解)。元素分析计算值：C18H18N2O3S：C，63.14；H，5.30；N，8.18。实测值：C，63.06；H，5.26；N，8.10。
                  实施例18
4-〔3-丁基-5-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺
步骤1. 1-苯基-2-己酮的制备
在1.5小时内，溴化丁基镁(2.M/THF，200mL，0.4mol)滴加至搅拌的冷(-5℃)苯乙酸甲酯(9.8g，0.065mol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(7g，0.072mol)的600mL THF泥浆中。在室温搅拌20小时后，滴加1N HCl(100mL)。1.5小时后，加水(100mL)，分层。有机相用Na2SO4干燥、过滤、浓缩成油状物。该己酮用硅胶层析纯化。
步骤2. 4-〔3-丁基-5-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺的制备
按实施例14的方法，用1-苯基-2-己酮代替1-苯基-2-丁酮，得到标题产物。mp 150℃(分解)。元素分析计算值：C19H20N2O3S：C，64.02；H，5.66；N，7.86。实测值：C，63.70；H，5.93；N，7.75。
                实施例19
4-〔3-甲基-5-(4-甲基苯基)异噁唑-4-基〕苯磺酰胺
步骤1. 4-(4-甲基苯基)-3-苯基-3-丁烯-2-酮的制备
苯基丙酮(5g，37mmol)，对甲苯甲醛(4.5g，37mmol)和哌啶(125mg)的苯溶液(30mL)加热回流24小时。混合物浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱，得到3g期待的酮油状物。该油状物不经纯化可直接使用。
步骤2. 4-〔3-甲基-5-(4-甲基苯基)异噁唑-4-基〕苯磺酰胺的制备
按实施例14的方法，用4-(4-甲基苯基)-3-苯基-3-丁烯-2-酮(步骤1)代替1，2-二苯基-1-戊烯-3-酮，得到标题产物：mp 191-193℃。元素分析计算值：C17H16N2O3S(328.39)：C，62.18；H，4.91；N，8.53；S，9.76。实测值：C，61.93；H，4.95；N，8.36；S，9.40。
                 实施例20
Figure C0310704200632
4-[5-(4-氯苯基)-3-甲基异噁唑-4-基]苯磺酰胺
步骤1. 4-(4-氯苯基)-3-苯基-3-丁烯-2-酮的制备
按上述实施例19步骤1的方法，在哌啶(125mg)的存在下，苯基丙酮(7.9g，58mmol)在苯(40mL)中与对氯苯甲醛(8.15g，58mmol)反应，粗产物用乙醇重结晶纯化得到5.5g(45％)期待的酮的结晶固体：mp 126-127℃。元素分析计算值：C16H13OCl(256.73)：C，74.85；H，5.10；Cl，13.81。实测值：C，74.75；H，5.01；Cl，13.61。
步骤2. 4-〔5-(4-氯苯基)-3-甲基异噁唑-4-基〕苯磺酰 胺的制备
按实施例14的方法，用4-(4-氯苯基)-3-苯基-3-丁烯-2-酮(步骤1)代替1，2-二苯基-1-戊烯-3-酮，得到标题产物(950mg，31％)：mp 194-197℃。元素分析计算值：C16H13N2O3ClS(348.81)：C，55.10；H，3.76；N，8.03；S，9.19。实测值：C，55.16；H，3.87；N，7.72；S，9.33。
               实施例21
Figure C0310704200641
4-〔5-(4-氟苯基)-3-甲基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺
步骤1. 4-(4-氟苯基)-3-苯基-3-丁烯-2-酮的制备
按实施例19步骤1的方法，在哌啶(125mg)的存在下，苯基丙酮(6.75g，50mmol)在苯(40mL)中与4-氟苯甲醛(6.25g，50mmol)反应，粗产物用己烷重结晶得到7.9g(66％)的期待的产物的结晶固体。mp 88-89℃。元素分析计算值：C16H13FO(240.28)：C，79.98；H，5.45。实测值：C，79.66；H，5.50。
步骤2. 4-〔5-(4-氟苯基)-3-甲基异噁唑-4-基〕苯磺酰 胺的制备
按实施例14的方法，用4-(4-氟苯基)-3-苯基-3-丁烯-2-酮(步骤1)代替1，2-二苯基-1-戊烯-3-酮，得到标题浓缩产物(225g、40％)：mp 174-175℃。元素分析计算值：C16H13N2FO3S(332.36)：C，57.82；H，3.94；N，8.43；S，9.65。实测值：C，57.66；H，3.84；N，8.22；S，9.78。
                   实施例22
3-甲基-5-(4-甲磺酰基苯基)-4-苯基异噁唑
步骤1. 4-(4-甲硫基苯基)-3-苯基-3-丁烯-2-酮的制备
按实施例19步骤1的方法，在哌啶(125mg)的存在下，苯基丙酮(5g，35mmol)在苯(40mL)中与4-甲硫基苯甲醛(5.25g，35mmol)反应，粗产物用乙酸乙酯和己烷重结晶得到酮(3g，32％)：mp 67-68℃。元素分析计算值：C17H16OS(268.38)：C，76.08；H，6.01；S，11.95。实测值：C，75.80；H，5.91；S，11.89。
步骤2. 4-(4-甲硫基苯基)-3-苯基-3-丁烯-2-酮肟的制 备
从步骤1得到的酮(3g，11mmol)，羟胺盐酸盐(765mg，11mmol)和乙酸钠(905mg，11mmol)的乙醇(30mL)和水(3mL)溶液加热回流95分钟。反应液冷却，加水(25mL)，粗肟过滤。用乙醇和水重结晶，得到纯肟(2.65g，85％)：mp 151-152℃。元素分析计算值：C17H17NOS(283.39)：C，72.05；H，6.05；N，4.94；S，11.31。实测值：C，71.96；H，6.10；N，4.71；S，11.45。
步骤3. 5-(4-甲硫基苯基)-4-苯基-3-甲基异噁唑的制备
按实施例13步骤2的方法，在NaHCO3(600mg，7mmol)的存在下，步骤2制得的肟(500mg，1.7mmol)在THF(10mL)和水(10mL)中与碘(450mg，1.7mmol)和KI(1g，6mmol)反应。粗产物用硅胶层析纯化，甲苯洗脱。产物用乙酸乙酯和己烷重结晶，分离得到期待的异噁唑(460mg，96％)：mp 88-90℃。元素分析计算值：C17H15NOS(281.38)：C，72.57；H，5.37；N，4.98；S，11.40。实测值：C，72.19；H，5.49；N，4.66；S，11.79。
步骤4. 3-甲基-5-(4-甲磺酰基苯基)-4-苯基异噁唑的制备
步骤3得到异噁唑(450mg，1.6mmol)溶解于THF(6mL)和甲醇(12mL)中，室温下往里滴加进硫酸氢钾制剂(1.6g)的水(6mL)溶液。反应液搅拌2小时，用水稀释、过滤。粗产物用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到纯砜(475mg，95％)：mp 183-185℃。元素分析计算值：C17H15NOS(313.38)：C，65.16；H，4.82；N，4.47；S，10.23。实测值：C，65.06；H，4.93；N，4.31；S，10.37。
                    实施例23
4-[3-甲基-4-苯基异噁唑-5-基]苯磺酰胺
步骤1. 3-(4-三甲基硅乙基磺酰基苯基)-4-苯基-5-甲基异 噁唑的制备
在-70℃和氩气保护，在THF(15mL)中，从二异丙胺(850mg，8.4mmol)和正丁基锂(4.2mL 1.84M/THF，7.7mmol)制备二异丙胺锂。将实施例22得到的5-(4-甲磺酰苯基)-4-苯基-3-甲基异噁唑(2.0g，6.4mmol)的THF(15mL)溶液在-70℃，10分钟内加到上述溶液，再搅拌45分钟。在10分钟内加入冷三甲基硅碘甲烷(2.0g，9.6mmol)的THF(10mL)溶液，搅拌15分钟，回温至25℃。搅拌24小时后，加水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥。过滤，浓缩，粗产物甲基硅烷醚用硅胶层析法纯化，用乙酸乙酯和甲基混合物洗脱得到2.0g期待的化合物，不经进一步纯化可直接使用。
步骤2. 4-[3-甲基-4-苯基异噁唑-5-基]苯磺酰胺的制备
从步骤1得到的甲基硅烷醚(2.0g，5mmol)和氟化四正丁基铵(15mL，1M/THF，15mmol)在THF(16mL)中在氩气保护下加热回流2小时。冷至室温后，加入乙酸钠(1.85g，22.5mmol)的水(10mL)溶液，随后加入羟胺-O-硫酸(2.85g，25mmol)。反应混合物在室温搅拌18小时。加入水和乙酸乙酯，分出有机相，用硫酸镁干燥。干燥的溶液过滤，减压浓缩。粗产物层析纯化，用乙酸乙酯和甲苯混合物洗脱，层析的产物用乙酸乙酯和己烷重结晶得到期待的磺酰胺(1.0g，64％)：mp 187-188℃。元素分析计算值：C16H14N2O3S(314.36)：C，61.13；H，4.49；N，8.91；S，10.20。实测值：C，61.19；H，4.57；N，8.82；S，10.23。
                       实施例24
Figure C0310704200671
4-[3-甲基-5-(3-氯苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺
步骤1. 4-(3-氯苯基)-3-苯基-3-丁烯-2-酮的制备
按实施例19步骤1的方法，在哌啶(125mg)的存在下，苯基丙酮(5g，37mmol)在苯(30mL)中与3-氯苯甲醛(5.25g，37mmol)反应，粗产物酮用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到期待的酮(5.5g，57％)：mp 91-92℃。元素分析计算值：C16H13N2ClO(256.73)：C，74.85；H，5.10。实测值：C，74.67；H，5.19。
步骤2. 4-(3-氯苯基)-3-苯基-3-丁烯-2-酮肟的制备
按实施例22步骤2的方法，从步骤1得到的酮(5.5g，20mmol)，羟胺盐酸盐(1.5g，20mmol)和乙酸钠(1.7g，20mmol)的乙醇和水溶液加热回流。粗产物肟用乙醇和水重结晶，得到纯肟(5g，89％)：mp 161-163℃。元素分析计算值：C16H14ClNO(271.75)：C，70.72；H，5.19；N，5.15。实测值：C，70.55；H，5.25；N，5.09。
步骤3. 5-(3-氯苯基)-4-苯基-3-甲基异噁唑的制备
按实施例13步骤2的方法，从步骤2(5g，18mmol)得到的肟在NaHCO3(6.3g，74mmol)的存在下，在THF(100mL)和水(80mL)中，与碘(4.7g，18mmol)和碘化钾(10.6g，63mmol)反应。粗产物异噁唑用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到纯异噁唑(4.8g，95％)：mp 101-103℃。元素分析计算值：C16H12ClNO(269.73)：C，71.25；H，4.48；N，5.19。实测值：C，71.10；H，4.28；N，5.00。
步骤4. 4-[3-甲基-5-(3-氯苯基)异噁唑-4-基]苯磺酰胺的 制备
按实施例14步骤4的方法，从步骤3得到的异噁唑(2g，7.4mmol)与氯磺酸(18mL)反应，用NH4OH淬火。粗产物用乙酸乙酯重结晶，得到纯磺酰胺(220mg)：mp 176-178℃。元素分析计算值：C16H13ClN2O3S(348.81)：C，55.10；H，3.76；N，8.03；S，9.19。实测值：C，54.60；H，3.63；N，7.77；S，9.21。
                   实施例25
4-[3-羟甲基-5-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺
在氩气保护下，往4-[3-甲基-5-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺(实施例13)(500mg，1.6mmol)和四甲基1，2-乙二胺(560mg，4.8mmol)的THF(15mL)溶液中加正丁基锂(2.6mL的1.84M/乙烷，4.8mmol)。混合物回温至-30℃ 5分钟，再冷至-70℃。加入(1R)-(-)-(10-樟脑磺酰基)oxaziridine(1g，4.5mmol)的THF(5mL)溶液。-70℃搅拌10分钟后反应回温至室温。反应液倾入水，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产物用硅胶层析纯化，用丙酮和己烷混合物洗脱。层析产物用乙酸乙酯和己烷重结晶，得90mg期待的醇：mp 198-200℃。元素分析计算值：C16H14N2O4S(330.36)：C，58.17；H，4.27；N，8.48；S，9.71。实测值：C，58.18；H，4.51；N，8.14；S，9.58。
                 实施例26
Figure C0310704200691
4-(4-氨磺酰基苯基)-5-苯基-异噁唑-3-乙酸
在氩气保护，往冷(-70℃)的4-[3-甲基-5-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺，实施例13(500mg，1.6mmol)和四甲基1，2-乙二胺(5mL)的四氢呋喃(15mL)溶液中加正丁基锂(2.6mL，1.84M/己烷，4.8mmol)的溶液，历时5分钟。反应液回温至-30℃ 5分钟。再冷至-70℃。经混合物中通二氧化碳气泡10分钟，温度回温至25℃。反应液倾到1MHCl中，用乙酸乙酯萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩。粗产物用硅胶层析纯化，用乙酸乙酯和含1％乙酸的甲苯混合液洗脱，得到45mg期待的羧酸，为玻璃状物。元素分析计算值：C17H14N2O5S(358.37)：C，56.98；H，3.94；N，7.82；S，8.95。实测值：C，56.65；H，4.09；N，7.61；S，9.11。
