[go: up one dir, main page]

CN121226339A - 一种苯并呋喃类化合物作为trpm3拮抗剂 - Google Patents

一种苯并呋喃类化合物作为trpm3拮抗剂

Info

Publication number
CN121226339A
CN121226339A CN202510880736.0A CN202510880736A CN121226339A CN 121226339 A CN121226339 A CN 121226339A CN 202510880736 A CN202510880736 A CN 202510880736A CN 121226339 A CN121226339 A CN 121226339A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkylene
alkyl
membered
alkoxy
membered heterocycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202510880736.0A
Other languages
English (en)
Inventor
张学军
李金平
朱海勇
贾一民
刘礼飞
程智逵
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Humanwell Healthcare Group Co ltd
Wuhan Humanwell Innovative Drug Research and Development Center Ltd Co
Original Assignee
Humanwell Healthcare Group Co ltd
Wuhan Humanwell Innovative Drug Research and Development Center Ltd Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Humanwell Healthcare Group Co ltd, Wuhan Humanwell Innovative Drug Research and Development Center Ltd Co filed Critical Humanwell Healthcare Group Co ltd
Publication of CN121226339A publication Critical patent/CN121226339A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、氧化物、药学上可接受的盐或前药；该化合物可用作TRPM3的拮抗剂，

Description

一种苯并呋喃类化合物作为TRPM3拮抗剂
技术领域
本发明属于医药领域，具体地，本发明涉及到一种作为瞬时受体电位m型3(TRPM3)拮抗剂的苯并呋喃类化合物及其用途。
背景技术
TRP(瞬时受体电位)超家族由具有六个跨膜结构域(6TM)的蛋白质组成，所述跨膜结构域组装为同型或异型四聚体以形成阳离子可渗透的离子通道。TRP超家族由27个阳离子通道组成，分为7个家族：典型TRP通道(TRPC)、香草素受体及相关TRP通道(TRPV)、melastatin样TRP通道(TRPM)、TRPA1、粘脂蛋白相关TRP通道(TRPML)和多囊肾病相关TRP蛋白(TRPP)、TRPN1。
TRP超家族的成员可能在所有哺乳动物器官和细胞类型中表达，并且近年来在对其生理作用的理解上取得了很大进展。TRP通道对广泛的化学和物理刺激的敏感性允许它们能够作为专用的生物传感器，参与从视觉到味觉和触觉的过程。特别地，TRP超家族的几个成员对温度表现出非常高的灵敏度。这些所谓的ThermoTRP在感觉神经元和/或皮肤角蛋白细胞中高度表达，其中它们充当用于检测无害和有害(疼痛)温度的热传感器。TRP通道功能障碍与各种遗传和获得性疾病的病因直接相关。
TRPM亚家族成员是二价阳离子(Zn2+、Mg2+和Ca2+)以及Na+的通道，是磷脂酰肌醇PI(4,5)P2非常关键的调节因子。TRPM通道作为重要的细胞传感器参与许多生理过程，包括离子稳态、血压、心律和免疫、中枢等。TRPM3(瞬时受体电位m型3)是一个Ca2+通透性非选择性阳离子通道,表达于背根神经节(dorsal root ganglion,DRG)和三叉神经节(trigeminalganglion,TG)的伤害性神经元中。神经类固醇孕烯醇酮硫酸盐是已知的TRPM3激动剂。神经类固醇孕烯醇酮硫酸盐在野生型小鼠中引起疼痛，但在敲除TRPM3小鼠中不引起疼痛。最近还表明，在TRPM3敲除小鼠中消除了完全弗氏佐剂(CFA)诱导的炎症和炎性疼痛。因此，TRPM3拮抗剂可用作镇痛药来抵消疼痛，例如炎症疼痛。TRPM3与癫痫之间的关系也已得到证实。
仍然迫切需要新的、替代的和/或更好的TRPM3拮抗剂来预防或治疗TRPM3介导的疾病，尤其是疼痛，如炎症性疼痛和癫痫。
发明内容
本发明的目的是提供一种作为TRPM3拮抗剂的苯并呋喃类化合物及其用途，所述苯并呋喃类化合物具有如本发明第一方面所示结构，所述苯并呋喃类化合物可用于制备治疗和/或预防与TRPM3相关的疾病或病症的药物、药物组合物或制剂；或者治疗和/或预防与TRPM3相关的疾病或病症。
本发明的第一方面，提供了式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、氧化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，R1选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、-ORa、-OC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)-NRa-、-S(＝O)2-NRa-、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
L选自-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-P(＝O)(Ra)-；
R2选自NR21R22；
R21、R22各自独立地选自氢、氘、羟基、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、氧代(＝O)、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6亚烷基-OH、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝NH)S(＝O)2Ra、-S(＝NRa)(＝O)Ra；
或者，R21、R22与其附接的N原子形成4-8元杂环烷基、5-8元杂芳基；所述4-8元杂环烷基、5-8元杂芳基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；
R3选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
m选自1、2、3；
M选自键、-O-、-S(＝O)Ra-、-S(＝O)2Ra-、-S(＝O)NRa-、-S(＝O)2NRa-、-C(＝O)Ra-、-C(＝O)ORa-、-C(＝O)NRa-、C1-C6亚烷基、-C1-C6亚烷基-S-、-C1-C6亚烷基-NRa-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-、C1-C6卤代亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚烷基氧基、C0-C6亚烷基-3-6元环烷基-O-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元杂环烷基-O-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元环烷基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元杂环烷基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-6-8元芳基-C0-C6亚烷基；所述C1-C6亚烷基、-C1-C6亚烷基-S-、-C1-C6亚烷基-NRa-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-、C1-C6卤代亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚烷基氧基、C0-C6亚烷基-3-6元环烷基-O-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元杂环烷基-O-C0-C6亚烷基、C0-C6烷基-3-6元环烷基-C0-C6烷基、C0-C6烷基-3-6元杂环烷基-C0-C6烷基、C0-C6亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-6-8元芳基-C0-C6亚烷基任选地被1、2、3、4、5个Rm取代；所述Rm各自独立地选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
环A选自3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基；
R4选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
或，两个R4与其连接的C原子形成3-7元环烷基、3-7元杂环烷基；所述3-7元环烷基、3-7元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
n选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9；
Ra、Rb各自独立地选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
当M选自C1-C5亚烷基氧基，所述C1-C5亚烷基氧基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基，-L-R2选自-C(＝O)-NHR22时，所述R22选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基被羟基和-C(＝NH)S(＝O)2Ra取代，或，所述C1-C6烷基被-OC(＝O)NH2和-C(＝O)NRaRb取代，或，所述C1-C6烷基被羟基和-S(＝NRa)(＝O)Ra取代，或，所述C1-C6烷基被-S(＝NRa)(＝O)Ra取代。
在本发明一优选实施方案中，提供了式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，R1选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、-ORa、-OC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)-NRa-、-S(＝O)2-NRa-、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
L选自-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-P(＝O)(Ra)-；
R2选自NR21R22；
R21、R22各自独立地选自氢、氘、羟基、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、氧代(＝O)、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-OH、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝NH)S(＝O)2Ra、-S(＝NRa)(＝O)Ra；
或者，R21、R22与其附接的N原子形成4-8元杂环烷基、5-8元杂芳基；所述4-8元杂环烷基、5-8元杂芳基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；
R3选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
m选自1、2、3；
M选自键、-O-、-S(＝O)Ra-、-S(＝O)2Ra-、-S(＝O)NRa-、-S(＝O)2NRa-、-C(＝O)Ra-、-C(＝O)ORa-、-C(＝O)NRa-、C1-C6亚烷基、-C1-C6亚烷基-S-、-C1-C6亚烷基-NRa-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-、C1-C6卤代亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚烷基氧基、C0-C6亚烷基-3-6元环烷基-O-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元杂环烷基-O-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元环烷基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元杂环烷基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-6-8元芳基-C0-C6亚烷基；所述C1-C6亚烷基、-C1-C6亚烷基-S-、-C1-C6亚烷基-NRa-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-、C1-C6卤代亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚烷基氧基、C0-C6亚烷基-3-6元环烷基-O-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元杂环烷基-O-C0-C6亚烷基、C0-C6烷基-3-6元环烷基-C0-C6烷基、C0-C6烷基-3-6元杂环烷基-C0-C6烷基、C0-C6亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-6-8元芳基-C0-C6亚烷基任选地被1、2、3、4、5个Rm取代；所述Rm各自独立地选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
环A选自3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基；
R4选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
或，两个R4与其连接的C原子形成3-7元环烷基、3-7元杂环烷基；所述3-7元环烷基、3-7元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
n选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9；
Ra、Rb各自独立地选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
当M选自C1-C5亚烷基氧基，所述C1-C5亚烷基氧基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基，-L-R2选自-C(＝O)-NHR22时，所述R22选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基被羟基和-C(＝NH)S(＝O)2Ra取代，或，所述C1-C6烷基被-OC(＝O)NH2和-C(＝O)NRaRb取代，或，所述C1-C6烷基被羟基和-S(＝NRa)(＝O)Ra取代。
在本发明一优选实施方案中，提供了式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，R1选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、-ORa、-OC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)-NRa-、-S(＝O)2-NRa-、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
L选自-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-P(＝O)(Ra)-；
R2选自NR21R22；
R21、R22各自独立地选自氢、氘、羟基、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、氧代(＝O)、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-OH、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝NH)S(＝O)2Ra、-S(＝NRa)(＝O)Ra；
或者，R21、R22与其附接的N原子形成4-8元杂环烷基、5-8元杂芳基；所述4-8元杂环烷基、5-8元杂芳基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；
R3选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
m选自1、2、3；
M选自-S(＝O)NRa-、-S(＝O)2NRa-、-C(＝O)ORa-、C1-C6亚烷基氧基、C0-C6亚烷基-3-6元环烷基-O-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元杂环烷基-O-C0-C6亚烷基；所述C1-C6亚烷基氧基、C0-C6亚烷基-3-6元环烷基-O-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元杂环烷基-O-C0-C6亚烷基任选地被1、2、3、4、5个Rm取代；所述Rm各自独立地选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
环A选自3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基；
R4选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
或，两个R4与其连接的C原子形成3-7元环烷基、3-7元杂环烷基；所述3-7元环烷基、3-7元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
n选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9；
Ra、Rb各自独立地选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
当M选自C1-C5亚烷基氧基，所述C1-C5亚烷基氧基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基，-L-R2选自-C(＝O)-NHR22时，所述R22选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基被羟基和-C(＝NH)S(＝O)2Ra取代，或，所述C1-C6烷基被-OC(＝O)NH2和-C(＝O)NRaRb取代，或，所述C1-C6烷基被羟基和-S(＝NRa)(＝O)Ra取代，或，所述C1-C6烷基被-S(＝NRa)(＝O)Ra取代。
在本发明一优选实施方案中，提供了式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，R1选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、-ORa、-OC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)-NRa-、-S(＝O)2-NRa-、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
L选自-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-P(＝O)(Ra)-；
R2选自NR21R22；
R21、R22各自独立地选自氢、氘、羟基、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、氧代(＝O)、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6烷基-OH、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝NH)S(＝O)2Ra；
或者，R21、R22与其附接的N原子形成4-8元杂环烷基、5-8元杂芳基；所述4-8元杂环烷基、5-8元杂芳基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；
R3选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
m选自1、2、3；
M选自键、-O-、-S(＝O)Ra-、-S(＝O)2Ra-、-S(＝O)NRa-、-S(＝O)2NRa-、-C(＝O)Ra-、-C(＝O)ORa-、-C(＝O)NRa-、C1-C6亚烷基、-C1-C6亚烷基-S-、-C1-C6亚烷基-NRa-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-、C1-C6卤代亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚烷基氧基、C0-C6亚烷基-3-6元环烷基-O-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元杂环烷基-O-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元环烷基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元杂环烷基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-6-8元芳基-C0-C6亚烷基；所述C1-C6亚烷基、-C1-C6亚烷基-S-、-C1-C6亚烷基-NRa-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-、C1-C6卤代亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚烷基氧基、C0-C6亚烷基-3-6元环烷基-O-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元杂环烷基-O-C0-C6亚烷基、C0-C6烷基-3-6元环烷基-C0-C6烷基、C0-C6烷基-3-6元杂环烷基-C0-C6烷基、C0-C6亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-6-8元芳基-C0-C6亚烷基任选地被1、2、3、4、5个Rm取代；所述Rm各自独立地选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
环A选自3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基；
R4选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
或，两个R4与其连接的C原子形成3-7元环烷基、3-7元杂环烷基；所述3-7元环烷基、3-7元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
n选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9；
Ra、Rb各自独立地选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
当M选自C1-C5亚烷基氧基，所述C1-C5亚烷基氧基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基，-L-R2选自-C(＝O)-NHR22时，所述R22选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基被羟基和-C(＝NH)S(＝O)2Ra取代，或，所述C1-C6烷基被-OC(＝O)NH2和-C(＝O)NRaRb取代。
在本发明一优选实施方案中，提供了式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，R1选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、-ORa、-OC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)-NRa-、-S(＝O)2-NRa-、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
L选自-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-P(＝O)-、-P(＝O)2-；
R2选自NR21R22；
R21、R22各自独立地选自氢、氘、羟基、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝NH)S(＝O)2Ra；
或者，R21、R22与其附接的N原子形成4-8元杂环烷基、5-8元杂芳基；所述4-8元杂环烷基、5-8元杂芳基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；
R3选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
m选自1、2、3；
M选自键、-O-、-S(＝O)Ra-、-S(＝O)2Ra-、-S(＝O)NRa-、-S(＝O)2NRa-、-C(＝O)Ra-、-C(＝O)ORa-、-C(＝O)NRa-、C1-C6亚烷基、-C1-C6亚烷基-S-、-C1-C6亚烷基-NRa-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-、C1-C6卤代亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚烷基氧基、C0-C6亚烷基-3-6元环烷基-O-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元杂环烷基-O-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元环烷基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元杂环烷基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-6-8元芳基-C0-C6亚烷基；所述C1-C6亚烷基、-C1-C6亚烷基-S-、-C1-C6亚烷基-NRa-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-、C1-C6卤代亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚烷基氧基、C0-C6亚烷基-3-6元环烷基-O-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元杂环烷基-O-C0-C6亚烷基、C0-C6烷基-3-6元环烷基-C0-C6烷基、C0-C6烷基-3-6元杂环烷基-C0-C6烷基、C0-C6亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-6-8元芳基-C0-C6亚烷基任选地被1、2、3、4、5个Rm取代；所述Rm各自独立地选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
环A选自3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基；
R4选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
n选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9；
Ra、Rb各自独立地选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
当M选自C1-C5亚烷基氧基，所述C1-C5亚烷基氧基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个Rm取代，L-R2选自-C(＝O)-NHR22时，所述R22选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基被羟基和-C(＝NH)S(＝O)2Ra取代。
在本发明一优选实施方案中，提供了式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，R1选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、-ORa、-OC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)-NRa-、-S(＝O)2-NRa-、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
L选自-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-P(＝O)-、-P(＝O)2-；
R2选自NR21R22；
R21、R22各自独立地选自氢、氘、羟基、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝NH)S(＝O)2Ra；
或者，R21、R22与其附接的N原子形成4-8元杂环烷基、5-8元杂芳基；所述4-8元杂环烷基、5-8元杂芳基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；
R3选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
m选自1、2、3；
M选自键、-O-、-S(＝O)Ra-、-S(＝O)2Ra-、-S(＝O)NRa-、-S(＝O)2NRa-、-C(＝O)Ra-、-C(＝O)ORa-、-C(＝O)NRa-、C1-C6亚烷基、-C1-C6亚烷基-S-、-C1-C6亚烷基-NRa-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-、C1-C6卤代亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚烷基氧基、C0-C6亚烷基-3-6元环烷基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元杂环烷基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-6-8元芳基-C0-C6亚烷基；所述C1-C6亚烷基、-C1-C6亚烷基-S-、-C1-C6亚烷基-NRa-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-、C1-C6卤代亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚烷基氧基、C0-C6烷基-3-6元环烷基-C0-C6烷基、C0-C6烷基-3-6元杂环烷基-C0-C6烷基、C0-C6亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-6-8元芳基-C0-C6亚烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
环A选自3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基；
R4选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
n选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9；
Ra、Rb各自独立地选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
当M选自C1-C5烷氧基，所述C1-C5烷氧基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基，LR2选自-C(＝O)-NHR22时，所述R22选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基被羟基和-C(＝NH)S(＝O)2Ra取代。
在本发明一优选实施方案中，提供了式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，R1选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、-ORa、-OC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)-NRa-、-S(＝O)2-NRa-、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
L选自-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-P(＝O)-、-P(＝O)2-；
R2选自NR21R22；
R21、R22各自独立地选自氢、氘、羟基、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝NH)S(＝O)2Ra；
或者，R21、R22与其附接的N原子形成4-8元杂环烷基、5-8元杂芳基；所述4-8元杂环烷基、5-8元杂芳基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；
R3选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
m选自1、2、3；
M选自键、-O-、-S(＝O)Ra-、-S(＝O)2Ra-、-S(＝O)NRa-、-S(＝O)2NRa-、-C(＝O)Ra-、-C(＝O)ORa-、-C(＝O)NRa-、C1-C6亚烷基、-C1-C6亚烷基-S-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-、C1-C6卤代亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚烷基氧基、C0-C6亚烷基-3-6元环烷基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元杂环烷基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-6-8元芳基-C0-C6亚烷基；所述C1-C6亚烷基、-C1-C6亚烷基-S-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-、C1-C6卤代亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚烷基氧基、C0-C6烷基-3-6元环烷基-C0-C6烷基、C0-C6烷基-3-6元杂环烷基-C0-C6烷基、C0-C6亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-6-8元芳基-C0-C6亚烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
环A选自3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基；
R4选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
n选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9；
Ra、Rb各自独立地选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
当M选自C1-C5烷氧基，所述C1-C5烷氧基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基时，L不为-C(＝O)-，或LR2选自-C(＝O)-NHR22，所述R22选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基被羟基和-C(＝NH)S(＝O)2Ra取代。
在本发明一优选实施方案中，提供了式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，R1选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、-ORa、-OC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)-NRa-、-S(＝O)2-NRa-、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
L选自-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-P(＝O)-、-P(＝O)2-；
R2选自NR21R22；
R21、R22各自独立地选自氢、羟基、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝NH)S(＝O)2Ra；
或者，R21、R22与其附接的N原子形成4-8元杂环烷基、5-8元杂芳基；所述4-8元杂环烷基、5-8元杂芳基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；
R3选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
m选自1、2、3；
M选自键、-O-、-S(＝O)Ra-、-S(＝O)2Ra-、-S(＝O)NRa-、-S(＝O)2NRa-、-C(＝O)Ra-、-C(＝O)ORa-、-C(＝O)NRa-、C1-C6亚烷基、-C1-C6亚烷基-S-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-、C1-C6卤代亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚烷基氧基、C0-C6亚烷基-3-6元环烷基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元杂环烷基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-6-8元芳基-C0-C6亚烷基；所述C1-C6亚烷基、-C1-C6亚烷基-S-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-、C1-C6卤代亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚烷基氧基、C0-C6烷基-3-6元环烷基-C0-C6烷基、C0-C6烷基-3-6元杂环烷基-C0-C6烷基、C0-C6亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-6-8元芳基-C0-C6亚烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
环A选自3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基；
R4选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
n选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9；
Ra、Rb各自独立地选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
当M选自C1-C5烷氧基，所述C1-C5烷氧基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基时，L不为-C(＝O)-，或LR2选自-C(＝O)-NHR22，所述R22选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基被羟基和-C(＝NH)S(＝O)2Ra取代。
在本发明一优选实施方案中，所述选自被n个R4取代3-14元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基。
在本发明一优选实施方案中，所述环A中3-14元杂环烷基选自含有1、2、3或4个杂原子的3-14元杂环烷基单环、7-14元杂环烷基双环，所述杂原子选自N、O、S；且所述N和S原子可以为其氧化物形式。
在本发明一优选实施方案中，所述环A中3-14元杂环烷基选自含有1、2、3或4个杂原子的3-14元杂环烷基单环、7-14元杂环烷基双环，所述杂原子选自N、O、S。
在本发明一优选实施方案中，所述环A中5-10元杂芳基选自含有1、2、3或4个杂原子的5-10元杂芳基单环、8-10元杂芳基双环，所述杂原子选自N、O、S；且所述N和S原子可以为其氧化物形式。
在本发明一优选实施方案中，所述环A中5-10元杂芳基选自含有1、2、3或4个杂原子的5-10元杂芳基单环、8-10元杂芳基双环，所述杂原子选自N、O、S。
在本发明一优选实施方案中，所述环A中6-10元芳基选自6-10元芳基单环、7-10元芳基双环。
在本发明一优选实施方案中，所述环A中3-14元杂环烷基、5-10元杂芳基选自含有1、2、3或4个杂原子的3-14元杂环烷基单环、7-14元杂环烷基双环、5-10元杂芳基单环、8-10元杂芳基双环，所述杂原子选自N、O、S；且所述N和S原子可以为其氧化物形式。
在本发明一优选实施方案中，所述环A中3-14元杂环烷基、5-10元杂芳基选自含有1、2、3或4个杂原子的3-14元杂环烷基单环、7-14元杂环烷基双环、5-10元杂芳基单环、8-10元杂芳基双环，所述杂原子选自N、O、S。
在本发明一优选实施方案中，所述环A中3-14元杂环烷基、6-10元杂芳基选自含有1、2、3或4个杂原子的3-14元杂环烷基单环、7-14元杂环烷基双环、6-10元杂芳基单环、8-10元杂芳基双环，所述杂原子选自N、O、S；且所述N和S原子可以为其氧化物形式。
在本发明一优选实施方案中，所述环A中3-14元杂环烷基、6-10元杂芳基选自含有1、2、3或4个杂原子的3-14元杂环烷基单环、7-14元杂环烷基双环、6-10元杂芳基单环、8-10元杂芳基双环，所述杂原子选自N、O、S。
在本发明一优选实施方案中，所述环A选自其中虚线表示单键或双键；X1、X2、X3、X4、X5和X6各自独立地选自NR4、CR4、CR4R4、C、N、N氧化物、O、S；环B和环D各自独立地选自苯环、7-10芳环、5-10元杂芳环、4-8元杂环烷基、4-8元环烷基；所述杂原子选自N、O、S；且所述N和S原子可以为其氧化物形式。
在本发明一优选实施方案中，所述环A选自其中虚线表示单键或双键；X1、X2、X3、X4、X5和X6各自独立地选自NR4、CR4、CR4R4、C、N、O、S；环B和环D各自独立地选自苯环、7-10芳环、5-10元杂芳环、4-8元杂环烷基、4-8元环烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述环A选自其中虚线表示单键或双键；X1、X2、X3、X4、X5和X6各自独立地选自NR4、CR4、N、O、S；环B和环D各自独立地选自苯环、7-10芳环、5-10元杂芳环、4-8元杂环烷基、4-8元环烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述环A选自其中虚线表示单键或双键；X1选自C，X2、X3、X4、X5和X6各自独立地选自NR4、CR4、N，环B和环D各自独立地选自苯环、5-6元杂芳环、5-6元杂环烷基、5-6元环烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述环A选自其中选自 其中虚线表示单键或双键；Y1、Y2、Y3、Y4、Y7、Y8、Y9、Y10各自独立地选自NR4、CR4、CR4R4、N、N氧化物、O、S；Y5和Y6各自独立地选自NR4、CR4、C、N；或者，CR4R4中两个R4与其连接的C原子形成3-4元环烷基、3-4元杂环烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述环A选自其中选自 其中虚线表示单键或双键；Y1、Y2、Y3、Y4、Y7、Y8、Y9、Y10各自独立地选自NR4、CR4、CR4R4、N、O、S；Y5和Y6各自独立地选自NR4、CR4、C、N；或者，CR4R4中两个R4与其连接的C原子形成3-4元环烷基、3-4元杂环烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述环A选自其中选自其中虚线表示单键或双键；Y1、Y2、Y3、Y4、Y7、Y8、Y9、Y10各自独立地选自NR4、CR4、N、O、S；Y5和Y6各自独立地选自NR4、CR4、N。
在本发明一优选实施方案中，所述环A选自其中选自其中虚线表示单键或双键；Y1、Y2、Y3、Y4、Y7、Y8、Y9、Y10各自独立地选自NR4、CR4、N、O、S；Y5和Y6各自独立地选自NR4、CR4、N。
在本发明一优选实施方案中，所述环A选自时，选自其中虚线表示单键或双键；Y1、Y2、Y3、Y4各自独立地选自NR4、CR4、N、O、S；Y5和Y6各自独立地选自NR4、CR4、N。
在本发明一优选实施方案中，所述环A选自其中选自
其中虚线表示单键或双键；Y1、Y2、Y3、Y4、Y7、Y8各自独立地选自C、CR4、CR4R4、NR4、N、N氧化物；Y6选自N、CR4、C；Y9选自NR4、N、N氧化物、CR4R4、CR4、O、S。
在本发明一优选实施方案中，所述环A选自其中选自 其中虚线表示单键或双键；Y1、Y2、Y3、Y4、Y7、Y8各自独立地选自CR4、CR4R4、NR4、N；Y6选自N、CR4、C。
在本发明一优选实施方案中，所述环A选自时，选自 其中虚线表示单键或双键；Y1、Y2、Y3、Y4、Y7、Y8各自独立地选自CR4、N。
在本发明一优选实施方案中，所述环A选自呋喃、吡咯、噻吩、噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、二氢吡咯、二氢吡唑、二氢咪唑、二氢三氮唑、二氢四氮唑、二氢三唑基、二氢四唑基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡嗪基、二氢吡嗪基、四氢嘧啶基、二氢嘧啶基、四氢吡咯、四氢吡唑、四氢咪唑、哌啶、哌嗪、六氢哒嗪、六氢嘧啶、苯并环戊基、苯并环己基、四氢喹啉、四氢异喹啉、喹啉、异喹啉、二氢色烯、二氢异色烯、吲哚、苯并呋喃、吡啶并呋喃、二氢呋喃并吡啶、苯环、茚、萘、吡啶并环戊基、吡啶并环己基、吡啶并哌啶、嘧啶并哌啶、哒嗪并哌啶、吡嗪并哌啶、苯并四氢吡咯、四氢萘啶、吡啶并环戊烷螺环丙烷、吡啶并三氮唑、吡啶并四氢呋喃、三氮唑并哌嗪、苯并吡唑、苯并吡啶、吡啶并四氢吡咯、吲唑、苯并咪唑、嘧啶并吡咯、吡啶并吡啶、吡啶并吡咯、哒嗪并吡咯、噻唑并环戊基，及其N氧化物。
在本发明一优选实施方案中，所述环A选自呋喃、吡咯、噻吩、噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、二氢吡咯、二氢吡唑、二氢咪唑、二氢三氮唑、二氢四氮唑、二氢三唑基、二氢四唑基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡嗪基、二氢吡嗪基、四氢嘧啶基、二氢嘧啶基、四氢吡咯、四氢吡唑、四氢咪唑、哌啶、哌嗪、六氢哒嗪、六氢嘧啶、苯并环戊基、苯并环己基、四氢喹啉、四氢异喹啉、喹啉、异喹啉、二氢色烯、二氢异色烯、吲哚、苯并呋喃、吡啶并呋喃、二氢呋喃并吡啶、苯环、茚、萘、吡啶并环戊基、吡啶并环己基、吡啶并哌啶、嘧啶并哌啶、哒嗪并哌啶、吡嗪并哌啶、苯并四氢吡咯、四氢萘啶、吡啶并环戊烷螺环丙烷、吡啶并三氮唑、吡啶并四氢呋喃、三氮唑并哌嗪、苯并吡唑、吡啶并四氢吡咯、吲唑、苯并咪唑、嘧啶并吡咯，及其N氧化物。
在本发明一优选实施方案中，所述环A选自呋喃、吡咯、噻吩、噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、二氢吡咯、二氢吡唑、二氢咪唑、二氢三氮唑、二氢四氮唑、二氢三唑基、二氢四唑基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡嗪基、二氢吡嗪基、四氢嘧啶基、二氢嘧啶基、四氢吡咯、四氢吡唑、四氢咪唑、哌啶、哌嗪、六氢哒嗪、六氢嘧啶、苯并环戊基、苯并环己基、四氢喹啉、四氢异喹啉、喹啉、异喹啉、二氢色烯、二氢异色烯、吲哚、苯并呋喃、吡啶并呋喃、二氢呋喃并吡啶、苯环、茚、萘、吡啶并环戊基、吡啶并环己基、吡啶并哌啶、嘧啶并哌啶、哒嗪并哌啶、吡嗪并哌啶、苯并四氢吡咯、四氢萘啶、吡啶并环戊烷螺环丙烷、吡啶并三氮唑、吡啶并四氢呋喃、三氮唑并哌嗪、苯并吡唑。
在本发明一优选实施方案中，所述环A选自呋喃、吡咯、噻吩、噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、二氢吡咯、二氢吡唑、二氢咪唑、二氢三氮唑、二氢四氮唑、二氢三唑基、二氢四唑基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡嗪基、二氢吡嗪基、四氢嘧啶基、二氢嘧啶基、四氢吡咯、四氢吡唑、四氢咪唑、哌啶、哌嗪、六氢哒嗪、六氢嘧啶、苯并环戊基、苯并环己基、四氢喹啉、四氢异喹啉、喹啉、异喹啉、二氢色烯、二氢异色烯、吲哚、苯并呋喃、吡啶并呋喃、二氢呋喃并吡啶、苯环、茚、萘、吡啶并环戊基、吡啶并环己基、吡啶并哌啶、嘧啶并哌啶、哒嗪并哌啶、吡嗪并哌啶、苯并四氢吡咯。
在本发明一优选实施方案中，所述环A选自呋喃、吡咯、噻吩、噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、三嗪、二氢吡咯、二氢吡唑、二氢咪唑、二氢三氮唑、二氢四氮唑、二氢三唑基、二氢四唑基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡嗪基、二氢吡嗪基、四氢嘧啶基、二氢嘧啶基、四氢吡咯、四氢吡唑、四氢咪唑、哌啶、哌嗪、六氢哒嗪、六氢嘧啶、苯并环戊基、苯并环己基、四氢喹啉、四氢异喹啉、喹啉、异喹啉、二氢色烯、二氢异色烯、吲哚、苯并呋喃、吡啶并呋喃、二氢呋喃并吡啶、苯环、茚、萘、吡啶并哌啶、嘧啶并哌啶、哒嗪并哌啶、吡嗪并哌啶、苯并四氢吡咯。
在本发明一优选实施方案中，所述环A选自呋喃、吡咯、噻吩、噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、三嗪、二氢吡咯、二氢吡唑、二氢咪唑、二氢三氮唑、二氢四氮唑、二氢三唑基、二氢四唑基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡嗪基、二氢吡嗪基、四氢嘧啶基、二氢嘧啶基、四氢吡咯、四氢吡唑、四氢咪唑、哌啶、哌嗪、六氢哒嗪、六氢嘧啶、苯并环戊基、苯并环己基、四氢喹啉、四氢异喹啉、喹啉、异喹啉、二氢色烯、二氢异色烯、吲哚、苯并呋喃、吡啶并呋喃、二氢呋喃并吡啶、苯环、茚、萘。
在本发明一优选实施方案中，所述环A选自吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、噻二唑、苯、苯并环戊基、苯并环己基、苯并吡啶、苯并吡唑、苯并咪唑、四氢喹啉、四氢异喹啉、吡啶并环戊基、吡啶并环己基、吡啶并哌啶、吡啶并吡啶、哒嗪并吡咯、吡啶并呋喃、
在本发明一优选实施方案中，所述环A选自吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、噻二唑、苯、苯并环戊基、苯并环己基、四氢喹啉、四氢异喹啉、吡啶并环戊基、吡啶并环己基、吡啶并哌啶、
在本发明一优选实施方案中，所述环A选自吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、噻二唑、苯、苯并环戊基、苯并环己基、四氢喹啉、四氢异喹啉、吡啶并环戊基、吡啶并环己基、吡啶并哌啶
在本发明一优选实施方案中，所述环A选自吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、噻二唑、苯、苯并环戊基、苯并环己基、四氢喹啉、四氢异喹啉、吡啶并环戊基、吡啶并环己基、吡啶并哌啶。
在本发明一优选实施方案中，所述环A选自吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、噻二唑、苯、苯并环戊基、苯并环己基、四氢喹啉、四氢异喹啉。
在本发明一优选实施方案中，所述R4选自氘、氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述R4选自氘、氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述两个R4与其连接的C原子形成3-7元环烷基、3-7元杂环烷基；所述3-7元环烷基、3-7元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述R4选自氘、氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述R4选自氘、氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述R4选自氘、氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢吡咯、四氢呋喃；所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢吡咯、四氢呋喃任选地1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氧代。
在本发明一优选实施方案中，所述R4选自氘、氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢吡咯、四氢呋喃；所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢吡咯、四氢呋喃任选地1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、C1-C3烷基、氧代。
在本发明一优选实施方案中，所述R4选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢吡咯、四氢呋喃；所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢吡咯、四氢呋喃任选地1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、C1-C3烷基、氧代。
在本发明一优选实施方案中，所述R4选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢吡咯、四氢呋喃；所述环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢吡咯、四氢呋喃任选地1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、C1-C3烷基、氧代。
在本发明一优选实施方案中，所述R4选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢吡咯、四氢呋喃；所述环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢吡咯、四氢呋喃任选地1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、C1-C3烷基、氧代。
在本发明一优选实施方案中，所述R4选自氘、氢、卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基；所述C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：F、羟基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氧代。
在本发明一优选实施方案中，所述R4选自氘、氢、卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、F取代的氮杂环丁基；所述C2-C4烯基、C2-C4炔基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基任选地被1、2、3、4、5个F取代。
在本发明一优选实施方案中，所述R4选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、F取代的氮杂环丁基；所述C2-C4烯基、C2-C4炔基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基任选地被1、2、3、4、5个F取代。
在本发明一优选实施方案中，所述R4选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述R4选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述R4选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基、氮杂环丁基、F取代的氮杂环丁基。
在本发明一优选实施方案中，所述R4选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基、氮杂环丁基、F取代的氮杂环丁基。
在本发明一优选实施方案中，所述R4选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述R4选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述R4选自氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述R4选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述R4选自氘、氢、F、Cl、氰基、甲基、-C(＝O)NH2、-CF3、-CHF2、-CH2F、
在本发明一优选实施方案中，所述R4选自氘、氢、F、氰基、甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、
在本发明一优选实施方案中，所述R4选自氢、F、甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、
在本发明一优选实施方案中，所述R4选自氢、F、-CF3、-CHF2、-CH2F、
在本发明一优选实施方案中，所述R4选自F、-CF3、-CHF2、-CH2F、
在本发明一优选实施方案中，所述R4选自F、-CF3、-CHF2、-CH2F。
在本发明一优选实施方案中，所述R4选自-CF3、-CHF2、-CH2F。
在本发明一优选实施方案中，所述n选自0、1、2、3、4。
在本发明一优选实施方案中，所述n选自0、1、2、3。
在本发明一优选实施方案中，所述n选自1、2。
在本发明一优选实施方案中，所述n选自0、1、2。
在本发明一优选实施方案中，所述n选自1。
在本发明一优选实施方案中，所述选自苯、
在本发明一优选实施方案中，所述选自
在本发明一优选实施方案中，所述选自
在本发明一优选实施方案中，所述选自
在本发明一优选实施方案中，所述选自
在本发明一优选实施方案中，所述M选自键、-O-、-S(＝O)2Ra-、-S(＝O)2NRa-、-C(＝O)NRa-、-C1-C6亚烷基-S-、-C1-C6亚烷基-NRa-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-、C1-C6亚烷基、C1-C6亚烷基氧基、C0-C3亚烷基-3-6元环烷基-O-C0-C3亚烷基、C0-C3亚烷基-3-6元杂环烷基-O-C0-C3亚烷基、C2-C6亚烯基、C0-C3亚烷基-3-6元环烷基-C0-C3亚烷基、C0-C3亚烷基-3-6元杂环烷基-C0-C3亚烷基、C0-C3亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C3亚烷基；所述-C1-C6亚烷基-S-、-C1-C6亚烷基-NRa-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-、C1-C6亚烷基、C1-C6亚烷基氧基、C0-C3亚烷基-3-6元环烷基-O-C0-C3亚烷基、C0-C3亚烷基-3-6元杂环烷基-O-C0-C3亚烷基、C2-C6亚烯基、C0-C3亚烷基-3-6元环烷基-C0-C3亚烷基、C0-C3亚烷基-3-6元杂环烷基-C0-C3亚烷基、C0-C3亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C3亚烷基任选地被1、2、3、4、5个Rm取代。
在本发明一优选实施方案中，所述M选自键、-O-、-S(＝O)2Ra-、-S(＝O)2NRa-、-C(＝O)NRa-、-C1-C6亚烷基-S-、-C1-C6亚烷基-NRa-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-、C1-C6亚烷基、C1-C6亚烷基氧基、C0-C3亚烷基-3-6元环烷基-O-C0-C3亚烷基、C0-C3亚烷基-3-6元杂环烷基-O-C0-C3亚烷基、C2-C6亚烯基、C0-C3烷基-3-6元环烷基-C0-C3烷基、C0-C3烷基-3-6元杂环烷基-C0-C3烷基、C0-C3亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C3亚烷基；所述-C1-C6亚烷基-S-、-C1-C6亚烷基-NRa-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-、C1-C6亚烷基、C1-C6亚烷基氧基、C0-C3亚烷基-3-6元环烷基-O-C0-C3亚烷基、C0-C3亚烷基-3-6元杂环烷基-O-C0-C3亚烷基、C2-C6亚烯基、C0-C3亚烷基-3-6元环烷基-C0-C3亚烷基、C0-C3亚烷基-3-6元杂环烷基-C0-C3亚烷基、C0-C3亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C3亚烷基任选地被1、2、3、4、5个Rm取代。
在本发明一优选实施方案中，所述M选自键、-O-、-S(＝O)2NRa-、-C(＝O)NRa-、-C1-C3亚烷基-S-、-C1-C3亚烷基-NRa-、-C1-C3亚烷基-S(＝O)2-、C1-C3亚烷基、C1-C3亚烷基氧基、3-6元环烷基-O-、3-6元杂环烷基-O-、C2-C4亚烯基、C0-C3烷基-3-6元环烷基-C0-C3烷基、C0-C3烷基-3-6元杂环烷基-C0-C3烷基、C0-C6亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C6亚烷基；所述-C1-C3亚烷基-S-、-C1-C3亚烷基-NRa-、-C1-C3亚烷基-S(＝O)2-、C1-C3亚烷基、C1-C3亚烷基氧基、3-6元环烷基-O-、3-6元杂环烷基-O-、C2-C4亚烯基、C0-C3亚烷基-3-6元环烷基-C0-C3亚烷基、C0-C3亚烷基-3-6元杂环烷基-C0-C3亚烷基、C0-C6亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C6亚烷基任选地被1、2、3、4、5个选自Rm取代。
在本发明一优选实施方案中，所述M选自-S(＝O)NRa-、-S(＝O)2NRa-、-C(＝O)ORa-、C1-C6亚烷基氧基、C0-C6亚烷基-3-6元环烷基-O-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元杂环烷基-O-C0-C6亚烷基；所述C1-C6亚烷基氧基、C0-C6亚烷基-3-6元环烷基-O-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元杂环烷基-O-C0-C6亚烷基任选地被1、2、3、4、5个Rm取代。
在本发明一优选实施方案中，所述Rm选自氘、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。
在本发明一优选实施方案中，所述Rm选自F、甲基。
在本发明一优选实施方案中，所述Rm选自F。
在本发明一优选实施方案中，所述M选自键、-O-、-S(＝O)2Ra-、-S(＝O)2NRa-、-C(＝O)NRa-、-C1-C6亚烷基-S-、-C1-C6亚烷基-NRa-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-、C1-C6亚烷基、C1-C6亚烷基氧基、3-6元环烷基-O-、3-6元杂环烷基-O-、C2-C6亚烯基、C0-C6烷基-3-6元环烷基-C0-C6烷基、C0-C6烷基-3-6元杂环烷基-C0-C6烷基、C0-C6亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C6亚烷基；所述-C1-C6亚烷基-S-、-C1-C6亚烷基-NRa-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-、C1-C6亚烷基、C1-C6亚烷基氧基、3-6元环烷基-O-、3-6元杂环烷基-O-、C2-C6亚烯基、C0-C6亚烷基-3-6元环烷基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元杂环烷基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C6亚烷基任选地被1、2、3、4、5个Rm取代。
在本发明一优选实施方案中，所述M选自键、-O-、-S(＝O)2Ra-、-S(＝O)2NRa-、-C(＝O)NRa-、-C1-C6亚烷基-S-、-C1-C6亚烷基-NRa-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-、C1-C6亚烷基、C1-C6卤代亚烷基、C1-C6亚烷基氧基、C1-C6卤代亚烷基氧基、C2-C6亚烯基、C0-C6亚烷基-3-6元环烷基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元杂环烷基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C6亚烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述M选自键、-O-、-S(＝O)2Ra-、-S(＝O)2NRa-、-C(＝O)NRa-、-C1-C6亚烷基-S-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-、C1-C6亚烷基、C1-C6卤代亚烷基、C1-C6亚烷基氧基、C1-C6卤代亚烷基氧基、3-6元环烷基-O-、3-6元杂环烷基-O-、C2-C6亚烯基、C0-C6亚烷基-3-6元环烷基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元杂环烷基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C6亚烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述M选自键、-O-、-S(＝O)2Ra-、-S(＝O)2NRa-、-C(＝O)NRa-、-C1-C6亚烷基-S-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-、C1-C6亚烷基、C1-C6卤代亚烷基、C1-C6亚烷基氧基、C1-C6卤代亚烷基氧基、C2-C6亚烯基、C0-C6亚烷基-3-6元环烷基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元杂环烷基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C6亚烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述M选自键、-O-、-S(＝O)2Ra-、-S(＝O)2NRa-、-C(＝O)NRa-、-C1-C6亚烷基-S-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-、C1-C6亚烷基、C1-C6卤代亚烷基、C1-C6亚烷基氧基、C2-C6亚烯基、C0-C6亚烷基-3-6元环烷基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元杂环烷基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C6亚烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述M选自键、-O-、-S(＝O)2NH-、-C(＝O)NH-、-CH2-S-、-CH2-NH-、-CH2-N(CH3)-、-CH2-S(＝O)2-、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、-CF2-、-CHF-、-CH2CHF-、-CH2CF2-、-CH2-O-、-CHF-O-、-CF2-O-、环丙基-O-、环丁基-O-、氧杂环丁基-O-、氮杂环丁基-O-、亚乙烯、亚丙烯、C0-C3亚烷基-3-5元环烷基-C0-C3亚烷基、C0-C3亚烷基-3-5元杂环烷基-C0-C3亚烷基、C0-C3亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C3亚烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述M选自键、-O-、-S(＝O)2NRa-、-C(＝O)NRa-、-C1-C3亚烷基-S-、-C1-C3亚烷基-NRa-、-C1-C3亚烷基-S(＝O)2-、C1-C3亚烷基、C1-C3卤代亚烷基、C1-C3亚烷基氧基、C1-C3卤代亚烷基氧基、3-6元环烷基-O-、3-6元杂环烷基-O-、C2-C4亚烯基、C0-C3亚烷基-3-6元环烷基-C0-C3亚烷基、C0-C3亚烷基-3-6元杂环烷基-C0-C3亚烷基、C0-C6亚烷基-5-8元杂芳基。
在本发明一优选实施方案中，所述M选自键、-O-、-S(＝O)2NRa-、-C(＝O)NRa-、-C1-C3亚烷基-S-、-C1-C3亚烷基-NRa-、-C1-C3亚烷基-S(＝O)2-、C1-C3亚烷基、C1-C3卤代亚烷基、C1-C3亚烷基氧基、C1-C3卤代亚烷基氧基、C2-C4亚烯基、C0-C3亚烷基-3-6元环烷基-C0-C3亚烷基、C0-C3亚烷基-3-6元杂环烷基-C0-C3亚烷基、C0-C6亚烷基-5-8元杂芳基。
在本发明一优选实施方案中，所述M选自键、-O-、-S(＝O)2NRa-、-C(＝O)NRa-、-C1-C3亚烷基-S-、-C1-C3亚烷基-S(＝O)2-、C1-C3亚烷基、C1-C3卤代亚烷基、C1-C3亚烷基氧基、C1-C3卤代亚烷基氧基、C2-C4亚烯基、C0-C3亚烷基-3-6元环烷基-C0-C3亚烷基、C0-C3亚烷基-3-6元杂环烷基-C0-C3亚烷基、C0-C6亚烷基-5-8元杂芳基。
在本发明一优选实施方案中，所述M选自键、-O-、-S(＝O)2NRa-、-C(＝O)NRa-、-C1-C3亚烷基-S-、-C1-C3亚烷基-S(＝O)2-、C1-C3亚烷基、C1-C3卤代亚烷基、C1-C3亚烷基氧基、C2-C4亚烯基、C0-C3亚烷基-3-6元环烷基-C0-C3亚烷基、C0-C3亚烷基-3-6元杂环烷基-C0-C3亚烷基、C0-C6亚烷基-5-8元杂芳基。
在本发明一优选实施方案中，所述M中5-8元杂芳基含有1、2、3个相同或不同的杂原子；所述杂原子选自N、O、S。
在本发明一优选实施方案中，所述M选自键、-O-、-S(＝O)2NH-、-C(＝O)NH-、-CH2-S-、-CH2-NH-、-CH2-N(CH3)-、-CH2-S(＝O)2-、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、-CF2-、-CHF-、-CH2CHF-、-CH2CF2-、-CH2-O-、-CHF-O-、-CF2-O-、环丙基-O-、环丁基-O-、氧杂环丁基-O-、氮杂环丁基-O-、亚乙烯、亚丙烯、C0-C3亚烷基-3-5元环烷基-C0-C3亚烷基、C0-C3亚烷基-3-5元杂环烷基-C0-C3亚烷基、C0-C3亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C3亚烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述M中5-8元杂芳基选自呋喃、吡咯、噻吩、噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、三嗪。
在本发明一优选实施方案中，所述M选自键、-O-、-S(＝O)2NH-、-C(＝O)NH-、-CH2-S-、-CH2-NH-、-CH2-N(CH3)-、-CH2-S(＝O)2-、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、-CF2-、-CHF-、-CH2CHF-、-CH2CF2-、-CH2-O-、-CHF-O-、-CF2-O-、环丙基-O-、环丁基-O-、氧杂环丁基-O-、氮杂环丁基-O-、亚乙烯、亚丙烯、C0-C3亚烷基-3-5元环烷基-C0-C3亚烷基、C0-C3亚烷基-3-5元杂环烷基-C0-C3亚烷基、呋喃、吡咯、噻吩、噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、三嗪。
在本发明一优选实施方案中，所述M选自键、-O-、-S(＝O)2NH-、-C(＝O)NH-、-CH2-S-、-CH2-NH-、-CH2-N(CH3)-、-CH2-S(＝O)2-、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、-CF2-、-CHF-、-CH2CHF-、-CH2CF2-、-CH2-O-、-CHF-O-、-CF2-O-、亚乙烯、亚丙烯、C0-C3亚烷基-3-5元环烷基-C0-C3亚烷基、C0-C3亚烷基-3-5元杂环烷基-C0-C3亚烷基、呋喃、吡咯、噻吩、噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、三嗪。
在本发明一优选实施方案中，所述M选自键、-O-、-S(＝O)2NH-、-C(＝O)NH-、-CH2-S-、-CH2-S(＝O)2-、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、-CF2-、-CHF-、-CH2CHF-、-CH2CF2-、-CH2-O-、-CHF-O-、-CF2-O-、亚乙烯、亚丙烯、C0-C3亚烷基-3-5元环烷基-C0-C3亚烷基、C0-C3亚烷基-3-5元杂环烷基-C0-C3亚烷基、呋喃、吡咯、噻吩、噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、三嗪。
在本发明一优选实施方案中，所述M选自键、-O-、-S(＝O)2NH-、-C(＝O)NH-、-CH2-S-、-CH2-S(＝O)2-、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、-CF2-、-CHF-、-CH2CHF-、-CH2CF2-、-CH2-O-、亚乙烯、亚丙烯、C0-C3亚烷基-3-5元环烷基-C0-C3亚烷基、C0-C3亚烷基-3-5元杂环烷基-C0-C3亚烷基、呋喃、吡咯、噻吩、噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、三嗪。
在本发明一优选实施方案中，所述M中3-6元环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
在本发明一优选实施方案中，所述M中3-6元杂环烷基含有1、2、3个相同或不同的杂原子；所述杂原子选自N、O、S。
在本发明一优选实施方案中，所述M中3-6元杂环烷基选自氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯、哌啶、哌嗪。
在本发明一优选实施方案中，所述M中3-6元杂环烷基选自氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基。
在本发明一优选实施方案中，所述M选自-S(＝O)2NH-、-CH2-O-、-CF2-O-、
在本发明一优选实施方案中，所述M选自键、-O-、-S(＝O)2NH-、-C(＝O)NH-、-CH2-S-、-CH2-NH-、-CH2-N(CH3)-、-CH2-S(＝O)2-、亚甲基、亚乙基、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2CF2-、-CH＝CH-、-CH2-O-、-CF2-O-、-CF2-NH-、-CH2-N(CH3)-、
在本发明一优选实施方案中，所述M选自键、-O-、-S(＝O)2NH-、-C(＝O)NH-、-CH2-S-、-CH2-NH-、-CH2-N(CH3)-、-CH2-S(＝O)2-、亚甲基、亚乙基、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2CF2-、-CH＝CH-、-CH2-O-、-CF2-O-、
在本发明一优选实施方案中，所述M选自键、-O-、-S(＝O)2NH-、-C(＝O)NH-、-CH2-S-、-CH2-NH-、-CH2-N(CH3)-、-CH2-S(＝O)2-、亚甲基、亚乙基、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2CF2-、-CH＝CH-、-CH2-O-、-CF2-O-、
在本发明一优选实施方案中，所述M选自键、-O-、-S(＝O)2NH-、-C(＝O)NH-、-CH2-S-、-CH2-S(＝O)2-、亚甲基、亚乙基、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2CF2-、-CH＝CH-、-CH2-O-、-CF2-O-、
在本发明一优选实施方案中，所述M选自键、-O-、-S(＝O)2NH-、-C(＝O)NH-、-CH2-S-、-CH2-S(＝O)2-、亚甲基、亚乙基、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2CF2-、-CH＝CH-、-CH2-O-、
在本发明一优选实施方案中，当L选自-C(＝O)-，M选自-O-，环A选自所述环B和环D各自独立地选自苯环、7-10芳环、5-10元杂芳环、4-8元杂环烷基、4-8元环烷基时，环B不为苯环。
在本发明一优选实施方案中，当L选自-C(＝O)-，M选自-O-，环A选自且环B为苯环时，环A不为
在本发明一优选实施方案中，当M选自C1-C5亚烷基氧基，所述C1-C5亚烷基氧基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基，-L-R2选自-C(＝O)-NHR22时，所述R22选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基被被羟基和-C(＝NH)S(＝O)2Ra取代。
在本发明一优选实施方案中，当M选自C1-C5亚烷基氧基，所述C1-C5亚烷基氧基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基，-L-R2选自-C(＝O)-NHR22时，所述R22选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基被-OC(＝O)NH2和-C(＝O)NRaRb取代。
在本发明一优选实施方案中，当M选自C1-C5亚烷基氧基，所述C1-C5亚烷基氧基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基，-L-R2选自-C(＝O)-NHR22时，所述R22选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基被羟基和-S(＝NRa)(＝O)Ra取代。
在本发明一优选实施方案中，当M选自C1-C5亚烷基氧基，所述C1-C5亚烷基氧基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基，-L-R2选自-C(＝O)-NHR22时，所述R22选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基被-S(＝NRa)(＝O)Ra取代。
在本发明一优选实施方案中，当M选自C1-C5亚烷基氧基，所述C1-C5亚烷基氧基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基，-L-R2选自-C(＝O)-NHR22时，所述R22选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基被-C(＝NH)S(＝O)2Ra或-OC(＝O)NH2取代。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
当L选自-C(＝O)-，所述R21选自氢，R22选自C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基被-S(＝NRa)(＝O)Ra取代；
环A、R1、R3、R4、Ra、R21、R22、L、m和n的定义如本发明第一方面所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
当L选自-C(＝O)-，所述R21选自氢时，R22选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基被羟基和-S(＝NRa)(＝O)Ra取代；
环A、R1、R3、R4、Ra、R21、R22、L、m和n的定义如本发明第一方面所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
当L选自-C(＝O)-，所述R21选自氢时，R22选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基被羟基和-C(＝NH)S(＝O)2Ra取代；
环A、R1、R3、R4、Ra、R21、R22、L、m和n的定义如本发明第一方面所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
当L选自-C(＝O)-，所述R21选自氢时，R22选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基被-OC(＝O)NH2和-C(＝O)NRaRb取代；
环A、R1、R3、R4、Ra、R21、R22、L、m和n的定义如本发明第一方面所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
当L选自-C(＝O)-时，所述R21选自氢，R22选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基被羟基和-C(＝NH)S(＝O)2Ra取代；
环A、R1、R3、R4、Ra、R21、R22、L、m和n的定义如本发明第一方面所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
L选自-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-P(＝O)(Ra)-；
环A、R1、R3、R4、Ra、R21、R22、L、m和n的定义如本发明第一方面所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
L选自-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-P(＝O)-、-P(＝O)2-；
环A、R1、R3、R4、Ra、R21、R22、L、m和n的定义如本发明第一方面所述。在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
其中，虚线表示单键或双键；
X2、X3、X4、X5和X6各自独立地选自NR4、CR4、CR4R4、C、N、N氧化物；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y7、Y8各自独立地选自CR4、N、N氧化物、CR4R4、NR4、C；
Y5和Y6各自独立地选自CR4、C、N；
Y9和Y10各自独立地选自CR4、N、N氧化物、CR4R4、NR4、O、S。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
其中，虚线表示单键或双键；
X2、X3、X4、X5和X6各自独立地选自NR4、CR4、CR4R4、C、N；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y7、Y8、Y9和Y10各自独立地选自CR4、N、CR4R4、NR4、C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
其中，虚线表示单键或双键；
X2、X3、X4、X5和X6各自独立地选自NR4、CR4、N；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y7和Y8各自独立地选自CR4、N。
在本发明一优选实施方案中，X1、X2、X3、X4、X5和X6各自独立地选自NR4、CR4、N、O、S。
在本发明一优选实施方案中，X2、X3、X4、X5和X6中至少有一个选自N。
在本发明一优选实施方案中，X2、X3、X4、X5和X6中至多有4个选自N。
在本发明一优选实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y7和Y8中至少有一个选自N。
在本发明一优选实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y7和Y8中至多有4个选自N。
在本发明一优选实施方案中，Y9选自CR4R4、CR4、O。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
M、R1、R2、R3、R4、L、m和n的定义如本发明第一方面所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
其中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y8中至少有一个选自N；
M、R1、R2、R3、R4、L、m和n的定义如本发明第一方面所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
其中，环B选自7-10芳环、5-10元杂芳环、4-8元杂环烷基、4-8元环烷基；
环D选自苯环、7-10芳环、5-10元杂芳环、4-8元杂环烷基、4-8元环烷基；
R1、R2、R3、R4、m和n的定义如本发明第一方面所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
其中，环B选自苯环时，不为 选自单键或双键，环D选自苯环、7-10芳环、5-10元杂芳环、4-8元杂环烷基、4-8元环烷基；
R1、R2、R3、R4、m和n的定义如本发明第一方面所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
环A、R1、R3、R4、Rm、R21、R22、m和n的定义如本发明第一方面所述。
在本发明一优选实施方案中，所述L-R2选自L-NR21R22；
所述R21、R22各自独立地选自氢、羟基、-S(＝O)2Ra、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基；
所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、氧代(＝O)、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-OH、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-C(＝NH)S(＝O)2Ra、-S(＝NRa)(＝O)Ra。
在本发明一优选实施方案中，所述L-R2选自L-NR21R22；
所述R21、R22各自独立地选自氢、羟基、-S(＝O)2Ra、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基；
所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、氧代(＝O)、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6烷基-OH、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-C(＝NH)S(＝O)2Ra。
在本发明一优选实施方案中，所述L-R2选自L-NR21R22；
所述R21、R22各自独立地选自氢、羟基、-S(＝O)2Ra、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基；
所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-C(＝NH)S(＝O)2Ra。
在本发明一优选实施方案中，所述R21、R22与其附接的N原子形成4-8元杂环烷基、5-8元杂芳基；所述4-8元杂环烷基、5-8元杂芳基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：羟基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述R21、R22与其附接的N原子形成4-8元杂环烷基、5-8元杂芳基。
在本发明一优选实施方案中，所述R21、R22与其附接的N原子形成N杂环丁烷、吡咯、四氢吡咯、哌啶、吡啶；所述N杂环丁烷、吡咯、四氢吡咯、哌啶、吡啶任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：羟基、F、Cl、甲基、CF3。
在本发明一优选实施方案中，所述R21、R22各自独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基，所述C1-C6烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、氧代(＝O)、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6亚烷基-OH、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝NH)S(＝O)2Ra、-S(＝NRa)(＝O)Ra。
在本发明一优选实施方案中，所述R21、R22各自独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基，所述C1-C6烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、氧代(＝O)、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-OH、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝NH)S(＝O)2Ra、-S(＝NRa)(＝O)Ra。
在本发明一优选实施方案中，所述R21、R22各自独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基，所述C1-C6烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、氧代(＝O)、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6烷基-OH、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝NH)S(＝O)2Ra。
在本发明一优选实施方案中，所述R21、R22各自独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基，所述C1-C6烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：羟基、卤素、C1-C6烷基、-C(＝O)NRaRb、-C(＝NH)S(＝O)2Ra。
在本发明一优选实施方案中，所述R21、R22各自独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：羟基、卤素、C1-C6烷基、-C(＝O)NRaRb、-C(＝NH)S(＝O)2Ra。
在本发明一优选实施方案中，所述L选自-C(＝O)-、-S(＝O)2-。
在本发明一优选实施方案中，所述L-R2选自-C(＝O)-NHR22、-S(＝O)2-NHR22；所述R22选自C1-C6烷基、3-6元环烷基和3-6元杂环烷基，所述C1-C6烷基、3-6元环烷基和3-6元杂环烷基任选地被1、2、3个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、氧代(＝O)、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3亚烷基-OH、C1-C3烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝NH)S(＝O)2Ra、-S(＝NH)(＝O)Ra。
在本发明一优选实施方案中，所述L-R2选自-C(＝O)-NHR22、-S(＝O)2-NHR22；所述R22选自C1-C6烷基、3-6元环烷基和3-6元杂环烷基，所述C1-C6烷基、3-6元环烷基和3-6元杂环烷基任选地被1、2、3个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、氧代(＝O)、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷基-OH、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝NH)S(＝O)2Ra、-S(＝NH)(＝O)Ra。
在本发明一优选实施方案中，所述L-R2选自-C(＝O)-NHR22、-S(＝O)2-NHR22；所述R22选自C1-C6烷基、3-6元环烷基和3-6元杂环烷基，所述C1-C6烷基、3-6元环烷基和3-6元杂环烷基任选地被1、2、3个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、氧代(＝O)、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基、C1-C3烷基-OH、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝NH)S(＝O)2Ra。
在本发明一优选实施方案中，所述L-R2选自-C(＝O)-NHR22、-S(＝O)2-NHR22；所述R22选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1、2、3个选自下列取代基取代：羟基、卤素、C1-C3烷基、-C(＝O)NRaRb、-C(＝NH)S(＝O)2Ra。
在本发明一优选实施方案中，所述L-R2选自-C(＝O)-NHR22、-S(＝O)2-NHR22；所述R22选自C1-C6烷基、3-6元环烷基和3-6元杂环烷基，所述C1-C6烷基、3-6元环烷基和3-6元杂环烷基任选地被1、2、3个选自下列取代基取代：羟基、卤素、C1-C3烷基、-C(＝O)NRaRb、-C(＝NH)S(＝O)2Ra。
在本发明一优选实施方案中，所述L-R2选自-C(＝O)-NHR22、-S(＝O)2-NHR22；所述R22选自C1-C6烷基、3-6元环烷基和3-6元杂环烷基，所述C1-C6烷基、3-6元环烷基和3-6元杂环烷基任选地被1、2、3个选自下列取代基取代：氘、F、羟基、氧代(＝O)、三氟乙基、C1-C3亚烷基-OH、甲氧基、环丙基、环丁基、-OC(＝O)NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝NH)S(＝O)2CH3、甲基、氘代甲基(-CD3)、-S(＝NH)(＝O)CH3。
在本发明一优选实施方案中，所述L-R2选自-C(＝O)-NHR22、-S(＝O)2-NHR22；所述R22选自C1-C6烷基、3-6元杂环烷基，所述C1-C6烷基、3-6元杂环烷基任选地被1、2、3个选自下列取代基取代：氘、F、羟基、氧代(＝O)、三氟乙基、C1-C3烷基-OH、环丙基、环丁基、-OC(＝O)NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝NH)S(＝O)2CH3、甲基、-CD3、-S(＝NH)(＝O)CH3。
在本发明一优选实施方案中，所述L-R2选自-C(＝O)-NHR22、-S(＝O)2-NHR22；所述R22选自C1-C6烷基、3-6元杂环烷基，所述C1-C6烷基、3-6元杂环烷基任选地被1、2、3个选自下列取代基取代：氘、羟基、氧代(＝O)、C1-C3烷基-OH、环丙基、环丁基、-OC(＝O)NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝NH)S(＝O)2CH3、甲基、-CD3。
在本发明一优选实施方案中，所述L-R2选自-C(＝O)-NHR22、-S(＝O)2-NHR22；所述R22选自C1-C6烷基、3-6元杂环烷基，所述C1-C6烷基、3-6元杂环烷基任选地被1、2、3个选自下列取代基取代：羟基、-C(＝O)NH2、-C(＝NH)S(＝O)2CH3、甲基。
在本发明一优选实施方案中，所述L-R2选自-C(＝O)-NHR22、-S(＝O)2-NHR22；所述R22选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1、2、3个选自下列取代基取代：羟基、-C(＝O)NH2、-C(＝NH)S(＝O)2CH3。
在本发明一优选实施方案中，所述L-R2选自
在本发明一优选实施方案中，所述L-R2选自
在本发明一优选实施方案中，所述L-R2选自
在本发明一优选实施方案中，所述L-R2选自
在本发明一优选实施方案中，所述L-R2选自
在本发明一优选实施方案中，所述L-R2选自
在本发明一优选实施方案中，所述L-R2选自
在本发明一优选实施方案中，所述L-R2选自
在本发明一优选实施方案中，所述L-R2选自
在本发明一优选实施方案中，所述L-R2选自
在本发明一优选实施方案中，所述R3选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；所述C1-C3烷基、C1-C3烷氧基任选地被1、2、3个选自下列取代基取代：羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
在本发明一优选实施方案中，所述R3选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基。
在本发明一优选实施方案中，所述R3选自氢、F。
在本发明一优选实施方案中，所述R3选自氢。
在本发明一优选实施方案中，所述R1选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
在本发明一优选实施方案中，所述R1选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基。
在本发明一优选实施方案中，所述R1选自氢、甲基、F。
在本发明一优选实施方案中，所述R1选自氢、甲基。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
在本发明一优选实施方案中，所述化合物III-1化合物具有结构III-1a或III-1b：
在本发明一优选实施方案中，所述化合物III-2化合物具有结构III-2a或III-2b：
在本发明一优选实施方案中，所述化合物III-3化合物具有结构III-3a或III-3b：
在本发明一优选实施方案中，所述化合物III-4化合物具有结构III-4a或III-4b：
在本发明一优选实施方案中，所述化合物III-5化合物具有结构III-5a或III-5b：
在本发明一优选实施方案中，所述化合物III-6化合物具有结构III-6a或III-6b：
在本发明一优选实施方案中，所述化合物III-7化合物具有结构III-7a或III-7b：
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
在本发明一优选实施方案中，所述化合物IV-1具有结构IV-1a或IV-1b：选自如下结构：
在本发明一优选实施方案中，所述化合物IV-2具有结构IV-2a或IV-2b：选自如下结构：
在本发明一优选实施方案中，所述化合物IV-3具有结构IV-3a或IV-3b：选自如下结构：
在本发明一优选实施方案中，所述化合物IV-3具有结构IV-3a或IV-3b：选自如下结构：
所述环A选自所述环B和环D各自独立地选自苯环、7-10芳环、5-10元杂芳环、4-8元杂环烷基、4-8元环烷基时，环B不为苯环。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物IV-3具有结构IV-3a或IV-3b：选自如下结构：
所述环A选自且环B为苯环时，环A不为
在本发明一优选实施方案中，所述化合物IV-4具有结构IV-4a或IV-4b：选自如下结构：
在本发明一优选实施方案中，所述化合物IV-5具有结构IV-5a或IV-5b：选自如下结构：
在本发明一优选实施方案中，所述化合物IV-6具有结构IV-6a或IV-6b：选自如下结构：
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
在本发明一优选实施方案中，所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、氧化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物包括：
在本发明一优选实施方案中，所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、氧化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物包括：
本发明第二方面，提供了一种药物组合物，包括如第一方面所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、氧化物、药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体。
本发明第二方面，提供了一种药物组合物，包括如第一方面所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体。
本发明第三方面，如第一方面所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、氧化物、药学上可接受的盐或前药，或第二方面所述药物组合物的用途，所述用途包括：
作为TRPM3拮抗剂；
和/或，预防和/或治疗TRPM3介导的疾病；
和/或，制备作为TRPM3拮抗剂的药物、药物组合物或制剂。
本发明第三方面，如第一方面所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或第二方面所述药物组合物的用途，所述用途包括：
作为TRPM3拮抗剂；
和/或，预防和/或治疗TRPM3介导的疾病；
和/或，制备作为TRPM3拮抗剂的药物、药物组合物或制剂。
本发明第三方面，如第一方面所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、氧化物、药学上可接受的盐或前药，或第二方面所述药物组合物的用途，所述用途包括：
作为TRPM3拮抗剂；
和/或，预防和/或治疗TRPM3介导的疾病；
和/或，制备作为TRPM3拮抗剂的药物、药物组合物或制剂；
和/或，预防和/或治疗TRPM3在其中表达并且期望或必需对其进行抑制的疾病的药物、药物组合物或制剂。
本发明第三方面，如第一方面所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或第二方面所述药物组合物的用途，所述用途包括：
作为TRPM3拮抗剂；
和/或，预防和/或治疗TRPM3介导的疾病；
和/或，制备作为TRPM3拮抗剂的药物、药物组合物或制剂；
和/或，预防和/或治疗TRPM3在其中表达并且期望或必需对其进行抑制的疾病的药物、药物组合物或制剂。
提供了如第一方面所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、氧化物、药学上可接受的盐或前药，或第二方面所述药物组合物预期可用于治疗疼痛或癫痫。
提供了如第一方面所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或第二方面所述药物组合物预期可用于治疗疼痛或癫痫。
应该提及的疼痛包括伤害性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、慢性疼痛。
本发明的第一方面所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、氧化物、药学上可接受的盐或前药，或第二方面所述药物组合物，适用于上述疾病地治疗和/或预防性治疗。
本发明的第一方面所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或第二方面所述药物组合物，适用于上述疾病地治疗和/或预防性治疗。
本发明的第四方面提供了一种治疗疾病的方法，所属疾病为TRPM3介导的疾病，该方法包括对正患或易患所述疾病的人使用治疗有效量的本发明的第一方面所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、氧化物、药学上可接受的盐或前药，或第二方面所述药物组合物。
本发明的第四方面提供了一种治疗疾病的方法，所属疾病为TRPM3介导的疾病，该方法包括对正患或易患所述疾病的人使用治疗有效量的本发明的第一方面所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或第二方面所述药物组合物。
本发明的第四方面提供了一种治疗疾病的方法，所属疾病为TRPM3介导的疾病，和/或其中TRPM3表达并且产生抑制是期望或必需的疾病，该方法包括对正患或易患所述疾病的人使用治疗有效量的本发明的第一方面所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、氧化物、药学上可接受的盐或前药，或第二方面所述药物组合物。
本发明的第四方面提供了一种治疗疾病的方法，所属疾病为TRPM3介导的疾病，和/或其中TRPM3表达并且产生抑制是期望或必需的疾病，该方法包括对正患或易患所述疾病的人使用治疗有效量的本发明的第一方面所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或第二方面所述药物组合物。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
术语和定义
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。如本文所用， 表示基团的连接位点。如本文所用，“R1”、“R1”和“R1”的含义相同，可相互替换。对于R2等其它其他符号，类似定义的含义相同。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
本申请说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被理解为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“1～6的整数”应当理解为记载了0、1、2、3、4、5和6的每一个整数。
在本申请中，当指明取代基的数目时，术语“一个或多个”是指一个取代至取代的最多可能的数目，即取代一个氢至所有的氢均被取代基取代。当指明取代基的数目时，术语“1-4个”是指1、2、3或4个取代，即1、2、3或4个氢被取代基取代。
在本申请中，“饱和的、部分饱和的或不饱和的”包括被氢饱和的取代基、完全被氢不饱和的取代基和部分被氢饱和的取代基。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氨基"表示-NH2。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"羟基"表示-OH。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氰基"表示-CN。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键、具有例如1至6个碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基和己基。烷基可以是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代。烷基也可以是富含碳和/或氢的同位素(即氘或氚)的天然丰度烷基的同位素异构体。如本文所用，术语“烯基”表示直链或支链的单价烃链，其含有一个或多个碳-碳双键。“烯基”或“亚烯基”旨在包括直链或支链构型并且具有一个或多个可以在沿链的任何稳定点出现的碳-碳双键的烃链。例如，“C2-C6烯基”(或C2-C6亚烯基)旨在包括2、3、4、5、6个碳的烯基基团。烯基的例子包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等。亚烯基的例子包括但不限于亚乙烯基、亚1-丙烯基、亚2-丙烯基、亚2-丁烯基、亚3-丁烯基、亚2-戊烯基、亚3-戊烯基、亚4-戊烯基、亚2-己烯基、亚3-己烯基、亚4-己烯基、亚5-己烯基、亚2-甲基-2-丙烯基、亚4-甲基-3-戊烯基等。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“炔基”是指直链或支链的一价烃链，其含有一个或多个碳-碳三键。“炔基”或“亚炔基”旨在包括直链或支链构型并且具有一个或多个可以在沿链的任何稳定点出现的碳-碳三键的烃链。例如，“C2-C6炔基”(或C2-C6亚炔基)旨在包括2、3、4、5、6个碳的炔基基团；如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。亚炔基的例子包括但不限于亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基等。为了避免疑义，如本文所描述的烷基、烯基和炔基还可用作连接基团(即，连结如所描述的化合物的两个或更多个部分的基团)，在此情况下，这类基团可分别被称为“亚烷基”、“亚烯基”和/或“亚炔基”。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C1-C6烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在本申请中，术语“亚烷基”应理解为表示具有1-6个碳原子的直链二价烃基或具有3-6个碳原子的支链二价烃基，除非另有说明，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、亚丁基等。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C1-C6烷氧基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和烃基和氧原子组成，氧原子可以连接在C1-C6烷基的直链或支链的任何一个碳原子上。包括但不限于：甲氧基(CH3-O-)、乙氧基(C2H5-O-)、丙氧基(C3H7-O-)、丁氧基(C4H9-O-)、乙基氧基甲基(C2H5-O-CH3)。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C1-C6亚烷基氧基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链二价烃基或或具有3-6个碳原子的支链二价烃基和氧原子组成，氧原子可以连接在C1-C6亚烷基的直链或支链的任何一个碳原子上。包括但不限于：亚甲基氧基(-CH2-O-)、亚乙基氧基(-C2H4-O-)、亚丙基氧基(-C3H6-O-)、亚丁基氧基(-C4H8-O-)、亚乙基氧基亚甲基(-C2H4-O-CH2-)。术语“C0-C6亚烷基氧基”理解为表示不存在亚烷基氧基或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链二价烃基或或具有3-6个碳原子的支链二价烃基和氧原子组成，氧原子可以连接在C1-C6亚烷基的直链或支链的任何一个碳原子上。术语“C0-C3亚烷基氧基”理解为表示不存在亚烷基氧基或具有1、2、3个碳原子的直链二价烃基或或具有3个碳原子的支链二价烃基和氧原子组成，氧原子可以连接在C1-C3亚烷基的直链或支链的任何一个碳原子上。包括但不限于：亚甲基氧基(-CH2-O-)、亚乙基氧基(-C2H4-O-)、亚丙基氧基(-C3H6-O-)、亚乙基氧基亚甲基(-C2H4-O-CH2-)。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，“卤代烷氧基”指如上所述的烷氧基，其中，任意数量(至少一个)的附接到烷氧基的氢原子被氟、氯、溴或碘替代。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，“卤代亚烷基氧基”指如上所述的亚烷基氧基，其中，任意数量(至少一个)的附接到亚烷基氧基的氢原子被氟、氯、溴或碘替代。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“氧代”是指亚甲基上的两个氢被氧取代，也即亚甲基被羰基替代，表示＝O。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“氘代”是指烷基或亚烷基上的任意数量(至少一个)的氢原子被氘取代。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，“氘代烷基”指包括具有特定数目的碳原子、被一或多个氘取代的支链和直链的饱和脂族烃基(如-CvFw，其中v＝1至3，w＝1至(2v+1))。氘代烷基的实例包括，但不限于三氘甲基、二氘甲基、一氘甲基、五氘乙基、2,2,2-三氘乙基和七氘丙基。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，“氘代亚烷基”指如上所述的亚烷基，其中，任意数量(至少一个)的附接到亚烷基的氢原子被氘替代。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，“卤代烷基”指包括具有特定数目的碳原子、被一或多个卤素取代的支链和直链的饱和脂族烃基(如-CvFw，其中v＝1至3，w＝1至(2v+1))。卤代烷基的实例包括，但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，“卤代亚烷基”指包括具有特定数目的碳原子、被一或多个卤素取代的支链和直链的饱和脂族烃基(如-CvFw，其中v＝1至3，w＝1至(2v+1))。卤代亚烷基的实例包括，但不限于二氟亚甲基、二氯亚甲基、四氟亚乙基、四氯亚乙基、2,2-二氟亚乙基、六氟亚丙基和六氯亚丙基。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“芳基”或者“芳环”是指具有6到20个碳原子的单环或多环碳环，其中至少一个环是芳香环。当其中一个环是非芳香环时，该基团可通过芳香环连接，也可通过非芳香环连接。芳基的实例包括但不限于：苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基和苊基。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“6-14元芳环”或“6-14元芳基”是指具有6到14个碳原子的单环或多环碳环，其中至少一个环是芳香环。多环碳环可以为双环或三环，其中双环可以为螺环、稠环和并环。当其中一个环是非芳香环时，该基团可通过芳香环连接，也可通过非芳香环连接。芳基的实例包括但不限于：苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基和苊基。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂芳环”是指单环或多环碳环，其中至少一个环原子为独立地选自氧、硫和氮的杂原子，其余的环原子为C，其中至少一个环是芳香环。该基团可为碳基团或杂原子基团(也即其可为C-连接的或N-连接的，只要其是可能的即可)。当其中一个环是非芳香环时，该基团可通过芳香环连接，也可通过非芳香环连接。杂芳基的实例包括但不限于：咪唑基、吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基和四氢喹啉。术语“杂芳环”可以和术语“杂芳香环”、“杂芳基”或“杂芳环基”交换使用。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“5-14元杂芳环”可与5-14元杂芳基”互换使用，应理解为具有5-14个环原子且包含1-5个独立选自N、O、S和P的杂原子的芳族环基团。其中N原子任选地被季铵化，N和S杂原子可任选被氧化(即(N+-O-)和S(O)p，p是1或2)。术语“5-8元杂芳环”应理解为具有5、6、7或8个环原子——且其包含1-3个——独立选自N、O、S和P的杂原子的芳族环基团。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂环烷基”是指其中一个或多个(在一些实施方案中为1至3个)碳原子被杂原子取代的环烷基，所述杂原子例如但不限于N、O、S和P。“杂环烷基”可以是饱和的或不饱和的，但不是芳族的。“杂环烷基”也可以是含有1、2或3个环，包括桥环及螺环结构。术语“3-14元杂环烷基”应理解为表示具有3至14个原子的单环、双环或三环，其中杂原子优选自N、O和S，应该理解的是，当杂环基中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。杂环烷基的实例包括但不限于：四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃、二氢呋喃基、二氢噻吩基、二氢吡咯基、二氧杂环戊烯基、二氢咪唑基、二氢吡唑基、二氢噻唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噻二唑基、二氢三唑基、二氢四唑基、四氢吡啶基、3,4-二氢-2H-吡喃、吡喃基、噻喃基、二氢吡啶基、二氢吡嗪基、二氢嘧啶基、噁嗪基、二氢四唑基等。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，“卤代杂环烷基”指如上所述的杂环烷基，其中，任意数量(至少一个)的附接到环烷基的氢原子被氟、氯、溴或碘替代。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“环烷基”或“碳环基”是指一种环状烷基。术语“m-n元环烷基”或者“Cm-Cn环烷基”应理解为表示具有m至n个原子的饱和或不饱和的，但不是芳族的碳环。例如，“3-14元环烷基”是指含有3至14，3至10，3至6或3至5个碳原子的环状烷基，它可能包含1至4个环。“5-8元环烷基”则含有5-8个碳原子。包括单环、二环、三环、螺环或桥环。未取代的环烷基的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基和金刚烷基，或者是双环烃基如十氢化萘环。环烷基可以被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，环烷基可以是与芳基或杂芳基稠合的环烷基。术语“3-6元环烷基”应理解为表示饱和或不饱和的，但不是芳族的单环或双环烃环，其具有3～6个碳原子，包括稠合或桥接的多环系统。例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，“卤代环烷基”指如上所述的环烷基，其中，任意数量(至少一个)的附接到环烷基的氢原子被氟、氯、溴或碘替代。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“单环”意指可以为饱和的、不饱和的或部分饱和的只有一个环的基团，可以为碳环(所有环原子为碳原子)或杂环(除了碳原子之外，环原子包括例如1、2或3个杂原子，例如N、O或S)。
在本申请中，术语“双环”意指具有两个连接环的基团。双环可以为碳环(所有环原子为碳原子)或杂环(除了碳原子之外，环原子包括例如1、2或3个杂原子，例如N、O或S)。这两个环都可以是脂肪族的(例如萘烷和降冰片烷)，或可以是芳香族(例如萘)，或脂肪族和芳香族的组合(例如四氢化萘)。双环包括(a)螺环化合物，其中两个环只共享一个单原子(螺原子，其通常为季碳)。螺环化合物的实例包括但不限于：
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
(b)稠合的双环化合物，其中两个环共享两个相邻原子。换句话说，环共享一个共价键，即桥头原子直接连接(例如α-崖柏烯和萘烷)。稠合的双环的实例包括但不限于：
和(c)桥联的双环化合物，其中两个环共享三个或更多个原子，并通过包含至少一个原子的桥将两个桥头原子隔开。例如，降冰片烷，也称为双环[2.2.1]庚烷，可以被认为是一对环戊烷环，每个环共享它们的五个碳原子中的三个。桥联的双环的实例包括但不限于：
在本申请中，术语“惰性溶剂”包括但不限于：甲苯、苯、水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、四氢呋喃二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环，或其组合物。
本文提供的化合物，包括可用于制备本文提供的化合物的中间体，其含有反应性官能团(例如但不限于羧基，羟基和氨基部分)，还包括其保护的衍生物。“受保护的衍生物”是其中一个或多个反应性位点被一个或多个保护基团(也称为保护基团)封闭的那些化合物。合适的羧基部分保护基包括苄基，叔丁基等，以及同位素等。合适的氨基和酰氨基保护基包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧基羰基，苄氧基羰基等。合适的羟基保护基包括苄基等。其他合适的保护基团是本领域普通技术人员所熟知的。
在本申请中，术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。
在本申请中，术语“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。
在本申请中，术语“任选地被…取代”或“任选的被…取代”是指指定的基团是未取代的或者是被一个或多个独立选自可能的取代基所取代的。例如，“芳基任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-6烷基”表示芳基未被取代或被1、2、3或4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-6烷基，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。
在本申请中，术语“盐”或“药学上可接受的盐”，包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
在本申请中，术语“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。除了药学可接受的盐外，本发明还考虑其他盐。它们可以在化合物纯化中或在制备其它药学上课接受的盐中充当中间体或可用于本发明化合物的鉴别、表征或纯化。
在本申请中，术语“胺盐”是指用酸中和烷基伯胺、仲胺或叔胺得到的产物。所述酸包括本申请中所述的无机酸或有机酸。
在本申请中，术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。
在本申请中，术语“氧化物”是指杂环烷基、杂芳基、杂烯基等环中N和S杂原子可任选被氧化(即(N+-O-)和S(O)p，p是1或2)。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀D和L或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或L表示化合物是左旋的。前缀为(+)或D的化合物是右旋的。
当将本发明式中与手性碳的键描写直成线时，应当理解为，手性碳的(R)和(S)两种构型和由此产生的其对映体纯的化合物和混合物两者包括在该通式范围内。本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。
在本申请中，术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。本发明的实例中，质子可以占据杂环体系的两个或多个位置的环状形式，例如，1H-和3H-咪唑，1H-、2H-和4H-1，2，4-三唑，1H-和2H-异吲哚，四氮唑，以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式可以通过适当的取代而处于平衡或空间上固定于一种形式。例如：
由于共振的原因，四氮唑上氮的氢可以在四个氮的任何一个上。
在本申请中，术语“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
在本申请中，术语“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
在本申请中，术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2H)，氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
在本申请中，术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
有益效果
本发明人经过广泛而深入地研究，意外地开发了一种作为TRPM3拮抗剂的苯并呋喃类化合物，所述化合物具有本发明中所示结构。本发明所述化合物，可以预防或治疗与TRPM3相关的疾病或病症，表现出优良的药代动力学性质，具备较高的安全性和成药性质。
具体实施方式
以下结合具体实施例，进一步说明本发明。需理解，以下的描述仅为本发明的最优选实施方式，而不应当被认为是对于本发明保护范围的限制。在充分理解本发明的基础上，下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件，本领域技术人员可以对本发明的技术方案作出非本质的改动，这样的改动应当被视为包括于本发明的保护范围之中的。
本申请具有如下定义：
符号或单位：
IC50：半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度
M：mol/L，例如正丁基锂(14.56mL，29.1mmol，2.5M的正己烷溶液)表示摩尔浓度为2.5mol/L的正丁基锂的正己烷溶液
N：当量浓度，例如2N盐酸表示2mol/L盐酸溶液
RT：保留时间
试剂：
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
EA：乙酸乙酯，又写作EtOAc
PE：石油醚
THF：四氢呋喃
Pd(dppf)Cl2：(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)
Pd2(dba)3：三(二苄基丙酮)二钯(0)
Pd/C：钯碳
HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
MeOH：甲醇
DCM：二氯甲烷
H2O：水
NBS：N-溴代丁二酰亚胺
Xphos：2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯
Xantphos：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽
试验方法：
LC-MS：液质联用色谱
TLC：薄层色谱法
实施例1：目标化合物I-2A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((E)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烯基-1-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-2A的合成路线如下所示：
第一步：5-溴-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将1,4-二溴-2-碘代苯(10g,27.0mmol)溶于无水THF(100mL)，然后依次加入碘化铜(I)(789mg,4.0mmol)，乙酰乙酸乙酯(4.3g,32.4mmol)和碳酸钾(11.46g,81.0mmol)，氮气保护下，100℃搅拌16小时。TLC监测反应已完成，向反应液中加入水(100mL)，再用二氯甲烷(100mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(EA/PE＝10:1,V/V)得到5-溴-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(780mg)。
第二步：3-乙烯基-2-(三氟甲基)吡啶的合成
室温下，将3-溴-2-(三氟甲基)吡啶(2g，8.8mmol)溶于20mL的二氧六环/水(v/v＝4/1)混合溶剂中，然后依次向溶液中加入Pd(dppf)Cl2(643mg，8.0mmol)，乙烯基硼酸频哪醇酯(1.49g,9.68mmol)和碳酸钾(1.83g,13.2mmol)，将反应液在氮气保护下，100℃加热反应16小时，LC-MS显示反应完成。反应液浓缩得到粗产品，向粗产品中加入水(50mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(PE/EA＝5/1,V/V)得到3-乙烯基-2-(三氟甲基)吡啶(1.4g)。
第三步：2-甲基-5-((E)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烯-1-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将5-溴-2-甲基-1-苯并呋喃-3-羧酸乙酯(500mg，1.7mmol)和3-乙烯基-2-(三氟甲基)吡啶(294mg,1.7mmol)溶解在甲苯(10mL)溶液中，向反应液中加入二(三叔丁基膦)钯(87.2mg，0.17mmol)和三乙胺(1.37g,13.6mmol),反应体系用氮气置换三次后，加热到80℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，反应液浓缩得到粗产品，向粗产品中加入水(50mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(PE/EA＝4/1,V/V)得到2-甲基-5-((E)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烯-1-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(250mg)。
第四步：2-甲基-5-((E)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烯-1-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
室温下，将2-甲基-5-((E)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烯-1-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(80mg,0.2mmol)溶于THF/MeOH/H2O(V/V/V＝1/1/1，6mL)的混合溶剂中，然后向反应液中加入氢氧化锂(14.5mg,0.6mmol)，室温下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。反应液浓缩得到粗产品，将粗产品溶于DCM/MeOH＝10/1体系中，用2N盐酸溶于调pH＝2～3,浓缩得到粗产品(70mg)，直接用于下一步反应。
第五步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((E)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烯基-1-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将2-甲基-5-((E)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烯-1-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(70mg,0.2mmol)溶于DMF(2mL),然后依次加入L-丝氨酰胺盐酸盐(44.6mg,0.3mmol),HATU(153.7mg,0.4mmol)和DIPEA(62.5mg,0.5mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向粗产品中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤五次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相纯化得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((E)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烯基-1-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺(19.2mg)。
LC-MS,M/Z(ESI):434.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.66–7.59(m,2H),7.57(d,J＝16.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.39–7.31(m,1H),7.18(s,1H),5.01(t,J＝5.6Hz,1H),4.50(dt,J＝8.0,5.2Hz,1H),3.76(t,J＝5.4Hz,2H),2.68(s,3H).