                实施例27
3-甲基-4-(4-甲磺酰基苯基)-5-苯基异噁唑
步骤1. 4-苯基-3-(4-甲硫基苯基)-3-丁烯-2-酮的制备
根据美国专利4,517,192，Jan 31，1983，G.Y.Lesher描述的方法合成4-甲硫基苯基丙酮。随后用实施例19(步骤1)的方法，在哌啶的存在，4-甲硫基苯基丙酮(11.2g，62mmol)在苯(75mL)中与苯甲醛(6.6g，62mmol)反应。粗产品层析纯化，用乙酸乙酯和己烷混合物洗脱得到期待的酮结晶固体(14g，82％)：mp 91-93℃。元素分析计算值：C17H16OS(268.38)：C，76.08；H，6.01；S，11.95。实测值：C，76.15；H，6.08；S，11.79。
步骤2. 3-甲基-4-(4-甲磺酰基苯基)-5-苯基异噁唑的制备
按实施例22的方法，用4-苯基-3-(4-甲硫基苯基)-3-丁烯-2-酮代替4-(4-甲硫基苯基)-3-苯基-3-丁烯-2-酮，得到标题化硅产物(250mg，79％)：mp 144-145℃。元素分析计算值：C17H15NO3S(313.38)：C，65.16；H，4.82；N，4.47；S，10.23。实测值：C，65.26；H，4.78；N，3.99；S，10.22。
                    实施例28
Figure C0310704200701
4-{3-[2-(4-氯苯基)-2-羟乙基]-5-苯基异噁唑-4-基}苯磺酰胺
在氩气保护下，往冷(-70℃)4-(3-甲基-5-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺(实施例13)(250mg，0.8mmol)和四甲基1，2-乙二胺(277mg，2.4mmol)的THF(5mL)溶液中加正丁基锂(1.3mL，1.84M/己烷，2.4mmol)。溶液回温至-40℃ 15分钟，再冷却至-70℃，加入4-氯苯甲醛(337mg，2.4mmol)的THF(3mL)溶液。混合物在30分钟内回温至室温，倾到水(25mL)中，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥。粗产物用硅胶层析纯化，用丙酮和己烷混合物洗脱得到165mg描述产物，为结晶固体：mp 165-167℃。元素分析计算值：C23H19N2O4S(454.93)：C，60.72；H，4.21；N，6.16；S，7.05。实测值：C，60.33；H，4.34；N，5.87；S，6.74。
                   实施例29
3-乙基-4-(4-甲磺酰基苯基)-5-苯基异噁唑
步骤1.N-甲氧基-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺的制备
往4-(甲硫基)苯乙酸(18.3g，0.100mol)的二氯甲烷(200mL)溶液中分次加入1，1’-羰基二咪唑(16.3g，0.100mol)。混合物在室温搅拌20分钟，加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(9.8g，0.100mol)，反应混合物室温搅拌过夜，加乙醚(500mL)稀释，依次用1N HCl，饱和NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤滤液减压浓缩得到20.9g N-甲氧基-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺，为清亮油状物(93％)。
步骤2. 1-(4-甲硫基苯基)-2-丁酮的制备
-10℃下，往溴化乙基镁(29mL，1.0M/THF，0.029mol)的无水THF(10mL)中迅速加入从步骤1中得到的N-甲氧基-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺(2.15g，9.5mmol)与10mL无水四氢呋喃的溶液。反应混合物在-10℃搅拌10分钟，在1小时内回温至室温。反应用100mL 5％KHSO4淬火，用二氯甲烷萃取。有机相用水洗，饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤。浓缩滤液得到丁酮(1.4g，76％)无色油状物，放置后结晶：mp 39-41℃。元素分析计算值：C11H14OS：C，68.00；H，7.26；S，16.50。实测值：C，68.10；H，7.38；S，16.27。
步骤3. 2-(4-甲硫基苯基)-1-苯基-1-戊烯-3-酮的制备
1-(4-甲硫基苯基)-2-丁酮(步骤2)(9.74g，50mmol)，苯甲醛(5.85g，55mmol)和哌啶(0.5mL)的甲苯(200mL)混合物用Dean-Stark阱加热回流16小时。冷却混合物减压除去溶剂。残留物在二氯甲烷和水间分配。有机相依次用饱和NH4Cl溶液，水和饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥、过滤。粗产物戊烯酮用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到8.64g 2-(4-甲硫基苯基)-1-苯基-1-戊烯-3-酮(60％)，为亮黄色结晶：mp 98-99℃。元素分析计算值：C18H18OS：C，76.56；H，6.42；N，11.35。实测值：C，76.58；H，6.17；N，11.35。
步骤4. 2-(4-甲硫基苯基)-1-苯基-1-戊烯-3-酮肟的制 备
往步骤3制得的戊烯酮(8.6g，0.031mol)的乙醇(100mL)悬浮液中加入乙酸钠(2.5g，0.031mol)的水(10mL)溶液，随后加入羟胺盐酸盐(2.1g，0.031mol)。混合物加热4小时。除去溶剂后，残留物在乙酸乙酯和水间分配。有机相用饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥、过滤。浓缩滤液，粗产物用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到2.28g肟(25％)，为黄色结晶：mp 174-177℃(分解)。元素分析计算值：C18H19NOS：C，72.69；H，6.44；N，4.71；S，10.78。实测值：C，72.52；H，6.23；N，4.58；S，10.63。
步骤5. 3-乙基-4-(4-甲硫基苯基)-5-苯基异噁唑的制备
往步骤4得到的肟(2.21g，0.0074mol)的25mL THF溶液中加入NaHCO3(2.62g，0.031mol)的20mL水溶液，随后加入KI(4.56g，0.028mol)和I2(2.07g，0.0082mol)的水(30mL)溶液。反应混合物加热回流3小时。冷却后，混合物用100mL饱和KHSO4水溶液处理，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤。浓缩滤液，残留物用硅胶层析纯化(乙酸乙酯/己烷，5∶95)得到2.1g(96％)的异噁唑，为棕色固体：mp 85-87℃(分解)。元素分析计算值：C18H17NOS：C，73.19；H，5.80；N，4.74；S，10.85。实测值：C，73.03；H，5.49；N，4.55；S，10.86。
步骤6. 3-乙基-4-(4-甲磺酰基苯基)-5-苯基异噁唑的制备
往步骤5得到的异噁唑(1.88g，6.4mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入过硫酸氢钾制剂(7.82g，0.012mol)的水(35mL)溶液。混合物在室温搅拌2小时，然后加500mL水稀释。过滤沉淀，用硅胶层析纯化(乙酸乙酯/己烷，1∶1)得到1.73g(83％)3-乙基-4-(4-甲磺酰基苯基)-5-苯基异噁唑，为白色固体：mp 130-131℃(分解)。元素分析计算值：C18H17NO3S：C，66.03；H，5.23；N，4.28；S，9.79。实测值：C，66.07；H，5.20；N，4.28；S，9.85。
                 实施例30
4-〔3-乙基-5-(4-氟苯基)异噁唑-4-基〕苯磺酰胺
步骤1. 3-乙基-5-(4-氟苯基)-4-苯基异噁唑的制备
按实施例29(步骤3-5)的方法用4-氟苯甲醛替换苯甲醛，用1-苯基-2-丁酮替换1-(4-甲硫基苯基)-2-丁酮，得到异噁唑为黄色固体(9.5g，95％)：mp 61-63℃。元素分析计算值：C17H14FNO：C，76.39；H，5.28；N，5.24。实测值：C，75.75；H，4.98；N，5.06。
步骤2. 4-〔3-乙基-5-(4-氟苯基)异噁唑-4-基〕苯磺酰 胺的制备
0℃下，往步骤1得到的异噁唑(4.83g，0.018mol)中慢慢加入氯磺酸(20mL)。0℃下混合物搅拌30分钟，在室温下搅拌3小时。反应混合物小心地加到冷的氢氧化铵水溶液中，历时40分钟。搅拌15分钟后，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用水，饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液，残留物用硅胶层析纯化(乙酸乙酯/己烷，3∶7)，得到磺酰胺白色固体(3.5g，56％)：mp 171-172℃(分解)。
元素分析计算值：C17H15FN2O3S：C，58.95；H，4.36；N，8.09；S，9.26。实测值：C，58.75；H，4.43；N，7.99；S，9.42。
                 实施例31
4-〔3-乙基-5-(3-氟苯基)异噁唑-4-基〕苯磺酰胺
用3-氟苯甲醛替换4-氟苯甲醛，按实施例30的方法得到异噁唑，为黄色固体(0.97g，34％)：mp 152-154℃(分解)。元素分析计算值：C17H15FN2O3S：C，58.95；H，4.36；N，8.09；S，9.26。实测值：C，58.58；H，4.39；N，7.88；S，9.27。
                实施例32
Figure C0310704200742
4-〔3-乙基-5-(3-甲苯基)异噁唑-4-基〕苯磺酰胺
按实施例30的方法用3-甲基苯甲醛替换4-氟苯甲醛，得到异噁唑为黄色固体(2.45g，38％)mp 80-83C(分解)。元素分析计算值：C18H18N2O3S：C，63.14；H，5.30；N，8.18；S，9.36。
实测值：C，62.71；H，5.25；N，8.16；S，9.56。
                   实施例33
4-〔3-乙基-5-(2-氟苯基)异噁唑-4-基〕苯磺酰胺
用2-氟苯甲醛替换4-氟苯甲醛，按实施例的30，得到异噁唑，为黄色固体(1.25g，34％)：mp 150-151℃。元素分析计算值：C17H15FN2O3S：C，58.95；H，4.36；N，8.09；S，9.26。实测值：C，58.88；H，4.48；N，8.01；S，9.52。
                   实施例34
〔4-〔4-(氨磺酰基)苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕-3-甲基丁-1-酸
步骤1. 2-〔4-氨磺酰基苯基〕-1-苯基-乙-1-酮的制备
苯基苄基酮(400g，2.04mol)分次加到氯磺酸(1781g，1018mL，15.29mol)中，加入的速度以保持内部温度在5至15℃为准。混合物回温至室温，在室温再反应14小时。混合物慢慢倾到冰水中。粗磺酰氯过滤，分次加到丙酮(600mL)和浓NH4OH(551mL，8.15mol)的溶液中，得到浅黄色悬浮液。减压过滤、收集粗沉淀，用沸腾的丙酮(1.5L)研磨。过滤得到2-〔4-氨磺酰基苯基〕-1-苯基-乙--1-酮(162g，29％)的白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)8.05(d，J＝7.25Hz，2H)，7.76(d，J＝8.26Hz，2H)，7.65(t，J＝7.85Hz，1H)，7.54(t，J＝7.85Hz，2H)，7.44(d，J＝8.26Hz，2H)，7.30(br s，2H)，4.52(s，2H)。
步骤2. 2，5-二甲基-1-〔〔4-(2-氧代-2-苯乙基)苯基〕 磺酰基〕-1H-吡咯的制备
亚硫酰氯(25mL，0.34mol)滴加到乙醇(540mL)中。反应液加热回流15分钟，冷却。溶液中再加入2-〔4-氨磺酰苯基〕-1-苯基-乙-1-酮(步骤1)(20.0g，72.64mmol)和2，5-己二酮(12.8mL，108.96mmol)，再加热至回流30分钟。冷至室温后，溶液迅速倾到搅拌着的饱和Na2CO3和冰水溶液中。水相用乙酸乙酯(2×700mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到棕色油状物。该油状物用乙酸乙酯(200mL)和己烷(2000mL)稀释，MgSO4干燥，自然过滤，用短硅胶柱纯化，己烷和乙酸乙酯(1∶1)洗脱，减压浓缩馏分，用己烷/乙酸乙酯重结晶。过滤分离固体，空气干燥得到2，5-二甲基-1-〔〔4-(2-氧代-2-苯乙基)苯基〕磺酰基〕-1H-吡咯(12.2g，49％)，为棕色固体。mp 94.6-98.8℃。1H NMR(DMSO-d6/300MHz)8.05(d，J＝7.25Hz，2H)，7.76(d，J＝8.26Hz，2H)，7.65(t，J＝7.85Hz，1H)，7.54(t，J＝7.85Hz，2H)，7.44(d，J＝8.26Hz，2H)，7.30(br s，2H)，4.52(s，2H)。质谱：M+H obs.at m/z＝354。
步骤3. 2-〔4-〔N-〔2，5-二甲基吡咯〕磺酰基〕苯基〕-1-苯基-乙-1-酮肟的制备
步骤2得到的2，5-二甲基-1-〔〔4-(2-氧代-2-苯乙基)苯基〕磺酰基〕-1H-吡咯(15.87g，46.48mmol)，羟胺盐酸盐(6.46g，92.96mmol)与醋酸钠(7.63g，92.96mmol)混合，加热回流14小时。停止加热，溶液趁热自然过滤。滤液用水(10mL)稀释，产物析晶。过滤分离出肟得到2-〔4-〔N-〔2，5-二甲基吡咯〕-磺酰基〕苯基〕-1-苯基-乙-1-酮肟，得到蓬松的棕黄色固体(13.65g，80％)：mp 123.2-125.7℃。1H NMR(CDCl3/300MHz7.73(br s，1H)，7.64-7.60(m，4H)，7.39-7.32(m，5H)，5.84(s，2H)，4.23(s，2H)，2.36(s，6H)，元素分析计算值：C20H20N2O3S·3.66％ H2O：C，62.81；H，5.68；N，7.32；实测值：C，62.78；H，5.25；N，7.25。