实施例2：目标化合物I-8A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-8A的合成路线如下所示：
第一步：5-((2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
室温条件下，将1-羟基茚满(50mg,0.37mmol)和5-羟基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(82mg,0.37mmol)加入到四氢呋喃(5mL)中，加入三丁基磷(150mg，0.74mmol)后缓慢加入偶氮二甲酰二哌啶(187mg，0.74mmol)，室温反应过夜。反应完成后，将反应液倒入冰水中用乙酸乙酯萃取(50mL)三次。得到的有机相干燥过滤旋干，粗品经硅胶柱(PE：EA(V/V)＝10:1)纯化得到5-((2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(109mg)。
LC-MS,M/Z(ESI):337.4[M+H]+
第二步：5-((2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
室温条件下，将化合物5-((2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(3)(109mg，0.32mmol)溶于四氢呋喃/甲醇/水＝1/1/1(6mL)的溶剂体系中。然后加入一水合氢氧化锂(26.88mg，0.64mmol)，继续在室温条件下搅拌2小时，经薄层层析监测显示原料反应完后，停止搅拌，在反应体系中加入氯化氢溶液(2M)将pH值调至酸性，减压蒸馏浓缩得到5-((2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(100mg)，直接用于下一步反应。
LC-MS,M/Z(ESI):294.3[M+H]+
第三步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温条件下，将化合物5-((2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(50.1mg，0.16mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(91mg，0.24mmol)，L-丝氨酰胺盐酸盐(22.4mg，0.16mmol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(61.9mg，0.48mmol)在室温反应5小时。经薄层层析监测显示原料反应完后，将反应液过滤后直接经高效液相色谱法分离纯化得到化合物N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺(7.1mg，0.018mmol)。
LC-MS,M/Z(ESI):395.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.9Hz,1H),7.43(t,J＝2.3Hz,1H),7.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.29(d,J＝6.3Hz,1H),7.21(d,J＝7.4Hz,1H),7.16(s,1H),6.95(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),5.86–5.80(m,1H),5.00(s,1H),4.45(dt,J＝8.4,5.0Hz,1H),3.71(s,2H),3.09–2.97(m,1H),2.91–2.81(m,1H),2.59–2.52(m,1H),2.47(s,3H),2.10–2.00(m,1H).
实施例3：目标化合物I-9A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-9A的合成路线如下所示：
第一步：5-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将1,2,3,4-四氢异喹啉(186mg，1.38mmol)和5-溴-2-甲基-1-苯并呋喃-3-羧酸乙酯(300mg，1.06mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后在氮气保护下，依次加入Pd2(dba)3(192mg，0.212mmol)，Xphos(204mg，0.424mmol)，碳酸铯(690mg，2.12mmol)，反应液在90度下反应过夜。反应完毕后加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到残留物。残留物用层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝100:1-10:1)，得到5-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(60mg)。
LC-MS,M/Z(ESI):336.1[M+H]+
第二步：5-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
将5-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(65mg，0.194mmol)溶在四氢呋喃：甲醇：水＝1mL：0.5mL：1mL的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(23mg，0.582mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，浓缩旋干，然后加入稀盐酸调节至pH＝3左右，然后加入DCM(3mL)萃取三次，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到5-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(55mg)。
LC-MS,M/Z(ESI):308.2[M+H]+
第三步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
将5-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(55mg，0.178mmol)和L-丝氨酰胺盐酸盐(37.5mg，0.267mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入HATU(135mg，0.356mmol)和N,N-二异丙基乙胺(57.6mg，0.445mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。反应完毕后加入水(3mL)淬灭，用乙酸乙酯(3mL)萃取三次，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到残留物。残留物通过反相高效液相色谱制备纯化得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺(16mg)。
LC-MS,M/Z(ESI):394.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.41(d,J＝9.0Hz,1H),7.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.22–7.17(m,2H),7.15–7.13(m,2H),7.05(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.01(t,J＝5.6Hz,1H),4.45(dt,J＝8.0,4.8Hz,1H),4.34(s,2H),3.72(dt,J＝8.8,5.6Hz,2H),3.50(t,J＝6.0Hz,2H),2.92(t,J＝6.0Hz,2H),2.60(s,3H).
实施例4：目标化合物I-1A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)硫烷基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-1A的合成路线如下所示：
第一步：5-(苄基硫烷基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将5-溴-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(800mg，2.82mmol)和苄硫醇(385mg，3.1mmol)溶解在1,4-二氧六环(10mL)中，依次加入Pd2(dba)3(258.6mg，0.28mmol)，Xantphos(326.7mg，0.56mmol)和DIPEA(729.3mg，5.64mmol)，反应体系用氮气置换三次后，加热到110℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，反应液浓缩得到粗产品，向粗产品中加入水(50mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(PE/EtOAc＝4/1,V/V)得到5-(苄基硫烷基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
第二步：2-甲基-5-巯基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
室温下，将5-(苄基硫烷基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(400mg，1.22mmol)溶于甲苯(6mL),然后加入氯化铝(409mg，3.05mmol)。在氮气保护下室温搅拌过夜。LC-MS显示反应完成，向反应液加入一定量的乙酸，然后浓缩得到粗产品，向粗产品中加入水(20mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(PE/EtOAc＝4/1,v/v)得到2-甲基-5-巯基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
第三步：2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)硫烷基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
室温下，将2-甲基-5-巯基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(40mg，0.16mmol)，3-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(48.6mg，0.2mmol)，碳酸钾(44.2mg，0.32mmol)和碘化钾(2.8mg，0.016mmol)溶于乙腈(5mL)中。然后将反应液在60℃条件下反应12小时。LC-MS显示反应完成，将反应液浓缩得到粗产品，向粗产品中加入水(20mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(PE/EtOAc＝4/1，V/V)得到2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)硫烷基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
第四步：2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)硫烷基)-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
室温下，将2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)硫烷基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(50mg，0.12mmol)溶于THF/MeOH/H2O(V/V/V＝1/1/1，3mL),然后加入氢氧化锂(9.1mg，0.36mmol)。室温下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成，反应液浓缩得到粗产品，将粗产品溶于DCM/MeOH＝10/1体系中，用2N盐酸调pH至2～3,浓缩得到2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)硫烷基)-1-苯并呋喃-3-甲酸粗品，不需纯化直接用于下一步反应。
第五步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)硫烷基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)硫烷基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(40mg，0.1mmol)溶于DMF(2mL)，然后依次加入L-丝氨酰胺盐酸盐(24.0mg，0.15mmol)，HATU(82.8mg，0.2mmol)和DIPEA(35.1mg，0.25mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向反应体系中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。将粗产品通过高效液相纯化得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)硫烷基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):454.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝4.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.26(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.19(s,1H),5.00(t,J＝5.6Hz,1H),4.49–4.44(m,1H),4.35(s,2H),3.73(t,J＝5.2Hz,2H),2.65(s,3H).
实施例5：目标化合物I-17A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-17A的合成路线如下所示：
第一步：5-((6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
在冰浴条件下，将6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶-5-醇(73.6mg，0.54mmol)溶于无水四氢呋喃(4mL)，然后依次加入三叔丁基膦(183.6mg，0.9mmol)和5-羟基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(100mg，0.45mmol)，并在氮气保护下缓慢滴加偶氮二甲酰二哌啶(ADDP)(229mg,0.9mmol)，加完后，将在室温下搅拌过夜，TLC监测反应已完成，向反应液中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(10mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(EtOAc/PE＝5:1,V/V)得到5-((6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
第二步：5-((6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
室温下，将5-((6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(90mg，29.1mmol)溶于THF/MeOH/H2O(V/V/V＝1/1/1，6mL)，然后加入氢氧化锂(20.9mg，87.3mmol)。室温下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。反应液浓缩得到粗产品，将粗产品溶于DCM/MeOH＝10/1体系中，用2N盐酸调pH＝2～3,浓缩得到5-((6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸粗品，不需纯化直接用于下一步反应。
第三步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将5-((6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(70mg，0.2mmol)溶于DMF(2mL),然后依次加入L-丝氨酰胺盐酸盐(44.6mg，0.22mmol),HATU(152mg，0.4mmol)和DIPEA(62.5mg，0.5mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向反应体系中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤五次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相纯化得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):396.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d4)δ8.49(d,J＝4.8Hz,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.46(m,3H),7.26–7.19(m,2H),6.99(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.92(dd,J＝6.4,3.6Hz,1H),5.02(t,J＝5.6Hz,1H),4.50–4.45(m,1H),3.78–3.70(m,2H),3.16–3.07(m,1H),2.99–2.90(m,1H),2.70–2.60(m,4H),2.16–2.08(m,1H).
实施例6：目标化合物I-19A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-7-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-19A的合成路线如下所示：
第一步：6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-7-醇的合成
冰浴条件下，将6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-7-酮(196.6mg,1.47mmol)溶于乙醇(10mL)，然后加入硼氢化钠(72.7mg，1.92mmol)在室温下搅拌1小时，TLC监测反应完成，向反应液中加入水(10mL)，再用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(EtOAc/PE＝1:2,V/V)得到6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-7-醇。
第二步：5-((6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-7-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
在冰浴条件下，将6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-7-醇(147.2mg,1.08mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，然后依次加入三叔丁基膦(367.2mg，0.9mmol)和5-羟基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(200mg，0.9mmol)，并在氮气保护下缓慢滴加偶氮二甲酰二哌啶(458.6mg，1.8mmol)，室温下搅拌过夜，TLC监测反应完成。向反应液中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(10mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(EtOAc/PE＝1:3,V/V)得到5-((6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-7-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
第三步：5-((6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-7-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
室温下，将5-((6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-7-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(185.2mg，0.549mmol)溶于THF/MeOH/H2O(V/V/V＝1/1/1，10mL),然后加入一水合氢氧化锂(52.9mg，1.75mmol)。室温下搅拌过夜，反应液浓缩得到粗产品，将粗产品溶于DCM/MeOH＝10/1体系中，用2N盐酸调pH至2～3，浓缩得到5-((6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-7-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸粗品，不需纯化直接用于下一步反应。
第四步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-7-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将5-((6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-7-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(140mg，0.4mmol)溶于DMF(5mL),然后依次加入L-丝氨酰胺盐酸盐(89.2mg,0.44mmol)，HATU(304mg,0.8mmol)和DIPEA(125mg,1.0mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向反应体系中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤五次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相纯化得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-7-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):396.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.45(d,J＝5.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(dd,J＝12.5,5.7Hz,2H),7.38(d,J＝4.9Hz,1H),7.16(s,1H),6.97(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),5.94(dd,J＝6.4,3.4Hz,1H),4.99(s,1H),4.45(ddd,J＝8.1,5.0,2.6Hz,1H),3.71(s,1H),3.15–3.01(m,1H),2.90(ddd,J＝17.2,8.7,4.8Hz,1H),2.60–2.51(m,1H),2.47(dt,J＝3.6,1.8Hz,3H),2.17–2.05(m,1H).
实施例7：目标化合物I-28A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-28A的合成路线如下所示：
第一步：3-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶的合成
将原料2-(三氟甲基)-3-吡啶甲醇(2g，11.3mmol)溶在二氯甲烷(20mL)中，在0℃下依次批量加入三苯基膦(5.92g，22.6mmol)和四溴化碳(7.48g，22.6mmol)，然后将反应液缓慢升至室温，搅拌2小时。反应完毕后，将反应液旋干浓缩得到残留物。残留物用层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝100:1-10:1)，得到3-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶。
LC-MS,M/Z(ESI):240.1[M-H]+
第二步：3-((三氟甲磺酰基)甲基)-2-(三氟甲基)吡啶的合成
将3-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(600mg，2.50mmol)和三氟代甲烷亚磺酸钠(780mg，5.0mmol)溶在乙腈(8mL)中，然后将反应液用氮气置换三次，升温至80℃搅拌过夜。反应完成后，反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩旋干后得到残留物。残留物用层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝100:1-5:1)，得到3-((三氟甲磺酰基)甲基)-2-(三氟甲基)吡啶。
LC-MS,M/Z(ESI):291.9[M-H]+
第三步：3-(二氟(三氟甲磺酰基)甲基)-2-(三氟甲基)吡啶的合成
将3-((三氟甲磺酰基)甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(800mg，2.73mmol)溶在DMF(10mL)中，依次加入N-氟代双苯磺酰胺(1.8g，5.73mmol)和磷酸三钾(1.7g，8.19mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，加入氯化铵(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(5mL)萃取三次，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到残留物。残留物用层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝100:1-10:1)，得到3-(二氟(三氟甲磺酰基)甲基)-2-(三氟甲基)吡啶。
LC-MS,M/Z(ESI):330.1[M+H]+
第四步：3-(溴代(二氟)甲基)-2-(三氟甲基)吡啶的合成
将3-(二氟(三氟甲磺酰基)甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(420mg，1.273mmol)溶在乙腈(5ml)中，加入溴化锂(554mg，6.365mmol)，反应液缓慢升温至80℃搅拌过夜。反应完成后，加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)萃取三次，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到残留物。残留物用层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝100:1-8:1)，得到3-(溴代(二氟)甲基)-2-(三氟甲基)吡啶。
LC-MS,M/Z(ESI):276.1[M+H]+
第五步：5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将3-(溴代(二氟)甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(80mg，0.299mmol)和5-羟基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(63.7mg，0.299mmol)和碳酸钾(80mg，0.598mmol)溶在乙腈(2mL)中，然后加入催化量的碘化钾(4.8mg，0.03mmol)，将反应液加热至85℃，搅拌过夜。反应完成后，加入水(2mL)淬灭，用乙酸乙酯(2mL)萃取三次，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到残留物。残留物用层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝100:1-10:1)，得到5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):416.2[M+H]+
第六步：5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
将5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(65mg，0.156mmol)溶在四氢呋喃：甲醇：水＝1mL：0.5mL：1mL的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(20mg，0.468mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，浓缩旋干，然后加入2N盐酸调节pH＝3左右，然后加入DCM(3mL)萃取三次，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸。
LC-MS,M/Z(ESI):387.2[M+H]+
第七步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
将5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(60mg，0.142mmol)和L-丝氨酰胺盐酸盐(32mg，0.213mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入HATU(118mg，0.284mmol)和N,N-二异丙基乙胺(50mg，0.355mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。反应完毕后加入水(3mL)淬灭，用乙酸乙酯(3mL)萃取三次，分液，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤五次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到残留物。残留物通过反相高效液相色谱制备纯化得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):457.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d4)δ8.97(d,J＝4.4Hz,1H),8.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.16(s,1H),4.98(t,J＝5.6Hz,1H),4.45(dt,J＝8.0,5.2Hz,1H),3.71(t,J＝5.6Hz,2H),2.66(s,3H).
实施例8：目标化合物I-30A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(甲基((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-30A的合成路线如下所示：
第一步：5-(苄氨基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将5-溴-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1.4g,4.94mmol)，苄胺(1.6g,14.8mmol)，碳酸铯(3.2g,10mmol)，Pd2(dba)3(450mg,0.5mmol)，Xantphos(580mg,1mmol)依次加入到30mL的干燥二氧六环中，氮气保护于110℃下反应16小时，反应冷却后直接浓缩得粗品，硅胶柱纯化得到5-(苄氨基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):310.2[M+H]+
第二步：5-氨基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将5-(苄氨基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(480mg,1.54mmol)，加入到甲醇(10mL)后加入Pd/C(200mg，10％纯度)，氢气保护于室温下反应16小时，反应液硅藻土过滤，母液浓缩后硅胶柱纯化得到5-氨基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):220.2[M+H]+
第三步：2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将5-氨基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(150mg,0.68mmol)，2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛(122mg,0.7mmol)依次加入到1,2-二氯乙烷(10mL)并搅拌30min，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(422mg,2mmol)和一滴醋酸，室温反应过夜，反应液直接浓缩得粗品，硅胶柱纯化得到2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):379.1[M+H]+
第四步：2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
将2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(106mg，0.28mmol)溶在四氢呋喃：甲醇：水＝1mL：0.5mL：1mL的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(23mg，0.582mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，浓缩旋干，然后加入稀盐酸调节pH＝3左右，然后加入DCM(3mL)萃取三次，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酸。
LC-MS,M/Z(ESI):351.1[M+H]+
第五步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
将2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(96.1mg，0.26mmol)和L-丝氨酰胺盐酸盐(57.6mg，0.4mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，依次加入HATU(135mg，0.356mmol)和N,N-二异丙基乙胺(57.6mg，0.445mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。反应完毕后加入水(8mL)淬灭，用乙酸乙酯(5mL)萃取三次，分液，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤五次，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到残留物。残留物通过反相高效液相色谱制备纯化得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):436.8[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d4)δ8.60(d,J＝4.2Hz,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(dd,J＝7.8,4.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,2H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(s,1H),6.92(d,J＝2.2Hz,1H),6.56(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.30(t,J＝6.0Hz,1H),4.98(s,1H),4.49(d,J＝5.2Hz,2H),4.43(dt,J＝7.8,5.0Hz,1H),3.70(d,J＝2.8Hz,2H),2.57(d,J＝17.2Hz,3H).
实施例9：目标化合物I-31A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(甲基((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-31A的合成路线如下所示：
第一步：2-甲基-5-(甲基((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将2-甲基-5-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(188mg,0.5mmol)、碳酸铯(325mg,1mmol)、碘甲烷(211mg,1.5mmol)依次加入到5mL的干燥DMF中，氮气保护于50℃下反应4小时，反应液冷却后加水乙酸乙酯萃取两次后合并有机相，浓缩得粗品，硅胶柱纯化得到2-甲基-5-(甲基((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
第二步：2-甲基-5-(甲基((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
将2-甲基-5-(甲基{[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(122mg，0.31mmol)溶在四氢呋喃：甲醇：水＝1mL：0.5mL：1mL的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(40mg，0.93mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，浓缩旋干，然后加入稀盐酸调节pH＝3左右，然后加入DCM(3mL)萃取三次，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到得到2-甲基-5-(甲基((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酸。
LC-MS,M/Z(ESI):365.1[M+H]+
第三步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(甲基((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
将2-甲基-5-(甲基((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(108mg，0.29mmol)和L-丝氨酰胺盐酸盐(62mg，0.43mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入HATU(165mg，0.435mmol)和N,N-二异丙基乙胺(116mg，0.9mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。反应完毕后加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(5mL)萃取三次，分液，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤五次，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到残留物。残留物通过反相高效液相色谱制备纯化得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(甲基((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):450.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝4.2Hz,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.35(d,J＝9.0Hz,1H),7.23–7.11(m,2H),6.61(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),4.99(s,1H),4.78(s,2H),4.45(dt,J＝8.0,4.8Hz,1H),3.72(s,2H),3.08(s,3H),2.61(s,3H).
实施例10：目标化合物I-32A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-32A的合成路线如下所示；
第一步：2-甲基-5-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将2-甲基-5-((E)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烯-1-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(150mg，0.4mmol)溶在甲醇(10mL)中，加入钯碳(15mg，10wt％)，用氢气置换三次后，反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，反应液用硅藻土过滤，然后浓缩得到残留物。残留物用层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝100:1-5:1)，得到2-甲基-5-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):378.3[M+H]+
第二步：2-甲基-5-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
将2-甲基-5-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(80mg，0.212mmol)溶于THF/MeOH/H2O(V/V/V＝1/1/1，6mL)，然后加入氢氧化锂(27mg，0.636mmol)，室温下搅拌过夜。反应完成后，浓缩得到粗产品。将粗产品溶于DCM/MeOH＝10/1体系中，用2N盐酸溶于调pH＝2～3,浓缩得到2-甲基-5-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1-苯并呋喃-3-甲酸粗品，不需纯化直接用于下一步反应。
LC-MS,M/Z(ESI):350.3[M+H]+
第三步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
将2-甲基-5-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(70mg，0.2mmol)溶于DMF(2mL)，然后依次加入L-丝氨酰胺盐酸盐(42mg，0.3mmol)，HATU(150mg，0.4mmol)和DIPEA(64.5mg，0.5mmol)。室温下搅拌2小时。反应完成后，加入水(3mL)淬灭，用乙酸乙酯(3mL)萃取三次，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到残留物。残留物通过反相高效液相色谱制备纯化得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):436.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(t,J＝6.0Hz,1H),7.97(t,J＝10.0Hz,1H),7.69–7.60(m,3H),7.44(t,J＝14.0Hz,2H),7.19–7.11(m,2H),4.99(t,J＝5.6Hz,1H),4.44(dt,J＝8.0,5.2Hz,1H),3.72(t,J＝5.6Hz,2H),3.10–3.02(m,2H),2.95(dd,J＝10.4,5.6Hz,2H),2.62(d,J＝4.0Hz,3H).
实施例11：目标化合物I-3A的制备
N-(3-(((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺
目标化合物I-3A的合成路线如下所示：
第一步：2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基)氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将5-氨基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(130mg，0.6mmol)，2-(三氟甲基)吡啶-3-羧酸(137mg，0.72mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(300mg，0.78mmol)，N,N-二异丙基乙胺(312mg，2.4mmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)并于室温下反应2h。反应完成后，向反应液中加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝3/1)纯化得到2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基)氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI)：393.3[M+H]+
第二步：2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基)氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
将2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基)氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(210mg，0.53mmol)溶在四氢呋喃：甲醇：水＝2mL：1mL：2mL的混合溶液(10mL)中，加入一水合氢氧化锂(60mg，1.6mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，浓缩旋干，然后加入稀盐酸溶液调节pH值至3左右，然后加入二氯甲烷(3mL)萃取三次，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到得到2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基)氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酸。
LC-MS,M/Z(ESI)：365.3[M+H]+
第三步：N-(3-(((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺的合成
将2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基)氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(148mg，0.4mmol)和L-丝氨酰胺盐酸盐(68mg，0.48mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(197mg，0.52mmol)和N,N-二异丙基乙胺(208mg，1.6mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。反应完毕后加入水(8mL)淬灭，用乙酸乙酯(4mL)萃取三次，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到残留物。残留物通过反相高效液相色谱制备纯化，(柱子column:YMC-Triart Prep C18 7μm30mm×40cm)；流动相A：0.1％FA；流动相B：乙腈；流速：42mL/min；梯度：30％-80％，6分钟)得到N-(3-(((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI)：448.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),8.86(d,J＝4.4Hz,1H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),8.09(s,1H),7.86(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.61–7.53(m,2H),7.47(s,1H),7.17(s,1H),5.00(t,J＝5.6Hz,1H),4.48(dt,J＝7.8,5.2Hz,1H),3.73(t,J＝5.4Hz,2H),2.67(s,3H).
实施例12：目标化合物I-6A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-6A的合成路线如下所示：
第一步：2-(4-溴-2-甲酰基苯氧基)丙酸乙酯的合成
将5-溴-2-羟基苯甲醛(5g,24.0mmol)溶于乙腈(50mL)，然后依次加入2-溴丙酸乙酯(6.75g，37.3mmol)和碳酸钾(6.87g，48.0mmol)，室温条件下搅拌16小时。TLC监测反应已完成，将反应液浓缩的得到粗产品，向反应液中加入水(100mL)，再用二氯甲烷(100mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝10:1)得到2-(4-溴-2-甲酰基苯氧基)丙酸乙酯。
第二步：2-(4-溴-2-甲酰基苯氧基)丙酸的合成
室温下，将2-(4-溴-2-甲酰基苯氧基)丙酸乙酯(6g，19.9mmol)溶于60mL四氢呋喃/甲醇/水(V/V/V＝1/1/1)中，然后加入氢氧化锂(1.43g，59.7mmol)，室温下搅拌16小时，LC-MS显示反应完成。反应液浓缩得到粗产品，向粗产品中加入水(30mL)，然后用浓盐酸调节pH值至2～3，再用二氯甲烷/甲醇＝10/1(100mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干得到2-(4-溴-2-甲酰基苯氧基)丙酸，不需要纯化直接用于下一步反应。
第三步：5-溴-2-甲基-1-苯并呋喃的合成
将2-(4-溴-2-甲酰基苯氧基)丙酸(5g，18.3mmol)和乙酸钠(4.5g，54.9mmol)溶于乙酸酐(50mL)溶液中，然后加热到145℃搅拌6小时。反应完成后将反应液冷却至室温，反应液浓缩得到粗产品，向粗产品中加入水(50mL)，再用二氯甲烷(50mL)萃取三遍，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝4/1)得到5-溴-2-甲基-1-苯并呋喃。
第四步：3-((E)-2-(2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)乙烯-1-基)-2-(三氟甲基)吡啶的合成
将5-溴-2-甲基-1-苯并呋喃(2.0g，9.5mmol)和3-乙烯基-2-(三氟甲基)吡啶(1.8g，10.4mmol)溶解在甲苯(30mL)溶液中，加入二(三叔丁基膦)钯(488mg，0.9mmol)和三乙胺(7.69g，76mmol)，反应体系用氮气置换三次后，加热到80℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，反应液浓缩得到粗产品，向粗产品中加入水(50mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取三遍，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝3/1)得到3-((E)-2-(2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)乙烯-1-基)-2-(三氟甲基)吡啶。
第五步：3-(2-(2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)环丙基)-2-(三氟甲基)吡啶的合成
室温下，将三甲基碘化亚砜(7.18g，33.0mmol)和叔丁醇钠(3.17g，33.0mmol)溶于无水二甲基亚砜(20mL)，然后在氮气保护下反应1小时，接着将3-((E)-2-(2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)乙烯-1-基)-2-(三氟甲基)吡啶(1g，3.3mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)加入反应液中，然后在80℃条件下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。向粗产品中加入水(30mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取三遍，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，粗品通过柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝3/1)得到3-(2-(2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)环丙基)-2-(三氟甲基)吡啶。
第六步：3-(2-(3-溴-2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)环丙基)-2-(三氟甲基)吡啶的合成
室温下，将3-(2-(2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)环丙基)-2-(三氟甲基)吡啶(500mg，1.5mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，然后加入N-溴代丁二酰亚胺(320.4mg，1.8mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。反应液浓缩得到粗产品，向粗产品中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(20mL)萃取三遍，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，粗品通过柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝3/1)得到3-(2-(3-溴-2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)环丙基)-2-(三氟甲基)吡啶。
第七步：2-甲基-5-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯的合成
室温下，将3-(2-(3-溴-2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)环丙基)-2-(三氟甲基)吡啶(450mg，1.13mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺/甲醇＝3/1(16mL)，然后依次加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(83mg，0.1mmol)和三乙胺(342.7mg，3.39mmol)，在一氧化碳气体保护下80℃反应16小时。LC-MS显示反应完成。反应液浓缩得到粗产品，向粗产品中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(20mL)萃取三遍，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，粗品通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝3/1)分离得到2-甲基-5-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯。
第八步：2-甲基-5-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
室温下，将2-甲基-5-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(150mg，0.4mmol)溶于四氢呋喃/甲醇/水(V/V/V＝1/1/1，6mL)，然后加入氢氧化锂(28.8mg，1.2mmol)。室温下搅拌过夜，LC-MS显示反应完成。反应液浓缩得到粗产品，将粗产品溶于二氯甲烷/甲醇＝10/1体系中，用2N盐酸溶液调pH值至2～3，浓缩得到粗品2-甲基-5-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1-苯并呋喃-3-甲酸，不需纯化直接用于下一步反应。
第九步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将2-甲基-5-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(120mg，0.33mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，然后依次加入L-丝氨酰胺盐酸盐(91.6mg，0.49mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(315mg，0.66mmol)和N,N-二异丙基乙胺(134.0mg，0.82mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向粗产品中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm，流动相：A＝乙腈，B＝水+0.5％甲酸，梯度：30％乙腈)分离得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丙基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI)：448.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝4.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.71–7.64(m,2H),7.61(s,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.19(s,1H),7.16(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),5.00(td,J＝5.6,2.0Hz,1H),4.50–4.44(m,1H),3.74(t,J＝5.2Hz,2H),2.65(s,3H),2.44-2.37(m,2H),1.76–1.70(m,1H),1.67-1.61(m,1H).