步骤4.〔4-〔4-〔N-〔2，5-二甲基吡咯〕-磺酰基〕苯基〕- 3-苯基异噁唑-5-基〕-3-甲基丁-1-酸的制备
往二异丙胺(4.64mL，35.42mmol)的THF(20mL)冷(0℃)溶液中，搅拌下通过注射器加入正丁基锂(6.20mL的10.0M/己烷溶液，35.42mmol)，历时5分钟。该溶液在0℃搅拌15分钟，得到LD4的THF和己烷的约1.8M溶液。往步骤3得到的2-〔4-〔N-〔2，5-二甲基吡咯〕-磺酰基〕苯基〕-1-苯基-乙-1-酮肟(3.97g，10.77mmol)的THF(40mL)的冷(-78℃)溶液中，通过注射器加入LD4贮存溶液(15.0mL，27.0mmol)。反应液在-78℃搅拌20分钟，回温至-5℃，然后再冷至-78℃。该黑色溶液中加入3-甲基戊二酸酐(2.07g，16.16mmol)。移开冷浴，反应液回温至室温2小时。加入饱和NH4Cl和浓HCl使pH＜2。反应液用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用KHSO4溶液(0.25M)和饱和食盐水洗涤，用MgSO4干燥、过滤、浓缩。粗产品用闪式色谱纯化(己烷/乙酸乙酯，1∶1，含2％醋酸)，得到〔4-〔4-〔N-〔2，5-二甲基吡咯〕-磺酰基〕苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕-3-甲基-丁-1-酸，棕色泡泡糖状物(2.40g)，不经进一步纯化即可使用。
步骤5.〔4-〔4-(氨磺酰基)苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕 -3-甲基-丁-1-酸的制备
将步骤4得到的〔4-〔4-〔N-〔2，5-二甲基吡咯〕-磺酰基〕苯基〕〕-3-苯基异噁唑-5-基〕-3-甲基-丁-1-酸溶解在三氟醋酸(20mL)和水(7mL)中，加热回流6小时。反应液冷至室温，高真空下浓缩，用乙醇稀释，减压浓缩，得到黑色油状物。粗产物溶解于NaHCO3溶液(pH用1N NaOH调pH至12)中，用乙醚洗涤。水相用浓HCl酸化至pH 2，用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)萃取。合并有机相，用MgSO4干燥、过滤、减压浓缩，得到深棕色油状物。粗产物分步用硅胶管纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)(含2％乙酸)洗脱，得到清亮的油状物。用二氯甲烷研磨油状物，减压过滤，收集得到〔4-〔4-(氨磺酰基)苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕-3-甲基-丁-1-酸(0.299g，5％)，为灰白色固体：mp 147.9-149.0℃。
1H NMR(CDCl3和DMSO-d6/300MHz)δ7.80(d，J＝8.46Hz，2H)，7.30-7.14(m，9H)，6.35(s，2H)，2.88-2.55(m，2H)，2.40-2.20(m，2H)，2.09-2.04(m，1H)，0.90(d，J＝6.85Hz，3H)，质谱：M+H obs at m/z 401。高分辨质谱计算值：401.1171，实测值：401.1174。
                      实施例35
〔〔4-〔4-(氨基磺酰基)苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕-甲氧〕乙酸
步骤1. 5-〔4-〔4-〔N-〔2，5-二甲基吡咯〕-磺酰基〕苯基〕 -3-苯基异噁唑-5-基〕〕-甲氧乙酸的制备
2，5-二甲基-1-〔〔4-(2-肟基-2-苯乙基)苯基〕磺酰基〕-1H-吡咯(实施例34，步骤3)(5.19g，14.09mmol)的THF(90mL)溶液冷至-78℃，通过注射器加入LDA(22.0mL，30.99mmol/THF)。搅拌30分钟后，移去干冰浴，反应液回温至0℃，历时40分钟。该溶液冷至-78℃，通过注射器加入乙醇酸酐(1.80g，15.50mmol)的THF(10mL)溶液。反应液回温至室温搅拌2小时。反应用饱和NH4Cl溶液淬火，加浓HCl至pH为1。分层，水层用二氯甲烷萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥、过滤、减压浓缩，得到深棕色油状物。该油状物用闪式层析法纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)(含2％乙酸)洗脱，得到棕色泡泡糖状物(3.035g，45％)。棕色泡泡糖状物溶解于THF(50mL)中，加浓H2SO4(2mL)处理。溶液加热至回流1小时，冷至室温，倾到冰中，用二氯甲烷萃取。合并有机相，用硫酸氢钾水溶液(0.25M)洗涤，MgSO4干燥、过滤、浓缩，得到5-〔4-〔4-〔N-〔2，5-二甲基吡咯〕-磺酰基〕苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕甲氧乙酸，为棕色泡泡状物(2.28g，35％)。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.66(d，J＝8.57Hz，2H)，7.47-7.35(m，7H)，5.88(s，2H)，4.71(s，2H)，4.26(s，2H)，2.39(s，6H)。质谱：M+H obs.at m/z＝467。
高分辨质谱计算值：467.1277，实测值：467.1268。元素分析计算值：C24H22N2O6S：C，61.79；H，4.75；N，6.00；实测值：C，62.32；H，5.07；N，5.82。
步骤2.〔4-〔4-(氨基磺酰基)苯基〕〕-3-苯基异噁唑-5- 基〕-0-甲基乙醇酸的制备
步骤1得来的5-〔4-〔4-〔N-〔2，5-二甲基吡咯〕-磺酰基〕苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕-甲氧乙酸(1.097g，2.35mmol)溶解于TFA(12mL)和水(4mL)的混合液中，60℃加热6小时。清亮的棕色溶液冷至室温，高真空下浓缩得到固体。该固体溶解于乙酸乙酯中，用KHSO4水溶液(0.25M)和饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥、过滤、用碳脱色，加热缓慢回流。悬浮液冷至室温，通过硅藻土过滤，减压浓缩，得到棕色固体。该固体溶解于少量NaHCO3水溶液中，用乙酸乙酯洗涤。得到的水溶液用浓盐酸酸化至pH2，形成沉淀。通过减压过滤收集沉淀，得到5-〔4-〔4-(氨基磺酰基)苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕-甲氧乙酸(0.94g，100％)，为蓬松粉末。mp 186.7-191.5℃。1H NMR(DMSO-d6/300MHz)13.5-12.0(br s，1H)，7.82(d，J＝8.46Hz，2H)，7.50-7.33(m，9H)，4.68(s，2H)，4.13(s，2H)。质谱：(M+H obs.at m/z 389)。高分辨质谱计算值：388.0729，实测值：388.0722。元素分析计算值：C18H16N2O6S·0.94％H2O：C，55.14；H，4.22；N，7.14；实测值：C，55.16；H，4.06；N，6.83。
                   实施例36
Figure C0310704200791
4-〔4-〔4-(氨基磺酰基)苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕丁酸
步骤1. 4-〔 4-〔 4-〔N-〔2，5-二甲基吡咯〕-磺酰基〕苯基〕〕 -3-苯基异噁唑-5-基〕丁-1-酸的制备
2，5-二甲基-1-〔〔4-(2-肟基-2-苯乙基)苯基〕磺酰基〕-1H-吡咯(实施例34，步骤3)(6.21g，16.85mmol)的THF(100mL)溶液冷至(-78℃)，通过注射器加入正丁基锂(23.17mL，37.08mmol)。反应液回温至0℃，冷至-40℃，加入一当量戊二酸酐的THF(5mL)溶液。溶液回温至室温，保持温度2小时。粗反应液用饱和NH4Cl和浓HCl淬火至pH为2。得到的混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥、过滤、减压浓缩，得到棕色油状物。棕色油状物(3.10g)的THF(50mL)溶液加浓H2SO4(2mL)，加热回流2小时。反应液冷至室温，用饱和食盐水稀释，分层。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相。合并的有机相用水洗涤，直到pH为5或稍高。有机相用MgSO4干燥、过滤、减压浓缩，得到棕色油状物。该油状物通过闪式硅胶纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)(含22％乙酸)洗脱，得到4-〔4-〔4-〔N-〔2，5-二甲基吡咯〕-磺酰基〕苯基〕〕-3-苯基异噁唑-5-基〕丁-1-酸(1.327g，以肟计，收率17％)，为蓬松状泡泡糖状物，不需进一步纯化即可使用。
1H NMR(CDCl3/300MHz)7.65(d，J＝8.66Hz，2H)，7.43-7.25(m，7H)，5.88(s，2H)，2.88(t，J＝8.4Hz，2H)，2.48-2.37(m，8H)，2.18-2.02(m，2H)。
步骤2. 4-〔4-〔4-(氨基磺酰基)苯基〕〕-3-苯基异噁唑-5 -基〕丁酸的制备
将步骤1得到的4-〔4-〔4-〔N-〔2，5-二甲基吡咯〕-磺酰基〕苯基〕〕-3-苯基异噁唑-5-基〕丁-1-酸(1.27g，2.734mmol)溶解于TFA(20mL)和水(6.7mL)中，于72℃加热7小时。反应液高真空浓缩，用甲苯带走痕量的TFA。粗产品溶解于少量NaHCO3水溶液，用乙醚洗涤。得到的水相用浓HCl酸化，得到的沉淀过滤分离得到4-〔4-〔4-(氨基磺酰基)苯基〕〕-3-苯基异噁唑-5-基〕丁-1-酸(0.756g，72％)，为粉末：mp 203.8-206.9℃。1H NMR(DMSO-d6/300MHz)12.13(br s，1H)，7.82(d，J＝8.46Hz，2H)，7.50-7.25(m，9H)，2.82(t，J＝8.46Hz，2H)，2.28(t，J＝7.25，2H)，1.95-1.75(m，2H)。元素分析计算值：C19H18N2O5S：C，59.06；H，4.70；N，7.25；实测值：C，59.10；H，4.78；N，7.18。
                  实施例37
Figure C0310704200811
4-〔5-氰基-3-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺
步骤1.〔4-〔4-〔N-2，5-二甲基吡咯〕-磺酰基〕苯基〕-3 -苯基异噁唑-5-基〕羧酸
往冷(-78℃)的，搅拌的2，5-二甲基-1-〔〔4-(2-肟基-2-苯乙基)苯基〕磺酰基〕-1H-吡咯(实施例34，步骤3)(6.41g，17.40mmol)的THF(100mL)溶液中加入新制备的LDA的THF/己烷〔用正丁基锂(3.8mL，10.0M)的己烷和二异丙基胺(5.02mL，38.27mmol)的THF(25mL)溶液制备〕。得到的黑色溶液在-78℃搅拌30分钟，在40分钟内回温至0℃，再冷至大约-25℃。通过注射器加入草酸二甲酯(2.88g，24.36mmol)的THF(5mL)溶液。得到的溶液回温至室温，搅拌2小时。反应用饱和的NH4Cl溶液淬火，随后加入足够量的浓HCl调pH至2。分层，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用KHSO4(0.25M水溶液)和饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥、过滤、减压浓缩。得到的粗产品用硅胶管纯化，用乙酸乙酯洗脱，减压浓缩，得到〔4-〔4-〔N-2，5-二甲基吡咯〕-磺酰基〕苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕羧酸棕色泡泡糖状物(6.021g)，不经纯化，纯度完全达到可以直接使用。质谱：M+H obs.at m/z423。元素分析计算值：C22H18N2O5S·0.55％ H2O：C，62.20；H，4.33；N，6.59；实测值：C，62.28；H，4.78；N，6.32。
步骤2.〔4-〔4-〔N-2，5-二甲基吡咯〕-磺酰基〕苯基〕-3 -苯基异噁唑-5-基〕羧酸甲酯的制备
步骤1得到的〔4-〔4-〔N-2，5-二甲基吡咯〕-磺酰基〕苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕羧酸(4.99g)溶解于TFA(75mL)和水(25mL)，于50℃加热11小时。反应液冷至室温，高真空浓缩得到棕色固体。一部分固体(3.75g)加入新制备的SOCl2(13mL)和甲醇(250mL)的溶液中。反应液加热回流2小时，冷至室温，减压浓缩，得到黑色固体。粗产品用闪式层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1梯度洗至1∶1)洗脱得到〔4-〔4-〔N-2，5-二甲基吡咯〕-磺酰基〕苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕羧酸甲酯(1.30g，25％)的绿色油状物，纯度足可以不经纯化直接使用。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.65(d，J＝8.46Hz，2H)，7.42(d，J＝8.46Hz，3H)，7.38-7.26(m，4H)，5.88(s，2H)3.90(s，3H)，2.39(s，6H)。
步骤3.〔4-〔4-〔N-2，5-二甲基吡咯〕-磺酰基〕苯基〕-3 -苯基异噁唑-5-基〕酰胺的制备
往步骤2得到的〔4-〔4-〔N-2，5-二甲基吡咯〕-磺酰基〕苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕羧酸甲酯(1.25g，2.86mmol)的THF(5mL)和乙醇(10mL)溶液中在5℃通氨气20分钟。封闭反应容器并在室温搅拌60小时(23psi压力)，反应液小心排气，减压浓缩，粗产品用乙酸乙酯/异辛烷结晶，减压过滤收集得到〔4-〔4-〔N-2，5-二甲基吡咯〕-磺酰基〕苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕酰胺(96mg，80％)为蓬松粉末。mp 196℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6/300MHz)8.44(br s，1H)，8.04(br s，1H)，7.71(d，J＝8.46Hz，2H)，7.51(d，J＝8.46Hz，2H)，7.49-7.41(m，1H)，7.37(t，J＝7.65Hz，2H)，7.22(d，J＝8.46，2H)，5.96(s，2H)，2.30(s，6H)。
步骤4.〔4-〔4-氨基磺酰基〕苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕 酰胺的制备
步骤3得到的〔4-〔4-〔N-2，5-二甲基吡咯〕-磺酰基〕苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕酰胺(carboxamide)(0.692g，1.64mmol)溶解于TFA(15mL)和水(5mL)，得到的溶液于81℃加热6小时。溶液冷至室温，高真空浓缩得到棕色固体。得到的固体用乙酸乙酯研磨，减压过滤收集固体，得到〔4-〔4-氨基磺酰基〕苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕酰胺(0.388g，69％)，为灰色粉末。mp 236.7-278.6℃。1H NMR(DMSO-d6/300MHz)8.40(br s，1H)，8.03(s，1H)，7.77(d，J＝8.26Hz，2H)，7.45-7.28(m，9H)。
步骤5. 4-〔5-氰基-3-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺的制备
步骤4得到的〔4-〔4-氨基磺酰基〕苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕酰胺的POCl3(5mL)的搅拌悬浮液于105℃加热5小时。反应液冷至室温，在高真空下浓缩。加入甲苯后混合物再浓缩。得到的固体通过硅胶柱，用乙酸乙酯洗脱。洗脱液用NaHCO3溶液，KHSO4溶液和饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥、过滤、减压浓缩，得到4-〔5-氰基-3-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺，为棕黄色粉末(0.204g，70％)。mp 218.0-219.4℃。1H NMR(DMSO-d6/300MHz)7.93(d，J＝8.26Hz，2H)，7.61(d，J＝8.26，2H)，7.57-7.40(m，7H)。元素分析计算值：C16H11N3O3S：C，59.07；H，3.41；N，12.92；实测值：C，59.01；H，3.65；N，12.44。
                   实施例38
Figure C0310704200831
4-〔5-氯-3-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺
POCl3(15mL)加到4-〔5-羟基-3-苯基异噁唑-5-基〕苯磺酰胺(实施例12)(1.117g，3.53mmol)和三乙胺(0.73mL，0.53g，5.30mmol)中，于70℃加热5小时。冷至室温后，反应液减压浓缩。加入甲苯，得到的溶液减压浓缩，得到棕色油状物。该油状物溶解在乙酸乙酯(50mL)中，用1N HCl溶液和饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥、过滤、减压浓缩，得到4-〔5-氯-3-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺，为棕色固体(0.943g，84％)：mp 186.1-187.4℃。1HNMR(CDCl3 with CD3CN)7.85(d，J＝8.46Hz，2H)，7.40-7.25(m，9H)。质谱：M+H obs.at m/z 335。高分辨质谱计算值C15H12ClN2O3S(M+H)：335.0274，实测值：335.0271。
                  实施例39
4-〔5-三氟甲磺酰氧-3-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺
4-〔5-羟基-3-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺(实施例12)(0.275g，0.869mmol)、吡啶(0.077mL，0.076g，0.956mmol)和DMAP(0.011g，0.087mmol)的二氯甲烷悬浮液冷至-78℃，用注射器加入三氟甲磺酸酐(0.160mL，0.270g，0.956mmol)。反应液在-78℃搅拌1小时，室温搅拌3小时。得到的混合物用NaHCO3溶液，KHSO4水溶液洗涤，MgSO4干燥、过滤、减压浓缩，得到蓬松半固体物。该产品用闪式层析柱纯化得到4-〔5-三氟甲磺酰氧-3-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺(0.123g，32％)，为白色结晶性固体。mp 129.9-135.3℃。1H NMR(DMSO-d6)7.70(d，J＝8.26Hz，2H)，7.65-7.35(m，7H)，7.31(br s，2H)。19F NMR(DMSO-d6)74.19。质谱：M+H obs.at m/z 449。高分辨质谱计算值C16H12F3N2O6S2(M+H)：449.0089，实测值：449.0084。
                   实施例40
Figure C0310704200842
〔5-甲基-3-(4-甲硫基苯基)异噁唑-4-基〕-4-吡啶
步骤1. 1-(4-硫代甲基苯基)-2-(4-吡啶基)-乙-1-酮 的制备
4-(甲硫基)苯甲酸甲酯(8.77g，48mmol)，4-甲基吡啶(4.47g，48mmol)和二甲氧基乙基醚(150mL)在室温搅拌，加入氢化钠(60％)甘油溶液(5.76g，144mmol)。混合物加热回流72小时，倾到冰水中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有机相，和水(2×50mL)洗涤，MgSO4干燥。慢慢加入己烷，直到沉淀出黄色固体，过滤收集产品(4.1g，35％)。1H NMR(DMSO-d6/300MHz)8.5(d，J＝4.4Hz，2H)，7.9(d，J＝8.5Hz，2H)，7.4(d，J＝8.3Hz，2H)，7.3(d，J＝4.4Hz，2H)，4.4(s，2H)，2.5(s，3H)。
步骤2. 1-(4-硫代甲基苯基)-2-(4-吡啶基)-乙-1-酮 -肟的制备
步骤1得到的1-(4-硫代甲基苯基)-2-(4-吡啶基)-乙-1-酮(3.0g，12mmol)与盐酸羟胺(0.9g，13mmol)溶解在乙醇(150mL)中，加热回流过夜。混合物冷却，加入水，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取所得溶液。合并的萃取液用水(2×50mL)洗涤，MgSO4干燥、浓缩。该产物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到黄色固体(3.1g)，不经纯化或定性可直接用于下步。
步骤3. 4-〔5-甲基-5-羟基-4-(4-吡啶基)异噁唑啉-3 -基〕硫苯甲醚的制备
步骤2得到的1-(4-硫甲基苯基)-2-(4-吡啶基)-乙-1-酮-肟(3.0g，12mmol)溶解在四氢呋喃(150mL)中，在氮气保护下冷却至-78℃。温度维持在-65℃下滴加二异丙基氨基锂(2.0M的庚烷/四氢呋喃/乙苯溶液，13.2mL，26.4mmol)。搅拌0.5小时后加入乙酸酐(3.68g，36mmol)。反应混合物慢慢回温至-30℃，然后倾到冰水中。得到的水溶液用乙酸乙酯(3×50mL)的萃取。合并的萃取液用饱和食盐水和水洗涤，用MgSO4干燥。得到的粗产物不经纯化和/或定性直接用于下步反应。
步骤4. 4-〔5-甲基-4-(4-吡啶基)异噁唑-3-基〕苯甲硫 醚的制备
硫酸(30mL)冷于-78℃，加入步骤3得到的4-〔5-甲基-5-羟基-4-(4-吡啶基)异噁唑啉-3-基〕苯甲硫醚(3.2g，11mmol)。撤除冷浴，混合物搅拌1小时。倾到冰水中。混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，加固体NaHCO3处理直到用pH试纸表明为中性。该溶液用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的萃取液用水洗涤，MgSO4干燥、浓缩。得到的粗产物用闪式层析法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱。浓缩适宜的组分，用乙酸乙酯/己烷重结晶得到黄色固体(0.4g，7.5％)。mp 120.6-125.5℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.6(d，J＝5.4Hz，2H)，7.3(d，J＝8.7Hz，2H)，7.2(d，J＝8.7Hz，2H)，7.1(d，J＝6.0Hz，2H)，2.5(s，3H)。高分辨质谱计算值C16H15N2SO(M+H)：283.0905，实测值：283.0861。
                   实施例41
4-〔5-甲基-4-苯基异噁唑-3-基〕苯磺酰胺
步骤1. 1-(4-溴苯)-2-苯基-乙-1-酮的制备
在氮气保护下，4-溴苯甲醛(10.0g，54mmol)，二氯甲烷(100mL)和碘化锌(5mg)在0℃搅拌，滴加三甲基氰化硅(5.95g，60mmol)处理。反应液搅拌16小时，然后滴加水(5mL)。混合物用饱和食盐水洗涤(2×30mL)，MgSO4干燥，高真空浓缩。得到的油状残留物溶解在THF(150mL)中，在氮气保护下冷至-78℃。滴加二异丙基氨基锂(2.0M的庚烷/THF/乙苯溶液，30mL，60mmol)，维持反应温度在-60℃下，溶液搅拌0.5小时，然后加入溴苄(10.26g，60mmol)处理。溶液回温至-15℃，然后倾到搅拌着的1N HCl(150mL)和三氟醋酸(10mL)溶液中。搅拌1小时后，混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的萃取液用饱和食盐水(2×50mL)洗涤、浓缩。得到的黑色油状残留物用2.5N的NaOH处理，过滤，用丙酮/乙醇/水重结晶，得到亮棕色固体(11.5g，77％)：mp 111.4-111.5℃。
步骤2. 1-(4-溴苯)-2-苯基-乙-1-酮肟的制备
步骤1得到的1-(4-溴苯基)-2-苯基-乙-1-酮(10.16g，37mmol)、乙醇(100mL)、水(50mL)、羟胺盐酸盐(5.14g，74mmol)和醋酸钠(10.07g，74mmol)合并，于75℃加热2小时。混合物加到水(100mL)中，过滤分离沉淀的肟得到黄色固体(7.07g，66％)：mp 136.5-136.9℃。
步骤3. 4-〔5-甲基-4-苯基异噁唑-3-基〕溴苯的制备
步骤2得到的1-(4-溴苯)-2-苯基-乙-1-酮肟(5.8g，20mmol)和THF(150mL)在氮气保护下于-78℃搅拌。滴加二异丙基氨基锂(2.0M的庚烷/THF/乙苯溶液，22mL，22mmol)，维持温度在-50℃以下。该溶液回温至-30℃，加N-乙酰基咪唑(2.42g，22mmol)处理。混合物搅拌，直到温度达到0℃。然后将溶液倾到1N HCl(50mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取，分层。有机层用饱和食盐水(2×50mL)洗涤，MgSO4干燥、浓缩。得到的混合物用闪式柱层析纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脱。浓缩适宜的组分后，产物溶解在；甲醇中，加入结晶的对甲苯磺酸。加热回流16小时后，浓缩混合物，用乙醇/水重结晶。过滤收集白色固体(3.8g，60％)。mp 108.1-108.7℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)，7.6(d，J＝8.4Hz，2H)，7.4(m，5H)，7.3(m，2H)，2.4(s，3H)。元素分析计算值：C16H12BrNO：C，61.17；H，3.85；N，4.46；实测值：C，61.07；H，3.88；N，4.45。
步骤4. 4-〔5-甲基-4-苯基异噁唑-3-基〕苯磺酰胺的制备
步骤3得到的4-〔5-甲基-4-苯基异噁唑-3-基〕溴苯(1.73g，5.5mmol)和THF(100mL)在氮气保护下于-78℃搅拌。滴加丁基锂(1.6M的己烷溶液，4.1mL，6.6mmol)，维持温度在-60℃以下。-78℃搅拌0.5小时以后，溶液表面上用不锈钢针头通二氧化硫气体。1分钟后，溶液从桔黄色变清亮，10分钟后pH试纸表明为酸性。停止通气，除去冷浴。1小时后，混合物浓缩至25mL，加入己烷(100mL)。形成的白色沉淀过滤分离。该固体溶解在水(50mL)中，加入醋酸钠(4.5g，55mmol)和羟胺-O-硫酸(0.75g，6.6mmol)。得到的混合物地室温搅拌过夜，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的萃取液用饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥、浓缩。白色固体用二氯甲烷/己烷重结晶(0.8g，46％)：mp 150.9-152.3℃。1HNMR(丙酮-d6/300MHz)7.9(d，J＝9.7Hz，2H)，7.6(d，J＝9.7Hz，2H)，7.4(m，3H)，7.3(m，2H)，6.7(bs，2H)，2.5(s，3H)。元素分析计算值：C16H14N2O3S：C，61.13；H，4.49；N，8.91；实测值：C，61.18；H，4.52；N，8.85。高分辨质谱计算值(M+H)：315.0803，实测值：315.0793。