实施例13：目标化合物I-22A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-7-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-22A的合成路线如下所示：
第一步：4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)吡啶-3-甲酸甲酯的合成
氮气条件下，将金属锌(3.5g，53.5mmol)和1,2-二溴乙烷(0.23mL，2.7mmol)加入四氢呋喃(30mL)中混合，反应体系在80℃下搅拌2小时。待冷却至室温后，加入三甲基氯硅烷(0.06mL，0.52mmol)搅拌30分钟。将加入3-碘丙酸乙酯(10g，43.8mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)滴加到反应体系中，并且在40℃下搅拌反应4小时。将氰化亚铜(3.2g，35.7mmol)和氯化锂(3.05g，72mmol)加入四氢呋喃(10mL)中，然后在0℃条件下，将其滴加到反应体系中，搅拌30分钟。然后将反应体系降温至-78℃，并在氮气保护下滴加氯甲酸乙酯(3.3mL，33.8mmol)和烟酸甲酯(4.63g，33.8mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。随后缓慢升温至室温反应12小时。向反应体系中加入饱和碳酸钠溶液(30mL)，再用乙酸乙酯(50mL)萃取三遍，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。向粗产品中加入二甲苯(20mL)和硫磺(3.3g，104mmol)，加热至140℃反应12小时。反应完成后，待降至室温后过滤反应液，收集滤液浓缩，通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝10：1)得到4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)吡啶-3-甲酸甲酯。
第二步：5,6-二氢-7H-环戊烷[c]吡啶-7-酮的合成
在室温下，将氢化钠(2.57g，64.3mmol，60％)加入无水四氢呋喃(30mL)中，随后加入4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)吡啶-3-甲酸甲酯(3.31g，13.9mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)。反应体系加热至回流，反应4小时。反应完成后，待温度降至室温，浓缩。残留物在0℃下，加入12M盐酸溶液(50mL)，随后加热至110℃反应1小时。向反应体系中加入饱和碳酸钠溶液(30mL)，过滤，滤液再用乙酸乙酯(30mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品，通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝10：1)得到5,6-二氢-7H-环戊烷[c]吡啶-7-酮。
第三步：1-(三氟甲基)-5,6-二氢-7H-环戊烷[c]吡啶-7-酮的合成
在0℃条件下，将5,6-二氢-7H-环戊烷[c]吡啶-7-酮(510mg,3.7mmol)和三氟甲基亚磺酸锌(3.7g,11.3mmol)加入二氯甲烷(10mL)和水(5mL)的混合溶剂中，再向其中加入叔丁基过氧化氢(70％水溶液，2.1mL，15.0mmol)。反应在室温下搅拌过夜后，再次加入三氟甲基亚磺酸锌(1.8g,5.6mmol)和叔丁基过氧化氢(70％水溶液，2.1mL，15.0mmol)使反应完全。反应在室温下搅拌一天后，向反应体系中加入水(30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷(30mL)萃取三遍，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，粗品通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝10：1)得到1-(三氟甲基)-5,6-二氢-7H-环戊烷[c]吡啶-7-酮(260mg，产率：34.9％)。
第四步：1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-7-醇的合成
冰浴条件下，将1-(三氟甲基)-5,6-二氢-7H-环戊烷[c]吡啶-7-酮(260mg，1.29mmol)溶于乙醇(10mL)，然后加入硼氢化钠(72.7mg，1.92mmol)在室温下搅拌1小时。薄层层析监测反应完成，向反应液中加入水(10mL)，再用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝2：1)得到1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-7-醇。
第五步：2-甲基-5-((1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-7-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
在冰浴条件下，1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-7-醇(130mg，0.64mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，然后依次加入三叔丁基膦(I)(262.1mg，0.64mmol)和5-羟基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(142.8mg，0.64mmol)，并在氮气保护下缓慢滴加偶氮二甲酰二哌啶(327.1mg，1.3mmol)，室温下搅拌过夜，薄层层析监测反应完成。向反应液中加入水(10mL)，再用乙酸乙酯(10mL)萃取三遍，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝3：1)得到2-甲基-5-((1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-7-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
第六步：2-甲基-5-((1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-7-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
室温下，2-甲基-5-((1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-7-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(212mg，0.52mmol)溶于四氢呋喃/甲醇/水(V/V/V＝1/1/1，10mL)，然后加入一水合氢氧化锂(52.9mg，1.75mmol)。室温下搅拌过夜，反应液浓缩得到粗产品，将粗产品溶于二氯甲烷/甲醇＝10/1体系中，用2N盐酸调pH值至2～3，浓缩得到粗品2-甲基-5-((1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-7-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸，不需纯化直接用于下一步反应。第七步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-7-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，2-甲基-5-((1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-7-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸粗品(240mg，0.64mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，然后依次加入L-丝氨酰胺盐酸盐(142.5mg，0.71mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(486.4mg，1.28mmol)和N,N-二异丙基乙胺(200mg，1.6mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向反应体系中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取三遍，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm，流动相：A＝乙腈，B＝水+0.5％甲酸，梯度：30.0％乙腈)分离得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-7-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI)：464.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝4.9Hz,1H),7.73(d,J＝4.9Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.38(s,1H),7.17(s,1H),6.90(d,J＝8.9Hz,1H),6.06(s,1H),4.99(t,J＝5.6Hz,1H),4.44(dd,J＝8.0,3.3Hz,1H),3.72(t,J＝5.3Hz,2H),3.24–3.12(m,1H),3.03(ddd,J＝17.6,8.9,2.8Hz,1H),2.62(s,3H),2.54(dt,J＝14.9,7.5Hz,1H),2.27–2.16(m,1H).
实施例14：目标化合物I-23A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-23A的合成路线如下所示：
第一步：7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶的合成
将5,6-二氢-7H-环戊烷[b]吡啶-7-酮(3.0g，22.5mmol)加入到二氯甲烷(30mL)中，冰水浴下滴加二乙胺基三氟化硫(10.8g，67.5mmol)，滴加完成后，在室温下反应24小时。反应液直接缓慢倒入50mL饱和碳酸氢钠水溶液中淬灭，经硅藻土过滤除去，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液分液，有机相用饱和氯化铵洗涤，分液干燥，过滤，旋干，经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝10/1)得到7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶。
LC-MS,M/Z(ESI)：156.3[M+H]+
第二步：5-溴-7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶的合成
将7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶(870mg，5.6mmol)加入到四氯化碳(10mL)后加入N-溴代丁二酰亚胺(1.5g，8.4mmol)，偶氮二异丁腈(180mg，1.12mmol)，密封下于100℃反应2小时，反应液冷却后浓缩，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝10/1)得到5-溴-7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶。
LC-MS,M/Z(ESI)：234.2[M+H]+
第三步：5-((7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将5-溴-7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶(380mg，1.62mmol)，5-羟基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(358mg，1.62mmol)，碳酸钾(670mg，4.8mmol)依次加入到乙腈(5mL)并于50℃下反应16h，反应液冷却至室温后硅藻土过滤，固体用乙酸乙酯淋洗两遍，母液浓缩得粗品，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝4/1)得到5-((7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI)：374.2[M+H]+
第四步：5-((7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
将5-((7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(430mg，1.15mmol)溶在四氢呋喃：甲醇：水＝2mL：1mL：2mL的混合溶液(10mL)中，加入一水合氢氧化锂(130mg，3.45mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，浓缩旋干，然后加入稀盐酸溶液调节pH值至3左右，然后加入二氯甲烷(3mL)萃取三次，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到得到粗品5-((7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸，直接用于下一步反应。
LC-MS,M/Z(ESI)：346.2[M+H]+
第五步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
将5-((7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(350mg，1.0mmol)和L-丝氨酰胺盐酸盐(168mg，1.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(500mg，1.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(520mg，4.0mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。反应完毕后加入水(15mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到残留物。残留物通过反相高效液相色谱制备纯化(柱子column:YMC-Triart Prep C18 7μm 30mm×40cm；流动相A：水+0.1％甲酸；流动相B：乙腈；流速：42mL/min；梯度：30％-80％，6分钟)得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI)：432.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),8.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.73–7.63(m,2H),7.57–7.44(m,3H),7.21(s,1H),7.04(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.03(td,J＝6.8,2.4Hz,1H),5.02(td,J＝5.6,1.8Hz,1H),4.49(dt,J＝8.0,5.0Hz,1H),3.75(t,J＝5.4Hz,2H),3.46–3.35(m,1H),2.77–2.58(m,4H).
实施例15：目标化合物I-25A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-(7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-25A的合成路线如下所示：
第一步：5-(7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(309mg，2.3mmol)和5-溴-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(500mg，1.77mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，依次加入三(二亚苄基茚丙酮)二钯(0)(324mg，0.345mmol)，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(338mg，0.708mml)和碳酸铯(1.15mg，3.54mmol)，反应液用氮气置换三次，然后加热至85℃搅拌过夜。反应完毕后，加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到残留物。残留物用层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝100:1-3:1)，得到5-(7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI)：337.3[M+H]+
第二步：5-(7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
将5-(7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(300mg，0.89mmol)溶在四氢呋喃/甲醇/水(V/V/V＝2/1/2，6mL)中，然后加入氢氧化锂(110mg，3.56mmol)，室温下搅拌过夜。反应完成后，浓缩得到粗产品。将粗产品溶于二氯甲烷/甲醇＝10/1体系中，用2N盐酸溶液调pH值至2～3，浓缩得到粗品5-(7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸，不需纯化直接用于下一步反应。
LC-MS,M/Z(ESI)：309.3[M+H]+
第三步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-(7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
将5-(7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(25mg，0.081mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，然后依次加入L-丝氨酰胺盐酸盐(20mg，0.121mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(60mg，0.162mmol)和N,N-二异丙基乙胺(30mg，0.243mmol)。室温下搅拌2小时。反应完成后，加入水(3mL)淬灭，用乙酸乙酯(3mL)萃取三次，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到残留物。残留物通过反相高效液相色谱制备纯化，(柱子column:YMC-Triart Prep C18 7μm30mm×40cm)；流动相A：水+0.1％甲酸；流动相B：乙腈；流速：42mL/min；梯度：15％-65％，6分钟)得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-(7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成。
LC-MS,M/Z(ESI)：395.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J＝4.0Hz,1H),8.22(s,1H),7.64–7.58(m,2H),7.48(s,1H),7.41(dd,J＝14.4,5.6Hz,2H),7.19(dd,J＝7.6,4.8Hz,2H),7.09(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),4.48–4.43(m,1H),4.37(s,2H),3.73(d,J＝3.2Hz,2H),3.61(t,J＝6.0Hz,2H),3.00(t,J＝6.0Hz,2H),2.60(s,3H).
实施例16：目标化合物I-27A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((2-环丙基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-27A的合成路线如下所示：
第一步：2-溴-3-(溴甲基)吡啶的合成
将(2-溴吡啶-3-基)甲醇(6g，31.9mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，在0℃下依次批量加入三苯基膦(16.7g，63.8mmol)和四溴化碳(21.1g，63.8mmol)，然后将反应液缓慢升至室温，搅拌2小时。反应完毕后，将反应液旋干，浓缩得到残留物。残留物用层析柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10/1)得到2-溴-3-(溴甲基)吡啶。
第二步：2-溴-3-((三氟甲磺酰基)甲基)吡啶的合成
将2-溴-3-(溴甲基)吡啶(7.0g，28.1mmol)和三氟甲烷亚磺酸钠(8.76g，56.2mmol)溶于乙腈(70mL)中，然后将反应液用氮气置换三次，升温至80℃搅拌过夜。反应完成后，反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩后得到残留物。残留物用层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝10/1)得到2-溴-3-((三氟甲磺酰基)甲基)吡啶(5g，产率：58.3％)。
第三步：2-溴-3-(二氟(三氟甲磺酰基)甲基)吡啶的合成
将2-溴-3-((三氟甲磺酰基)甲基)吡啶(5.0g，16.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，依次加入N-氟代双苯磺酰胺(10.84g，34.44mmol)和磷酸三钾(10.43g，49.2mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到残留物。残留物用层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝10/1)，得到2-溴-3-(二氟(三氟甲磺酰基)甲基)吡啶。
第四步：2-溴-3-(溴二(氟)甲基)吡啶的合成
将2-溴-3-(二氟(三氟甲磺酰基)甲基)吡啶(3.5g，10.2mmol)溶于乙腈(30mL)中，加入溴化锂(4.42g，51.0mmol)，反应液缓慢升温至80℃，搅拌过夜。反应完成后，加入水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)萃取三次，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到残留物。残留物用层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝10/1)，得到2-溴-3-(溴二(氟)甲基)吡啶。
第五步：5-((2-溴吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将2-溴-3-(溴二(氟)甲基)吡啶(1.0g，3.5mmol)和5-羟基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(774mg，3.5mmol)和碳酸钾(967.4mg，7.0mmol)溶于乙腈(10mL)中，然后加入碘化钾(58.45mg，0.35mmol)，将反应液加热至85℃，搅拌过夜。反应完成后，加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到残留物。残留物用层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝5/1)，得到5-((2-溴吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
第六步：5-((2-环丙基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
室温下，将5-((2-溴吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(150mg，0.35mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中,然后依次加入环丙基硼酸(52.8mg，0.52mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(64.5mg，0.03mmol)和碳酸钾(96.6mg，0.7mmol)。接着将反应在氮气保护下110℃搅拌16小时。LC-MS显示反应完成。反应液浓缩得到粗产品，向粗产品中加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL)萃取三遍，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝10：1)得到5-((2-环丙基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
第七步：5-((2-环丙基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
将5-((2-环丙基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(80mg，0.2mmol)溶在四氢呋喃：甲醇：水＝1mL：1mL：1mL的混合溶液(10mL)中，加入一水合氢氧化锂(14.4mg，0.6mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，反应液浓缩得到粗产品，将粗产品溶于二氯甲烷/甲醇＝10/1体系中，用2N盐酸溶液调pH值至2～3，浓缩得到粗品5-((2-环丙基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯，不需纯化直接用于下一步反应。
第八步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((2-环丙基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
将5-((2-环丙基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(60mg，0.16mmol)和L-丝氨酰胺盐酸盐(36.8mg，0.25mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(121.6mg，0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(51.6mg，0.4mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。LC-MS显示反应完成，向反应体系中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取三遍，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm，流动相：A＝水+0.5％甲酸，B＝乙腈，梯度：30.0％乙腈)分离得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((2-环丙基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI)：446.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.05(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.74-7.2(m,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.30–7.26(m,2H),7.19(s,1H),5.01(t,J＝5.2Hz,1H),4.49-4.44(m,1H),3.74(t,J＝4.0Hz,2H),2.67(s,3H),2.64–2.60(m,1H),1.14–1.06(m,4H).
实施例17：目标化合物I-29A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-29A的合成路线如下所示：
第一步：5-((2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
室温下，将5-((2-溴吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(300mg，0.7mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，然后依次加入3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(136mg，1.05mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(64.5mg，0.07mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(82mg，0.14mmol)和碳酸铯(458mg，1.4mmol)。接着将反应在氮气保护下，110℃搅拌16小时。LC-MS显示反应完成，反应液浓缩得到粗产品，向粗产品中加入水(30mL)淬灭，用二氯甲烷(30mL)萃取三遍，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到5-((2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
第二步：5-((2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
将5-((2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(180mg，0.41mmol)溶于四氢呋喃：甲醇：水＝1mL：1mL：1mL的混合溶液(10mL)中，加入一水合氢氧化锂(29.5mg，1.23mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，反应液浓缩得到粗产品，将粗产品溶于二氯甲烷/甲醇＝10/1体系中，用2N盐酸溶液调pH值至2～3,浓缩得到粗品5-((2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯，不需纯化直接用于下一步反应。
第三步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
将5-((2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(150mg，0.36mmol)和L-丝氨酰胺盐酸盐(80.6mg，0.54mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(278mg，0.73mmol)和N,N-二异丙基乙胺(117.9mg，0.91mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。LC-MS显示反应完成。向粗产品中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取三遍，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm，流动相：A＝水+0.5％甲酸，B＝乙腈，梯度：30.0％乙腈)分离得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI)：497.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.04(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝2.4Hz,1H),7.63(d,J＝9.2Hz,1H),7.48(s,1H),7.26(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.18(s,1H),6.95(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),5.00(t,J＝5.2Hz,1H),4.57(t,J＝12.4Hz,4H),4.49-4.44(m,1H),3.73(t,J＝5.2Hz,2H),2.68(s,3H).
实施例18：目标化合物I-33A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-33A的合成路线如下所示：
第一步：3-((4-甲基苯基-1-磺酰基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
室温下，3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1g，5.8mmol)溶于无水四氢呋喃中(20mL)，然后加入对甲苯磺酰氯(1.65g，8.6mmol)。室温下搅拌2小时，TLC监测反应完成。向反应液中加入水(10mL)，再用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝10:1)得到3-((4-甲基苯基-1-磺酰基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
第二步：3-((3-甲酸乙酯-2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将3-((4-甲基苯基-1-磺酰基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.3g，3.97mmol)，5-羟基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(0.72g，3.24mmol)、碳酸钾(1.34g，9.6mmol)依次加入到乙腈(10mL)并于80℃下反应过夜，反应液冷却至室温后硅藻土过滤，固体用乙酸乙酯淋洗两遍，母液浓缩得粗品，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝4/1)得到3-((3-甲酸乙酯-2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
第三步：5-((氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
室温下，将3-((3-甲酸乙酯-2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g，3.2mmol)溶于无水四氢呋喃中(20mL)，然后加入2N稀盐酸溶液(5mL)。室温下搅拌2小时，薄层层析监测反应完成。向反应液中加入水(10mL)，再用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝10:1)得到5-((氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(425mg，产率：48.3％)
第四步：2-甲基-5-((1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
室温下，将5-((氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(270mg，0.98mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，然后依次加入3-溴-2-三氟甲基吡啶(266.3mg，1.18mmol)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(83.7mg，0.10mmol)和碳酸铯(955.5mg，2.94mmol)。接着将反应在氮气保护下120℃搅拌16小时。LC-MS显示反应完成。反应液浓缩得到粗产品，向粗产品中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(10mL)萃取三遍，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝3：1)得到2-甲基-5-((1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
第五步：2-甲基-5-((1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
将2-甲基-5-((1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(330mg，0.78mmol)溶在四氢呋喃：甲醇：水＝1：1：1的混合溶液(10mL)中，加入一水合氢氧化锂(56.1mg，2.34mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，反应液浓缩得到粗产品，将粗产品溶于二氯甲烷/甲醇＝10/1体系中，用2N盐酸溶液调pH值至2～3,浓缩得到粗品2-甲基-5-((1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸，不需纯化直接用于下一步反应。
第六步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
将2-甲基-5-((1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(340mg，0.87mmol)和L-丝氨酰胺盐酸盐(200.1mg，1.36mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(661.2mg，1.74mmol)和N,N-二异丙基乙胺(280.6mg，2.17mmol)，反应液在室温下搅拌4小时。LC-MS显示反应完成，向粗产品中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取三遍，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm，流动相：A＝水+0.5％甲酸，B＝乙腈，梯度：30.0％乙腈)分离得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):479.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝3.5Hz,1H),7.81(m,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.47(d,J＝9.0Hz,1H),7.45–7.42(m,1H),7.38(d,J＝2.7Hz,1H),7.17–7.14(m,1H),7.12(d,J＝8.6Hz,1H),6.86(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),5.21(dd,J＝11.1,5.6Hz,1H),5.11(m,1H),3.95(dd,J＝8.6,6.7Hz,1H),3.73(dd,J＝10.8,5.2Hz,2H),2.58(s,3H).
实施例19：目标化合物I-34A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((2-(二氟甲基)吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-34A的合成路线如下所示：
第一步：3-溴-2-(二氟甲基)吡啶的合成
将3-溴吡啶-2-甲醛(6.0g，32.2mmol)溶在二氯甲烷(80mL)中，在0℃下滴加二乙胺基三氟化硫(10.4g，64.4mmol)。氮气保护下，将反应液在0℃下搅拌2小时，然后在冰浴下加入碳酸氢钠饱和溶液进行淬灭，然后用二氯甲烷(30mL)萃取三次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到残留物。残留物用层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝100:1-5:1)，得到3-溴-2-(二氟甲基)吡啶。
LC-MS,M/Z(ESI)：210.1[M+H]+
第二步：2-(二氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯的合成
将3-溴-2-(二氟甲基)吡啶(1.0g，4.81mmol)溶在三乙胺：甲醇＝1:8(V：V)(18mL)中，加入1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(351mg，0.481mmol)，将反应液用一氧化碳置换三次，然后反应液加热至60℃下搅拌过夜。反应完成后，将反应液冷却至室温，反应液浓缩得到粗产品，向粗产品中加入水(5mL)，再用乙酸乙酯(30mL)萃取三遍，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝5/1)得到2-(二氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯。
LC-MS,M/Z(ESI)：188.1[M+H]+
第三步：(2-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲醇的合成
将2-(二氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(1.75g，9.36mmol)溶在四氢呋喃(20mL)中，在0℃氮气保护下分批次加入氢化铝锂(420mg，11.2mmol)，将反应液升至室温搅拌过夜。反应完成后，向反应液中加入水(0.5mL)，10％氢氧化钠溶液(1mL)，搅拌半小时后加入水(1mL)，然后加入乙酸乙酯和无水硫酸钠。将反应液用五孔漏斗过滤，浓缩滤液得到残留物。残留物用层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝100:1-1:1)，得到(2-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲醇。
LC-MS,M/Z(ESI)：160.1[M+H]+
第四步：3-(溴甲基)-2-(二氟甲基)吡啶的合成
将(2-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(500mg，3.12mmol)溶在二氯甲烷(7mL)中，依次加入四溴化碳(2.0g，6.24mmol)和三苯基膦(1.6g，6.24mmol)，将反应液在室温下搅拌2小时。反应完成后，加入水(5mL)，再用乙酸乙酯(30mL)萃取三遍，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝5/1)得到3-(溴甲基)-2-(二氟甲基)吡啶。
LC-MS,M/Z(ESI)：223.1[M+H]+
第五步：2-(二氟甲基)-3-((三氟甲磺酰基)甲基)吡啶的合成
将3-(溴甲基)-2-(二氟甲基)吡啶(300mg，0.212mmol)溶在乙腈(5mL)中，加入三氟甲基亚磺酸钠(420mg，0.424mmol)，将反应液用氮气置换三次，反应液加热至80℃搅拌过夜。反应完成后，加入水(5mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取三遍，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝5/1)得到化合物2-(二氟甲基)-3-((三氟甲磺酰基)甲基)吡啶。
LC-MS,M/Z(ESI)：276.1[M+H]+
第六步：2-(二氟甲基)-3-(二氟(三氟甲磺酰基)甲基)吡啶的合成
将2-(二氟甲基)-3-((三氟甲磺酰基)甲基)吡啶(184mg，0.667mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，在0℃下加入N-氟代双苯磺酰胺(441mg，1.4mmol)和磷酸三钾(424mg，2.0mmol)，将反应液升至室温搅拌3小时。反应完成后，加入水(5mL)，再用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝5/1)得到2-(二氟甲基)-3-(二氟(三氟甲磺酰基)甲基)吡啶。
LC-MS,M/Z(ESI)：312.1[M+H]+
第七步：5-((2-(二氟甲基)吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将2-(二氟甲基)-3-(二氟(三氟甲磺酰基)甲基)吡啶(170mg，0.545mmol)和5-羟基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(120mg，0.545mmol)溶在乙腈(5mL)中，加入碳酸钾(150mg，1.09mmol)和碘化钾(91mg，0.545mmol)，将反应液用氮气置换三次，升温至85℃下，搅拌过夜。反应完成后，加入水(5mL)，再用乙酸乙酯(20mL)萃取三遍，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝5/1)得到5-((2-(二氟甲基)吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI)：398.3[M+H]+
第八步：5-((2-(二氟甲基)吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
将5-((2-(二氟甲基)吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(170mg，0.427mmol)溶在四氢呋喃/甲醇/水(V/V/V＝2/1/2，6mL)中,然后加入氢氧化锂(72mg，1.71mmol)，室温下搅拌过夜。反应完成后，浓缩得到粗产品。将粗产品溶于二氯甲烷/甲醇＝10/1体系中，用2N盐酸溶液调pH值至2～3，浓缩得到粗品5-((2-(二氟甲基)吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸，不需纯化直接用于下一步反应。
LC-MS,M/Z(ESI)：370.3[M+H]+
第九步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((2-(二氟甲基)吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
将原料5-((2-(二氟甲基)吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(170mg，0.495mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，然后依次加入L-丝氨酰胺盐酸盐(97.5mg，0.74mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(348mg，0.99mmol)和N,N-二异丙基乙胺(149mg，1.24mmol)。室温下搅拌2小时。反应完成后，加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(3mL)萃取三次，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到残留物。残留物通过反相高效液相色谱制备纯化，(柱子column:YMC-TriartPrep C18 7μm 30mm×40cm)；流动相A：水+0.1％甲酸；流动相B：乙腈；流速：42mL/min；梯度：15％-65％，9分钟)得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((2-(二氟甲基)吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI)：456.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝4.8Hz,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(ddd,J＝15.2,7.6,3.6Hz,3H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝9.2Hz,1H),7.36–7.21(m,2H),7.16(s,1H),4.98(t,J＝5.6Hz,1H),4.45(dt,J＝8.0,5.2Hz,1H),3.71(t,J＝5.6Hz,2H),2.66(s,3H).
实施例20：目标化合物I-35的制备
N-(1-氨基-3-羟基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-35的合成路线如下所示：
第一步：3-((叔丁基-二(甲基)硅基)氧基)-2-(((4-甲氧基苯基)甲基)氨基)-2-甲基丙腈的合成
室温下，将1-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-丙酮(2.5g，13.2mmol)溶于乙醇(25mL)，然后加入4-甲氧基苄胺(1.9mL，14.6mmol)。随后在反应体系中加入三甲基硅化腈(1.9mL，15.9mmol)和氯化铵(0.21g，3.98mmol)。随后在80℃下搅拌16小时，TLC监测反应完成，向反应液中加入水(10mL)，再用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝10:1)得到3-((叔丁基-二(甲基)硅基)氧基)-2-(((4-甲氧基苯基)甲基)氨基)-2-甲基丙腈。
第二步：O-(叔丁基二(甲基)硅基)-N2-((4-甲氧基苯基)甲基)-2-甲基丝氨酰胺的合成
在室温下，将3-((叔丁基-二(甲基)硅基)氧基)-2-(((4-甲氧基苯基)甲基)氨基)-2-甲基丙腈(2.5g,7.47mmol)溶于二甲基亚砜(20mL)，加入碳酸钾(7.2g，52.5mmol)，随后在0℃条件下滴加过氧化氢(3.5mL，74.75mmol)。反应在室温下搅拌16小时，TLC监测反应完成。向反应液中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(10mL)萃取三遍，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝10:1)得到O-(叔丁基二(甲基)硅基)-N2-((4-甲氧基苯基)甲基)-2-甲基丝氨酰胺。
第三步：O-(叔丁基二(甲基)硅基)-2-甲基丝氨酰胺的合成
室温下，将O-(叔丁基二(甲基)硅基)-N2-((4-甲氧基苯基)甲基)-2-甲基丝氨酰胺(0.72g，2.0mmol)溶于甲醇(10mL)，然后加入氢氧化钯(0.375g)。在氢气气球压力下，室温搅拌4小时，反应液经过过滤，浓缩滤液得到粗产品，粗品通过柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝10:1)得到O-(叔丁基二(甲基)硅基)-2-甲基丝氨酰胺。
第四步：N-(1-氨基-3-((叔丁基二(甲基)硅基)氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(516mg，1.29mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，然后依次加入O-(叔丁基二(甲基)硅基)-2-甲基丝氨酰胺(300mg，1.29mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.01g，2.58mmol)和N,N-二异丙基乙胺(429.8mg，3.35mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向粗产品中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取三遍，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品N-(1-氨基-3-((叔丁基二(甲基)硅基)氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺，不需要纯化直接进行下一步反应。
第五步：N-(1-氨基-3-羟基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将N-(1-氨基-3-((叔丁基二(甲基)硅基)氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺(330mg，0.55mmol)溶于四氢呋喃中，然后加入四丁基氟化铵(1M，四氢呋喃溶液)(1.67mL，1.67mmol)。反应在室温下搅拌3小时。LC-MS显示反应完成。向反应体系中加入水(10mL)，再用乙酸乙酯(10mL)萃取三遍，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm，流动相：A＝水+0.5％甲酸，B＝乙腈，梯度：30.0％乙腈)分离得到N-(1-氨基-3-羟基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI)：488.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝4.5Hz,1H),8.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),7.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(s,1H),7.20(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.13(s,1H),5.29–5.24(m,1H),2.63(s,3H),1.45(s,3H).
实施例21：目标化合物I-36的制备
5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-36的合成路线如下所示：
第一步：5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(100mg,0.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，然后依次加入1-甲基哌啶-4-胺(44.1mg，0.25mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(196.3mg，0.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(83.3mg，0.65mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向反应液中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取三遍，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm，流动相：A＝水+0.5％甲酸，B＝乙腈，梯度：20.0％乙腈)分离得到5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI)：484.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝4.4Hz,1H),8.59(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.98(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝1.6Hz,1H),7.24(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),3.81–3.75(m,1H),2.79(d,J＝12.0Hz,2H),2.61(s,3H),2.21(s,3H),2.08(t,J＝10.8Hz,2H),1.83(d,J＝10.0Hz,2H),1.66–1.55(m,2H).
实施例22：目标化合物I-37的制备
5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-N-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-37的合成路线如下所示：
第一步：5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-N-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(100mg，0.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，然后依次加入2-氨基丙烷-1,3-二醇(35.2mg，0.25mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(196.3mg，0.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(83.3mg，0.65mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向粗产品中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取三遍，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm，流动相：A＝水+0.5％甲酸，B＝乙腈，梯度：40.0％乙腈)分离得到5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-N-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI)：461.19[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝4.0Hz,1H),8.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.74–7.56(m,3H),7.24(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.73(s,2H),4.02–3.95(m,1H),3.54(t,J＝4.8Hz,4H),2.64(s,3H).
实施例23：目标化合物I-18A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-18A的合成路线如下所示；
第一步：6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-醇的合成
冰浴条件下,将6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-酮(250mg，1.87mmol)溶于乙醇(10mL)，然后加入硼氢化钠(105.4mg，2.78mmol)在室温下搅拌1小时。薄层层析监测反应完成，向反应液中加入水(10mL)，再用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2：1，V/V)得到6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-醇。
第二步：5-((6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
室温条件下，将6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-醇(210mg，1.55mmol)和5-羟基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(344.4mg，1.55mmol)加入到四氢呋喃(5mL)中，加入三丁基磷(630mg，3.1mmol)后缓慢加入偶氮二甲酰二哌啶(785mg，3.1mmol)，室温反应过夜。反应完成后，将反应液倒入冰水中用乙酸乙酯萃取(50ml)三次。得到的有机相干燥过滤旋干，粗品经硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化得到5-((6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):338.4[M+H]+
第三步：5-((6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
室温条件下，将化合物5-((6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(320mg，0.94mmol)溶于四氢呋喃/甲醇/水＝1/1/1(6mL)的溶剂体系中。然后加入一水合氢氧化锂(79mg，1.88mmol)，继续在室温条件下搅拌2小时，经薄层层析监测显示原料反应完后，停止搅拌，在反应体系中加入氯化氢溶液(2N)将pH值调至2～3，减压蒸馏浓缩得到5-((6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸，直接用于下一步反应。
LC-MS,M/Z(ESI):293.3[M+H]+
第四步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温条件下，将化合物5-((6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(300mg，0.96mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(546mg，1.44mmol)，L-丝氨酰胺盐酸盐(134.4mg，0.96mmol)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后加入N，N-二异丙基乙胺(371.4mg，2.88mmol)在室温反应5小时。经薄层层析监测显示原料反应完后，将反应液过滤后直接经制备液相色谱法分离纯化(色谱柱：C18150×30mm；溶剂：A＝水+0.05体积甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：25％-55％，7分钟)得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-5-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):396.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.36(d,J＝5.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.9Hz,1H),7.38(d,J＝5.2Hz,1H),6.96(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),5.86–5.81(m,1H),4.45(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),3.72(d,J＝5.0Hz,2H),3.09–2.98(m,2H),2.97–2.83(m,2H),2.58(s,3H),2.09–1.93(m,2H)
实施例24：目标化合物I-20A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶-7-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-20A的合成路线如下所示：
第一步：5-((6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
室温条件下，将5-羟基-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(200mg，1.48mmol)和5-羟基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(328mg，1.48mmol)加入到四氢呋喃(10mL)中，加入三丁基磷(600mg，2.96mmol)后缓慢加入偶氮二甲酰二哌啶(748mg，2.96mmol)，室温反应过夜。反应完成后，将反应液倒入冰水中用乙酸乙酯萃取(50ml)三次。得到的有机相干燥过滤旋干，粗品经硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯V/V＝10:1)纯化得到5-((6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):337.4[M+H]+
第二步：5-((6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
室温条件下，将5-((6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(280mg，0.83mmol)溶于四氢呋喃/甲醇/水＝1/1/1(6mL)的溶剂体系中。然后加入一水合氢氧化锂(69.8mg，1.66mmol)，继续在室温条件下搅拌过夜，经薄层层析监测显示原料反应完后，停止搅拌，在反应体系中加入氯化氢溶液(2N)将pH值调至2～3，减压蒸馏浓缩得到5-((6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸，直接用于下一步反应。
LC-MS,M/Z(ESI):294.3[M+H]+
第三步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶-7-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温条件下，将化合物5-((6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(270mg，0.92mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(527mg，1.36mmol)，L-丝氨酰胺盐酸盐(127.6mg，0.91mmol)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后加入N，N-二异丙基乙胺(352.8mg，2.73mmol)在室温反应5小时。经薄层层析监测显示原料反应完后，将反应液过滤后直接经制备液相色谱法分离纯化(色谱柱：C18150×30mm；流动相A＝水+0.05体积甲酸(99％)，流动相B＝乙腈；梯度：25％-55％，7分钟)得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶-7-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):395.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝4.5Hz,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.55(s,1H),7.43(dd,J＝10.0,5.5Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),7.15(s,1H),6.98(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),5.68(s,1H),5.23–5.20(m,1H),4.48–4.41(m,2H),3.74–3.69(m,2H),3.07–2.97(m,2H),2.92–2.82(m,2H),2.59(s,3H),2.07(ddd,J＝13.1,8.2,4.0Hz,2H).
实施例25：目标化合物I-26A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-26A的合成路线如下所示：
第一步：2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将原料7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-2,6-喹啉(200mg，0.99mmol)和5-溴-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(215mg，0.759mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，依次加入三(二亚苄基茚丙酮)二钯(0)(139mg，0.152mmol)，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(144mg，0.304mml)和碳酸铯(493mg，1.518mmol)，反应液用氮气置换三次，然后加热至85℃搅拌过夜。反应完毕后，加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到残留物。残留物用层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝100:1-3:1)，得到2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):405.3[M+H]+
第二步：2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
将2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(200mg，0.494mmol)溶在四氢呋喃/甲醇/水(V/V/V＝2/1/2，6mL)中,然后加入一水合氢氧化锂(99mg，2.47mmol)，室温下搅拌过夜。反应完成后，浓缩得到粗产品。将粗产品溶于二氯甲烷/甲醇＝10/1体系中，用2N盐酸溶液调pH至2～3,浓缩得到粗品2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸，不需纯化直接用于下一步反应。
LC-MS,M/Z(ESI):377.3[M+H]+
第三步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
将2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(50mg，0.132mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，然后依次加入L-丝氨酰胺盐酸盐(28mg，0.198mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(100mg，0.265mmol)和N,N-二异丙基乙胺(51.5mg，0.397mmol)。室温下搅拌2小时。反应完成后，加入水(3mL)淬灭，用乙酸乙酯(3mL×3)萃取，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到残留物。残留物通过反相高效液相色谱制备纯化，(柱子column:YMC-Triart Prep C18 7μm 30mm×40cm)；流动相A：0.1％FA；流动相B：乙腈；流速：42ml/min；梯度：15％-45％，8分钟)得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):463.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),7.79(s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.56–7.45(m,3H),7.20(d,J＝6.4Hz,2H),4.54(s,2H),4.48–4.40(m,1H),3.74(s,2H),3.64–3.62(m,2H),3.08(s,2H),2.62(s,3H),2.01–1.87(m,1H).
实施例26：目标化合物I-38的制备
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)(5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-基)甲酮
目标化合物I-38的合成路线如下所示：
第一步：(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)(5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-基)甲酮的合成
室温下，将5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(100mg，0.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，然后依次加入3,3-二氟氮杂环丁烷(34.4mg,0.37mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(196.3mg，0.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(83.3mg，0.65mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向反应体系中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm,Phase:ACN/H2O(0.5％FA)45％CAN)分离得到(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)(5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-基)甲酮。
LC-MS,M/Z(ESI):463.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝4.4Hz,1H),8.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),7.70(d,J＝9.2Hz,1H),7.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),4.54(t,J＝12.8Hz,4H),2.61(s,3H).
实施例27：目标化合物I-39的制备
5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-N-(4-(羟甲基)氧杂环己烷-4-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-39的合成路线如下所示：
第一步：5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-N-(4-(羟甲基)氧杂环己烷-4-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(100mg，0.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，然后依次加入(4-氨基氧杂环己烷-4-基)甲醇(35.2mg，0.25mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(196.3mg，0.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(83.3mg，0.65mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向反应体系中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm,Phase:ACN/H2O(0.5％FA)40％ACN)分离得到5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-N-(4-(羟甲基)氧杂环己烷-4-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):500.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝4.4Hz,1H),8.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.98(dd,J＝8.0,4.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.63–7.52(m,2H),7.24(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.88(t,J＝5.6Hz,1H),3.74-3.69(m,2H),3.69–3.48(m,4H),2.65(s,3H),2.16(d,J＝13.6Hz,2H),1.66-1.59(m,2H).