                实施例42
Figure C0310704200881
4-〔3-(3，5-二氟苯基-5-甲基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺
步骤1. 1-(3，5-二氟苯基)-2-苯基-乙-1-酮的制备
在氮气保护下3，5-二氟苯甲醛(10.0g，70mmol)，二氯甲烷(100mL)和碘化锌(5mg)在0℃搅拌。滴加二甲基氰化硅，伴有轻微放热。反应进行16小时，然后滴加水(5mL)。混合物用饱和食盐水(2×30mL)洗涤，MgSO4干燥，高真空下浓缩。得到的油状残留物溶解在THF(150mL)中，在氮气保护下冷至-78℃。滴加进二异丙基氨基锂(2.0M的庚烷/THF/乙苯溶液，38.5mL，77mmol)，维持温度在-60℃以下。溶液搅拌0.5小时，加入溴苯(13.17g，77mmol)。除去冷浴，混合物搅拌直到温度达到-15℃，混合物倾到搅拌的1N HCl(150mL)和三氟醋酸(10mL)溶液中。搅拌1小时后，混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的萃取液用饱和食盐水(2×50mL)洗涤。浓缩。得到的黑色油状物用2.5N NaOH处理，用乙醚萃取(3×50mL)。合并的萃取液用水洗涤，MgSO4干燥。浓缩溶液，残留物用乙醚/己烷析晶，得到黄色固体(15.0g，92％)。该固体不经纯化或定性可直接用于下步反应。
步骤2. 1-(3，5-二氟苯基)-2-苯基-乙-1-酮肟的制备
步骤1得到1-(3，5-二氟苯基)-2-苯基-乙-1-酮(5.00g，21.6mmol)、乙醇(110mL)、水(30mL)、羟胺盐酸盐(3.00g，43.1mmol)和醋酸钠(5.87g，43.1mmol)混合，于75℃加热2小时。混合物加到水(100mL)中，过滤分离沉淀，得到黄色固体(2.1g，39％)。该固体不经纯化或定性可直接用于下步反应。
步骤3. 3-(3，5-二氟苯基)-4-苯基-5-甲基异噁唑的制备
步骤2得到的1-(3，5-二氟苯基)-2-苯基-乙-1-酮肟(1.9g，7.7mmol)和THF(100mL)在氮气保护下于-78℃搅拌。往里滴加二异丙基氨基锂(2.0M的庚烷/THF/乙苯溶液，9.5mL，19mmol)，维持温度在-50℃以下。溶液回温至-20℃，加入N-乙酰咪唑(1.06g，9.6mmol)，反应液再维持在-20℃ 1小时。溶液倾到1N HCl(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(100mL)，分层。有机相用饱和食盐水(2×50mL)洗涤，MgSO4干燥，浓缩。得到的混合物用闪式柱层析纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脱。浓缩适当的组分后，该产物溶解于甲醇中，加入对甲苯磺酸(10mg)。溶液加热回流16小时，减压浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3水溶液、水洗涤、MgSO4干燥、浓缩，得到亮棕色油状物(1.3g，62％)。该油状物不经纯化或定性该产物可直接使用。
步骤4. 4-〔5-甲基-3-(3，5-二氟苯基)异噁唑-4-基〕苯 磺酰胺的制备
氯磺酸(40mL)冷至-78℃，滴加步骤3得到的3-(3，5-二氟苯基)-4-苯基-5-甲基异噁唑与少量二氯甲烷(6mL)配成的溶液进行反应。除去冷浴，混合物搅拌6小时，然后将该混合物滴加至冰水(500mL)中，将氢氧化铵(100mL)和乙酸乙酯(100mL)加入到混合物中，室温搅拌16小时。分层，有机相用饱和食盐水和水洗涤，MgSO4干燥、浓缩。产物用闪式柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，浓缩适当的组分得到黄色油状物，该油状物经放置后析晶(0.3g，21％)：mp 58.9-62.2℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.0(d，J＝9.3Hz，2H)，7.5(d，J＝9.3Hz，2H)，7.2(m，1H)，7.0(m，2H)，6.7(bs，2H)，2.8(s，3H)。元素分析计算值：C16H12F2N2O3S：C，53.80；H，3.60；N，7.84；实测值：C，53.86；H，3.72；N，7.56。高分辨质谱计算值(M+H)：351.0615，实测值：351.0626。
                  实施例43
Figure C0310704200901
4-〔3-(4-溴苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基〕苯磺酰胺
氯磺酸(25mL)冷至-78℃，然后用4-〔5-甲基-4-苯基异噁唑-3-基〕溴苯(实施例41，步骤3)(1.5g，4.8mmol)处理。除去冷浴，混合物搅拌4小时，然后滴加到冰水(500mL)中。加入氢氧化铵(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，混合物在室温搅拌16小时。分层，有机相用饱和食盐水和水洗涤，MgSO4干燥、浓缩。产物用乙醇/水结晶得到白色固体(0.6g，32％)。mp 151.9-153.2℃。
1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.9(d，J＝8.3Hz，2H)，7.6(d，J＝8.3Hz，2H)，7.4(d，J＝8.7Hz，2H)，7.3(d，J＝8.7Hz，2H)，6.7(bs，2H)，2.5(s，3H)。元素分析计算值：C16H13BrN2O3S：C，48.87；H，3.33；N，7.12；实测值：C，48.90；H，3.37；N，7.04。高分辨质谱计算值(M+H)：392.9909，实测值：392.9887。
                   实施例44
Figure C0310704200911
4-〔5-二氟甲基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)异噁唑-4-基〕苯磺酰胺
步骤1. 1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙-1-酮的制 备
氯化铝(42.17g，316mmol)和二氯甲烷(350mL)冷至2℃，加入苯乙酰氯(40.50g，262mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液。加入2-氟苯甲醚(32.77g，260mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液。除去冷浴，混合物搅拌1小时。反应混合物倾到浓盐酸(150mL)中，通过硅藻土过滤，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，MgSO4、浓缩。用二氯甲烷/己烷结晶得到白色固体(29.2g，4.6％)：mp 105-106℃。
步骤2. 1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基) -乙-1-酮的制备
氯磺酸(75mL)冷至0℃，分次加入步骤1得到的1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙-1-酮(15.24g，62.4mmol)处理。除去冷浴，混合物在室温搅拌3小时。反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，然后滴加到冰水(500mL)中。加入氢氧化铵(250mL)，混合物再搅拌16小时。过滤收集白色固体(8.1g，40％)。不经纯化或定性，该产物可直接用于下步反应。
步骤3. 1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基) -乙-1-酮肟的制备
步骤2得到的1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(4-氨磺酰基)苯基-乙-1-酮(3.0g，9.3mmol)、乙醇(100mL)、水(10mL)、羟胺盐酸盐(1.29g，18.6mmol)和醋酸钠(1.53g，18.6mmol)混合，于75℃加热2小时。混合物加到水(100mL)中，过滤分离得到肟，为白色固体(2.8g，89％)：mp 183.9-186.0℃。
1H NMR(丙酮-d6/300MHz)10.7(s，1H)，7.8(d，J＝9.3Hz，2H)，7.5(m，4H)，7.1(t，J＝9.8Hz，2H)，6.5(bs，2H)，4.3(s，2H)，3.9(s，3H)。元素分析计算值：C15H15FN2O4S：C，53.25；H，4.47；N，8.28；实测值：C，53.01；H，4.51；N，8.12。
步骤4. 4-〔5-二氟甲基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)异噁唑 -4-基〕苯磺酰胺的制备
步骤3得到的1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)-乙-1-酮肟(2.0g，5.9mmol)与三乙胺(0.60g，5.9mmol)溶解在THF(100mL)中，在室温用双(1，2-氯二甲基硅基)乙烷(1.27g，5.9mmol)处理。15分钟后，该溶液冷至-78℃，滴加二异丙基氨基锂(2.0M的庚烷/THF/乙苯溶液，7.75mL，19.5mmol)。该溶液升温至-15℃，加二氟乙酸乙酯(0.89g，6.5mmol)。搅拌0.5小时后，加入三氟醋酸(40mL)和水(10mL)。得到的黑色混合物加热回流20小时、浓缩、溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用饱和食盐水，饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，MgSO4干燥、浓缩。用乙酸乙酯/己烷使黑色油状固体结晶，得到白色固体(0.3g，13％)：mp 188.2-190.0℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.0(d，J＝8.4Hz，2H)，7.6(d，J＝8.7Hz，2H)，7.2(m，3H)，7.1(t，J＝51.9Hz，1H)，6.7(bs，2H)，3.9(s，3H)。元素分析计算值：C17H13F3N2O4S：C，51.26；H，3.29；N，7.03；实测值：C，51.35；H，3.33；N，6.89。
                   实施例45
Figure C0310704200921
4-〔5-二氟甲基-3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-4-基〕苯磺酰胺
步骤1. 1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙-1-酮的制备
在氮气保护下4-甲氧基苯甲醛(7.35g，54mmol)，二氯甲烷(100mL)和碘化锌(10mg)在0℃搅拌，并滴加三甲基氰基硅(5.95g，60mmol)处理。反应液搅拌4小时，然后滴加水(5mL)。混合物用饱和食盐水洗涤(2×30mL)，MgSO4干燥，高真空浓缩。得到的油状残留物溶解在THF(150mL)中，在氮气保护下冷至-78℃。滴加二异丙基氨基锂(2.0M的庚烷/THF/乙苯溶液，30mL，60mmol)，维持温度在-60℃以下。该溶液搅拌1小时，然后用溴苯(10.26g，60mmol)处理。除去冷浴，混合物搅拌至温度为-10℃。溶液倾到搅拌的1N HCl(150mL)和三氟乙酸(10mL)中。搅拌1小时后，混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的萃取液用饱和食盐水(2×50mL)洗涤，浓缩。加入氢氧化钠(2.5N)，直到pH试纸表明碱性。混合物搅拌2小时，用乙醚(2×50mL)萃取。合并的萃取液用饱和食盐水，水洗涤，MgSO4干燥、浓缩。用乙醚/己烷重结晶后，过滤收集蓬松固体(4.2g，34％)：mp 76.7-77.7℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.0(d，J＝8.7Hz，2H)，7.3(m，5H)，7.0(d，J＝9.3Hz，3H)，4.3(s，2H)，3.9(s，3H)。元素分析计算值：C15H14O2：C，79.62；H，6.24；实测值：C，79.39；H，6.25。
步骤2. 1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-氨磺酰基苯基)-乙-1 -酮的制备
氯磺酸(30mL)冷至-78℃，与步骤1得到的1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙-1-酮(4.0g，18mmol)反应。混合物回温至0℃搅拌2小时，然后滴加到冰水(500mL)中。加入氢氧化铵(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，溶液搅拌16小时。过滤分离得到的粘状白色固体溶解在沸丙酮水中，放置过夜。过滤分离白色固体(2.4g，44％)：mp 253.7-257.7℃。1H NMR(DMSO-d6/300MHz)8.0(d，J＝8.1Hz，2H)，7.7(d，J＝7.5Hz，2H)，7.4(d，J＝7.8Hz，2H)，7.2(bs，2H)，7.0(d，J＝7.8Hz，2H)，4.4(s，2H)，3.8(s，3H)。元素分析计算值：C16H13BrN2O3S：C，48.87；H，3.33；N，7.12；实测值：C，48.77；H，3.21；N，6.99。
步骤3. 1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)-乙-1 -酮肟的制备