实施例28：目标化合物I-40A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-40A的合成路线如下所示：
第一步：5-溴-2-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将5-溴-2-羟基苯甲醛(1.5g，7.463mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，加入四氟硼酸二乙酯(120mg，0.746mmol)，然后在低于38℃下滴加重氮乙酸乙酯(1.4g，11.941mmol)，将反应液在室温下搅拌0.5小时。薄层层析监测原料无剩余，减压浓缩，得到5-溴-2-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯粗品，无需纯化直接进行下一步反应。
第二步：5-溴-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将5-溴-2-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1.5g，5.226mmol)中滴加浓硫酸(2.5mL)，然后室温反应30分钟。用二氯甲烷稀释该混合物，分批次加入碳酸氢钠(15g)，该体系在室温下搅拌1小时，过滤该混合液，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5/1,V/V)得到5-溴-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):269.1[M+H]+。
第三步：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将5-溴-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(100mg，0.373mmol)溶在1,4-二氧六环(3mL)中，然后依次加入1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(27mg，0.037mmol)，联硼酸频那醇酯(114mg，0.447mmol)和醋酸钾(73mg，0.746mmol)，将反应液用氮气置换三次，反应液加热至90℃搅拌过夜。反应完成后，加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干。粗品用层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝100:1-10:1)，得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):317.1[M+H]+。
第四步：5-羟基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(200mg，0.63mmol)溶在乙腈(5mL)中，加入双氧水(108mg，3.154mmol)，将反应液在室温下搅拌2小时。反应完成后，加入亚硫酸氢钠溶液(2mL)，再用乙酸乙酯(5mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，V/V)得到5-羟基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):207.1[M+H]+。
第五步：5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将5-羟基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(150mg，0.728mmol)溶在四氢呋喃(10mL)中，加入2-(三氟甲基)-3-吡啶甲醇(157mg，0.873mmol)和三丁基膦(292mg，1.456mmol)，将反应液用氮气置换三次，在室温下搅拌10分钟，然后分批次加入偶氮二甲酰二哌啶(375mg，1.456mmol)，将反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，加入水(5mL)，再用乙酸乙酯(10mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1，V/V)得到5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):366.3[M+H]+。
第六步：5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
将5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(140mg，0.382mmol)溶在四氢呋喃/甲醇/水(V/V/V＝2/1/2，5mL)中,然后加入一水合氢氧化锂(78mg，1.91mmol)，室温下搅拌过夜。反应完成后，浓缩得到粗产品。将粗产品溶于二氯甲烷/甲醇＝10/1体系中，用2N盐酸溶液调pH至2～3,浓缩得到粗产品5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸，不需纯化直接用于下一步反应。
LC-MS,M/Z(ESI):337.2[M+H]+。
第七步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
将5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(200mg，0.593mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，然后依次加入L-丝氨酰胺盐酸盐(124mg，0.712mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(448mg，1.186mmol)和N,N-二异丙基乙胺(192mg，1.48mmol)。室温下搅拌2小时。反应完成后，加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(3mL)萃取三次，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到残留物。残留物通过反相高效液相色谱制备纯化，(柱子column:YMC-Triart Prep C18S-12nm S-7μm 50*40cm)；流动相A：水+0.1％甲酸；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：15％-65％，17分钟)得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):424.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝4.4Hz,1H),8.67(s,1H),8.24(d,J＝7.6Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.63(d,J＝2.8Hz,1H),7.58(d,J＝9.2Hz,1H),7.41(s,1H),7.10(s,1H),7.05(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),5.30(s,2H),4.91(t,J＝5.6Hz,1H),4.45(dd,J＝13.6,5.6Hz,1H),3.72–3.62(m,2H).
实施例29：目标化合物I-41A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-(二氟(6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-41A的合成路线如下所示：
第一步：6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯的合成
室温下，将3-溴-6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶(2.0g,8.33mmol)溶于三乙胺/甲醇＝1/8(27mL)，然后加入1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(585.4mg，0.8mmol)。接着在一氧化碳气体保护下60℃反应16小时。LC-MS显示反应完成。反应液浓缩得到粗产品，向反应体系中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(20mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，粗品通过柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1，V/V)得到6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(1.2g，产率：65％)。
第二步：(6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇的合成
室温下，将6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(1.2g，5.4mmol)溶于四氢呋喃/乙醇＝1/1(V/V，20mL)中，然后依次加入硼氢化钠(416mg，10.8mmol)和氯化钙(1190mg，10.8mmol)。接着搅拌16小时，LC-MS显示反应完成。将反应液过滤得到滤液，浓缩得到粗品，粗品通过柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝4/1，V/V)得到(6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇。
第三步：3-(溴甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶的合成
将(6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(790mg，4.1mmol)溶在二氯甲烷(10mL)中，在0℃下依次批量加入三苯基膦(2.71g，8.2mmol)和四溴化碳(2.14g，8.2mmol)，然后将反应液缓慢升至室温，搅拌2小时。反应完毕后，将反应液旋干浓缩得到粗产品。粗产品通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10/1，v/v)得到3-(溴甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶。
第四步：6-甲基-3-((三氟甲磺酰基)甲基)-2-(三氟甲基)吡啶的合成
将3-(溴甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶(950mg，3.7mmol)和三氟代甲烷亚磺酸钠(1.15g，7.4mmol)溶在乙腈(10mL)中，然后将反应液用氮气置换三次，升温至80℃搅拌过夜。反应完成后，反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩旋干后得到粗产品。粗产品通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10/1，v/v)得到6-甲基-3-((三氟甲磺酰基)甲基)-2-(三氟甲基)吡啶。
第五步：3-(二氟(三氟甲磺酰基)甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶的合成
将6-甲基-3-((三氟甲磺酰基)甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(570mg，1.85mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，依次加入N-氟代双苯磺酰胺(1.22g，3.88mmol)和磷酸三钾(1.17g，5.55mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，加入氯化铵(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL)萃取，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品用层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10/1，v/v)，得到3-(二氟(三氟甲磺酰基)甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶。
第六步：5-(二氟(6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将3-(二氟(三氟甲磺酰基)甲基)-6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶(520mg，1.51mmol)和5-羟基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(332.2mg，1.51mmol)和碳酸钾(417.3mg，3.02mmol)溶在乙腈(10mL)中，然后加入碘化钾(252.1mg，1.51mmol)，将反应液加热至85℃，搅拌过夜。LC-MS显示反应完成，将反应液浓缩得到粗产品，接着向粗产品中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品用层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5/1，v/v)，得到5-(二氟(6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
第七步：5-(二氟(6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
将5-(二氟(6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(390mg，0.9mmol)溶在四氢呋喃/甲醇/水＝1/1/1(6mL)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(64.8mg，2.7mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，反应液浓缩得到粗产品，将粗产品溶于二氯甲烷/甲醇＝10/1体系中，用2N盐酸溶液调pH值至2～3,浓缩得到粗产品,粗产品用层析柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝15/1，v/v)得到5-(二氟(6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸。
第八步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-(二氟(6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
将5-(二氟(6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(100mg，0.25mmol)和L-丝氨酰胺盐酸盐(55.1mg，0.37mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(190mg，0.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(80.6mg，0.62mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。LC-MS显示反应完成。向反应体系中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm,Phase:ACN/H2O(0.5％FA)30.0％ACN)分离得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-(二氟(6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):488.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.24(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.19(s,1H),5.00(t,J＝5.2Hz,1H),4.49-4.445(m,1H),3.74(t,J＝5.2Hz,2H),2.69(s,3H),2.65(s,3H).
实施例31：目标化合物I-42的制备
5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-N-(哌啶-4-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-42的合成路线如下所示：
第一步：4-((5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-羰基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
室温下，将5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(150mg,0.38mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，然后依次加入(4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(93.02mg，0.46mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(382.7mg，0.76mmol)和N,N-二异丙基乙胺(122.5mg,0.95mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向反应体系中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，V/V)得到4-((5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-羰基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
第二步：5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-N-(哌啶-4-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将4-((5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-羰基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg,0.21mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，然后加入三氟乙酸(1mL),室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。将反应液浓缩得到粗产品，粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm,流动相A：水+0.5％甲酸；流动相B：乙腈；梯度：30％乙腈)分离得到5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-N-(哌啶-4-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):469.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝4.8Hz,1H),8.59(d,J＝8.0Hz,1H),8.40(d,J＝6.0Hz,1H),8.25–8.19(m,1H),7.98(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.25(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.02–3.96(m,1H),3.17(d,J＝12.0Hz,2H),2.82(t,J＝11.6Hz,2H),2.61(s,3H),1.93(d,J＝12.8Hz,2H),1.67-1.58(m,2H).
实施例32：目标化合物I-43的制备
N-(1-环丙基哌啶-4-基)-5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-43的合成路线如下所示：
第一步：N-(1-环丙基哌啶-4-基)-5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(150mg，0.38mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，然后依次加入4-氨基-1-环丙基哌啶(64.40mg，0.46mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(382.7mg，0.76mmol)和N,N-二异丙基乙胺(122.5mg，0.95mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向反应体系中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，残留物通过反相高效液相色谱制备纯化，(柱子column:YMC-Triart Prep C18 7μm 30mm×40cm)；流动相A：水+0.1％甲酸；流动相B：乙腈；流速：42mL/min；梯度：15％-45％，8分钟)得到N-(1-环丙基哌啶-4-基)-5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):510.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝4.5Hz,1H),8.52(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.90(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.20(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),2.86(d,J＝11.8Hz,1H),2.47(s,3H),2.29–2.20(m,2H),1.77(d,J＝10.4Hz,1H),1.57(dd,J＝6.6,3.2Hz,1H),1.48(dd,J＝20.3,10.8Hz,2H).
实施例33：目标化合物I-44的制备
5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-N-(4-羟基环己基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-44的合成路线如下所示：
第一步：5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-N-(4-羟基环己基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(100mg，0.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，然后依次加入4-氨基-环己-1-醇(44.5mg,0.37mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(196.3mg,0.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(83.3mg，0.65mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向反应体系中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm,流动相A：水+0.5％甲酸；流动相B：乙腈；梯度：40％乙腈)分离得到5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-N-(4-羟基环己基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):485.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝4.8Hz,1H),8.59(d,J＝8.0Hz,1H),8.03-7.95(m,2H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),7.23(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.50(dd,J＝64.0,4.4Hz,1H),3.88-3.68(m,2H),2.61(s,3H),1.90-1.34(m,8H).
实施例34：目标化合物I-45的制备
5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-45的合成路线如下所示：
第一步：5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(100mg，0.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，然后依次加入1-甲基氮杂环丁烷-3-胺(33.3mg，0.37mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(196.3mg，0.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(83.3mg,0.65mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向反应体系中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm,流动相A：水+0.5％甲酸；流动相B：乙腈；梯度：40％乙腈)分离得到5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):456.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝4.8Hz,1H),8.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.99(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.26(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),4.52(dd,J＝14.0,7.2Hz,1H),3.72(d,J＝8.0Hz,2H),3.17(t,J＝7.6Hz,2H),2.64(s,3H),2.36(s,3H).
实施例35：目标化合物I-46的制备
2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-7-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-46的合成路线如下所示：
第一步：2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-7-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，2-甲基-5-((1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-7-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(240mg，0.64mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL),然后依次加入4-氨基-1-甲基哌啶(80.9mg，0.71mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(486.4mg，1.28mmol)和N,N-二异丙基乙胺(200mg，1.6mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向反应体系中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取三遍，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm,流动相A：水+0.5％甲酸；流动相B：乙腈；梯度：30％乙腈)分离得到2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-7-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):474.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(d,J＝5.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.9Hz,1H),7.13(d,J＝2.5Hz,1H),6.90(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),6.01(d,J＝6.2Hz,1H),3.77(s,3H),3.41(d,J＝12.9Hz,2H),3.20–3.08(m,1H),3.06–2.96(m,1H),2.72(s,1H),2.48(s,3H),2.24–2.14(m,2H),2.08(d,J＝14.2Hz,2H),1.71(dd,J＝25.3,10.8Hz,2H).
实施例36：目标化合物I-47的制备
N-(3,3-二氟哌啶-4-基)-5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-47的合成路线如下所示：
第一步：4-((5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-羰基)氨基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
室温下，将5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(150mg,0.38mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，然后依次加入4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(108.5mg，0.46mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(382.7mg，0.76mmol)和N,N-二异丙基乙胺(122.5mg，0.95mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向反应体系中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，V/V)得到4-((5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-羰基)氨基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯。
第二步：N-(3,3-二氟哌啶-4-基)-5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将4-((5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-羰基)氨基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.21mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，然后加入三氟乙酸(1mL)，室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。将反应液浓缩的到粗产品，粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm,流动相A：水+0.5％甲酸；流动相B：乙腈；梯度：35％乙腈)分离得到N-(3,3-二氟哌啶-4-基)-5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):506.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝4.0Hz,1H),8.57(d,J＝8.0Hz,1H),8.35(d,J＝9.2Hz,1H),7.97(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.25(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.55–4.42(m,1H),3.17–3.08(m,1H),2.94-2.90(m,1H),2.86-2.78(m,1H),2.74–2.53(m,4H),2.45-2.41(m,1H),1.87–1.77(m,1H),1.75-1.64(m,1H).
实施例37：目标化合物I-48的制备
5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-N-(1-(羟甲基)环丙基)2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-48的合成路线如下所示：
第一步：5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-N-(1-(羟甲基)环丙基)2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(150mg，0.38mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，然后依次加入1-氨基环丙基甲醇(40mg，0.46mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(382.7mg，0.76mmol)和N,N-二异丙基乙胺(122.5mg，0.95mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向反应体系中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，残留物通过反相高效液相色谱制备纯化，(柱子column:YMC-Triart Prep C18 7μm 30mm×40cm)；流动相A：水+0.1％甲酸；流动相B：乙腈；流速：42mL/min；梯度：15％-45％，8分钟)得到5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-N-(1-(羟甲基)环丙基)2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):457.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝4.5Hz,1H),8.52(d,J＝8.1Hz,1H),8.29(s,1H),7.90(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),7.56(dd,J＝15.1,5.4Hz,2H),7.19(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),5.04–4.96(m,1H),3.80–3.76(m,2H),3.51(s,3H),2.54(s,1H),0.73(dd,J＝22.3,8.7Hz,2H).实施例38：目标化合物I-56A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-56A的合成路线如下所示：
第一步：2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将3-溴-2-(三氟甲基)吡啶(300mg，1.32mmol)，5-羟基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(350.4mg，1.59mmol)，碳酸铯(862.8mg，2.64mmol)和碘化亚铜(25.4mg，0.13mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，然后将反应液在氮气保护下加热至120℃，搅拌过夜。LC-MS显示反应完成，加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(40mL)萃取，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品用层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5/1，v/v)，得到2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸。
第二步：2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
将2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(200mg，0.54mmol)溶在四氢呋喃/甲醇/水＝1/1/1(6mL)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(39.4mg，1.64mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，反应液浓缩得到粗产品，将粗产品溶于二氯甲烷/甲醇＝10/1体系中，用2N盐酸溶液调pH＝2～3,浓缩得到粗产品,粗产品用层析柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝15/1，v/v)得到2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸。第三步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将2-甲基-5-{[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-1-苯并呋喃-3-甲酸(80mg，0.23mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，然后依次加入L-丝氨酸酰胺(52.3mg，0.35mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(174.8mg，0.46mmol)和N,N-二异丙基乙胺(74.3mg，0.57mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向反应体系中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTMPrep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm,Phase:ACN/H2O(0.5％FA)35％CAN)分离得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):424.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝4.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.69-7.65(m,2H),7.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.51–7.43(m,2H),7.18(s,1H),7.11(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),4.99(t,J＝5.6Hz,1H),4.46-4.41(m,1H),3.70(t,J＝5.6Hz,2H),2.68(s,3H).
实施例39：目标化合物I-24A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-24A的合成路线如下所示：
第一步：2-甲基-5-(8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将8-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶(200mg，0.99mmol)和5-溴-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(308mg，1.08mmol)溶在甲苯(5mL)中，依次加入三(二亚苄基茚丙酮)二钯(0)(90.6mg，0.1mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(94.2mg，0.2mml)和碳酸铯(642mg，1.98mmol)，反应液用氮气置换三次，然后加热至110℃搅拌过夜。反应完毕后，加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到残留物。残留物用层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝100:1-3:1)，得到2-甲基-5-(8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):405.3[M+H]+
第二步：2-甲基-5-(8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
将2-甲基-5-(8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(150mg，0.36mmol)溶在四氢呋喃/甲醇/水(V/V/V＝2/1/2，5mL)中,然后加入氢氧化锂(74.9mg，1.85mmol)，室温下搅拌过夜。反应完成后，浓缩得到粗产品。将粗产品溶于二氯甲烷/甲醇＝10/1体系中，用2N盐酸溶液调pH至2～3,浓缩得到2-甲基-5-(8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸粗品，不需纯化直接用于下一步反应。
LC-MS,M/Z(ESI):377.3[M+H]+
第三步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
将2-甲基-5-(8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(130mg，0.34mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，然后依次加入L-丝氨酰胺盐酸盐(72.8mg，0.51mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(260mg，0.69mmol)和N,N-二异丙基乙胺(133.9mg，1.03mmol)。室温下搅拌2小时。反应完成后，加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(3mL)萃取三次，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到残留物。残留物通过反相高效液相色谱制备纯化，(柱子column:YMC-TriartPrep C18 7μm 30mm×40cm)；流动相A：0.1％FA；流动相B：乙腈；流速：42mL/min；梯度：15％-45％，8分钟)得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):463.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝4.8Hz,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.50(d,J＝4.9Hz,1H),7.43(d,J＝8.9Hz,2H),7.38(d,J＝2.2Hz,1H),7.16(s,1H),7.01(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),4.96(t,J＝5.7Hz,1H),4.48(s,2H),4.46–4.39(m,1H),4.01(s,1H),3.70(t,J＝5.3Hz,2H),3.56(t,J＝5.9Hz,2H),3.03(t,J＝5.7Hz,2H),2.59(s,3H).
实施例40：目标化合物I-54的制备
5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-N-(3-(羟甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-54的合成路线如下所示：
第一步：(2-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基)丙二酸二乙酯的合成
室温下，将2-(2-溴乙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(7.0g，27.8mmol)溶于乙醇(30mL)中，接着加入丙二酸二乙酯(6.7g，41.5mmol)，然后慢慢滴加乙醇钠(45.4g，33.4mmol)5％w/w乙醇溶液(20mL)。50℃下搅拌4小时后，将反应液浓缩的到粗品，加入饱和食盐水，再用二氯甲烷(60mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(300mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，V/V)得到(2-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基)丙二酸二乙酯。
第二步：(2-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基)(羟甲基)丙二酸二乙酯的合成
0℃下，将(2-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基)丙二酸二乙酯(6g，17.9mmol)溶于1,4-二氧六环(60mL)，然后加入三乙胺(4.9mL，35.9mmol)。15分钟后，向反应体系中加入多聚甲醛(2.9g，35.9mmol)，接着将反应液加热到80℃，搅拌16小时。LC-MS显示反应完成。将反应液浓缩得到粗产品，向反应体系中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(石油醚乙酸乙酯＝5/1，V/V)得到(2-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基)(羟甲基)丙二酸二乙酯。
第三步：2-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)(2-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基)丙二酸二乙酯的合成
0℃下，将(2-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基)(羟甲基)丙二酸二乙酯(6.8g，18.7mmol)溶于二氯甲烷(60mL)，接着加入咪唑(2.5g，37.4mmol)，十五分钟后加入叔丁基二甲基氯硅烷(3.4g，22.4mmol)，室温下搅拌16小时。LC-MS显示反应完成。将反应液浓缩得到粗产品，向反应体系中加入水(200mL)，再用二氯甲烷(40mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，V/V)得到2-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)(2-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基)丙二酸二乙酯。
第四步：3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-氧代四氢吡咯-3-甲酸乙酯的合成
0℃下，将2-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)(2-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基)丙二酸二乙酯(6.8g，14.2mmol)溶在乙醇(60mL)中然后加入水合肼(1.1g，21.4mmol)，将反应在室温下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成，将反应液浓缩得到粗产品，接着向反应体系中加入水(200mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品用层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5/1，v/v)，得到3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-氧代四氢吡咯-3-甲酸乙酯。
第五步：3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-氧代四氢吡咯-3-甲酸的合成
将3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-氧代四氢吡咯-3-甲酸乙酯(2.9g，9.6mmol)溶在四氢呋喃/乙醇/水＝2/4/1(60mL)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(2.1g，48.1mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，反应液浓缩得到粗产品，将粗产品溶于二氯甲烷/甲醇＝10/1体系中，用柠檬酸溶液调pH至4，浓缩得到3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-氧代四氢吡咯-3-甲酸粗品，直接用于下一步。
第六步：3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-氧代四氢吡咯-3-氨基甲酸苄酯的合成
室温下，将3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-氧代四氢吡咯-3-甲酸(1.7g，6.2mmol)溶在四氢呋喃(10mL)和苯(30mL)中然后加入三乙胺(2.6mL，18.6mmol)和叠氮磷酸二苯酯(3.4g，12.4mmol)。将反应在室温下搅拌2小时。LC-MS显示反应完成，接着向反应体系中加入饱和碳酸钠水溶液(60mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品中加入四氢呋喃(10mL)和苯(30mL)中然后加入苯甲醇(1.4g，12.4mmol)将反应在55℃下搅拌16小时。向反应体系中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，用层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2/1，v/v)，得到3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-氧代四氢吡咯-3-氨基甲酸苄酯。
第七步：3-羟甲基-2-氧代四氢吡咯-3-氨基甲酸苄酯的合成
室温下，将3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-氧代四氢吡咯-3-氨基甲酸苄酯(1.6g，4.2mmol)溶在甲醇(20mL)中然后加入一水合对甲苯磺酸(0.32g，1.6mmol)。将反应在室温下搅拌16小时。LC-MS显示反应完成，接着向反应体系中加入饱和氯化钠水溶液(60mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取，分液，合并有机相，用层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5/1，v/v)，得到3-羟甲基-2-氧代四氢吡咯-3-氨基甲酸苄酯。
第八步：3-氨基-3-羟甲基四氢吡咯-2-酮的合成
室温下，将3-羟甲基-2-四氢吡咯-3-氨基甲酸苄酯(1.0g，3.8mmol)溶在乙醇(20mL)中然后加入钯碳(320mg，纯度10％)。将反应在室温下，氢气(70PSI)压力下搅拌16小时。LC-MS显示反应完成，接着向反应体系中加入饱和氯化钠水溶液(60mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取，分液，合并有机相，用层析柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝5/1，v/v)，得到3-氨基-3-羟甲基四氢吡咯-2-酮。
第九步：5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-N-(3-(羟甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
将5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(110mg，0.29mmol)和3-氨基-3-羟甲基四氢吡咯-2-酮(55.9mg，0.43mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(220.4mg，0.58mmol)和N,N-二异丙基乙胺(93.5mg，0.72mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。LC-MS显示反应完成。向反应体系中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm，流动相：A＝水+0.5％甲酸，B＝乙腈，梯度：30.0％乙腈)分离得到5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-N-(3-(羟甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):499.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝4.4Hz,1H),8.84(s,1H),8.61(d,J＝7.6Hz,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.78(d,J＝9.2Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.17(s,1H),3.62(m,2H),2.65(s,3H).,2.06–2.12(m,2H)
实施例41：目标化合物I-55的制备
5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-N-(2,3-二羟基丙基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-55的合成路线如下所示：
第一步：5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-N-(2,3-二羟基丙基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(100mg，0.26mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，然后依次加入3-氨基丙-1,2-二醇(35.29mg,0.37mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(196.37mg,0.52mmol)和N,N-二异丙基乙胺(100.13mg，0.78mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向反应体系中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤五次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm,流动相：A＝水+0.5％甲酸，B＝乙腈，梯度：40.0％乙腈)分离得到5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-N-(2,3-二羟基丙基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):461.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝8.0Hz,1H),8.59(d,J＝8.0Hz,1H),8.00-7.97(m,2H),7.67-7.64(m,2H),7.25(dd,J＝8.0Hz,1H),4.88(s,1H),4.65(s,1H),3.67-3.65(m,1H),3.46-3.36(m,3H),3.27-3.22(m,1H),2.65(s,3H).
实施例42：目标化化合物I-66A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-66A的合成路线如下所示：
第一步：2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶(100mg，0.495mmol)和5-溴-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(154mg，0.544mmol)溶在甲苯(3mL)中，依次加入三(二亚苄基茚丙酮)二钯(0)(45.3mg，0.05mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(47.1mg，0.1mml)和碳酸铯(321mg，0.99mmol)，反应液用氮气置换三次，然后加热至110℃搅拌过夜。反应完毕后，加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到残留物。残留物用层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝100:1-3:1)，得到2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):405.3[M+H]+
第二步：2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
将2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(70mg，0.173mmol)溶在四氢呋喃/甲醇/水(V/V/V＝2/1/2，2.5mL)中,然后加入氢氧化锂(35mg，0.865mmol)，室温下搅拌过夜。反应完成后，浓缩得到粗产品。将粗产品溶于二氯甲烷/甲醇＝10/1体系中，用2N盐酸溶液调pH至2～3,浓缩得到2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸粗品，不需纯化直接用于下一步反应。
LC-MS,M/Z(ESI):377.3[M+H]+
第三步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
将2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(10mg，0.026mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，然后依次加入L-丝氨酰胺盐酸盐(5.6mg，0.039mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(20mg，0.053mmol)和N,N-二异丙基乙胺(10.3mg，0.079mmol)。室温下搅拌2小时。反应完成后，加入水(3mL)淬灭，用乙酸乙酯(3mL*3)萃取，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到残留物。残留物通过反相高效液相色谱制备纯化，(柱子column:YMC-TriartPrep C18 7μm 30mm×40cm)；流动相A：水+0.1％甲酸；流动相B：乙腈；流速：42mL/min；梯度：15％-45％，8分钟)得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):463.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝5.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝5.2Hz,1H),7.47(s,1H),7.44(d,J＝9.2Hz,1H),7.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(s,1H),7.09(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.28(s,1H),5.01(t,J＝5.6Hz,1H),4.48–4.41(m,2H),3.76–3.69(m,2H),3.59–3.53(m,2H),3.05(s,2H),2.54(d,J＝40.8Hz,3H).
实施例43：目标化化合物I-69A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-(二氟(3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-69A的合成路线如下所示：
第一步：3-(三氟甲基)吡嗪-2-羰基碳酸2-甲基丙酯的合成
氮气保护合冰浴条件下，将化合物1(1.40g,7.29mmol)和N-甲基吗啡啉(1.47g,14.58mmol)加入到乙二醇二甲醚(20mL)中，反应液在该条件下搅拌5分钟，再加入氯甲酸异丁酯(1.49g,10.94mmol)，加完后反应液在冰浴条件下反应2小时。薄层层析显示反应完全。反应液过滤，滤饼用乙二醇二甲醚(5mL)洗涤2次，滤液直接用于下一步。
第二步：(3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲醇的合成
冰浴下，向上述黄色滤液中缓慢加入硼氢化钠(0.41g,10.94mmol)的水溶液(5mL)，加完后，反应液在该条件下反应2小时。薄层层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)显示反应完全。向反应液中加入水(10mL)，再用乙酸乙酯(15mL)萃取三次，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，粗品通过正相硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝0％-30％)得到(3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲醇。
第三步：2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)吡嗪的合成
冰浴下，将(3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲醇(0.30g,1.68mmol)加入到二氯甲烷(3mL)中，再分别加入三苯基膦(0.88g,3.36mmol)和四溴化碳(1.12g,3.36mmol)，加完后，反应液在该条件下反应2小时。薄层层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)显示反应完全。向反应液中加入水(10mL)淬灭反应，再用二氯甲烷(15mL)萃取三次，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，粗品通过正相硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝0％-30％)得到2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)吡嗪。
第四步：2-((三氟甲磺酰基)甲基)-3-(三氟甲基)吡嗪的合成
将2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)吡嗪(0.22g,0.91mmol)溶于无水乙腈(3mL)中，再加入三氟代甲烷亚磺酸钠(0.29g,1.82mmol)。加完后，反应液升温至80℃，并在该条件下反应10小时，薄层层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)显示反应完全。反应液过滤，滤饼用乙腈(5mL)洗涤2次，滤液减压浓缩旋干。粗品通过正相硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝0％-30％)得到2-((三氟甲磺酰基)甲基)-3-(三氟甲基)吡嗪。
第五步：2-(二氟(三氟甲磺酰基)甲基)-3-(三氟甲基)吡嗪的合成
将2-((三氟甲磺酰基)甲基)-3-(三氟甲基)吡嗪(0.12g,0.41mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，再分别加入磷酸钾(0.26g,1.23mmol)和N-氟代双苯磺酰胺(0.27g,0.86mmol)。加完后，反应液在室温下反应10小时，薄层层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)显示反应完全。反应液过滤，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺(3mL)洗涤2次，滤液减压浓缩旋干。粗品通过正相硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝0％-30％)得到2-(二氟(三氟甲磺酰基)甲基)-3-(三氟甲基)吡嗪。
第六步：5-(二氟(3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将2-(二氟(三氟甲磺酰基)甲基)-3-(三氟甲基)吡嗪(26mg,0.08mmol)溶于无水乙腈(2mL)中，再分别加入5-羟基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(20.81mg,0.08mmol)；碳酸钾(21.76mg,0.16mmol)和碘化钾(13.1mg,0.08mmol)。加完后，反应液升温至80℃，并在该条件下反应10小时，薄层层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)显示反应完全。反应液过滤，滤饼用乙腈(5mL)洗涤2次，滤液减压浓缩旋干得到5-(二氟(3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯粗品，直接用于下一步。
第七步：5-(二氟(3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
将5-(二氟(3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(25mg,0.06mmol)溶于无水四氢呋喃(1.5mL)和水(0.5mL)中，再加入一水合氢氧化锂(2.6mg，0.93mmol)。加完后，反应液在室温下反应10小时，LCMS显示反应完全。反应液减压浓缩旋干。粗品通过反相高效液相色谱制备纯化，(柱子column:YMC-Triart Prep C18 7μm30mm×40cm)；流动相A：水+0.1％FA；流动相B：乙腈；流速：42mL/min；梯度：30％-80％，6分钟)得到5-(二氟(3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸。
第五步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-(二氟(3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将5-({二氟[3-(三氟甲基)吡嗪-2-基]甲基}氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(10mg，0.03mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，然后依次加入L-丝氨酰胺盐酸盐(4mg,0.045mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(19.57mg,0.06mmol)和N,N-二异丙基乙胺(13.4mg，0.12mmol)。加完后，反应液室温下反应2小时，LC-MS显示反应完成。反应液通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X150mm,流动相A：水+0.5％甲酸，流动相B：乙腈；梯度：40％乙腈)分离得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-(二氟(3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):475.2[M+H]+
实施例44：目标化化合物I-77A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-77A的合成路线如下所示：
第一步：5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
室温下，将3-(二氟(三氟甲磺酰基)甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(200mg，0.6mmol)和5-羟基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(125mg，0.6mmol)和碳酸钾(165.8mg，1.2mmol)溶在乙腈(6mL)中，然后加入碘化钾(100mg，0.6mmol)，将反应液加热至85℃，搅拌过夜。LC-MS显示反应完成，将反应液浓缩得到粗产品，接着向反应体系中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取三次，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品用层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5/1，v/v)，得到5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
第五步：5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
将5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(150mg，0.37mmol)溶在四氢呋喃/甲醇/水＝1/1/1(6mL)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(26.6mg，1.11mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，反应液浓缩得到粗产品，将粗产品溶于二氯甲烷/甲醇＝10/1体系中，用2N盐酸溶液调pH至2～3,浓缩得到粗产品,粗产品用层析柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝15/1，v/v)得到5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸。
第六步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
将5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(110mg，0.29mmol)和L-丝氨酰胺盐酸盐(63.9mg，0.43mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(220.4mg，0.58mmol)和N,N-二异丙基乙胺(93.5mg，0.72mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。LC-MS显示反应完成。向反应体系中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm,流动相A：水+0.5％甲酸；流动相B：乙腈；梯度：30.0％乙腈)分离得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):460.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝4.4Hz,1H),8.84(s,1H),8.61(d,J＝7.6Hz,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.78(d,J＝9.2Hz,1H),7.48(s,1H),7.34(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.17(s,1H),4.97(t,J＝5.6Hz,1H),4.51–4.45(m,1H),3.76–3.65(m,2H).
实施例45：目标化合物I-49A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-(二氟(4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-49A的合成路线如下所示：
第一步：4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯的合成
室温下，将2-氨基-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(5.0g,20.8mmol)溶于二氧六环(50mL)，然后加入亚硝酸异戊酯(4.88g，41.6mmol)，接着将反应液在氮气保护下加热90℃反应5小时。LC-MS显示反应完成。反应液浓缩得到粗产品，向粗产品中加入水(50mL)，再用二氯甲烷(100mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，粗品通过柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得到4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯。
第二步：(4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基)甲醇的合成
室温下，将4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(2.0g,8.8mmol)溶于(20mL)THF/EtOH＝1/1(V/V)中，然后依次加入硼氢化钠(675mg,17.7mmol)和氯化钙(1.97g,17.7mmol)。接着室温搅拌16小时，LC-MS显示反应完成。将反应液进行过滤得到滤液，浓缩得到粗品，粗品通过柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝4/1,v/v)得到(4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基)甲醇。
第三步：5-(溴甲基)-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑的合成
将(4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基)甲醇(900mg，4.9mmol)溶在二氯甲烷(10mL)中，在0℃下依次加入三苯基膦(2.56g，9.8mmol)和四溴化碳(3.24g，9.8mmol)，然后将反应液缓慢升至室温，搅拌2小时。反应完毕后，将反应液旋干浓缩得到粗产品。粗产品通过层析柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1,v/v)得到5-(溴甲基)-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑。
第四步：5-((三氟甲磺酰基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑的合成
将5-(溴甲基)-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑(930mg，3.79mmol)和三氟代甲烷亚磺酸钠(1.18g，7.58mmol)溶在乙腈(10mL)中，然后将反应液用氮气置换三次，升温至80℃搅拌过夜。反应完成后，反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩旋干后得到粗产品。粗产品通过层析柱分离纯化(PE/EtOAc＝10/1,v/v)得到5-((三氟甲磺酰基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑。
第五步：5-(二氟(三氟甲磺酰基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑的合成
将5-((三氟甲磺酰基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑(280mg，0.93mmol)溶在DMF(6mL)中，依次加入N-氟代双苯磺酰胺(585.9mg，1.86mmol)和磷酸三钾(591.4mg，2.79mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。反应完成后，加入氯化铵(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL)萃取，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品用层析柱分离纯化(PE/EtOAc＝10/1,v/v)，得到5-(二氟(三氟甲磺酰基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑。
第六步：5-(二氟(4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将5-(二氟(三氟甲磺酰基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑(150mg，0.44mmol)和5-羟基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-羧酸乙酯(7)(98.5mg，0.44mmol)和碳酸钾(121.6mg，0.88mmol)溶在乙腈(10mL)中，然后加入碘化钾(74.7mg，0.44mmol)，将反应液加热至85℃，搅拌过夜。LC-MS显示反应完成，将反应液浓缩得到粗产品，接着向粗产品中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品用层析柱分离纯化(PE/EtOAc＝5/1,v/v)，得到5-(二氟(4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
第七步：5-(二氟(4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
将5-(二氟(4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(110mg，0.26mmol)溶在四氢呋喃/甲醇/水＝1/1/1(6mL)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(18.7mg，0.78mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，反应液浓缩得到粗产品，将粗产品溶于DCM/MeOH＝10/1体系中，用2N盐酸溶液调pH值至2～3,浓缩得到粗产品,粗产品用层析柱分离纯化(DCM/MeOH＝15/1,v/v)得到5-(二氟(4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸。
第八步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-(二氟(4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
将5-(二氟(4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(100mg，0.25mmol)和L-丝氨酰胺盐酸盐(55.1mg，0.37mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入HATU(190mg，0.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(80.6mg，0.62mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。LC-MS显示反应完成。向粗产品中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm,Phase:ACN/H2O(0.5％FA)30.0％ACN)分离得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-(二氟(4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):480.1[M+H]+
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.47(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.68(d,J＝6.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.25(dd,J＝6.0,1.6Hz,1H),7.20(s,1H),5.01(t,J＝4.0Hz,1H),4.48-4.45(m,1H),3.73(t,J＝4.0Hz,2H),2.69(s,3H).
实施例46：目标化合物I-50A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-50A的合成路线如下所示：
第一步：5-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
把5-羟基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(210mg，0.95mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中，加入2，3-二氢-1H-茚-2-醇(121mg,0.9mmol)，1,1-偶氮二甲酰二哌啶(352mg,1.40mmol)和三丁基膦(282mg,1.40mmol)，反应于室温搅拌2小时。反应完全后，将反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，然后25℃经乙酸乙酯(10mL)打浆10min，得到5-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基]-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):337.4[M+H]+
第二步：5-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
将5-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基]-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(199.6mg,0.59mmol)溶解于四氢呋喃(10.0mL)，水(2.0mL)和甲醇(2.00mL)中，然后加入一水合氢氧化锂(53.76mg，1.28mmol)，继续在室温条件下搅拌2小时，反应完全后，加水稀释，加入乙酸乙酯(15.0mL×3)进行萃取，然后将水相用1M盐酸调pH到2～3，减压蒸馏浓缩得到5-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸，直接用于下一步反应。
LC-MS,M/Z(ESI):309.3[M+H]+
第三步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
把5-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(100mg,0.33mmol)和L-丝氨酰胺盐酸盐(68mg,0.49mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(4.00mL)中，加入HATU(184mg,0.49mmol)和N,N-二异丙基乙胺(250mg,1.94mmol)，反应于25℃搅拌1小时。反应完全后，干燥浓缩得到粗品，其经高效液相色谱制备纯化(柱子:Phenomenex LunaC18150*25mm*10um；流动相:溶剂A＝水+0.225％甲酸，B＝乙腈；梯度:5％-35％,11.0min)纯化得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):395.4[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.45(d,J＝8.9Hz,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(d,J＝3.7Hz,H),7.19(s,1H),7.17–7.12(m,2H),6.86(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),5.23(s,1H),5.00(t,J＝5.5Hz,1H),4.49–4.42(m,1H),3.76–3.68(m,2H),3.39(d,J＝4.3Hz,1H),3.36(d,J＝4.2Hz,1H),3.05(d,J＝16.9Hz,2H),2.61(s,3H).