步骤2得到的1-(4-甲氧苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)-乙-1-酮(1.8g，5.9mmol)、乙醇(100mL)、水(10mL)、羟胺盐酸盐(0.82g，11.8mmol)，和乙酸钠(0.97g，11.8mmol)混合，于75℃加热2小时。混合物加到水(100mL)中，过滤分离形成白色固体(1.3g，69％)：mp 142.5-144.3℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)10.5(s，1H)，7.8(d，J＝8.4Hz，2H)，7.7(d，J＝8.7Hz，2H)，7.5(d，J＝8.4Hz，2H)，6.8(d，J＝9.0Hz，2H)，6.5(bs，2H)，4.3(s，2H)，3.8(s，3H)。
步骤4. 4-〔5-二氟甲基-3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-4-基〕 苯磺酰胺的制备
步骤3得到的1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)-乙-1-酮肟(1.2g，3.7mmol)、THF(100mL)、和三乙胺(0.37g，3.7mmol)室温搅拌，与双(1，2-氯二甲基硅基)乙烷(0.80g，3.7mmol)反应。反应液在氮气保护下冷至-78℃。往里滴加二异丙基氨基锂(2.0M的庚烷/THF/乙苯的溶液，6.1mL，12.2mmol)，除去冷浴。温度达到-15℃时，加入二氟乙酸乙酯(0.51g，4.1mmol)。搅拌0.5小时后，加入三氟醋酸(30mL)和水(10mL)。得到的黑色混合物加热回流20小时，浓缩，溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用饱和食盐水洗涤，饱和NaHCO3洗涤，水洗涤，MgSO4干燥、浓缩。黑色油状固体用闪式柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱。适宜的组分浓缩，用乙酸乙酯结晶，得到白色固体(0.21g，15％)：mp 181.6-182.6℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.0(d，J＝8.4Hz，2H)，7.6(d，J＝8.1Hz，2H)，7.5(d，J＝8.1Hz，2H)，7.4(d，J＝9.0Hz，2H)，7.1(t，J＝51.9Hz，1H)，6.7(bs，2H)，3.8(s，3H)。元素分析计算值：C17H14F2N2O4S：C，53.68；H，3.71；N，7.36；实测值：C，53.71；H，3.74；N，7.27。
                     实施例46
Figure C0310704200951
4-〔5-二氟甲基-3-(4-甲基苯基)异噁唑-4-基〕苯磺酰胺
步骤1. 1-(4-甲苯基)-2-苯基-乙-1-酮的制备
过氮气保护下4-甲苯甲醛(12.01g，100mmol)，二氯甲烷(200mL)和碘化锌(10mg)在0℃搅拌下与三甲基氰化硅(10.91g，110mmol)反应。反应液搅拌4小时，然后滴加入水(5mL)。混合物用饱和食盐水(2×50mL)洗涤，MgSO4干燥，高真空浓缩。得到的油状残留物溶解在THF(200mL)中，在氮气保护下冷于-78℃。滴加二异丙基氨基锂(2.0M的庚烷/THF/乙苯的溶液，55mL，110mmol)，维持温度在-60℃以下。该溶液搅拌1小时，然后加入溴苄(18.8g，110mmol)。混合物回温至-10℃，然后将溶液倾到搅拌着的1N HCl(150mL)和三氟醋酸(10mL)的溶液中。搅拌1小时后，混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的萃取液用饱和食盐水(2×50mL)洗涤，浓缩。加入氢氧化钠(2.5N，75mL)，过滤分离形成的黄色固体。该黄色固体溶解在沸丙酮/乙醇中，并通过滴加水析晶。过滤收集亮黄色固体(16.7g，79％)：mp 109.6-112.0℃。
1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.0(d，J＝8.1Hz，2H)，7.3(m，7H)，4.3(s，2H)，2.4(s，3H)。元素分析计算值：C15H14O：C，85.68；H，6.71；实测值：C，85.77；H，6.70。
步骤2. 1-(4-甲苯基)-2-(4-氨磺酰苯基)-乙-1-酮的 制备
氯磺酸(30mL)冷至-78℃，加入步骤1得到的1-(4-甲苯基)-2-苯基-乙-1-酮(4.0g，18mmol)。混合物回温至0℃搅拌2小时。然后滴加至冰水(500mL)中。加入氢氧化铵(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，混合物搅拌16小时。过滤分离形成的白色固体。粗产物酮溶解在沸丙酮/乙醇/水，并放置过夜，过滤收集形成的白色固体(4.2g，31％)：mp 250.4-255.2℃。1H NMR(DMSO-d6/300MHz)8.0(d，J＝8.1Hz，2H)，7.7(d，J＝8.4Hz，2H)，7.4(d，J＝8.1Hz，2H)，7.3(d，J＝7.8Hz，2H)，7.2(bs，2H)，4.5(s，2H)，2.4(s，3H)。高分辨质谱计算值C15H15NO3S：290.0851，实测值：290.0834。
步骤3. 1-(4-甲苯基)-2-(4-氨磺酰苯基)-乙-1-酮肟 的制备
1-(4-甲苯基)-2-(4-氨磺酰苯基)-乙-1-酮(步骤2)(3.5g，12mmol)、乙醇(100mL)、水(10mL)、羟胺盐酸盐(1.67g，24mmol)和乙酸钠(1.97g，24mmol)混合，于75℃加热2小时。该混合物加到水(100mL)中，过滤分离得到的产物，为白色固体(2.1g，57％)：mp 163.4-165.8℃。
步骤4. 4-〔5-二氟甲基-3-(4-甲苯基)异噁唑-4-基〕苯 磺酰胺的制备
步骤3得到的1-(4-甲苯基)-2-(4-氨磺酰苯基-乙-1-酮肟(2.0g，6.6mmol)，THF(100mL)，和三乙胺(0.67g，6.6mmol)在室温搅拌下与双(1，2-氯二甲基硅基)乙烷(1.42g，6.6mmol)反应。在氮气保护下该溶液冷至-78℃。滴加二异丙基氨基锂(2.0M的庚烷/THF/乙苯溶液，10.9mL，21.8mmol)，除去冷浴。温度达到-15℃时，立即加入全部二氟乙酸乙酯(0.82g，6.6mmol)。搅拌0.5小时后，加入三氟醋酸(30mL)和水(10mL)。得到的黑色混合物加热回流20小时，浓缩，溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用饱和食盐水，饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，MgSO4干燥、浓缩。黑色油状固体用闪式柱层析纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。浓缩适当的组分，用乙酸乙酯/己烷析晶得到白色固体(0.23g，10％)：mp 169.0-172.3℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.0(d，J＝8.4Hz，2H)，7.5(d，J＝8.1Hz，2H)，7.3(d，J＝8.1Hz，2H)，7.2(d，J＝8.1Hz，2H)，7.1(t，J＝51.9Hz，1H)，6.7(bs，2H)，2.4(s，3H)。高分辨质谱计算值C17H15F2N2O3S(M+H)：365.0771，实测值：365.0779。
                    实施例47
5-二氟甲基-4-(4-甲磺酰苯基)-3-苯基异噁唑
步骤1. 2-苯基丙烯酸的制备
苯乙酸(45.46g，334mmol)，4-(甲硫基)苯甲醛(50.35g，331mmol)、三乙胺(34.54g，341mmol)和醋酐(200mL)混合，加热回流0.9小时。反应液冷至90℃，慢慢加入水(200mL)。形成黄色沉淀，冷至室温后，过滤收集固体，用甲苯重结晶得到二芳基丙烯酸，为黄色针状物(48.04g，61％)：mp 164-168℃。1H NMR(丙酮-d6)300MHz 7.82(s，1H)，7.38(m，3H)，7.26(m，2H)，7.05(m，4H)，2.45(s，3H)。
步骤2. 2-(4-甲硫苯基)-1-苯乙酮的制备
步骤1得到的二芳基丙烯酸(54.10g，200mmol)和三乙胺(22.92g，226mmol)溶解在甲苯(260mL)中，冷到0℃，与二苯基磷酸叠氮化物(55.35g，201mmol)反应。反应液在室温搅拌4.4小时，倾到水中，用乙醚萃取，MgSO4干燥，减压浓缩。该溶液加热至回流并剧烈放出产生的气体。1.67小时后，反应液中加入叔丁醇(10mL，120mmol)。再过1小时后，加入浓盐酸(16.5ml)，反应在75℃加热过夜(14小时)。冷却后，形成白色沉淀。过滤沉淀，用水，乙酸乙酯洗涤，干燥得到酮。滤液用水，饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥、减压浓缩，用乙酸乙酯/己烷重结晶得到另一部分酮，为黄色粉末(总量：33.58g，69％)：mp 123-127℃。1H NMR(丙酮-d6)300MHz8.06(d，J＝8.1Hz，2H)，7.51-7.62(m，3H)，7.25(m，4H)，4.35(s，2H)，2.46(s，3H)。
步骤3. 2-(4-甲硫苯基)-1-苯乙酮肟的制备
羟胺盐酸盐(9.76g，140mmol)溶解在乙醇(40mL)中，在室温下加入氢氧化钾(7.98g，142mmol)搅拌反应0.67小时。加入甲苯(200mL)和步骤2得到的酮(33.58g，139mmol)，反应液加热回流4小时。趁热过滤反应混合物。冷至室温，过滤得到的白色沉淀，干燥得到的肟，为白色粉末(20.19g，57％)：mp 122-123.5℃。1HNMR(丙酮-d6)300MHz 10.61(s，1H)，7.70(m，2H)，7.31(m，3H)，7.23(d，J＝8.3Hz，2H)，7.18(d，J＝8.3Hz，2H)，4.21(s，2H)，2.43(s，3H)。
步骤4. 5-二氟甲基-4-(4-甲硫苯基)-3-苯基异噁唑的制备
步骤3得到的肟(14.13g，54.9mmol)溶解在THF(150mL)中，冷至-78℃，与2.1当量正丁基锂反应。反应液回温至10℃，历时1.9小时，与二氟乙酸乙酯(7.03g，56.7mmol)反应，在室温搅拌3.2小时。反应用水淬火，用乙酸乙酯萃取，用饱和NaHCO3水溶液，和饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥、减压浓缩得到棕色油状物(12.17g)。该油状物溶解在THF(50MLL)中，加三乙胺(8.02g，79.2mmol)，二甲基氨基吡啶(1.13g，9.2mmol)和对甲苯磺酰氯(7.72g，40.5mmol)。溶液加热回流1.8小时，加入乙酸乙酯，反应混合物用3NHCl，饱和NaHCO3，饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥、减压浓缩。该产物纯化(硅胶，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到异噁唑，为棕色油状物(6.12g，35％)：1H NMR(CDCl3)300MHz 7.32-7.45(m，5H)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，6.63(t，J＝52.4Hz，1H)，2.51(s，3H)。19F NMR(丙酮-d6)282MHz-116.26(d)。质谱：M+＝317。
步骤5. 5-二氟甲基-4-(4-甲磺酰苯基)-3-苯基异噁唑的制 备
步骤4得到的异噁唑(6.29g，19.8mmol)溶解在THF，乙醇，和水(1∶1∶1，60mL)的混合溶液中。反应液与过硫酸氢钾制剂(24.43g，39.7mmol)反应，在室温搅拌1.25小时，过滤并减压浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3、和饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥、减压浓缩，通过硅胶柱，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到的砜为白色固体(4.74g，68％)：mp 126-128℃。1H NMR(丙酮-d6)300MHz 8.02(d，J＝8.7Hz，2H)，7.64(d，J＝8.5Hz，2H)，7.42-7.46(m，5H)，7.18(t，J＝52.0Hz，1H)，3.18(s，3H)。19F NMR(丙酮-d6)282MHz-118.36(d)。高分辨质谱计算值C17H154F2NO3S：350.0662，实测值：350.0664。
                      实施例48
Figure C0310704200991
4-〔3-(3-氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺
步骤1. 1-(3-氯苯基)-2-苯基-乙-1-酮的制备
搅拌下将氰基三甲基硅烷(13.36mL，105.6mmol)加入到3-氯苯甲醛(15.0g，108.3mmol)和碘化锌(0.75g)的无水二氯甲烷(100mL)溶液中(氮气下，10℃)。反应混合物搅拌90分钟，倾到碳酸氢钠水溶液(200mL)中。有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤、干燥、浓缩得到氰醇。THF(100mL)和六甲基二硅基氨基锂(96.4mL，1N，96.4mmol)的溶液冷至-78℃。氰醇为THF(50mL)溶液，慢慢加到上述混合物中。在-78℃ 15分钟后，加入溴苄(15.11g，88.4mmol)。反应混合物搅拌1小时，回温至室温。混合物倾到含10％水的三氟醋酸(200mL)中，搅拌2小时。混合物用固体NaHCO3中和，用乙酸乙酯萃取(300mL)，用饱和食盐水(200mL)洗涤、干燥、浓缩。残留物与NaOH水溶液(2N，200mL)搅拌。形成的固体过滤收集。用水洗涤、干燥、用己烷重结晶得到期待的酮(19.5g，78％)：mp 153-156℃。1H NMR(CDCl3)7.99-7.82(m，4H)，7.51-7.19(m，5H)，4.03(s，2H)，
步骤2. 1-(3-氟苯基)-2-苯基-乙-1-酮肟的制备
1-(3-氯苯基)-2-苯基-乙-1-酮(步骤1)(9.3g，40.4mmol)，羟胺盐酸盐(7.29g，105.0mmol)，乙酸钠(20.6g，251mmol)，乙醇(90mL)和水(90mL)的混合物加热回流4小时，用水(200mL)稀释、冷却。形成的沉淀过滤、干燥、用己烷/乙酸乙酯重结晶得到期待的肟(8.2g，83％)：mp 120-121℃，1H NMR(CDCl3)7.62-7.21(m，9H)，4.20(s，2H)。
步骤3. 4-〔5-甲基-3-(3-氯苯基)异噁唑-4-基〕苯磺酰 胺的制备
在-78℃，将丁基锂(11.8mL，1.6N，18.9mmol)加到步骤2得到的1-(3-氯苯基)-2-苯基-乙-1-酮肟(2.11g，8.60mmol)的无水THF(45mL)溶液中。反应混合液在-78℃搅拌30分钟，回温至0℃，然后再冷至-78℃。乙酸乙酯(0.832g，9.45mmol)加到反应混合物中并回温至室温。反应混合液用饱和NH4Cl淬火，用乙酸乙酯萃取，MgSO4干燥、过滤、减压浓缩。残留物层析纯化(硅胶闪式层析，己烷∶乙酸乙酯(2∶1))得到期待的水合物。在0℃将该水合物加到氯磺酸(10mL)中，搅拌3小时。反应液用二氯甲烷(25mL)稀释，然后小心地倾到冰水混合物中。停止反应的混合物用二氯甲烷(200mL)萃取。有机相加到氢氧化铵(200mL)中搅拌18小时。有机相分层，用饱和食盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)、浓缩、残留物用闪式硅胶层析纯化(1∶1，乙酸乙酯∶己烷)，得到期待的产物为结晶性产物(0.40g)：mp 72-83℃。1H NMR(CDCl3)7.93(d，2H，J＝8.5)，7.46-7.13(m，6H)，5.4(s，2H)，2.46(s，3H)。FABMS计算值C16H13ClN2O3S：348(M+)，实测值＝348。
                    实施例49
4-〔3-(3，4-二氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺
步骤1. 1-(3，4-二氟苯基)-2-苯基-乙-1-酮的制备
氰基三甲基硅烷(13.36mL，105.6mmol)加到搅拌的3，4-二氟苯甲醛(15.0g，105.6mmol)和碘化锌(0.90g)的无水二氯甲烷(100mL)混合物中(氮气保护下，10℃)。混合物搅拌90分钟后倾到NaHCO3水溶液(200mL)中。有机相用饱和食盐水洗涤(200mL)，MgSO4干燥、过滤和浓缩得到氰醇、THF(100mL)和六甲基二硅基氨基锂(118.0mL，1N，118.0mmol)的溶液冷至-78℃。将氰醇的THF(50mL)溶液慢慢加到上述混合物中。-78℃15分钟后加入溴苄(18.06g，106.67mmol)。混合物搅拌1小时然后回温至室温。混合物倾到三氟乙酸(90％)中，搅拌2小时，用固体NaHCO3中和。混合物用乙酸乙酯(300mL)萃取，用饱和食盐水(200mL)洗涤、干燥、浓缩。残留物与NaOH水溶液(2N，200mL)搅拌。形成的固体过滤，用水洗涤、干燥、己烷重结晶得到期待的酮(13.55g，55％)。mp 116-121℃。1H NMR(CDCl3)7.86-7.5(m，2H)，7.37-7.18(m，7H)，4.23(s，2H)。
步骤2. 1-(3，4-二氟苯基)-2-苯基-乙-1-酮肟的制备
1-(3，4-二氟苯基)-2-苯基-乙-1-酮(步骤1)(12.5g，53.88mmol)，羟胺盐酸盐(9.4g，135.4mmol)和乙酸钠(268.5mmol)与乙醇/水(1∶1，250mL)混合物加热回流4小时。加水(200mL)形成沉淀。过滤沉淀，干燥、己烷重结晶得到期待的肟(10g，75％)：mp 81-82℃，1H NMR(CDCl3)7.5-7.06(m，9H)4.18(s，2H)。
步骤3. 4-〔5-甲基-3-(3，4-二氟苯基)异噁唑-4-基〕苯 磺酰胺的制备
-78℃下丁基锂(18.1mL，1.6N，45mmol)加到1-(3，4-二氟苯基)-2-苯基-乙-1-酮肟(步骤2)(5.505g，20.5mmol)的无水THF(200mL)溶液中。-78℃反应混合物搅拌30分钟，回温至0℃，然后冷至-78℃。反应混合物中加入乙酸乙酯(1.801g，20.45mmol)，混合物回温至室温。反应混合物用饱和氯化铵溶液淬火，用乙酸乙酯萃取，MgSO4干燥，减压浓缩。纯化残留物(硅胶闪式层析)己烷∶乙酸乙酯(2∶1)得到期待的水合物，0℃下水合物加到氯磺酸(10mL)中搅拌3小时。混合物用二氯甲烷(25mL)稀释，小心倾到冰-水混合物中。混合物用二氯甲烷(200mL)萃取，有机相加到氢氧化铵(200mL)中搅拌18小时。分离有机层，用饱和食盐水(100mL)洗涤，MgSO4干燥、减压浓缩。硅胶闪式层析(1∶1乙酸乙酯/己烷)纯化得到的残留物，得到期待的产物，为结晶性产物(0.360g)：mp 149-153℃。1H NMR(CDCl3)7.88(d，2H，J＝7.85Hz)，7.25(d，2H，J＝8.25Hz)，7.04-7.19(m，3H)，3.28(s，2H)，2.41(s，3H)。FABMS计算值C16H12F2N2O3S：350(M+)，实测值＝350。
                   实施例50
4-〔〔4-〔4-(氨磺酰基)苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕甲氧基〕苯甲酸甲酯
4-羟基苯甲酸甲酯(152.0mg，1.00mmol)，4-〔5-氯甲基-3-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺〔实施例1(k)，300.0mg，0.86mmol〕和K2CO3(200mg，1.44mmol)与二甲基甲酰胺(5.0mL)混合后室温反应168小时。该溶液倾到乙酸乙酯(100mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)和饱和食盐水(2×50mL)洗涤。有机相用MgSO4干燥、过滤、减压浓缩。粗产物用硅胶闪式层析纯化，己烷和乙酸乙酯洗脱。合并适当的组分浓缩得到4-〔〔4-〔4-(4-氨磺酰基)苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕甲氧基〕苯甲酸甲酯，为白色泡泡糖状物(149mg，37％)：1H NMR(CDCl3)3.90(s，3H)，4.87(bs，2H)，5.17(s，2H)，6.96(d，2H，j＝8.7Hz)，7.35-7.44(m，7H)，7.91(d，2H，J＝8.7Hz)，7.98(d，2H，j＝9.1Hz)。质谱计算值C24H20N2O6S：464，实测值＝465(m+H+)。
                    实施例51
4-〔〔4-〔4-(氨磺酰基)苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕甲氧基〕苯甲酸
4-〔〔4-〔4-(氨磺酰基)苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕甲氧基〕苯甲酸甲酯(实施例50)(65.0mg，0.14mmol)溶解在THF/甲醇/水(5.0mL，7∶2∶1)中，加入氢氧化锂.(10mg，0.250mmol)。溶液加热回流4小时，冷至室温。减压除去溶剂，粗产物用制备型高压液相色谱C18反相柱纯化。合并适当组分，浓缩得到纯4-〔〔4-〔4-(氨磺酰基)苯基〕-3-苯基异噁唑-5-基〕甲氧基〕苯甲酸，为白色结晶产物(38mg，60％)：mp 206.4-207.9℃。1H NMR(CD3OD)5.29(s，2H)，7.01(d，2H，8.4Hz)，7.25-7.45(m，7H)，7.84-7.97(m，4H)。质谱计算值C23H18N2O6S：450，实测值＝451(m+H+)。
                  实施例52
Figure C0310704201041
4-〔3-苯基-5-(3，3，3-三氟-2-氧代丙基)异噁唑-4-基〕苯磺酰胺
步骤1.〔〔4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基〕苯基〕磺酰基〕 氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯的制备
往搅拌着的4-〔5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基〕苯磺酰胺(实施例1)(10.42g，33.1mmol)的二氯甲烷(100mL)悬浮液中加入二碳酸二叔丁酯(7.59g，34.80mmol)，二甲基氨基吡啶(0.202g，1.66mmol)和三乙胺(5.07mL，3.68g，36.4mmol)。得到的均相溶液搅拌过夜。反应液用乙酸乙酯和二氯甲烷稀释，用KHSO4溶液(0.25M)和饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到白色粉末。该粉末溶解在热乙酸乙酯中，用异辛烷稀释，得到〔〔4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基〕苯基〕磺酰基〕-氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯，为细白色粉末(9.94g，72％)：mp 167.6-170.5℃。1H NMR(CDCl3)8.01(d，J＝8.66Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.46-7.30(m，7H)，2.50(s，3H)，1.40(3，9H)。
LRMS M+H obs at m/z 415。元素分析计算值C21H22N2O5S：C，60.86；H，5.35；N，6.76。实测值：C，60.79；H，5.40；N，6.75。
步骤2.〔〔4-〔3-苯基-5-(3，3，3-三氟-2-氧代丙基)异 异噁唑-4-基〕苯基〕磺酰基〕-氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯的 制备
冷的(-78℃)，搅拌的，步骤1得到的〔〔4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基〕苯基〕磺酰基〕-氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯(2.344g，5.655mmol)的THF(50mL)溶液与正丁基锂(7.8mL的1.6M的己烷溶液，12.44mmol)反应。得到的红色溶液回温至0℃，冷至-24℃，与三氟乙酸乙酯(0.34mL，0.40g，2.83mmol)反应并升温至室温。反应用饱和NH4Cl淬火，溶液用1N HCl调pH至2。混合物用乙酸乙酯萃取，MgSO4干燥、过滤、减压浓缩。粗产物用闪式层析纯化，得到〔〔4-〔3-苯基-5-(3，3，3-三氟-2-氧代丙基)异噁唑-4-基〕苯基〕磺酰基〕-氨基甲酸，1，1-二甲基二乙基酯(1.38g，48％)，为粘性油状物，纯度适合于进一步使用。
步骤3. 4-〔3-苯基-5-(3，3，3-三氟-2-氧代丙基)异噁唑 -4-基〕苯磺酰胺的制备
步骤2得到的〔〔4-〔3-苯基-5-(3，3，3-三氟-2-氧代丙基)异噁唑-4-基〕苯基〕磺酰基〕-氨基甲酸，1，1-二甲基二乙基酯溶解在三氟乙酸(25mL)和水(2mL)中。4小时后反应在高真空下浓缩，加入甲苯，混合物再浓缩除去痕量的三氟乙酸。得到的白色半固体溶解在热的乙酸乙酯中，加入异辛烷，混合物部分浓缩，得到结晶性固体。悬浮液减压过滤，得到4-〔3-苯基-5-(3，3，3-三氟-2-氧代丙基)异噁唑-4-基〕苯磺酰胺，为白色粉末(0.302g，29％)：mp 132.1-138.7℃。1H NMR(CD3CO2D)8.01-7.90(m，2H)，7.53(d，J＝8.46Hz，1H)，7.50-7.30(m，6H)，6.02(s，0.4H)，3.37(s，1H)。LRMS M+H obs at m/z 411。元素分析计算值C18H13N2O4SF·0.5H2O：C，51.58；H，3.45；N，6.64，实测值：C，51.28；H，3.45；N，6.64。
                       生物评价
大鼠角叉菜胶足垫浮肿试验
完成角叉菜胶足垫浮肿试验所用的材料，试剂和方法基本上与Winter et al.描述的相同(见于Proc.Soc.Exp.Biol Med.，111，544(1962))。每组选定的雄性Sprague-Dawley大鼠的平均体重尽可能接近。实验前16小时大鼠禁食，自由饮水。大鼠口服剂量(1mL)是化合物悬浮在0.5％甲基纤维素和0.025％表面活性剂的赋形剂中，或只口服赋形剂。1小时后，在脚底下面注射给药，注射0.1mL的角叉菜胶无菌的0.9％生理盐水的1％溶液，接受注射的脚的体积用连接到数字显示的压力换能器的置换式体积描记仪测量。注射了角叉菜胶3小时后，再测量注射过角叉菜胶的足的体积。用药动物组平均足促胀程度与对照动物组相比较，测量浮肿的百分抑制率(Otterness and Bliven，Laboratory Models for Testig NSAIDS，in Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs(J.Lombardino，ed.1985))。抑制百分数说明用该方法测定的垫体积相对对照组降低的百分数。表I总结了选定的本发明的化合物的数据。
大鼠角叉菜胶诱导的止痛法试验
完成大鼠角叉菜胶的止痛试验所用的材料，试剂和方法基本上按照Hargreaves et al.，(Pain，32，77(1988))描述的。雄性Sprague-Dawley大鼠用前面描述过的角叉菜胶足垫浮肿试验方法预先处理。注射角叉菜胶3小时后，大鼠放在特殊的有机玻璃容器内，底部透明，下面有一个高强度灯作为照射的热源。最初的20分钟周期后，开始对注射过的足和另一个未注射过的足进行热刺激。足垫收缩切断光线时光电池关闭灯和计时器。然后计算大鼠收回它的足的等待时间。测定对照组和用药组收回足延续时间秒数，并测定痛觉过敏足收回的抑制百分数。结果见表I
大鼠足垫水肿抑制百分数@10mg/kg体重     痛觉抑制百分数@10mg/kg体重
  实施例11(j)141047 29375724 332827*74