实施例47：目标化合物I-59A的制备
N3-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-N5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-苯并呋喃-3,5-二甲酰胺
目标化合物I-59A的合成路线如下所示：
第一步：2-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯的合成
室温下，将5-溴-2-甲基-1-苯并呋喃(1.0g,4.7mmol)溶于MeOH/DMF＝1/3(12mL),然后依次加入1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(348mg,0.47mmol)和三乙胺(1.42g,14.1mmol)，接着将反应在一氧化碳保护下加热80℃反应16小时，LC-MS显示反应完成。将反应液浓缩得到粗产品，向粗产品中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(PE/EtOAc＝1/1,V/V)得到2-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯。
第二步：2-甲基-1-苯并呋喃-5-羧酸的合成
室温下，将2-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯(860mg,4.52mmol)溶于THF/MeOH/H2O(V/V/V＝1/1/1，9mL)，然后加入氢氧化锂(325.4mg,13.5mmol).室温下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。反应液浓缩得到粗产品，将粗产品溶于DCM/MeOH＝10/1体系中，用2N盐酸溶液调pH＝2～3，浓缩得到粗产品，粗品通过柱层析分离(DCM/MeOH＝10/1,V/V)得到2-甲基-1-苯并呋喃-5-羧酸。
第三步：2-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺的合成
室温下，将2-甲基-1-苯并呋喃-5-羧酸(700mg,3.97mmol)溶于二氯甲烷(10mL),然后加入草酰氯(756.2mg,5.95mmol)和一滴DMF。室温下搅拌半个小时后，将反应液浓缩得到粗品，接着将粗品加入二氯甲烷(3mL)溶解，并将溶液滴加到氨水的溶液中，继续搅拌半个小时。LC-MS显示反应完成。将反应液浓缩得到粗产品，向粗产品中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(PE/EtOAc＝1/1,V/V)得到2-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺。
第四步：2-甲基-N-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-苯并呋喃-5-甲酰胺的合成
室温下，将3-溴-2-(三氟甲基)吡啶(700mg,3.09mmol)，2-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺(600mg,3.40mmol),Pd2(dba)3(283.4mg,0.3mmol),Xantphos(358mg,0.61mmol)和碳酸铯(2.01g,6.19mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)。接着将反应液在氮气保护下加热到110℃,继续搅拌16小时。LC-MS显示反应完成。将反应液浓缩得到粗产品，向粗产品中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(PE/EtOAc＝1/1,V/V)得到2-甲基-N-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-苯并呋喃-5-甲酰胺。
第五步：3-溴-2-甲基-N-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-苯并呋喃-5-甲酰胺的合成
室温下，将2-甲基-N-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-苯并呋喃-5-甲酰胺(510mg,1.59mmol)溶于THF(10mL),接着加入NBS(339mg,1.90mmol),将反应液在室温下搅拌1小时。LC-MS显示反应完成。将反应液浓缩得到粗产品，向粗产品中加入水(20mL)，再用二氯甲烷(20mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(PE/EtOAc＝2/1,V/V)得到3-溴-2-甲基-N-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-苯并呋喃-5-甲酰胺。
第六步：2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯的合成
室温下，将3-溴-2-甲基-N-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-苯并呋喃-5-甲酰胺(400mg,1.0mmol)溶于甲醇/DMF＝1/3(12mL),然后依次加入1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(73.1mg,0.1mmol)和三乙胺(303mg,3.0mmol)，接着将反应在一氧化碳保护下加热80℃反应16小时，LC-MS显示反应完成。将反应液浓缩得到粗产品，向粗产品中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(PE/EtOAc＝1/1,V/V)得到2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯。
第七步：2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
室温下，将2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(200mg,0.52mmol)溶于THF/MeOH/H2O(V/V/V＝1/1/1，3mL),然后加入氢氧化锂(37.4mg,1.56mmol).室温下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。反应液浓缩得到粗产品，将粗产品溶于DCM/MeOH＝10/1体系中，用2N盐酸溶液调pH＝2～3,浓缩得到粗产品,粗品通过柱层析分离(DCM/MeOH＝10/1,V/V)得到2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-1-苯并呋喃-3-甲酸。
第八步：N3-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-N5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-苯并呋喃-3,5-二甲酰胺的合成
室温下，将2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(100mg,0.27mmol)溶于DMF(2mL),然后依次加入L-丝氨酰胺盐酸盐(59.5.0mg,0.40mmol)，HATU(205.2mg,0.54mmol)和DIPEA(86.4mg,0.67mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向粗产品中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm,流动相A＝水+0.5％甲酸，B＝乙腈，梯度：40％乙腈)分离得到N3-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-N5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-苯并呋喃-3,5-二甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):450.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.68(d,J＝4.4Hz,1H),8.40(d,J＝1.6Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(dd,J＝8.0,4.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.17(s,1H),5.00(t,J＝5.6Hz,1H),4.53-4.48(m,1H),3.75(t,J＝5.6Hz,2H),2.71(s,3H).
实施例48：目标化合物I-62A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((2,3-二氢呋喃[2,3-c]吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-62A的合成路线如下所示：
第一步：呋喃并[2,3-C]吡啶-3(2H)-醇的合成
把呋喃并[2,3-C]吡啶-3(2H)-酮(270mg,0.2mmol)溶解于无水甲醇(5mL)中，然后氮气置换3次，然后在0℃下，加入硼氢化钠(22.8mg,0.6mmol)，反应于0℃搅拌1小时。反应完全后，加入碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，加入乙酸乙酯(10mL×3)进行萃取。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到粗品。采用薄层色谱纯化(流动相：乙酸乙酯/甲醇＝10:1)对粗品进行纯化得到呋喃并[2,3-C]吡啶-3(2H)-醇。
LC-MS,M/Z(ESI):138.1[M+H]+
第二步：5-((2,3-二氢呋喃[2,3-c]吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
把呋喃并[2,3-C]吡啶-3(2H)-醇(120mg,0.87mmol)和5-羟基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(205mg，0.93mmol)加入到四氢呋喃(5mL)中，加入三丁基磷(325mg，1.8mmol)后缓慢加入偶氮二甲酰二哌啶(467mg，1.8mmol)，室温反应过夜。反应完成后，将反应液倒入冰水中用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品，粗品经硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯V/V＝4:1)纯化得到5-((2,3-二氢呋喃[2,3-c]吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):340.3[M+H]+
第三步：5-((2,3-二氢呋喃[2,3-c]吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
室温条件下，将5-((2,3-二氢呋喃[2,3-c]吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(209mg，0.62mmol)溶于四氢呋喃/甲醇/水＝1/1/1(6mL)的溶剂体系中。然后加入一水合氢氧化锂(53.76mg，1.28mmol)，继续在室温条件下搅拌2小时，经薄层层析监测显示原料反应完后，加水稀释，加入乙酸乙酯(15.0mL*3)进行萃取，然后将水相用1M盐酸调pH到2～3，减压蒸馏浓缩得到5-((2,3-二氢呋喃[2,3-c]吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸，直接用于下一步反应。
LC-MS,M/Z(ESI):312.3[M+H]+
第四步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((2,3-二氢呋喃[2,3-c]吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
把5-((2,3-二氢呋喃[2,3-c]吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(200mg,0.65mmol)和L-丝氨酰胺盐酸盐(136mg,0.97mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入HATU(368mg,0.97mmol)和N,N-二异丙基乙胺(250mg,1.94mmol)，反应于25℃搅拌1小时。反应完全后，干燥浓缩得到粗品，其经高效液相色谱制备纯化(柱子:PhenomenexLuna C18 150*25mm*10um；流动相:溶剂A＝水+0.225％甲酸，B＝乙腈；梯度:5％-35％,11.0min)纯化得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((2,3-二氢呋喃[2,3-c]吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):398.4[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.35(s,1H),8.18(d,J＝4.6Hz,1H),7.66(dd,J＝7.9,3.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.9Hz,1H),7.49(s,1H),7.42(s,1H),7.18(s,1H),6.97(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),6.16(d,J＝5.6Hz,1H),5.03(s,1H),4.85–4.79(m,1H),4.64(d,J＝11.1Hz,1H),4.50–4.44(m,1H),3.77–3.69(m,2H),2.62(s,3H).
实施例49：目标化合物I-67A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-(二氟(3-(三氟甲基)哒嗪-4-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-67A的合成路线如下所示：
第一步：N,N-双(3,4-二甲基苄基)-6-三氟甲基哒嗪-3-胺的合成
氮气保护下，将3-氯-6-三氟甲基哒嗪(1)(5.00g,27.4mmol)溶解于二氧六环(50mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(10.6g,82.2mmol)和双(2,4-二甲氧基苄基)胺(13.0g,41.1mmol)，反应于100℃搅拌8小时。反应完全后，将反应液用水(300mL)稀释，然后用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝20:1-1:1)，得到N,N-双(3,4-二甲基苄基)-6-三氟甲基哒嗪-3-胺。
LC-MS,M/Z(ESI):464.3[M+H]+
第二步：N,N-双(3,4-二甲基苄基)-5-碘-6-三氟甲基哒嗪-3-胺的合成
氮气保护下，在-70℃将2,2,6,6-四甲基哌啶(1.00g,3.94mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)中，然后缓慢加入正丁基锂(2.50M,11.7mL)，反应于-70℃搅拌1小时，然后缓慢加入N,N-双(3,4-二甲基苄基)-6-三氟甲基哒嗪-3-胺(9.00g,19.4mmol)的四氢呋喃(50mL)，反应于-70℃搅拌1小时，最后缓慢加入碘单质(7.39g,29.1mmol)的四氢呋喃(30mL)，反应于-70℃搅拌2小时。反应完成后，将反应液用饱和氯化铵水溶液(200mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:0-3:1)，得到N,N-双(3,4-二甲基苄基)-5-碘-6-三氟甲基哒嗪-3-胺。
LC-MS,M/Z(ESI):590.2[M+H]+
第三步：5-(溴二氟甲基)-N,N-双(3,4-二甲基苄基)-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺的合成
溶液1:N,N-二[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-碘-6-(三氟甲基)吡啶嗪-3-胺(5.00g,8.48mmol)in THF(175mL)；溶液2:i-PrMgCI-LiCl(1.30M,9.79mL)19.9％,9.32g；溶液3：二溴(二氟)甲烷(3.56g,17.0mmol,1.57mL)in THF(175mL)。溶液1由1号泵S1，P1,70.8mL/min泵入反应器1FLR1，PFA，盘管反应器，(1/8”)，15.0mL,20℃。溶液2由2号泵S2，P2,3.75mL/min泵入反应器1FLR1，PFA，盘管反应器，(1/8”)，15.0mL,20℃。溶液3由3号泵S3，P3,70.1mL/min泵送至流动反应器2FLR2，PFA，盘管反应器，(1/8”)mm,15.0mL,20℃。流动反应器1的停留时间为FLR1,0.2min；流动反应器2的停留时间为FLR2,0.103min。反应完成后，将反应液用饱和氯化铵水溶液(200mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品通过高效液相色谱法分离纯化，分离方法为(柱子：Phenomenex luna C18(250*70mm,10um)；溶剂：A＝水+0.225％甲酸，B＝乙腈；梯度：65％-95％，22分钟)，得到5-(溴二氟甲基)-N,N-双(3,4-二甲基苄基)-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺。
LC-MS,M/Z(ESI):592.2[M+H]+
第四步：5-((6-(双(3,4-二甲基苄基)氨基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基)二氟甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将5-(溴二氟甲基)-N,N-双(3,4-二甲基苄基)-6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(800mg,1.35mmol)溶解于乙腈(10mL)中，然后加碳酸钾(933mg,6.75mmol)和5-羟基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(357mg,1.62mmol)，反应于80℃搅拌10小时。反应完全后，将反应液用水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-10:1)，得到5-((6-(双(3,4-二甲基苄基)氨基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基)二氟甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):732.2[M+H]+
第五步：5-((6-氨基-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基)二氟甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
把5-((6-(双(3,4-二甲基苄基)氨基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基)二氟甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(950mg,1.30mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后加入三氟乙酸(7.68g,67.3mmol)，反应于30℃搅拌10小时。反应完全后，将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭，然后用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝20:1-5:1)，得到5-((6-氨基-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基)二氟甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):432.2[M+H]+
第六步：5-(二氟(3-(三氟甲基)哒嗪-4-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
在0℃下，将5-((6-氨基-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基)二氟甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(450mg,1.04mmol)溶解于四氢呋喃(5.00mL)中，然后加入亚硝酸叔丁酯(323mg,3.13mmol)，反应于30℃搅拌10小时。反应完全后，将反应液用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:0-10:1)，得到5-(二氟(3-(三氟甲基)哒嗪-4-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):417.2[M+H]+
第七步：5-(二氟(3-(三氟甲基)哒嗪-4-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸的合成
把5-(二氟(3-(三氟甲基)哒嗪-4-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(300mg,721μmol)溶解于四氢呋喃(3mL)和水(1mL)中，然后加入一水合氢氧化锂(250mg,5.96mmol)，反应于50℃搅拌10小时。反应完全后，将反应混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释，用1NHCl调至pH＝2，然后用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品5-(二氟(3-(三氟甲基)哒嗪-4-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸，直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):389.1[M+H]+
第八步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-(二氟(3-(三氟甲基)哒嗪-4-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
将5-(二氟(3-(三氟甲基)哒嗪-4-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸(280mg,721μmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后加入HATU(329mg,865μmol)、N,N-二异丙基乙胺(373mg,2.88mmol)和L-丝氨酰胺盐酸盐(122mg,865μmol)，反应于20℃搅拌10小时。反应完全后，将反应液用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用水(10mL×3)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，其经高效液相色谱制备纯化(柱子:Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相:溶剂A＝水+0.225％甲酸，B＝乙腈；梯度:20％-50％,15min)，得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-(二氟(3-(三氟甲基)哒嗪-4-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):475.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.63(d,J＝4.80Hz,1H),8.12(d,J＝5.20Hz,1H),7.73(d,J＝0.80Hz,1H),7.49(d,J＝8.80Hz,1H),7.25(br s,1H),7.04-7.14(m,1H),6.85(br s,1H),5.51-5.61(m,1H),4.64-4.74(m,1H),4.28-4.41(m,1H),3.71-3.86(m,1H),3.04-3.21(m,1H),2.79(s,3H).
实施例50：目标化合物I-71A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-71A的合成路线如下所示：
第一步：2-甲基-5-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
室温下，将5-溴-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(200mg,0.70mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL),然后依次加入3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(147.8mg,0.77mmol),Ruphos Pd G4(59.5mg,0.07mmol)和碳酸铯(455mg,1.4mmol)，接着将反应液在氮气保护下加热90℃反应16小时。LC-MS显示反应完成。将反应液浓缩得到粗产品，接着向粗产品中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(PE/EtOAc＝1/1,V/V)得到2-甲基-5-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
第二步：2-甲基-5-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
将2-甲基-5-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(130mg，0.32mmol)溶在四氢呋喃/甲醇/水＝1/1/1(6mL)的混合溶液中，接着加入一水合氢氧化锂(23mg，0.96mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，反应液浓缩得到粗产品，将粗产品溶于DCM/MeOH＝10/1体系中，用2N盐酸溶液调pH至2～3,浓缩得到粗产品,粗产品用层析柱分离纯化(DCM:MeOH＝15/1,v/v)得到2-甲基-5-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸。
第三步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
将2-甲基-5-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(110mg，0.3mmol)和L-丝氨酰胺盐酸盐(66.1mg，0.45mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入HATU(228mg，0.6mmol)和N,N-二异丙基乙胺(96.7mg，0.75mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。LC-MS显示反应完成。向粗产品中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X150mm,流动相：A＝水+0.5％甲酸，B＝乙腈，梯度：30.0％乙腈)分离得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):453.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,dmso)δ7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.46(m,3H),7.22(s,1H),7.17(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.07(t,J＝5.2Hz,1H),4.64(s,2H),4.50-4.46(m,1H),4.31(t,J＝5.2Hz,2H),3.76(dd,J＝10.2,5.2Hz,4H),2.63(s,3H).
实施例51：目标化合物I-74A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-74A的合成路线如下所示：
第一步:3-氯-2-(三氟甲基)异烟酸甲酯的合成
把3-氯-2-(三氟甲基)异烟酸(15g,66.5mmol))溶解于甲醇(150mL)四氢呋喃(150mL)中，降温到0℃，然后氮气保护下加入三甲基硅基重氮甲烷2M正己烷溶液(2M,99.7mL)，反应于25℃搅拌2小时。反应完全后，加入到冰的水溶液(200mL)中淬灭反应液，乙酸乙酯(70mL×3)进行萃取。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品，经薄层色谱(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得到3-氯-2-(三氟甲基)异烟酸甲酯。
LC-MS,M/Z(ESI):240.0[M+H]+
第二步：(E)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-(三氟甲基)异烟酸甲酯的合成
把3-氯-2-(三氟甲基)异烟酸甲酯(15.5g,64.7mmol)溶解于甲氧基-环戊烷(170mL)中，然后加碳酸铯(1.5M,129mL)，(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)丙烯酸乙酯(17.5g,77.6mmol)，最后加入甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(4.71g,6.47mmol)氮气置换三次，反应于85℃搅拌4小时。反应完成后，加入到水溶液(200mL)中淬灭反应液，乙酸乙酯(70mL×3)进行萃取。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品，经薄层色谱(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:1，Rfp1为0.41)得到(E)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-(三氟甲基)异烟酸甲酯。
LC-MS,M/Z(ESI):304.0[M+H]+
第三步：3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-2-(三氟甲基)异烟酸甲酯的合成
把(E)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-(三氟甲基)异烟酸甲酯(6g,19.7mmol)溶解于甲醇(70mL)中，然后加湿钯碳(3.16g,2.97mmol,10％purity)并置换氢气，反应于30℃搅拌1小时。反应完全后，反应混合物用硅藻土垫过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品。采用薄层色谱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-2-(三氟甲基)异烟酸甲酯。
LC-MS,M/Z(ESI):306.0[M+H]+
第四步：1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-酮的合成
把3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-2-(三氟甲基)异烟酸甲酯(4g,11.79mmol)溶解于四氢呋喃(120mL)中，然后降温到0℃，氮气保护下加叔丁醇钾溶液(1M,17.69mL)，保持在0℃反应1小时，向反应液中加入盐酸(12M,9.83mL)，反应于100℃搅拌12小时。反应完全后，将反应液加入到冰的饱和碳酸氢钠水溶液中调整pH＝10，乙酸乙酯(70mL×3)进行萃取。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品，经薄层色谱(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得到1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-酮。
LC-MS,M/Z(ESI):202.0[M+H]+
第五步：1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-醇的合成
把1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-酮(2g,9.94mmol)溶解于甲醇(25mL)中，然后降温到0℃，加入硼氢化钠(752mg,19.9mmol,)，反应于0℃搅拌0.5小时。反应完全后，反应完全后，将反应液加水溶液中淬灭，乙酸乙酯(70mL×3)进行萃取。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品，经薄层色谱(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得到1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-醇。
LC-MS,M/Z(ESI):204.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝4.74Hz,1H)7.66(d,J＝4.64Hz,1H)5.72(d,J＝6.14Hz,1H)5.01-5.29(m,1H)3.12(ddd,J＝13.88,9.08,2.56Hz,1H)2.88-3.00(m,1H)2.38-2.48(m,1H)1.78-1.92(m,1H)
第六步：2-甲基-5-((1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-醇(180mg,0.9mol)和5-羟基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(200mg，0.9mmol)加入到四氢呋喃(5mL)中，加入三丁基磷(325mg，1.8mmol)后缓慢加入偶氮二甲酰二哌啶(467mg，1.8mmol)，室温反应过夜。反应完成后，将反应液倒入冰水中用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品，粗品经硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯V/V＝4:1)纯化得到2-甲基-5-((1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):406.4[M+H]+
第七步：2-甲基-5-((1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
室温条件下将2-甲基-5-((1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(220mg,1.27mmol)，溶于四氢呋喃/甲醇/水＝1/1/1(6mL)的溶剂体系中。然后加入一水合氢氧化锂(53.76mg，1.28mmol)，继续在室温条件下搅拌2小时，经薄层层析监测显示原料反应完后，加水稀释，加入乙酸乙酯(15mL×3)进行萃取，然后将水相用1M盐酸调pH到2～3，减压蒸馏浓缩得到粗品2-甲基-5-((1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸，直接用于下一步反应。
LC-MS,M/Z(ESI):377.3[M+H]+
第八步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
把2-甲基-5-((1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(200mg,0.6mmol)和L-丝氨酰胺盐酸盐(140mg,0.97mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入HATU(368mg,0.97mmol)和N,N-二异丙基乙胺(250mg,2.0mmol)，反应于25℃搅拌1小时。反应完全后，干燥浓缩得到粗品，其经高效液相色谱制备纯化(柱子:Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相:溶剂A＝水+0.225％甲酸，B＝乙腈；梯度:5％-35％,11.0min)纯化得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):464.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.62(d,J＝4.8Hz,1H),7.75(dd,J＝4.5,2.1Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.9Hz,1H),7.48(dd,J＝7.1,4.7Hz,2H),7.19(s,1H),7.01(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),5.96(t,J＝6.0Hz,1H),5.01(t,J＝5.6Hz,1H),4.50–4.41(m,1H),3.77–3.68(m,2H),3.28–3.21(m,1H),3.15–3.06(m,1H),2.75–2.68(m,1H),2.63(s,3H),2.17–2.09(m,1H).
实施例52：目标化合物I-75A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((3-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-75A的合成路线如下所示：
第一步:(E)-5-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-(三氟甲基)异烟酸甲酯的合成
向5-溴-2-(三氟甲基)异烟酸甲酯(7.00g，24.6mmol)和(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)丙烯酸乙酯(6.69g，29.5mmol)的1,4-二氧六环(500mL)中的溶液中加入磷酸钾(2M，30mL)，1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(1.80g，2.46mmol)，混合物在80℃下搅拌4小时。反应完全后冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应液，乙酸乙酯(300mL×3)进行萃取。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品，经薄层色谱(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得到(E)-5-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-(三氟甲基)异烟酸甲酯。
LC-MS,M/Z(ESI):304[M+H]+
第二步：5-(3-乙氧基-3-氧丙基)-2-(三氟甲基)异烟酸甲酯的合成
将(E)-5-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-(三氟甲基)异烟酸甲酯(7.00g，23.08mmol)溶于甲醇(100mL)中，然后在氮气下加入钯碳(2.46g，2.31mmol，10％含量)，并在氢气(15psi)的气氛下在25℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物过滤并浓缩滤液，得到粗品，经薄层色谱(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得到5-(3-乙氧基-3-氧丙基)-2-(三氟甲基)异烟酸甲酯。
LC-MS,M/Z(ESI):306[M+H]+
第三步：5-氧代-3-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-6-甲酸乙酯的合成
0℃下,向5-(3-乙氧基-3-氧丙基)-2-(三氟甲基)异烟酸甲酯(4.40g，14.41mmol)的四氢呋喃(120mL)溶液中加入叔丁醇钾(1M，21.6mL)，将混合物在0℃下搅拌1小时。反应完全后，减压浓缩，得到粗品5-氧代-3-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-6-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):274.1[M+H]+
第四步：3-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-酮的合成
25℃下,向5-氧代-3-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-6-甲酸乙酯(5.00g,18.3mmol)的EtOH(100mL)溶液中加入HCl(12M,15mL)，将混合物在100℃下搅拌5小时。反应完全后，将反应混合物降温至0℃，用1M NaOH水溶液调节pH至8，DCM(100mL×3)进行萃取。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤饼用DCM洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品，经薄层色谱(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得到3-(三氟甲基)-6,7-二氢环戊[c]吡啶-5-酮(3.00g,81.5％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):202.1[M+H]+
第五步：3-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-醇的合成
在0℃下，向3-(三氟甲基)-6,7-二氢环戊[c]吡啶-5-酮(190mg，944μmol)的甲醇(4mL)溶液中加入硼氢化钠(107mg，2.83mmol)。反应于25℃搅拌2小时。反应完全后，反应混合物于0℃下加入水溶液5mL，加入二氯甲烷(5mL×3)进行萃取。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品。其经高效液相色谱制备纯化(柱子:Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相:溶剂A＝水+0.225％甲酸，B＝乙腈；梯度:30％-50％,10.0min)得到3-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-醇。
LC-MS,M/Z(ESI):204.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),7.75(s,1H),5.34(t,J＝7.00Hz,1H),3.10-3.20(m,1H),2.93(dt,J＝16.45,8.16Hz,1H),2.62-2.72(m,1H),2.01-2.07(m,1H).
第六步：2-甲基-5-((3-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将3-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-醇(180mg,0.9mmol)和5-羟基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(200mg，0.9mmol)加入到四氢呋喃(5mL)中，加入三丁基磷(325mg，1.8mmol)后缓慢加入偶氮二甲酰二哌啶(467mg，1.8mmol)，室温反应过夜。反应完成后，将反应液倒入冰水中用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品，粗品经硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯V/V＝4:1)纯化得到2-甲基-5-((3-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):406.4[M+H]+
第七步：2-甲基-5-((3-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
室温条件下将2-甲基-5-((3-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(200mg,0.49mmol)，溶于四氢呋喃/甲醇/水＝1/1/1(6mL)的溶剂体系中。然后加入一水合氢氧化锂(53.76mg，1.28mmol)，继续在室温条件下搅拌2小时，经薄层层析监测显示原料反应完后，加水稀释，加入乙酸乙酯(15mL×3)进行萃取，然后将水相用1M盐酸调pH到2～3，减压蒸馏浓缩得到粗品2-甲基-5-((3-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸，直接用于下一步反应。
LC-MS,M/Z(ESI):377.3[M+H]+
第八步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((3-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
把2-甲基-5-((3-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(200.00mg,0.53mmol)和L-丝氨酰胺盐酸盐(93.3mg,0.65mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中，加入HATU(245mg,0.65mmol)和N,N-二异丙基乙胺(167mg,1.3mmol)，反应于25℃搅拌1小时。反应完全后，干燥浓缩得到粗品，其经高效液相色谱制备纯化(柱子:Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相:溶剂A＝水+0.225％甲酸，B＝乙腈；梯度:5％-35％,11.0min)纯化得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((3-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):464.4[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.77(s,1H),7.88(d,J＝2.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.9Hz,1H),7.50–7.44(m,2H),7.19(s,1H),7.03(dd,J＝8.9,1.4Hz,1H),5.97(d,J＝4.7Hz,1H),5.01(dd,J＝9.0,5.4Hz,1H),4.49–4.42(m,1H),3.77–3.67(m,2H),3.20–3.12(m,1H),3.06–2.98(m,1H),2.77–2.68(m,1H),2.63(s,3H),2.12(qd,J＝8.7,4.3Hz,1H).
实施例53：目标化合物I-76A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(2-(三氟甲基)-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-76A的合成路线如下所示：
第一步：2-甲基-5-(三氟甲磺酰氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
把5-羟基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(200mg,908μmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)中，然后0℃下加入加吡啶(359mg,4.54mmol)和三氟甲磺酸酐(384mg,1.36mmol)并置换氮气，反应于25℃搅拌0.5小时。反应完全后，反应混合物于0℃下加入水溶液50mL，加入二氯甲烷(50mL×3)进行萃取。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品。采用薄层色谱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝15:1)对粗品进行纯化，得到2-甲基-5-(三氟甲磺酰氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):353.0[M+H]+
第二步:((3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇的合成
把3-溴-6-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(1.9g,7.48mmol)溶解于甲醇(20mL)中，降温到0℃，然后加入硼氢化钠(1.33g,35.2mmol)，反应于25℃搅拌2小时。反应完全后，用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应液，乙酸乙酯(30mL×3)进行萃取。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品，经薄层色谱(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得到((3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇。
LC-MS,M/Z(ESI):257.9[M+H]+
第三步：3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛的合成
把((3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇(1.5g,5.86mmol,1eq)溶解于二氯甲烷(15mL)中，然后加二氧化锰(5.09g,58.5mmol,10eq)，反应于40℃搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物过滤并浓缩滤液，得到粗品，得到3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛。
LC-MS,M/Z(ESI):255.9[M+H]+
第四步：8-羟基-2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-7-甲酸叔丁酯的合成
把3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(1.00g,3.94mmol)溶解于甲苯(10mL)和水(2mL)中，然后加2((叔丁氧羰基)氨基)乙基三氟硼酸钾(1.29g,5.12mmol)和碳酸铯(3.85g,11.8mmol)并置换氮气，最后加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(288mg,393μmol)，添加完毕后用氮气置换三次，反应于100℃搅拌4小时。反应完全后，反应混合物加入水溶液50mL，加入乙酸乙酯(50mL×3)进行萃取。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品。采用薄层色谱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝15:1)对粗品进行纯化，得到8-羟基-2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-7-甲酸叔丁酯。
LC-MS,M/Z(ESI):201.0[M-100-H2O+H]+
第五步：2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶的合成
把8-羟基-2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-7-甲酸叔丁酯(700mg,2.20mmol)溶解于二氯甲烷(7mL)中，然后加三乙基硅烷(5.11g,43.9mmol)和三氟乙酸(5.02g,43.9mmol)，反应于25℃搅拌4小时。反应完全后，加水稀释，加入二氯甲烷(50mL×3)进行萃取除去杂质，向水相加入1M氢氧化钠水溶液调整pH＝10，加入二氯甲烷(50mL×3)进行萃取。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液减压浓缩，得到2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶。
LC-MS,M/Z(ESI):203.0[M+H]+
第六步：2-甲基-5-(2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-7-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
把2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶(170mg,840μmol)溶解于二氧六环(5mL)中，然后加入2-甲基-5-(三氟甲磺酰氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(296mg,840μmol)和碳酸铯(821mg,2.52mmol)，最后氮气保护下加入甲烷磺酸(2-二环己基膦-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯)(2-甲胺基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(71.5mg,84.1μmol)，反应于75℃搅拌2小时。反应完全后，加水稀释，加入乙酸乙酯(30mL×3)进行萃取。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品。采用薄层色谱纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝5:1)对粗品进行纯化得到2-甲基-5-(2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-7-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):405.1[M+H]+
第七步：2-甲基-5-(2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-7-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
把2-甲基-5-(2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-7-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(60mg,121μmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中，然后加入氢氧化钠(2M,1.36mL)，反应于50℃搅拌2小时。反应完全后，将反应混合物冷却至室温，倒入冰水(100mL)中，用1N HCl酸化，用乙酸乙酯(2×100mL)提取。结合有机层用盐水(100mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到得到2-甲基-5-(2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-7-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸。
LC-MS,M/Z(ESI):377.0[M+H]+
第八步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(2-(三氟甲基)-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
把2-甲基-5-(2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-7-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(100mg,265μmol)和L-丝氨酰胺盐酸盐(56.0mg,398μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入HATU(151mg,398μmol)和N,N-二异丙基乙胺(103mg,797μmol)，反应于25℃搅拌3小时。反应完全后，干燥浓缩得到粗品，其经高效液相色谱制备纯化(柱子:Phenomenexluna C18150*25mm*10um；流动相:溶剂A＝水+0.225％甲酸，B＝乙腈；梯度:28％-59％,9.0min)纯化得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(2-(三氟甲基)-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):463.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.93(d,J＝8.00Hz,1H)7.74(d,J＝8.00Hz,1H)7.66(d,J＝8.00Hz,1H)7.42-7.54(m,3H)7.22(br s,1H)7.15(dd,J＝8.88,2.38Hz,1H)4.44-4.54(m,3H)3.76(br d,J＝5.00Hz,2H)3.60(br t,J＝5.76Hz,2H)3.10(br t,J＝5.00Hz,2H)2.63(s,3H)
实施例54：目标化合物I-78的制备
5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-N-(2-羟乙基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-78的合成路线如下所示：
第一步：5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-N-(2-羟乙基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(100mg,0.25mmol)溶于DMF(2mL),然后依次加入2-(氨基氧基)乙醇-1-醇(23.8mg,0.31mmol),HATU(196.3mg,0.5mmol)和DIPEA(83.3mg,0.65mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向粗产品中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm,流动相：A＝水+0.5％甲酸，B＝乙腈，梯度：45％乙腈)分离得到5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-N-(2-羟乙基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):447.26[M+H]+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),9.00(d,J＝4.8Hz,1H),8.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.98(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.26(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.80(s,1H),3.96(t,J＝4.2Hz,2H),3.65(t,J＝4.2Hz,2H),2.64(s,3H).