    *@30mg/kg
COX-1和COX-2体外活性评价
本发明的化合物显示体外抑制COX-2。实施例中说明的本发明的化合物的COX-2抑制活性用下述方法测定。
              a、重组COX杆状病毒的制备
重组的COX-1和COX-2用Gierse等描述的方法〔J.Biochem.，305，479-84(1995)〕制备。含有人或鼠的COX-1或人或鼠的COX-2的编码区域的2.0kb片断克隆到杆状病毒转移载体PVL 1393(Invitrogen)的BamH 1位置，使产生COX-1和COX-2的杆状病毒转移载体，使用的方法与D.R.O′Reilly等(杆状病毒表达载体：实验室手册(1992))方法类似。用磷酸钙方法将4μg杆状病毒转移载体DNA与200ng的线性化的杆状病毒质粒DNA一道转染到SF9昆虫细胞(2×108)内，分离重组的杆状病毒。见M.D.Summers and G.E.Smith，A Manual of Methods for Baculovirus Vectors andInsect Cell Culture Procedures，Texas Agric.Exp.Station Bull.1555(1987)。用三轮噬菌斑纯化重组病毒，制备高滴定率(107-108pfu/mL)品系的病毒。对于大规模的生产，在10升发酵罐(0.5×106/mL)中用重组杆状病毒品系转染SF9昆虫细胞，使转染的多样性为0.1。72小时后，离心细胞，细胞团均匀分布在含1％3-〔(3-乙醇胺酰胺基丙基)二甲基氨基〕-1-丙磺酸盐(CH APS)的Tris/蔗糖(50mM：25％pH 8.0)中的匀浆在10000XG离心30分钟，得到的上层清液在测定COX活性前贮存在-80℃。
                b、测定COX-1和COX-2活性
用ELISA测定形成的PGE2/μg蛋白/时间作为COX活性以确定前列腺释放能力。在含肾上腺素，苯酚，和加入花生四烯酸(10μM)的血红素的磷酸钾缓冲液(50mM，pH8.0)中孵化含合适的COX酶的CHAPS可溶的昆虫细胞膜。化合物在加入花生四烯酸前用酶预孵化10-20分钟。在37℃/室温条件下于10分钟后通过转移40μl的反应混合物到160μl ELISA缓冲液和25μM消炎痛，终止花生四烯酸和酶之间的任何反应。用标准的ELISA技术测定形成的PGE2(CaymanChemical)。结果见表II。
                   表II
    实施例     COX-2ID50μM     COX-1ID50μM
    11a1b1c1d1e1f1g1h1i1j1k1l1m1n1o2344a4b4c4d4e4f5678910111213     ＜0.1＜0.1＜0.1＜0.1＜0.1＜0.10.2＜0.1＜0.1＜0.1＜0.1＜0.11.551＜0.10.10.92.63＜0.1＜0.1＜0.1＜0.12＞1004.035.786.7＞1001.40.23 52.5＜0.1     ＞10017.413.26.225.837.754＞1004.78.6＞10050.7＞100＞100＞100＞10017.40.6＞10090.5＞10066.544＞100＞100＞100＞100＞100＞100＞100＞100＞1006.4
                表II(续)
实施例     COX-2ID50μM     COX-1ID50μM
    14151617181920212223242526272829303132333435363738394041424344454647     ＜0.10.13.12.10.68.74.75.25.30.28.47969.5460.10.3＜0.11.30.5＜0.13.55.11.520＜0.10.99157.522.50.61.7＜0.10.5＜0.1     10059＞100＞100＞100＞100＞100＞100＞10056＞100＞100＞100＞100＞100＞10041＞1007626＞100＞100＞100＞100＞100＞1002.381＞100＞100＞10016100＞100
              表II(续)
实施例     COX-2ID50μM     COX-1ID50μM
    4849505152     0.31.0＜0.119     93＞100＞100＞100
检测这些化合物的细胞因子抑制活性的生物试验范例见于WO95/13067，1995年5月18日公开。
本发明还包括一类药物组合物，这类药物组合物包括这种联合治疗的活性化合物与1个或多个与之有关的非毒性、药物可以接受的载体和/或稀释剂和/或辅助剂(这里统称为“载体”材料)和，希望的话还包括其它活性成分。本发明的活性化合物可用任何适当的途径给药，优选的药物组合物的剂型应适于这种途径，并以治疗所需的有效剂量使用。例如，活性化合物和组合物可以口服、血管内给药、腹膜内给药、皮下给药、肌内给药或局部给药。
口服给药，药物组合物的剂型可以是，例如片剂、胶囊、悬浮剂或液体剂。药物组合物最好制成含特殊量活性成分的剂量单元的剂型。这种剂量单元的例子有片剂或胶囊剂。该活性成分也可以以这里的组合物的形式注射给药，例如，生理盐水、葡萄糖或水也可作为适宜的载体。
用本发明的化合物和/或组合物治疗疾病所使用的治疗活性化合物的量和剂型取决于多种因素，包括年龄、体积、性别和客观医疗条件、疾病的严重性、给药途径和次数，以及使用特定的化合物，这样因素可能非常多。药物组合物可能含活性成分范围大约在大约0.1到2000mg，优选的范围大约为0.5到500mg，最优选为大约1到100mg之间。每天剂量比较合适的是大约在0.01到100mg/kg体重，优选为大约0.5到大约20mg/kg体重，最优选为大约0.1到10mg/kg体重之间。每天的剂量可以是每天1到4次给药。
在牛皮癣和其它皮肤病的情况下，优选将用本发明的化合物的局部制剂用到感染部位，每天用药2到4次。
对于眼部或其它外面组织的炎症，例如，嘴和皮肤，配方优选以局部软膏或乳膏应用，或作为栓剂，按重量计的所含的活性成分占总量的量为，例如，0.075到30％w/w，优选为0.2到20％w/w，最优选为0.4到15％w/w。以软膏配方时，活性成分或与石蜡可混溶的软膏基质一块应用或与水可混溶的软膏为基质一块应用。另外，活性成分也可用水包油乳膏为基质配方到乳膏中。如果需要，乳膏基质的水相可以包括，例如至少30％w/w的多元醇，例如丙二醇，例如丁-1，3-二醇、甘露糖醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇和它们的混合物。局部配方可能需要包括通过皮肤或其它有影响的区域使活性成分的吸收或渗透增加的化合物。这种使皮肤渗透性增加的化合物例子包括二甲基亚砜和相关的类似物，本发明的化合物也可以用透皮剂型给药。优选的局部给药方式或是储存器和多乳膜型的膏药或是固体基型的膏药。无论使用何种膏药，活性化合物都是从贮器或微囊中通过膜不连续地释放到活性化合物可渗透的与患者的皮肤或肌内接触的胶粘剂内。如果活性化合物通过皮肤吸收，给患者施用的活性化合物的量是受到控制和预测定的。若活性化合物由微囊释放，那么包裹剂也有膜的功能。
本发明的乳化剂的油相按已知方法由已知成分组成。尽管油相可以仅含一种乳化剂，但油相仍然可以由含至少一种乳化剂和一种脂肪或者一种油的混合物组成或者由含至少一种乳化剂和一种脂肪及一种油的混合物组成。亲水乳化剂优选包括起稳定剂作用的亲脂乳化剂。优选包括油和脂肪。总合地，含稳定剂或不含稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡，该蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质。该乳化软膏基质形成乳剂配方的油分散相。适合用于本发明的配方的乳化剂和乳化稳定剂包括吐温60、Span 80、cetostearyl醇、十四烷醇、单硬脂酸甘油酯，和十二烷基硫酸钠，以及其它适用的醇。
选择适用于配方的油或脂肪的根据是需要的美容性质，因为活性化合物在类似的药用乳化配方中使用的油中的溶解度都非常低。因此，乳膏应当优选为非油脂性的，非染色的和可以洗掉的产品，且产品具有适当的稠度以避免从试管或其它容器中漏出。直链或支链，单或二元烷基酯，例如异己二酸二酯、硬脂酸异十六烷基酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、十四烷酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或用支链混合酯。这些酯是单独使用还是联合使用取决于需要的性能。另外，高熔点的脂类例如白色的软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油也可以使用。
适合于局部给药到眼部的配方还包括眼滴剂，其中活性化合物溶解或悬浮在适当的载体中，特别适用的载体是活性化合物的水性溶剂。存在于这样的配方中的抗炎症活性成分浓度优选为0.5至20％，有利的是0.5到10％，特别优选为大约1.5％w/w。
为了治疗目的，本发明的组合物中活性化合物常与1个或多个适合于指定的给药途径的赋形剂组合。如果经口给药，化合物可与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸纤维素酯、纤维素烷基酯。滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、和/或聚乙烯醇掺合，然后压片或装胶囊以便给药。这种胶囊或片子，由于以使活性化合物在羟丙甲基纤维素中分散，因而可以含有控释配方。非肠道给药的配方可能是水溶液或非水溶液等渗无菌的注射溶液或注射用的悬浮液。这些溶液和悬浮液可能从含有1种或多种提到的用于口服给药的配方的载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒制备。化合物可能溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠、和/或各种缓冲液中。其它赋形剂和给药方式是药学专业人员广为了解的。
虽然本发明已经用特定的实例作了描述，但这些实例的细节不能解释为对本发明的限制。

Claims (11)

1.一种制备通式14化合物或其药学上可接受的盐的方法，
Figure C031070420002C1
其中，R1选自烷基、羧烷基、烷氧羰基、氨基羰基、氨基羰烷基、烷氧羰基烷基、羧基、氰基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、环烷基烷氧基、烷基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基烷基硫基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳烷硫基烷基、烷基氨烷基、芳氧基烷基、芳硫基烷基、羟基、氨基、羟烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳烷基、卤素、烷基氨基、芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷氨基、杂芳烷基氨基、N-烷基-N-杂芳基烷基氨基、N-烷基-N-环烷基烷基氨基、烷氧基烷氧基烷基、芳基(羟烷基)、卤代烷磺酰氧基、芳基羰氧基烷基、芳基羰基硫烷基、烷氧羰氧烷基、羧基烷氧烷基、羧基芳氧烷基、烷氧基羰基芳氧烷基、烷基氨基羰基氧烷基、烷氧羰基硫烷基、和烷基氨基羰基硫烷基；
其中R2选自烷磺酰基、羟磺酰基、和氨磺酰基；以及
其中R3选自环烷基、环烯基、芳基和杂环基；其中R3是在可以取代的位置上被1个或多个独立选自下述基团的基团所选择取代的基团：烷基、氰基、羧基、烷氧羰基、卤代烷基、羟基、羟烷基、卤代烷氧基、氨基、烷氨基、芳氨基、氨烷基、硝基、烷氧烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、卤素、烷氧基和烷硫基；
当R2取代的苯基在异噁唑的3位时，R2是氨磺酰基；
所述的方法包括：
(a)将酮7转化为肟12
Figure C031070420003C1
(b)肟12和酰化剂进行反应，使肟12转化为水合异噁唑13
Figure C031070420003C2
以及
(c)将水合异噁唑13转化为化合物14。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酮7由以下方法制备而得：
(a)将醛4转化为取代丙烯酸6；
以及
(b)将取代丙烯酸6转化为酮7。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的酮7由以下方法制备而得：
(a)将苯基乙腈8转化为腈基酮10
Figure C031070420003C4
以及
(b)将腈基酮10转化为酮7。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(a)包括用羟胺在溶剂中处理酮7，以形成肟12。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(b)包括用两个当量的碱处理肟12以形成一个二价阴离子，随后该二价阴离子被酰化形成水合异噁唑13。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(c)包括在酸的作用下，使水合异噁唑13在溶剂中脱水，以形成化合物14。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的溶剂选自以下溶剂中的一种或多种：乙醇、甲苯和四氢呋喃。
8.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的碱为正丁基锂。
9.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的酰化剂选自以下试剂中的一种或多种：酸酐、酰基咪唑和酯。
10.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的酸选自以下酸中的一种或多种：浓硫酸、浓盐酸和浓氢溴酸。
11.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的溶剂为甲苯。
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