实施例55：目标化合物I-83A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-6-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-83A的合成路线如下所示：
第一步：溴-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)锌的合成
把锌粉(61.0g,933mmol)溶解于四氢呋喃(1130mL)中，在25℃下，然后加入三甲基氯硅烷(10.8g,99.9mmol)，添加完毕后用氮气置换三次，然后升温到65℃，反应1小时，然后加入溴乙酸叔丁酯(130g,666mmol)。添加完毕后用氮气置换三次，继续反应1小时。反应完全后直接用于下一步，得到粗品溴-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)锌。
第二步：2,2'-(吡啶-2,3-二基)二乙酸二叔丁酯的合成
把2,3-二溴吡啶(15.0g,63.3mmol)溶解于四氢呋喃(200mL)中，在25℃下，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(5.80g,6.33mmol)和2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(6.04g,12.6mmol)，添加完毕后用氮气置换三次，然后加入溴-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)锌(49.5g,190mmol,0.66M)。添加完毕后用氮气置换三次，然后升温到65℃，反应0.5小时。反应完全后，用饱和氯化铵溶液(300mL)淬灭反应液，乙酸乙酯(150mL×3)进行萃取。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品，经薄层色谱(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得到2,2'-(吡啶-2,3-二基)二乙酸二叔丁酯。
LC-MS,M/Z(ESI):308.2[M+H]+
第三步：6-氧代-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-甲酸叔丁酯的合成
把2,2'-(吡啶-2,3-二基)二乙酸二叔丁酯(4.00g,13.0mmol)溶解于四氢呋喃(80mL)中，然后在0℃加入甲醇钠(5.86g,32.5mmol,30％)，反应于0℃搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物过滤并浓缩滤液，得到粗品6-氧代-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-甲酸叔丁酯。
LC-MS,M/Z(ESI):234.2[M+H]+
第四步：5,7-二氢-6H-环戊[b]吡啶-6-酮的合成
把6-氧代-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-甲酸叔丁酯(3.00g,12.8mmol)溶解于盐酸(10mL))和水(8mL)中，反应于55℃搅拌1小时。反应完全后，将反应混合物过滤并浓缩滤液，得到粗品，得到5,7-二氢-6H-环戊[b]吡啶-6-酮。
LC-MS,M/Z(ESI):134.1[M+H]+
第五步：6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-6-醇的合成
把5,7-二氢-6H-环戊[b]吡啶-6-酮(1.70g,12.7mmol)溶解于无水甲醇(40mL)中，然后氮气置换3次，然后在0℃下，加入硼氢化钠(1.69g,44.7mmol)，反应于0℃搅拌1小时。反应完全后，加入碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭，加入乙酸乙酯(50mL×3)进行萃取。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到粗品。采用薄层色谱纯化(流动相：乙酸乙酯/甲醇＝8:1)对粗品进行纯化得到6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-6-醇。
LC-MS,M/Z(ESI):136.1[M+H]+
第六步：5-((6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-6-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
把6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-6-醇(260mg,1.92mmol)溶解于四氢呋喃(10.0mL)中，然后0℃下加入5-羟基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(423mg,1.92mmol)和三苯基膦(756mg,2.89mmol)并置换氮气，然后在0℃下，将偶氮二甲酸二乙酯(502mg,2.89mmol)加入到反应液，反应于25℃搅拌8小时。反应完全后，反应混合物于0℃下加入水溶液(10mL)，加入乙酸乙酯(20mL×3)进行萃取。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品。采用薄层色谱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝0:1)对粗品进行纯化，得到5-((6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-6-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):338.1[M+H]+
第七步：5-((6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-6-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸的合成
把5-((6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-6-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(430mg,1.27mmol)溶解于四氢呋喃(10.0mL)和甲醇(2.00mL)中，然后加入2M氢氧化钠(254mg,6.37mmol)，反应于50℃搅拌8小时。反应完全后，加水稀释，加入乙酸乙酯(15mL×3)进行萃取，然后将水相用1M盐酸调pH到3。减压浓缩，得到粗品。采用薄层色谱纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝0:1)对粗品进行纯化得到5-((6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-6-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸。
LC-MS,M/Z(ESI):310.1[M+H]+
第八步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-6-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
把5-((6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-6-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸(100mg,323μmol)和L-丝氨酰胺盐酸盐(68.1mg,484μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入HATU(184mg,484μmol)和N,N-二异丙基乙胺(125mg,969μmol)，反应于25℃搅拌1小时。反应完全后，干燥浓缩得到粗品，其经高效液相色谱制备纯化(柱子:Phenomenex Luna C18150*25mm*10um；流动相:溶剂A＝水+0.225％甲酸，B＝乙腈；梯度:5％-35％,11.0min)纯化得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-6-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):396.1[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.34(br d,J＝4.4Hz,1H),7.61-7.68(m,2H),7.48(br d,J＝8.9Hz,2H),7.36(br s,1H),7.15-7.20(m,2H),6.87-6.92(m,1H),5.24-5.31(m,1H),4.96-5.06(m,1H),4.44-4.51(m,1H),3.75(br s,2H),3.42-3.48(m,2H),3.09(t,J＝14.8Hz,2H),2.64(s,3H)实施例56：目标化合物I-84A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-6-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-84A的合成路线如下所示：
将2,3-二溴吡啶替换为3,4-二溴吡啶，参考合成I-83A化合物的方法合成得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-6-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):396.1[M+H]+
1H NMR(MeOD)δ:8.72(s,1H),8.64(d,J＝6.0Hz,1H),8.00(d,J＝5.9Hz,1H),7.36-7.45(m,2H),6.86(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz 1H),5.43-5.51(m,1H),4.70(t,J＝4.8Hz,1H),3.91-3.99(m,2H),3.60-3.78(m,2H),3.49(t,J＝18.4Hz,2H),2.69(s,3H)。
实施例57：目标化合物I-85A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶-6-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-85A的合成路线如下所示：
第一步:2,2'-(6-三氟甲基吡啶-2,3-二基)二乙酸二叔丁酯的合成
把3-溴-2-氯-6-三氟甲基吡啶(15.5g,59.5mmol)溶解于四氢呋喃(155mL)中，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(5.45g,5.95mmol)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(5.67g,11.9mmol)，然后滴加2-叔丁氧基-2-氧代乙基溴化锌0.6M四氢呋喃溶液(0.6M,347mL)，反应于氮气氛围65℃搅拌1小时。反应完全后，用饱和氯化铵溶液(150mL)淬灭反应液，乙酸乙酯(100mL×3)进行萃取。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品，经柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝15:1)得到2,2'-(6-三氟甲基吡啶-2,3-二基)二乙酸二叔丁酯。
LC-MS,M/Z(ESI):376.1[M+H]+
第二步：2-(三氟甲基)-5,7-二氢-6H-环戊[b]吡啶-6-酮的合成
把2,2'-(6-三氟甲基吡啶-2,3-二基)二乙酸二叔丁酯(8.00g,21.3mmol)溶解于四氢呋喃(80mL)中，然后0度下加入甲醇钠(5.92mL,30％purity)，反应于0℃搅拌1小时。反应完全后，将反应液旋干，然后加入稀盐酸(6M,35.5mL)，反应于50℃搅拌3小时。反应完全后，将反应液拉干得到粗品2-(三氟甲基)-5,7-二氢-6H-环戊[b]吡啶-6-酮。
LC-MS,M/Z(ESI):202.0[M+H]+
第三步：2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-6-醇的合成
把2-(三氟甲基)-5,7-二氢-6H-环戊[b]吡啶-6-酮(4.00g,19.8mmol)溶解于甲醇(40mL)中，然后0度加入硼氢化钠(3.01g,79.5mmol)，反应于氮气氛围0℃搅拌1小时。反应完全后，反应混合物加入水溶液100mL，加入乙酸乙酯(50mL×3)进行萃取。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品。采用柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)对粗品进行纯化，得到2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-6-醇。
LC-MS,M/Z(ESI):204.0[M+H]+
第四步：2-甲基-5-((2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-6-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
把2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-6-醇(800mg,3.94mmol)和5-羟基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(433mg,1.97mmo)溶解于甲苯(10mL)中，然后加入三苯基膦(1.55g,5.91mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(1.03g,5.91mmol)，反应于25℃搅拌12小时。反应完全后，加水稀释，加入乙酸乙酯(30mL×3)进行萃取。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品。采用柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)对粗品进行纯化，得到2-甲基-5-((2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-6-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):406.2[M+H]+
第五步：22-甲基-5-((2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-6-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
把2-甲基-5-((2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-6-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(100mg,246μmol)溶解于甲醇(5mL)中，然后0℃下加入氢氧化钠溶液(2M,1.23mL)，反应于50℃搅拌5小时。反应完全后，反应混合物于0℃下加入水溶液20mL，加入乙酸乙酯(20mL×3)进行萃取。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得到2-甲基-5-((2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-6-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸。
LC-MS,M/Z(ESI):378.1[M+H]+
第六步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶-6-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
把2-甲基-5-((2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-6-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(60.0mg,159μmol)和加入L-丝氨酰胺盐酸盐(24.8mg,238μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入HATU(72.5mg,190μmol)和N,N-二异丙基乙胺(61.6mg,477μmol)，反应于25℃搅拌1小时。反应完全后，干燥浓缩得到粗品，其经高效液相色谱制备纯化(柱子:Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相:溶剂A＝水+0.225％甲酸，B＝乙腈；梯度:20％-50％,15.0min)纯化得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶-6-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):464.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.73(d,J＝7.9Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.9Hz,1H),7.29(t,2H,J＝2.6Hz),7.17(br d,J＝6.1Hz,1H),6.82-6.91(m,2H),5.61 -5.72(m,1H),5.31-5.42(m,1H),4.65-4.71(m,1H),4.32(br d,J＝11.0Hz,1H),3.79(dd,J＝11.3,5.1Hz,1H),3.51(br s,2H),3.3-3.5(m,2H),2.76(s,3H)
实施例58：目标化合物I-91的制备
2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-91的合成路线如下所示：
第一步：2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(100mg,0.26mmol)溶于DMF(2mL),然后依次加入1-甲基哌啶-4-胺(36.3mg,0.31mmol),HATU(202.1mg,0.53mmol)和DIPEA(85.7mg,0.66mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向粗产品中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm,流动相：A＝水+0.5％甲酸，B＝乙腈，梯度：20％乙腈)分离得到2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):473.45[M+H]+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.44(d,J＝9.0Hz,1H),7.18(d,J＝1.8Hz,1H),7.10(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),4.48(s,2H),3.79–3.75(m,1H),3.57(t,J＝5.4Hz,2H),3.02(t,J＝4.8Hz,2H),2.82(d,J＝10.2Hz,2H),2.55(s,3H),2.23(s,3H),2.11(t,J＝10.8Hz,2H),1.83-1.81(m,2H),1.65–1.59(m,2H).
实施例59：目标化合物I-92的制备
2-甲基-N-(1-(2H3)甲基哌啶-4-基)-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-92的合成路线如下所示：
第一步：(1-三氘代甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
室温下，将哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(2.0g,10.0mmol)溶于DMF(20mL),然后依次加入氘代碘甲烷(725mg,5.0mmol)和碳酸钾(1.38g,10.0mmol)室温下搅拌过夜，LC-MS显示反应完成。将反应浓缩得到粗品，粗品通过柱层析分离(DCM/MeOH＝15/1,V/V)得到(1-三氘代甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯。
第二步：1-三氘代甲基哌啶-4-胺的合成
室温下，将(1-三氘代甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.92mmol)溶于二氯甲烷(4mL),然后加入三氟乙酸(313mg,2.76mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。反应浓缩得到粗品1-三氘代甲基哌啶-4-胺，无需处理直接用于下一步反应。
第三步：2-甲基-N-(1-(2H3)甲基哌啶-4-基)-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(100mg,0.26mmol)溶于DMF(2mL),然后依次加入1-三氘代甲基哌啶-4-胺(46.6mg,0.40mmol),HATU(202.1mg,0.53mmol)和DIPEA(85.7mg,0.66mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向粗产品中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm,流动相：A＝水+0.5％甲酸，B＝乙腈，梯度：40％乙腈)分离得到2-甲基-N-(1-(2H3)甲基哌啶-4-基)-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):476.45[M+H]+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),7.92(d,J＝7.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.44(d,J＝9.0Hz,1H),7.18(d,J＝1.8Hz,1H),7.10(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),4.48(s,2H),3.77-3.70(m,1H),3.57(t,J＝5.4Hz,2H),3.02(t,J＝5.4Hz,2H),2.75(d,J＝10.8Hz,2H),2.54(s,3H),1.99(t,J＝8.4Hz,2H),1.81-1.78(m,2H),1.62-1.55(m,2H).
实施例60：目标化合物I-93的制备
2-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-93的合成路线如下所示：
第一步：2-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(100mg，0.27mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，然后依次加入1-(2,2,2-三氟乙基)六氢吡啶-4-胺(59.03mg,0.32mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(154.0mg,0.41mmol)和N,N-二异丙基乙胺(105.30mg，0.81mmol)。室温下搅拌10小时，LC-MS显示反应完成。向反应体系中加入水(10mL)，再用EtOAc(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm,流动相：A＝水+0.5％甲酸，B＝乙腈，梯度：40％乙腈)分离得到2-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):541.35[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.11-7.08(m,1H),4.48(s,2H),3.82-3.75(m,1H),3.59-3.56(m,2H),3.21-3.13(m,2H),3.02-3.01(m,2H),2.95-2.92(m,2H),2.55(s,3H),2.47-2.42(m,2H),1.82-1.80(m,2H),1.66-1.56(m,2H).
实施例61：目标化合物I-94的制备
N-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-94的合成路线如下所示：
第一步：3,3-二氟-4-((2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-羰基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
室温下，将2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(150mg,0.40mmol)溶于DMF(2mL),然后依次加入4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(113.2mg,0.48mmol),HATU(304.0mg,0.8mmol)和DIPEA(129.0mg,1.0mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向粗产品中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(PE/EtOAc＝1/1,V/V)得到3,3-二氟-4-((2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-羰基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
第二步：N-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将3,3-二氟-4-((2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-羰基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.33mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，然后加入三氟乙酸(1mL),室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。将反应液浓缩的到粗产品，粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm,流动相：A＝水+0.5％甲酸，B＝乙腈，梯度：35％乙腈)分离得到N-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):495.34[M+H]+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.27(d,J＝9.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.46(d,J＝9.0Hz,1H),7.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.11(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),4.56–4.49(m,1H),4.48(s,2H),3.62-3.58(m,1H),3.56–3.53(m,1H),3.22–3.17(m,1H),3.01(t,J＝5.4Hz,2H),2.98–2.89(m,2H),2.68-2.64(m,1H),2.56(s,3H),1.82-1.71(m,2H).
实施例62：目标化合物I-95的制备
N-(4-(羟甲基)氧杂环己烷-4-基)-2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-95的合成路线如下所示：
第一步：N-(4-(羟甲基)氧杂环己烷-4-基)-2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(100mg,0.26mmol)溶于DMF(2mL),然后依次加入(4-氨基氧杂环己烷-4-基)甲醇(41.8mg,0.31mmol),HATU(202.1mg,0.53mmol)和DIPEA(85.7mg,0.66mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向粗产品中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm,流动相：A＝水+0.5％甲酸，B＝乙腈，梯度：40％乙腈)分离得到N-(4-(羟甲基)氧杂环己烷-4-基)-2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):490.43[M+H]+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),7.80(s,1H),7.45(d,J＝9.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),4.93(t,J＝5.4Hz,1H),4.47(s,2H),3.73-3.69(m,2H),3.69–3.59(m,4H),3.57(t,J＝5.4Hz,2H),3.03(t,J＝5.4Hz,2H),2.59(s,3H),2.19(d,J＝13.2Hz,2H),1.66–1.58(m,2H).
实施例63：目标化合物I-96的制备
2-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-96的合成路线如下所示：
第一步：3-(2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
室温下，将2-甲基-5-[7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基]-1-苯并呋喃-3-甲酸(100mg,0.26mmol)溶于DMF(2mL),然后依次加入3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(57.7mg,0.31mmol),HATU(202.1mg,0.53mmol)和DIPEA(85.7mg,0.66mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向粗产品中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤五次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品3-(2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，无需纯化直接用于下一步。
第二步：2-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将3-(2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.26mmol)溶于THF(2mL),然后加入几滴稀盐酸水溶液。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向粗产品中加入水(10mL)，再用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤五次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm,流动相：A＝水+0.5％甲酸，B＝乙腈，梯度：20％乙腈)分离得到2-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):445.5[M+H]+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.20(dd,J＝29.8,5.6Hz,1H),7.81(d,J＝14.9Hz,1H),7.41(d,J＝8.9Hz,1H),7.17(d,J＝24.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.9Hz,1H),4.45(s,2H),4.37(s,1H),3.54(t,J＝5.1Hz,3H),3.00(d,J＝4.9Hz,3H),2.53(s,3H),2.01(dd,J＝13.0,6.9Hz,1H),1.71(d,J＝5.1Hz,1H).
实施例64：目标化合物I-97的制备
N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-97的合成路线如下所示：
第一步：N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(100mg,0.26mmol)溶于DMF(2mL),然后依次加入4,4-二氟吡咯烷-3-胺(37.8mg,0.31mmol),HATU(202.1mg,0.53mmol)和DIPEA(85.7mg,0.66mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向粗产品中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm,流动相：A＝水+0.5％甲酸，B＝乙腈，梯度：20％乙腈)分离得到N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):481.5[M+H]+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.49(s,1H),7.78(s,1H),7.46(d,J＝8.9Hz,1H),7.17(s,1H),7.11(d,J＝8.9Hz,1H),5.02(s,1H),4.46(s,2H),3.78(d,J＝10.0Hz,3H),3.56(s,2H),3.40(d,J＝6.3Hz,1H),3.00(s,2H),2.55(s,3H).
实施例65：目标化合物I-98的制备
N-(1-氨基-3-羟基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-98的合成路线如下所示：
第一步：N-(1-氨基-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(200mg,0.52mmol)溶于DMF(5mL),然后依次加入O-(叔丁基二(甲基)硅基)-2-甲基丝氨酰胺(144mg,0.62mmol),HATU(405.1mg,1.06mmol)和DIPEA(172mg,1.32mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向粗产品中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤五次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品N-(1-氨基-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1苯并呋喃-3-甲酰胺，直接进行下一步反应。
LC-MS,M/Z(ESI)：591.7[M+H]+
第二步：N-(1-氨基-3-羟基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将N-(1-氨基-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1苯并呋喃-3-甲酰胺(230mg，0.39mmol)溶于四氢呋喃中，然后加入四丁基氟化铵(1M，四氢呋喃溶液)(1.19mL，1.19mmol)。反应在室温下搅拌3小时。LC-MS显示反应完成。向反应体系中加入水(10mL，再用乙酸乙酯(10mL)萃取三遍，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm,流动相：A＝水+0.5％甲酸，B＝乙腈，梯度：30％乙腈)分离得到N-(1-氨基-3-羟基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI)：477.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),7.76(s,1H),7.68(s,1H),7.51–7.43(m,3H),7.34(s,1H),7.09(dd,J＝9.1,2.0Hz,1H),4.48(s,2H),3.96(d,J＝10.9Hz,1H),3.75(d,J＝10.9Hz,1H),3.63–3.54(m,2H),3.16–3.10(m,1H),3.01(d,J＝5.1Hz,2H),2.62(s,3H),1.51(s,3H),1.28(dd,J＝14.7,7.4Hz,1H).
实施例66：目标化合物I-99A的制备
N-((2S)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-99A的合成路线如下所示：
第一步：N-((2S)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(100mg,0.26mmol)溶于DMF(2mL),然后依次加入L-丙氨酰胺(27.3mg,0.31mmol),HATU(202.1mg,0.53mmol)和DIPEA(85.7mg,0.66mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向粗产品中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤五次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm,流动相：A＝水+0.5％甲酸，B＝乙腈，梯度：20％乙腈)分离得到N-((2S)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):447.4[M+H]+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),7.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.79(s,1H),7.49(s,1H),7.43(d,J＝8.9Hz,1H),7.32(d,J＝2.2Hz,1H),7.12(s,1H),7.08(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),4.47(s,2H),4.46–4.41(m,1H),3.56(t,J＝5.8Hz,2H),3.01(t,J＝5.3Hz,2H),2.59(s,2H),1.33(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例67：目标化合物I-125的制备
5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-N-(1-(2H3)甲基哌啶-4-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-125的合成路线如下所示：
第一步：(1-(2H3)甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
室温下，将哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(2.0g,10.0mmol)溶于DMF(20mL),然后依次加入氘代碘甲烷(725mg,5.0mmol)和碳酸钾(1.38g,10.0mmol)室温下搅拌过夜，LC-MS显示反应完成。将反应浓缩得到粗品，粗品通过柱层析分离(DCM/MeOH＝15/1,V/V)得到(1-(2H3)甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯。
第二步：1-(2H3)甲基哌啶-4-胺的合成
室温下，将(1-(2H3)甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.92mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，然后加入三氟乙酸(313mg,2.76mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。反应浓缩得到粗品1-(2H3)甲基哌啶-4-胺，不用处理直接用于下一步反应。
第三步：5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-N-(1-(2H3)甲基哌啶-4-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(150mg,0.38mmol)溶于DMF(2mL),然后依次加入1-(2H3)甲基哌啶-4-胺(69.1mg,0.57mmol),HATU(382.7mg,0.76mmol)和DIPEA(122.5mg,0.95mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向粗产品中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm,流动相：A＝水+0.5％甲酸，B＝乙腈，梯度：40％乙腈)分离得到5-(二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-N-(1-(2H3)甲基哌啶-4-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):487.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(d,J＝4.0Hz,1H),8.36(d,J＝7.76Hz,1H),7.68(dd,J＝8.24,4.8Hz,1H),7.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),5.72(d,J＝78.0Hz,1H),4.16–4.02(m,1H),2.95–2.77(m,2H),2.73(s,3H),2.39–2.19(m,2H),2.13(d,J＝13.1Hz,2H),1.75–1.64(m,2H).
实施例68：目标化合物I-16A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-磺酰胺
目标化合物I-16A的合成路线如下所示：
第一步：4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基苯并呋喃-5-基)-1,3,2-二噁硼戊环的合成
在室温下，向5-溴-2-甲基苯并呋喃(1.50g,7.11mmol)，双频哪醇二硼(2.17g,8.53mmol)，乙酸钾(2.09g,21.3mmol)，双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(156mg,213μmol)的二氧六环(20.0mL)。并将反应液在90℃下搅拌12小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(40mL)稀释，硅藻土过滤，滤液浓缩得到粗品4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基苯并呋喃-5-基)-1,3,2-二噁硼戊环。
第二步：2-甲基苯并呋喃-5-醇的合成
在0℃下，向4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基苯并呋喃-5-基)-1,3,2-二噁硼戊环(1.80g,6.97mmol)的二氧六环(18mL)和水(5mL)缓慢加入30％双氧水(1.19g,10.5mmol)，将反应液在25℃下搅拌2小时。反应结束后，加入2％亚硫酸钠(60mL)水溶液，乙酸乙酯(30mL)萃取三次，有机相经过无水硫酸钠干燥得到，粗品通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0到10:1)得到2-甲基苯并呋喃-5-醇。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(d,J＝2.8Hz,1H),6.71(dd,J＝2.8,8.4Hz,1H),6.28(s,1H),4.72(s,1H),2.43(s,3H)
第三步：3-(((2-甲基苯并呋喃-5-基)氧代)甲基)-2-(三氟甲基)吡啶的合成
在0℃下，向2-(三氟甲基)-3-吡啶甲醇(402mg,2.27mmol)，三苯基膦(744mg,2.83mmol)和2-甲基苯并呋喃-5-醇(350mg,1.89mmol)的甲苯(5mL)溶液缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(573mg,2.83mmol)，将反应液在25℃下搅拌10分钟。反应结束后直接浓缩得到粗品。粗品通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0到5:1)得到3-(((2-甲基苯并呋喃-5-基)氧代)甲基)-2-(三氟甲基)吡啶。
LC-MS,M/Z(ESI):308.1[M+H]+
第四步：2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-磺酸的合成
在室温下，向3-(((2-甲基苯并呋喃-5-基)氧代)甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(201mg,654μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺三氧化硫络合物(501mg,3.27mmol)，将反应液在60℃下搅拌4小时。反应结束后加入3％碳酸氢钠溶液(30mL)，乙酸乙酯萃取(20mL)五次。有机相经过硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-磺酸。
LC-MS,M/Z(ESI):388.1[M+H]+
第五步：2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-磺酰氯的合成
在室温下，向2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-磺酸(201mg,654μmol)的二氯甲烷(2mL)加入草酰氯(118mg,930μmol)，将反应液在25℃下搅拌0.5小时。反应结束后，反应液用1％碳酸氢钠溶液(30mL)稀释，二氯甲烷萃取(10mL)两次，有机相经过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品用层析板(二氧化硅石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-磺酰氯(75.0mg,59.7％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):406.0[M+H]+
第六步：((2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)磺酰)-L-丝氨酸甲酯的合成
在0℃下，向L-丝氨酸甲酯盐酸盐(25.3mg,163μmol)，三乙胺(150mg,1.48mmol)和4-二甲基吡啶(1.81mg,14.8μmol)的二氯甲烷(2mL)加入2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-磺酰氯(60.0mg,148μmol)，将反应液在40℃下搅拌0.5小时。反应结束后，直接浓缩得到粗品。粗品通过层析板(二氧化硅：石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到((2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)磺酰基)-L-丝氨酸甲酯。
LC-MS,M/Z(ESI):489.2[M+H]+
第七步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-磺酰胺的合成
在室温下，向((2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)磺酰基)-L-丝氨酸甲酯(12.0mg,24.6μmol)和氨甲醇(1mL，7M)溶液混合，并在55℃下搅拌4小时。反应结束后，直接浓缩得到粗品。经过其经高效液相色谱制备纯化(色谱柱:Phenomenexluna C18150*25mm*10um；流动相:溶剂A＝水+0.225％甲酸，B＝乙腈；梯度:22％-52％,12min)得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-磺酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):474.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.65(d,J＝4.0Hz,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(dd,J＝4.4,8.0Hz,1H),7.49-7.40(m,2H),7.03(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),5.36(s,2H),4.57(s,2H),3.83(t,J＝5.2Hz,1H),3.70-3.64(m,1H),3.62-3.56(m,1H),2.71(s,3H)
实施例69：目标化合物I-111A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-5-((5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-111A的合成路线如下所示：
第一步：5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇的合成
冰浴下，将5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(6.0g，35.7mmol)溶于甲醇(60mL)中，然后分批次加入硼氢化钠(4.7g，107.1mmol)。接着在室温下搅拌2小时。LC-MS显示反应完成，将反应液浓缩得到粗产品，接着向粗产品中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品用层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3/1，V/V)，得到5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇。
第二步：5,6-二氟-1H-茚的合成
室温下，将5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(5.0g，29.4mmol)溶于1,2-二氯乙烷(50mL)，然后加入吡啶对甲苯磺酸盐(14.7g，58.8mmol)。接着将反应液在氮气保护下90℃搅拌16小时。薄层层析检测原料已消耗完全，接着将反应液低温浓缩得到粗产品，接着向粗产品中加入水(20mL)，用二氯甲烷(40mL)萃取，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，低温浓缩得到粗产品5,6-二氟-1H-茚，直接用于下一步反应。
第三步：3,4-二氟-6,6a-二氢-1aH-茚并[1,2-b]氧烯的合成
室温下，将5,6-二氟-1H-茚(2.5g，16.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，然后分别加入碳酸氢钠(2.07g，24.6mmol)和间氯过氧苯甲酸(4.25g，24.6mmol)。接着在氮气保护下搅拌16小时。薄层层析检测原料已消耗完全，接着向粗产品中加入水(40mL)，用二氯甲烷(40mL)萃取，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品用层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5/1，v/v)，得到3,4-二氟-6,6a-二氢-1aH-茚并[1,2-b]氧烯。
第四步：5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-醇的合成
室温下，将3,4-二氟-6,6a-二氢-1aH-茚并[1,2-b]氧烯(400mg，2.3mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL),接着加入氯化铟(508.3mg，2.3mmol)。然后将反应液在60℃搅拌2小时后，再次加入氰基硼氢化钠(434.7mg，6.9mmol)，接着将反应液在90℃反应2小时。薄层层析检测原料已消耗完全，将反应液浓缩得到粗产品，接着向粗产品中加入水(40mL)，用二氯甲烷(40mL)萃取，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品用层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4/1，v/v)得到5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-醇。
第五步：5-((5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
在冰浴条件下，将5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(200mg，1.17mmol)溶于无水四氢呋喃(8mL)，然后依次加三苯基膦(613.0mg，2.34mmol)和5-羟基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(257.4mg，1.17mmol)，并在氮气保护下缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(407.6mg，2.34mmol)，加完后，将在室温下搅拌过夜，薄层层析监测反应已完成，向反应液中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(10mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5/1，V/V)得到5-((5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
第六步：5-((5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
将5-((5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(30mg，0.08mmol)溶在四氢呋喃/甲醇/水＝1/1/1(3mL)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(5.7mg，0.24mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，反应液浓缩得到粗产品，将粗产品溶于二氯甲烷/甲醇＝10/1体系中，用2N盐酸溶液调pH值至2～3，浓缩得到粗产品，粗产品用层析柱分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝15/1，v/v)得到5-((5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸。
第七步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-5-((5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
将5-((5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(25mg，0.07mmol)和L-丝氨酰胺盐酸盐(15.4mg，0.1mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(53.2mg，0.14mmol)和N,N-二异丙基乙胺(22.5mg，0.17mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。LC-MS显示反应完成。向粗产品中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm,流动相：A＝水+0.5％甲酸，B＝乙腈，梯度：30％乙腈)分离得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-5-((5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):431.3[M+H]+
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.52–7.45(m,2H),7.38–7.28(m,3H),7.20(s,1H),6.88(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),5.28-5.25(m,1H),5.02(t,J＝5.4Hz,1H),4.48-4.45(m,1H),3.76-3.72(m,2H),3.39-3.35(m,2H),3.07–3.03(m,2H),2.64(s,3H).
实施例70：目标化合物I-101A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(1-(三氟甲基)异喹啉-7-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-101A的合成路线如下所示：
第一步：2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
室温下，将5-溴-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1g，3.5mmol)溶于(20mL)1,4-二氧六环，然后依次加入1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(545mg，0.7mmol)，双联频哪醇二硼(1.88g，7.4mmol)和乙酸钾(725.2mg，7.4mmol)。接着将反应液在N2保护下加热到95℃，搅拌16小时。LC-MS显示反应完成。将反应液浓缩得到粗产品，向反应体系中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(石油醚乙酸乙酯＝5/1，V/V)得到2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
第二步：7-溴-1-碘异喹啉的合成
将7-溴-1-氯异喹啉(4.0g，16.5mmol)溶解于50ml乙腈中，碘化钠(5.0g，33.0mmol)反应5分钟，将三甲基氯硅烷(3.6g，33.0mmol)加入反应液后于80℃搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，浓缩得到粗品，经柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得到7-溴-1-碘异喹啉。
LC-MS,M/Z(ESI):334.2[M+H]+
第三步：7-溴-1-三氟甲基异喹啉的合成
将7-溴-1-碘异喹啉(2.2g,6.6mmol)，碘化亚铜(2.5g，13.2mmol)，氟磺酰基二氟乙酸甲酯(2.6g，13.2mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)依次加入反应瓶，氮气保护下于80℃下反应16h。反应液加水100mL，用乙酸乙酯30mL萃取两遍，合并有机相浓缩，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得到7-溴-1-三氟甲基异喹啉。
LC-MS,M/Z(ESI):276.2[M+H]+
第四步：2-甲基-5-(1-(三氟甲基)异喹啉-7-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将7-溴-1-三氟甲基异喹啉(400mg，1.45mmol)，2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(570mg，1.74mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(110mg，0.15mmol)，碳酸钾(620mg，4.5mmol)依次加入到1,4二氧六环/水(10/2mL)体系中于100℃下反应16h，反应液冷却后过滤，母液浓缩得粗品，经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得到2-甲基-5-(1-(三氟甲基)异喹啉-7-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):400.1[M+H]+
第五步：2-甲基-5-(1-(三氟甲基)异喹啉-7-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
将2-甲基-5-(1-(三氟甲基)异喹啉-7-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(120mg，0.3mmol)溶在四氢呋喃：甲醇：水＝2mL：1mL：2mL的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(60mg，1.5mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，浓缩旋干，然后加入稀盐酸调节pH值至5左右，然后加入二氯甲烷(5mL)萃取三次，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到得到2-甲基-5-(1-(三氟甲基)异喹啉-7-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸，直接用于下步反应。
第六步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(1-(三氟甲基)异喹啉-7-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
将2-甲基-5-(1-(三氟甲基)异喹啉-7-基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(155mg，0.3mmol)和L-丝氨酰胺盐酸盐(50mg，0.36mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(160mg，1.2mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(136mg，0.36mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。反应完毕后加入水(15mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到残留物。残留物通过反相高效液相色谱制备纯化，(柱子column:YMC-Triart Prep C18 7μm 30mm×40cm；流动相：A＝水+0.1％甲酸；B＝乙腈；流速：42mL/min；梯度：30％-80％，6分钟)得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(1-(三氟甲基)异喹啉-7-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):458.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝5.2Hz,1H),8.37(s,1H),8.30(t,J＝10.2Hz,2H),8.26(d,J＝5.4Hz,1H),8.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(dd,J＝17.2,8.6Hz,2H),7.48(s,1H),7.17(s,1H),4.99(s,1H),4.49(d,J＝7.6Hz,1H),3.75(s,2H),2.69(d,J＝8.8Hz,3H).
实施例71：目标化合物I-103A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-5-((喹啉-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-103A的合成路线如下所示：
第一步：2-甲基-5-(喹啉-5-基氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
氮气保护下，将喹啉-5-酚(0.30g，2.07mmol)和5-溴-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(0.64g，2.28mmol)溶于无水1，4-二氧六环(3mL)，然后再加入碘化亚铜(69.36mg，0.23mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(42.63mg，0.46mmol)和碳酸铯(1.82g，6.84mmol),加完后，抽真空，氮气置换，反复三次，反应液在氮气保护，120℃下反应10小时。薄层层析监测反应完全。降至室温，用水(20mL)淬灭反应，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并有机相，并用饱和食盐水(20mL)洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩旋干，粗品经硅胶制备板纯化得2-甲基-5-(喹啉-5-基氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
第二步：2-甲基-5-(喹啉-5-基氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
将2-甲基-5-(喹啉-5-基氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(0.13g，0.37mmol)溶于无水四氢呋喃(3mL)和甲醇(0.5mL),然后称取一水合氢氧化锂(47.11mg,1.12mmol)于水(1.5毫升)中，并加入到上述溶液中。加完后，反应液在室温下反应16小时。薄层层析显示反应完全。反应液用乙酸乙酯(5mL3)萃取三次，合并有机相，用水(5mL)洗涤两次，水相合并，并用6N盐酸调节pH值到3，反应液直接浓缩旋干，得到2-甲基-5-(喹啉-5-基氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸粗品，直接用于下一步。
第三步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-5-((喹啉-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将2-甲基-5-(喹啉-5-基氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(0.13g，0.41mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，然后依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(235.75mg,0.62mmol)，N,N-二异丙基乙胺(158.97mg，1.23mmol)和L-丝氨酰胺盐酸盐(51.22mg,0.49mmol)。加完后，反应液在室温下搅拌10小时，LC-MS显示反应完成。向反应体系中加入水(10mL)，再用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并有机相，并用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm,流动相：A＝水+0.5％甲酸，B＝乙腈，梯度：40％乙腈)分离得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-5-((喹啉-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):406.30[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J＝4.0Hz,1H),8.64(d,J＝4.0Hz,1H),7.78(d,J＝4.0Hz,1H),7.71-7.64(m,4H),7.56(s,1H),7.46(s,1H),7.15-7.12(m,2H),6.88(d,J＝4.0Hz,1H),4.98(br,s,1H),4.44-4.43(m,1H),3.70(s,2H),2.68(s,3H).
实施例72：目标化合物I-104A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((5,6,7,8-四氢喹啉-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-104A的合成路线如下所示：
第一步：5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇的合成
将5,6,7,8-四氢喹啉-5-酮(294mg，0.2mmol)溶解于无水甲醇(5mL)中，然后氮气置换3次，然后在0℃下，加入硼氢化钠(22.8mg，0.6mmol)，反应于0℃搅拌1小时。反应完全后，加入碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，加入乙酸乙酯(10mL)进行萃取三次。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到粗品。采用薄层色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)对粗品进行纯化得到5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇。
LC-MS,M/Z(ESI):150.2[M+H]+
第二步：2-甲基-5-((5,6,7,8-四氢喹啉-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇(100mg，0.67mmol)和5-羟基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(146.9mg，0.67mmol)加入到四氢呋喃(5mL)中，加入三丁基磷(241.7mg，1.3mmol)后缓慢加入偶氮二甲酰二哌啶(389.2mg，1.5mmol)，室温反应过夜。反应完成后，将反应液倒入冰水中用乙酸乙酯萃取(50mL)三次。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品，粗品经硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯V/V＝4:1)纯化得到2-甲基-5-((5,6,7,8-四氢喹啉-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):352.4[M+H]+
第三步：2-甲基-5-((5,6,7,8-四氢喹啉-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
室温条件下，将2-甲基-5-((5,6,7,8-四氢喹啉-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(125mg，0.35mmol)溶于四氢呋喃/甲醇/水＝1/1/1(6mL)的溶剂体系中。然后加入一水合氢氧化锂(53.76mg，1.28mmol)，继续在室温条件下搅拌2小时，经薄层层析监测显示原料反应完后，加水稀释，加入乙酸乙酯(15mL)进行萃取三次，然后将水相用1M盐酸调pH到2～3，减压蒸馏浓缩得到2-甲基-5-((5,6,7,8-四氢喹啉-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸，直接用于下一步反应。
LC-MS,M/Z(ESI):312.3[M+H]+
第四步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((5,6,7,8-四氢喹啉-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
将2-甲基-5-((5,6,7,8-四氢喹啉-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(113mg，0.36mmol)和L-丝氨酰胺盐酸盐(113.3mg，0.81mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(306.7mg，0.81mmol)和N，N-二异丙基乙胺(208mg，1.62mmol)，反应于25℃搅拌1小时。反应完全后，干燥浓缩得到粗品，其经高效液相色谱制备纯化(柱子:Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相:溶剂A＝水+0.225％甲酸，B＝乙腈；梯度:5％-35％,11.0min)纯化得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((5,6,7,8-四氢喹啉-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):410.4[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ:δ8.43(d,J＝3.5Hz,1H),7.73(d,J＝7.7Hz,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.50–7.45(m,3H),7.21(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.17(s,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),5.49(s,1H),4.99(s,1H),4.45(d,J＝7.1Hz,1H),4.09(q,J＝5.2Hz,2H),3.72(s,2H),2.95–2.88(m,2H),2.82(t,J＝12.9Hz,1H),2.63(s,3H).
实施例73：目标化合物I-105&I-105A&I-105B&I-105C&I-105D的制备
N-(1-氨基-3-羟基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-105&I-105A&I-105B&I-105C&I-105D的合成路线如下所示：
第一步：N-(1-氨基-3-((叔丁基二(甲基)硅基)氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基]氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将2-甲基-5-((1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-羧酸(200mg，0.53mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，然后依次加入2-氨基-3-((叔丁基二甲基硅)氧基)-2-甲基-2-甲酰胺(150mg，0.64mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(500mg，1.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(215mg，1.7mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向粗产品中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取三遍，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品N-(1-氨基-3-((叔丁基二(甲基)硅基)氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基]氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺，不需要纯化直接进行下一步反应。
LC-MS,M/Z(ESI):592.7[M+H]+
第二步：N-(1-氨基-3-羟基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将N-(1-氨基-3-((叔丁基二(甲基)硅基)氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基]氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺(360mg，0.6mmol)溶于四氢呋喃中，然后加入四丁基氟化铵(1M，四氢呋喃溶液)(1.67mL，1.67mmol)。反应在室温下搅拌3小时。LC-MS显示反应完成。向反应体系中加入水(10mL)，再用乙酸乙酯(10mL)萃取三遍，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM PrepC18 OBDTM 5μm,30X 150mm,流动相:溶剂A＝水+0.5％甲酸，B＝乙腈；梯度：30％乙腈)分离得到N-(1-氨基-3-羟基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺(I-105)。
LC-MS,M/Z(ESI)：478.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64–8.60(m,1H),7.76(d,J＝4.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.51(d,J＝9.0Hz,2H),7.44(s,1H),7.27(s,1H),7.01(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.96(t,J＝6.1Hz,1H),5.11(s,1H),3.95(d,J＝10.4Hz,1H),3.74(d,J＝10.6Hz,1H),3.24(s,1H),3.12(td,J＝16.4,8.0Hz,2H),2.77–2.70(m,1H),2.65(s,3H),2.14(dt,J＝20.3,7.1Hz,1H),1.54(d,J＝8.4Hz,1H),1.51(s,3H),1.30–1.26(m,1H).
第三步：N-((2R)-1-氨基-3-羟基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(((5S)-1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺&N-((2R)-1-氨基-3-羟基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(((5R)-1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺&N-((2S)-1-氨基-3-羟基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(((5S)-1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺&N-((2S)-1-氨基-3-羟基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(((5R)-1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
N-((2R)-1-氨基-3-羟基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(((5S)-1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
N-((2R)-1-氨基-3-羟基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(((5R)-1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(((5S)-1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(((5R)-1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
将N-(1-氨基-3-羟基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺通过SFC拆分(column:DAICELCHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um)；流动相:[CO2-异丙醇(0.1％氨水)]；B％:25％,等梯度洗脱)得到2个峰。
将峰1继续使用SFC拆分(column:DAICEL CHIRALCEL OX(250mm*30mm,10um)；流动相:[CO2-异丙醇(0.1％氨水)]；B％:30％,等梯度洗脱)得到2个峰。浓缩得到P1保留时间为1.739min，P2保留时间为1.843min。
将峰2继续使用SFC拆分(column:DAICEL CHIRALCEL OX(250mm*30mm,10um)；流动相:[CO2-乙醇(0.1％氨水)]；B％:35％,等梯度洗脱)得到2个峰。浓缩得到P3保留时间为1.885min，P4保留时间为1.878min。
本文中，I-105A表示保留时间为1.739min的化合物；I-105B表示保留时间为1.843min的化合物；I-105C表示保留时间为1.885min的化合物；I-105D表示保留时间为1.878min的化合物。
实施例75：目标化合物I-112A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((2-氰基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-112A的合成路线如下所示：
第一步：3-((三氟甲磺酰基)甲基)吡啶-2-腈的合成
将3-(溴甲基)吡啶-2-腈(2.0g，10.1mmol)和三氟代甲烷亚磺酸钠(3.16g，20.2mmol)溶在乙腈(10mL)中，然后将反应液用氮气置换三次，升温至80℃搅拌过夜。反应完成后，反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩旋干后得到粗产品。粗产品通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10/1，v/v)得到3-((三氟甲磺酰基)甲基)吡啶-2-腈。
第二步：3-(二氟(三氟甲磺酰基)甲基)吡啶-2-腈的合成
将3-((三氟甲磺酰基)甲基)吡啶-2-腈(1.4g，5.6mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，依次加入N-氟代双苯磺酰胺(3.7g，11.7mmol)和磷酸三钾(3.56g，16.8mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，加入氯化铵(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL)萃取，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品用层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10/1，v/v)，得到3-(二氟(三氟甲磺酰基)甲基)吡啶-2-腈。第三步：5-((2-氰基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将3-(二氟(三氟甲磺酰基)甲基)吡啶-2-腈(200mg，0.70mmol)，5-羟基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(153.8mg，0.7mmol)和碳酸钾(193.4mg，1.4mmol)溶在乙腈(10mL)中，然后加入碘化钾(116.9mg，0.7mmol)，将反应液加热至85℃，搅拌过夜。LC-MS显示反应完成，将反应液浓缩得到粗产品，接着向粗产品中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品用层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5/1，v/v)，得到5-((2-氰基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
第四步：5-((2-氰基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
将5-((2-氰基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(130mg，0.35mmol)溶在四氢呋喃/甲醇/水＝1/1/1(6mL)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(25.2mg，1.05mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，反应液浓缩得到粗产品，将粗产品溶于二氯甲烷/甲醇＝10/1体系中，用2N盐酸溶液调pH值至2～3,浓缩得到粗产品,粗产品用层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15/1，v/v)得到5-((2-氰基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸。
第五步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((2-氰基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
将5-((2-氰基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(100mg，0.29mmol)和L-丝氨酰胺盐酸盐(64.1mg，0.43mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(220.4mg，0.58mmol)和N,N-二异丙基乙胺(93.5mg，0.72mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。LC-MS显示反应完成。向粗产品中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTMPrep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm,流动相:溶剂A＝水+0.5％甲酸，B＝乙腈；梯度：30％乙腈)分离得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((2-氰基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):431.22[M+H]+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝4.8Hz,1H),8.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.79-7.77(m,2H),7.70(d,J＝9.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.33(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.19(s,1H),5.01(t,J＝5.4Hz,1H),4.49-4.46(m,1H),3.74(t,J＝4.8Hz,2H),2.69(s,3H).
实施例76：目标化合物I-164A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d][1,3]噻唑-6-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-164A的合成路线如下所示：
第一步：4,5-二氢-6H-环戊[d]噻唑-6-酮的合成
向2-氨基-4,5-二氢-6H-环戊[d]噻唑-6-酮(3.90g，25.2mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中加入亚硝酸叔丁酯(3.91g，37.9mmol)。体系在氮气氛围及65℃下，搅拌3小时。反应完全后，用碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应液，乙酸乙酯(30mL)进行萃取三次。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品，经薄层色谱(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝2:1，Rf为0.5)得到4,5-二氢-6H-环戊[d]噻唑-6-酮。
第二步：5,6-二氢-4H-环戊[d]噻唑-6-醇的合成
在0℃下，向4,5-二氢-6H-环戊[d]噻唑-6-酮(2)(3.20g，22.9mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入硼氢化钠(1.74g，45.9mmol)。体系在25℃下搅拌2小时。反应完全后，用水(20mL)淬灭反应液，乙酸乙酯(20mL)进行萃取三次。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品，经薄层色谱(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝2:1，Rf为0.5)得到黄色固体5,6-二氢-4H-环戊[d]噻唑-6-醇。
第三步：5-((5,6-二氢-4H-环戊[d]噻唑-6-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
向5,6-二氢-4H-环戊[d]噻唑-6-醇(307mg，2.18mmol)和5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(400mg，1.82mmol)及三丁基膦烷(734mg，3.63mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)中加入偶氮二甲酸二乙酯(632mg，3.63mmol，660μL)，并在0℃下搅拌1小时。反应完全后，用水(20mL)淬灭反应液，乙酸乙酯(20mL)进行萃取三次。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品，经薄层色谱(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5:1，Rf为0.5)得到5-((5,6-二氢-4H-环戊[d]噻唑-6-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):344.0[M+H]+
第四步：5-((5,6-二氢-4H-环戊[d]噻唑-6-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸的合成
向5-((5,6-二氢-4H-环戊[d]噻唑-6-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(380mg，1.11mmol)的四氢呋喃(10mL)和甲醇(1.6mL)溶液中加入氢氧化钠(2M，2.77mL)。体系在50℃下搅拌12小时。反应完全后，用1M盐酸调节pH为7，乙酸乙酯(10mL)进行萃取三次。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品5-((5,6-二氢-4H-环戊[d]噻唑-6-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸，直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):316.0[M+H]+
第五步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d][1,3]噻唑-6-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
向5-((5,6-二氢-4H-环戊[d]噻唑-6-基)氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸(340mg，1.08mmol)和L-丝氨酰胺盐酸盐(227mg，1.62mmol)的DMF(3mL)中加入二异丙基乙胺(418mg，3.23mmol)和O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-YL)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(614mg，1.62mmol)，体系在25℃下搅拌2小时。反应完全后，用1M盐酸调节pH为7，乙酸乙酯(10mL)进行萃取三次。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品，其经高效液相色谱制备纯化(Phenomenex luna C18 150*40mm*15um；流动相:溶剂A＝水+0.225％甲酸，B＝乙腈；梯度:28％-58％,15.0min)纯化得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d][1,3]噻唑-6-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):402.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(d,J＝1.88Hz,1H),7.61(dd,J＝7.94,1.44Hz,1H),7.52(d,J＝8.88Hz,1H),7.48(br s,1H),7.41(dd,J＝4.82,2.44Hz,1H),7.20(br s,1H),6.97(dd,J＝8.94,2.44Hz,1H),5.98(br d,J＝6.50Hz,1H),4.47(td,J＝5.03,2.44Hz,1H),3.73(br d,J＝4.38Hz,2H),2.97-3.15(m,2H),2.78-2.89(m,1H),2.65(s,3H),2.60-2.62(m,1H),2.57(ddd,J＝7.88,4.88,2.75Hz,1H)
实施例77：目标化合物I-123A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-123A的合成路线如下所示：
参考实施例48的化合物I-62A制备，使用呋喃并[2,3-B]吡啶-3(2H)-酮替换呋喃并[2,3-C]吡啶-3(2H)-酮，合成得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):398.4[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.35(s,1H),8.18(d,J＝4.6Hz,1H),7.66(dd,J＝7.9,3.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.9Hz,1H),7.49(s,1H),7.42(s,1H),7.18(s,1H),6.97(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),6.16(d,J＝5.6Hz,1H),5.03(s,1H),4.85–4.79(m,1H),4.64(d,J＝11.1Hz,1H),4.50–4.44(m,1H),3.77–3.69(m,2H),2.62(s,3H).
实施例78：目标化合物I-124A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(((3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-124A的合成路线如下所示：
第一步：3-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将3-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(3.0g，17.38mmol)和2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯(2.09g，20.86mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，然后再加入碘化亚铜(331.38mg，1.74mmol)和氟化铯(7.92g，52.14mmol),加完后，抽真空，氮气置换，反复三次，反应液在氮气保护，120℃下反应10小时。薄层层析监测反应完全。降至室温，用水(30mL)淬灭反应，然后过滤，滤液用EtOAc(30mL)萃取三次，合并有机相，并用饱和食盐水(20mL)洗涤1次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩旋干，粗品经硅胶柱(SiO2)制备纯化得3-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯。
第二步：3-(三氟甲基)吡嗪-2-甲醛的合成
氮气保护下，将3-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(2.0g，9.70mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，然后降温至-78℃，再缓慢加入二异丁基氢化铝(11.64mL，11.64mmol)，控制温度不超过-65℃，加完后，反应液在氮气保护，-70℃下反应2hr。薄层层析监测反应完全。用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，淬灭温度不超过-40℃。淬灭完后，过滤，滤饼用乙酸乙酯(30mL)洗涤三次，滤液分液，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩旋干，粗品经硅胶柱(SiO2)制备纯化得3-(三氟甲基)吡嗪-2-甲醛。
第三步：2-甲基-5-(((3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
室温下，将3-(三氟甲基)吡嗪-2-甲醛(0.10g，0.57mmol)溶于无水二氯乙烷(2mL)中，然后加入5-氨基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(0.15g，0.68mmol)，加完后，反应液在室温下反应0.5小时。再加入醋酸硼氢化钠(0.14g，0.68mmol)，反应液继续在室温下反应10小时。薄层层析监测反应完全。用水溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(15mL)萃取三次，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤1次，无水硫酸铵干燥，过滤，减压浓缩旋干，粗品经硅胶柱(SiO2)制备纯化得2-甲基-5-(((3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
第四步：2-甲基-5-(((3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
将2-甲基-5-(((3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(80.0mg，0.21mmol)溶于盐酸水溶液(2mL；6N),然后加热到100℃,反应液在该条件下反应10小时。薄层层析显示反应完全。反应液直接浓缩旋干，得到2-甲基-5-(((3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯粗品，粗品直接用于下一步。
第五步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(((3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将2-甲基-5-(((3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(75.0mg，0.21mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，然后依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(120.15mg,0.32mmol)，N,N-二异丙基乙胺(81.97mg，0.63mmol)和L-丝氨酰胺盐酸盐(26.24mg,0.25mmol)。加完后，反应液在室温下搅拌10小时，LC-MS显示反应完成。向反应体系中加入水(10mL)，再用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并有机相，并用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm,流动相:溶剂A＝水+0.5％甲酸，B＝乙腈；梯度：40％乙腈)分离得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(((3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):438.28[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝4.0Hz,1H),8.76(d,J＝4.0Hz,1H),7.47-7.45(m,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(s,1H),6.99(s,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.13-6.11(m,1H),5.0-4.98(m,1H),4.61(d,J＝8.0Hz,2H),4.45-4.43(m,1H),3.74-3.71(m,2H),2.59(s,3H).实施例79：目标化合物I-126A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(4-(三氟甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-126A的合成路线如下所示：
第一步：3-碘-2-(三氟甲基)吡啶的合成
在-65℃下，向正丁基锂(2.5M,15mL)的四氢呋喃(50mL)滴加2,2,6,6-四甲基哌啶(5.28g,37.4mmol)和2-(三氟甲基)吡啶(5.00g,34.0mmol)，并搅拌1小时。在-65℃下，单质碘(17.3g,68.0mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液缓慢滴加到反应液中，并在-65℃下搅拌1小时。反应结束后，将反应液倒入饱和氯化铵(170mL)溶液，乙酸乙酯(40mL)萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0到10:1)得到3-碘-2-(三氟甲基)吡啶。
LC-MS,M/Z(ESI):274.0[M+H]+
第二步：3-碘-2-(三氟甲基)吡啶-4-醇的合成
在室温下，向3-碘-2-(三氟甲基)吡啶(1.40g,5.13mmol)，2-苯基乙醇(627mg,5.13mmol)和2-碘噻吩(2.15g,10.3mmol)的四氢呋喃(5mL)滴加叔丁醇钾溶液(1M,15.4mL)，将反应液在60℃下搅拌2小时。反应结束后，加水(60mL)和冰醋酸(1.20g)稀释，乙酸乙酯(40mL)萃取三次，有机相经过无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:0到3:1)得到3-碘-2-(三氟甲基)吡啶-4-醇。
LC-MS,M/Z(ESI):289.9[M+H]+
第三步：2-甲基-5-((三异丙基硅基)乙炔基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
在室温下,向5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1.50g,5.30mmol)，乙炔基(三异丙基)硅烷(1.93g,10.6mmol)，碘化亚铜(202mg,1.06mmol)和二异丙基乙胺(2.05g,15.9mmol)的甲苯(20mL)溶液加入二三苯基膦氯化钯(186mg,265μmol)，将反应液在95℃下搅拌16小时。反应结束后，直接浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0到20:1)得到2-甲基-5-((三异丙基硅基)乙炔基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
第四步：5-乙炔基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
在室温下，向2-甲基-5-((三异丙基硅基)乙炔基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1.50g,3.90mmol)的四氢呋喃(5mL)加入四丁基氟化铵(1M,5.85mL)的四氢呋喃溶液，将反应液在25℃下搅拌2小时。反应结束后，直接浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0到20:1)并用石油醚(25mL)在25℃下打浆1小时得到5-乙炔基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
第五步：2-甲基-5-(4-(三氟甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
在室温下，向5-乙炔基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(170mg,522μmol)，3-碘-2-(三氟甲基)吡啶-4-醇(125mg,434μmol)，二异丙基乙胺(449mg,3.48mmol)和碘化亚铜(16.5mg,86.9μmol)的二氧六环(3mL)溶液加入二三苯基膦氯化钯(61.0mg,86.9μmol)，将反应液在100℃下搅拌12小时。反应结束后，浓缩得到粗品，粗品经过层析板(二氧化硅,石油醚:乙酸乙酯＝2/1)得到2-甲基-5-(4-(三氟甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):390.1[M+H]+
第六步：2-甲基-5-(4-(三氟甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)苯并呋喃-3-甲酸的合成
在室温下，向2-甲基-5-(4-(三氟甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(80.0mg,205μmol)的甲醇(2mL)和四氢呋喃(1mL)加入氢氧化钠(49.3mg,1.23mmol)的水(0.5mL)溶液，将反应液在50℃下搅拌2小时。反应结束后，过滤，滤饼在真空下干燥得到2-甲基-5-(4-(三氟甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)苯并呋喃-3-甲酸。
LC-MS,M/Z(ESI):362.1[M+H]+
第七步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(4-(三氟甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
在室温下，向2-甲基-5-(4-(三氟甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)苯并呋喃-3-甲酸(60.0mg,166μmol)，L-丝氨酰胺盐酸盐(28.0mg,199μmol)和N,N-二异丙基乙胺(64.4mg,498μmol)的N,N二甲基甲酰胺(3mL)加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-YL)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(82.1mg,216μmol)，将反应液在25℃下搅拌0.5小时。反应结束后，反应液经过其经高效液相色谱制备纯化(色谱柱:Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相:溶剂A＝水+0.225％甲酸，B＝乙腈；梯度:28％-58％,12min)得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(4-(三氟甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):448.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),8.41(s,1H),8.35(s,1H),7.98(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.52(s,1H),7.22(s,1H),5.05(t,J＝5.6Hz,1H),4.55-4.50(m,1H),3.79(t,J＝5.2Hz,2H),2.70(s,3H)
实施例80：目标化合物I-148A的制备
3-(((3-(((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)氧基)二(氟)甲基)吡啶-2-甲酰胺
目标化合物I-148A的合成路线如下所示：
第一步：3-(((3-(((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)氧基)二(氟)甲基)吡啶-2-甲酰胺的合成
将N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((2-氰基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺(80mg，0.18mmol)溶在二甲基亚砜(2mL)中，依次加入碳酸钾(49.7mg，0.36mmol)和过氧化氢(12.2mg，0.36mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。LC-MS显示反应完成。向粗产品中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm,流动相：溶剂A＝水+0.5％甲酸，B＝乙腈；梯度：30％乙腈)分离得到3-(((3-(((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)氧基)二(氟)甲基)吡啶-2-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):449.25[M+H]+
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.78(d,J＝4.8Hz,1H),8.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.75–7.69(m,2H),7.69–7.61(m,2H),7.52(s,1H),7.29(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.20(s,1H),5.10–5.04(m,1H),4.49-4.46(m,1H),3.74(t,J＝4.2Hz,2H),2.68(s,3H).实施例81：目标化合物I-136A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((1,7-萘啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-136A的合成路线如下所示：
第一步：2-甲基-5-[(1,7-萘啶-5-基)氧基]-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将5-溴-1,7-萘啶(210mg，1.0mmol)，5-羟基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(260mg，1.2mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(20.6mg,0.2mmol)，碘化亚铜(20mg，0.1mmol)，碳酸铯(970mg，3.0mmol)依次加入到1,4-二氧六环(6mL)于115℃下反应16h，反应液冷却后过滤，母液浓缩得粗品，经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得到2-甲基-5-[(1,7-萘啶-5-基)氧基]-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):349.2[M+H]+
第二步：2-甲基-5-[(1,7-萘啶-5-基)氧基]-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
将2-甲基-5-[(1,7-萘啶-5-基)氧基]-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(140mg，0.4mmol)溶在四氢呋喃：甲醇：水＝1mL：0.5mL：1mL的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(84mg，2.0mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，浓缩旋干，然后加入稀盐酸调节pH值至5左右，然后加入二氯甲烷(5mL)萃取三次，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到得到2-甲基-5-[(1,7-萘啶-5-基)氧基]-1-苯并呋喃-3-甲酸，直接用于下步反应。
第三步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((1,7-萘啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
将2-甲基-5-[(1,7-萘啶-5-基)氧基]-1-苯并呋喃-3-甲酸(181mg粗品，0.4mmol)和L-丝氨酰胺盐酸盐(68mg，0.48mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(210mg，1.6mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(182mg，0.48mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。反应完毕后加入水(15mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到残留物。残留物通过反相高效液相色谱制备纯化，(柱子column:YMC-Triart Prep C18 7μm 30mm×40cm)；流动相：溶剂A＝水+0.1％甲酸；B＝乙腈；流速：42mL/min；梯度：30％-80％，6分钟)得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((1,7-萘啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):407.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),9.13(dd,J＝4.2,1.4Hz,1H),8.62(d,J＝8.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.84(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝2.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.16(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.12(s,1H),4.94(t,J＝5.6Hz,1H),4.41(d,J＝7.8Hz,1H),3.68(t,J＝5.4Hz,2H),2.67(s,3H).
实施例82：目标化合物I-133A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-133A的合成路线如下所示：
第一步：2-甲基-5-(([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将3-溴[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(200mg,1.01mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)，然后依次加入5-羟基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(244.2mg，1.11mmol)，碘化亚铜(19.2mg，0.1mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(20.6mg，0.2mmol)和碳酸铯(985.3mg，3.03mmol)，接着在氮气保护下110℃搅拌16小时。LC-MS显示反应完成，将反应液浓缩得到粗产品，接着向粗产品中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品用层析柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1，v/v)，得到2-甲基-5-(([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
第二步：2-甲基-5-(([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸的合成
将2-甲基-5-(([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(110mg，0.32mmol)溶在四氢呋喃/甲醇/水＝1/1/1(6mL)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(23.0mg，0.96mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，反应液浓缩得到粗产品，将粗产品溶于二氯甲烷/甲醇＝10/1体系中，用2N盐酸溶液调pH值至2～3,浓缩得到粗产品,粗产品用层析柱分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝15/1，v/v)得到2-甲基-5-(([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸。
第三步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
将2-甲基-5-(([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(90mg，0.29mmol)和L-丝氨酰胺盐酸盐(63.2mg，0.43mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(220.4mg，0.58mmol)和N,N-二异丙基乙胺(93.5mg，0.72mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。LC-MS显示反应完成。向粗产品中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm,流动相：溶剂A＝水+0.5％甲酸；B＝乙腈；梯度：30.0％乙腈)分离得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):396.32[M+H]+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝6.6Hz,1H),7.79(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.68(dd,J＝13.8,9.6Hz,2H),7.47(s,1H),7.40–7.35(m,2H),7.16(s,1H),6.99(t,J＝6.6Hz,1H),4.47–4.44(m,1H),3.72(d,J＝5.4Hz,2H),2.69(s,3H).
实施例83：目标化合物I-165A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((2-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-165A的合成路线如下所示：
第一步:3-溴-2-(1,1-二氟乙基)吡啶的合成
把1-(3-溴吡啶-2-基)乙-1-酮(7.30g,36.4mmol)溶解于甲苯(50mL)中，降温到0℃，然后氮气保护下加入氨基三氟化硫(36.3g,164mmol,35.9mL)的甲苯(35mL)溶液，反应于80℃搅拌2小时。反应完全后，加入到冰的碳酸氢钠水溶液(100mL)中淬灭反应液，乙酸乙酯(70mL)进行萃取三次。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品，经薄层色谱(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得到3-溴-2-(1,1-二氟乙基)吡啶。
LC-MS,M/Z(ESI):222.0[M+H]+
第二步：2-(1,1-二氟乙基)烟酸甲酯的合成
把3-溴-2-(1,1-二氟乙基)吡啶(5.00g,22.5mmol)溶解于甲醇(50mL)和四氢呋喃(50mL)中，然后加四甲基乙二胺(1.5M,129mL)，在一氧化碳(3.5Mpa)气体下，反应于160℃搅拌50分子。反应完成后，反应液减压浓缩，得到粗品，经薄层色谱(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得到2-(1,1-二氟乙基)烟酸甲酯。
LC-MS,M/Z(ESI):202.0[M+H]+
第三步：(2-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲醇的合成
把2-(1,1-二氟乙基)烟酸甲酯(1.30g,6.46mmol)溶解于四氢呋喃(15mL)中，降温至0℃，然后氮气保护下加硼氢化锂溶液(2M,12.92mL,4eq)并置换氢气，反应于70℃搅拌2小时。反应完全后，加入到冰的水溶液(100mL)中淬灭反应液，乙酸乙酯(70mL)进行萃取三次。采用薄层色谱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝2:1)对粗品进行纯化，得到(2-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲醇。
LC-MS,M/Z(ESI):174.0[M+H]+
第四步：5-((2-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
把(2-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲醇(500mg,2.89mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中，加入5-羟基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(635mg,2.89mmol)和三苯基磷(1.14g,4.33mmol)，然后降温到0℃，氮气保护下加四氢呋喃(2.5mL)稀释的偶氮二甲酸二乙酯溶液(754mg,4.33mmol)，逐渐升温至25℃反应2小时。反应完全后，将反应液加入到冰的水溶液中，乙酸乙酯(30mL)进行萃取三次。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到粗品，经薄层色谱(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得到5-((2-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):376.1[M+H]+
第五步：5-((2-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸的合成
把5-((2-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(350mg,932μmol,)溶解于四氢呋喃(10mL)甲醇(25mL)中，加入氢氧化钠水溶液(2M,2.33mL,5eq)，反应于50℃搅拌1.5小时。反应完全后将反应液加水溶液(10mL)中淬灭，用稀盐酸调节pH至酸性，乙酸乙酯(30mL)进行萃取三次。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得到5-((2-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸。
LC-MS,M/Z(ESI):438.[M+H]+
第六步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((2-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
把5-((2-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸(100mg,287μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入L-丝氨酰胺盐酸盐(60.7mg,431μmol)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-YL)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(164mg,431μmol)，N,N-二异丙基乙胺(111mg,863μmol)，反应于25℃搅拌2小时。反应完全后将反应液进行反相制备(柱子:Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相:溶剂A＝水+0.225％甲酸，B＝乙腈；梯度:30％-60％,10min)，得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((2-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):434.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝4.50Hz,1H)8.16(d,J＝7.64Hz,1H)7.33-
7.73(m,5H)7.19(s,1H)6.98(dd,J＝9.02,2.50Hz,1H)5.36(s,2H)4.89-5.15(m,1H)4.46(dt,J＝7.98,5.08Hz,1H)3.74(br d,J＝5.00Hz,2H)2.65(s,3H)2.09(t,J＝19.64Hz,3H)
实施例84：目标化合物I-166A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((2-(二氟(甲氧基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-166A的合成路线如下所示：
第一步：4-溴-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯的合成
在-70℃下，向二(三甲基硅)氨基锂(1M,40mL)的四氢呋喃溶液(30mL)加入乙酸乙酯(3.47g,39.4mmol)，并在-70℃下搅拌1小时。随后将二氟溴乙酸乙酯(4.00g,19.7mmol)缓慢滴加到反应液中，并在-70℃下搅拌1小时。反应结束后，反应液用饱和氯化铵溶液(70mL)淬灭。石油醚(30mL)萃取三次。有机相用0.3M稀盐酸(50mL)洗涤。无水硫酸钠干燥。过滤浓缩得到4-溴-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯。
第二步：(2Z)-2-(2-溴-2,2-二氟乙酰基)-5-(二甲氨基)戊-2,4-二烯酸乙酯的合成
在室温下，将4-溴-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(3.90g,15.9mmol)的乙酸酐(4.87g,47.7mmol)溶液缓慢滴加(E)-3-(二甲氨基)丙-2-烯醛(1.89g,19.1mmol)，将反应液在25℃下搅拌0.5小时。反应结束后加5％碳酸氢钠(150mL)水溶液稀释并搅拌0.5小时。二氯甲烷(40mL)萃取三次，有机相经过无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到(2Z)-2-(2-溴-2,2-二氟乙酰基)-5-(二甲氨基)戊-2,4-二烯酸乙酯。
第三步：2-(溴二氟甲基)烟酸乙酯的合成
在室温下，向(2Z)-2-(2-溴-2,2-二氟乙酰基)-5-(二甲氨基)戊-2,4-二烯酸乙酯(5.41g,16.6mmol)的甲醇(10mL)加入氨甲醇溶液(7M,14.7mL)。将反应液在55℃下搅拌0.5小时。反应结束后直接浓缩得到粗品。粗品柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0到5:1)得到2-(溴二氟甲基)烟酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):282.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝4.4Hz,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(dd,J＝4.4,7.8Hz,1H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)
第四步：2-(二氟甲氧基甲基)烟酸乙酯的合成
在室温下，向2-(溴二氟甲基)烟酸乙酯(1.00g,3.57mmol)的甲醇(15mL)加入三氟甲磺酸银(2.29g,8.93mmol)，将反应液在55℃下搅拌1小时。反应结束后，加入到饱和氯化铵溶液(70mL)和二氯甲烷(30mL)，过滤。有机相经过硫酸钠干燥，过滤浓缩得到2-(二氟甲氧基甲基)烟酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):232.1[M+H]+
第五步：(2-(二氟(甲氧基)甲基)吡啶-3-基)甲醇的合成
在0℃时，将四氢铝锂(2.5M,1.14mL)缓慢地向2-(二氟甲氧基甲基)烟酸乙酯(600mg,2.60mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中滴加，将反应液在25℃下搅拌0.5小时。反应结束后，在零度时缓慢滴加水(0.1mL)和15％氢氧化钠溶液(0.1mL)，将反应液在室温下搅拌0.5小时。过滤，有机相浓缩得到(2-(二氟(甲氧基)甲基)吡啶-3-基)甲醇。
LC-MS,M/Z(ESI):190.2[M+H]+
第六步：5-((2-(二氟(甲氧基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
在0℃下，向5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(130mg,590μmol)，(2-(二氟(甲氧基)甲基)吡啶-3-基)甲醇(179mg,9451μmol)和三苯基膦(248mg,945μmol)的甲苯(4mL)溶液缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(191mg,945μmol)，将反应在25℃下搅拌0.5小时。反应结束直接浓缩得到粗品。粗品通过柱层板(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到5-((2-(二氟(甲氧基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):392.2[M+H]+
第七步：5-((2-(二氟甲氧基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸的合成
在室温下，向5-((2-(二氟(甲氧基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(180mg,460μmol)的甲醇(3.00mL)溶液加入氢氧化钠(92.0mg,2.30mmol)的水溶(1mL)液，将反应液在50℃下搅拌3小时。反应结束后，将反应液用40mL水稀释和1M盐酸(4mL)，过滤，滤固通过真空干燥得到5-((2-(二氟甲氧基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸。
LC-MS,M/Z(ESI):364.1[M+H]+
第八步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((2-(二氟(甲氧基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
在室温下，向5-((2-(二氟甲氧基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸(80.0mg,220μmol)，(2S)-2-氨基-3-羟基-丙酰胺(37.1mg,264μmol)和二异丙基乙胺(56.9mg,440μmol)的N,N二甲基甲酰胺(2.5mL)溶液加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-YL)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(109mg,286μmol)，将反应液在25℃下搅拌1小时。反应结束后，反应液经过其经高效液相色谱制备纯化(色谱柱:Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相:溶剂A＝水+0.225％甲酸，B＝乙腈；梯度:18％-48％,12min)得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((2-(二氟(甲氧基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):450.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝4.8Hz,1H),8.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(dd,J＝4.0,7.6Hz,2H),7.54-7.46(m,2H),7.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.19(s,1H),6.98(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.29(s,2H),4.50-4.45(m,1H),3.80-3.70(m,6H),2.64(s,3H)
实施例85：目标化合物I-127A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-5-((4-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-127A的合成路线如下所示：
第一步：2-溴-4-(三氟甲基)烟酸甲酯的合成
在25℃下，把2-溴-4-(三氟甲基)烟酸(7.80g,28.9mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中，然后加入碳酸钾(7.99g,57.8mmol)和碘甲烷(8.20g,57.8mmol)，反应在25℃下搅拌1小时。反应完全后，用水(300mL)淬灭反应液，乙酸乙酯(200mL)进行萃取三次，合并有机层，用水(500mL)洗涤5次，无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到粗品，经薄层色谱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5:1，Rfp1为0.6)，得到2-溴-4-(三氟甲基)烟酸甲酯。
LC-MS,M/Z(ESI):283.9[M+H]+
第二步:(E)-2-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-(三氟甲基)烟酸甲酯的合成
氮气保护下，把2-溴-4-(三氟甲基)烟酸甲酯(6.50g,22.9mmol)溶解于1,4-二氧六环(60mL)中，在25℃下，然后加入2-乙氧羰基乙烯基硼酸嚬哪醇酯(7.04g,31.1mmol)，磷酸钾(14.6g,68.7mmol)和1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(1.67g,2.29mmol)，添加完毕后用氮气置换三次，然后升温到95℃，反应10小时。反应完全后，用水(50mL)淬灭反应液，乙酸乙酯(50mL)进行萃取三次。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到粗品，经薄层色谱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到(E)-2-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-(三氟甲基)烟酸甲酯和(E)-2-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-(三氟甲基)烟酸甲酯粗品。
LC-MS,M/Z(ESI):304.0[M+H]+
第三步：2-(3-乙氧基-3-氧丙基)-4-(三氟甲基)烟酸甲酯的合成
将(E)-2-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-(三氟甲基)烟酸甲酯(1.40g,4.62mmol)溶解在乙醇(30mL)中，然后在50℃以0.300mL/min的流速通过固定床(FLR1，5mL，填充催化剂0.5％Pd/Al2O3,WXSC1076,3.1g)，氢气压力为0.1MPa，5.9mL/min)。反应完成后，将反应液浓缩，粗品经薄层色谱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到2-(3-乙氧基-3-氧丙基)-4-(三氟甲基)烟酸甲酯。
LC-MS,M/Z(ESI):306.1[M+H]+
第四步：5-氧代-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-6-甲酸乙酯的合成
把2-(3-乙氧基-3-氧丙基)-4-(三氟甲基)烟酸甲酯(550mg,1.80mmol)溶解于四氢呋喃(15mL)中，然后在-20℃加入叔丁醇钾(1M,1.8mL)，反应于20℃搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物浓缩，得到5-氧代-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-6-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):274.1[M+H]+
第五步：4-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-5-酮的合成
把5-氧代-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-6-甲酸乙酯(450mg,1.65mmol)溶解于盐酸(6M,10mL)中，反应于70℃搅拌1小时。反应完全后，将反应混合物浓缩，得到4-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-5-酮。
LC-MS,M/Z(ESI):202.0[M+H]+
第六步：4-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-5-醇的合成
把4-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-5-酮(300mg,1.49mmol)溶解于无水甲醇(5mL)中，然后在0℃下，加入硼氢化钠(169mg,4.47mmol)，反应于0℃搅拌0.5小时。反应完全后，加入氯化铵水溶液(20mL)淬灭，加入乙酸乙酯(20mL)进行萃取三次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到粗品。采用薄层色谱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到4-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-5-醇。
LC-MS,M/Z(ESI):204.1[M+H]+
第七步：2-甲基-5-((4-三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-5-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
氮气保护下，把4-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-5-醇(120mg,591μmol)溶解于四氢呋喃(3mL)中，然后0℃下加入5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(144mg,654μmol)和三丁基膦(239mg,1.18mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(206mg,1.18mmol)，反应于0℃搅拌1小时。反应完全后，反应混合物于0℃下加入水溶液(10mL)，加入乙酸乙酯(10mL)进行萃取三次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到粗品。采用薄层色谱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到2-甲基-5-((4-三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-5-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
LC-MS,M/Z(ESI):406.1[M+H]+
第八步：2-甲基-5-((4-三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-5-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸的合成
把2-甲基-5-((4-三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-5-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(70.0mg,173μmol)溶解于四氢呋喃(5mL)和甲醇(1mL)中，然后加入2M氢氧化钠(2M,432μL)，反应于50℃搅拌6小时。反应完全后，将反应液浓缩，然后加水稀释，用1M盐酸调pH到2，再加入乙酸乙酯(20mL)进行萃取三次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到2-甲基-5-((4-三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-5-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸。
LC-MS,M/Z(ESI):378.0[M+H]+
第九步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-5-((4-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
把2-甲基-5-((4-三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-5-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸(70.0mg,186μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-YL)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(106mg,278μmol)，N,N-二异丙基乙胺(95.9mg,742μmol)和L-丝氨酰胺盐酸盐(39.1mg,278μmol)，反应于25℃搅拌1小时。反应完全后，直接制备纯化。其经高效液相色谱制备纯化(柱子:Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相:溶剂A＝水+0.225％甲酸，B＝乙腈；梯度:20％-50％,15.0min)，得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-5-((4-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):464.1[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ8.83(d,J＝5.20Hz,1H),7.63-7.70(m,2H),7.51(br d,J＝8.80Hz,2H),7.39-7.44(m,1H),7.20(br s,1H),6.93(br d,J＝8.80Hz,1H),6.06(br s,1H),4.76-5.26(m,1H),4.42-4.54(m,1H),3.75(br d,J＝4.80Hz,2H),3.21-3.28(m,1H),3.01-3.12(m,1H),2.67-2.75(m,1H),2.65(s,3H),2.19-2.31(m,1H).
实施例86：目标化合物I-130A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-130A的合成路线如下所示：
第一步：2-溴-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成
在0℃下，向N-溴代丁二酰亚胺(8.00g，44.9mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(712mg，3.75mmol)的二氯甲烷(56mL)溶液中加入6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(7.50g，37.4mmol)的二氯甲烷(22mL)溶液。将混合物在40℃下搅拌4小时。反应完全后，加水(100mL)淬灭反应液，乙酸乙酯(50mL)进行萃取三次。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品，经柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得到2-溴-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),4.71(dd,J＝7.6,3.2Hz,1H),3.91(dd,J＝18.4,7.6Hz,1H),3.50(dd,J＝18.4,2.0Hz,1H)
第二步：2-甲基-5-((1-氧代-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
向2-溴-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(5.30g,18.9mmol)的乙腈(106mL)溶液中加入碳酸钾(2.89g,20.8mmol)和5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(4.18g,18.9mmol)。将混合物在60℃下搅拌16小时。反应完全后，加水(100mL)淬灭反应液，乙酸乙酯(50mL)进行萃取三次。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品，经柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得到2-甲基-5-((1-氧代-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.62-7.65(m,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.02-7.05(m,1H),5.17(dd,J＝7.6,4.4Hz,1H),4.40(q,2H),3.83(dd,J＝17.2,7.6Hz,1H),3.29(dd,J＝17.2,4.0Hz,1H),1.43(t,3H).
第三步：2-甲基-5-((6-三氟甲基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二硫杂环戊环]-2-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
在0℃，氮气保护下，向2-甲基-5-((1-氧代-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(700mg,1.67mmol)、乙烷-1,2-二硫醇(394mg,4.18mmol)和4A分子筛(200mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟化硼乙醚(284mg,2.01mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。反应完全后，直接用薄层层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10:1，Rfp1为0.30)得到2-甲基-5-((6-三氟甲基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二硫杂环戊环]-2-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.62(d,J＝2.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.29-7.36(m,2H),6.88-7.02(m,1H),5.08(t,J＝4.9Hz,1H),4.34-4.49(m,2H),3.53-3.64(m,3H),3.40-3.51(m,2H),3.15-3.27(m,1H),2.76(s,3H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H)
第四步：2-甲基-5-((5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
在氮气保护下，向2-甲基-5-((6-三氟甲基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-[1,3]二硫杂环戊环]-2-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(200mg,404μmol)的乙醇(10mL)溶液中加入镍(118mg,2.02mmol)。并用氢气置换3次，于氢气(50Psi)，80℃下搅拌2小时。反应完全后，直接浓缩，得到粗品。其采用薄层层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得到2-甲基-5-((5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
第五步：2-甲基-5-((5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸的合成
向2-甲基-5-((5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(20.0mg,49.4μmol)的甲醇(5mL)溶液中加入氢氧化钠(2M,0.5mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。反应完全后，调节反应液pH至3，用乙酸乙酯(10mL)进行萃取三次。有机层用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到2-甲基-5-((5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸。
LC-MS,M/Z(ESI):375.1[M-H]+
第六步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
将2-甲基-5-((5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸(18.0mg,47.8μmol)、L-丝氨酰胺盐酸盐(13.4mg,95.6μmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(36.3mg,95.6μmol)和N,N-二异丙基乙胺(18.5mg,143μmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中。氮气保护下，于25℃下搅拌0.5小时。反应完全后，其直接经高效液相色谱制备纯化(柱子:Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相:溶剂A＝水+0.225％甲酸，B＝乙腈；梯度:38％-68％,15.0min)纯化得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):463.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(s,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(d,J＝8.9Hz,2H),7.29(d,J＝2.5Hz,1H),7.16(br d,J＝6.5Hz,1H),6.90(br d,J＝1.6Hz,1H),6.82-6.88(m,1H),5.54(br s,1H),5.22-5.34(m,1H),4.64-4.73(m,1H),4.25-4.38(m,1H),3.72-3.85(m,1H),3.42-3.53(m,2H),3.24-3.33(m,2H),2.75(s,3H)
实施例87：目标化合物I-158的制备
N-(2-(S-甲磺酰亚胺基)乙基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-158的合成路线如下所示：
第一步：2-甲基-N-(2-(甲硫基)乙基)-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸(200mg，0.56mmol)溶于N,N二甲基甲酰胺(4mL)，然后依次加入2-(甲基硫烷基)乙-1-胺(56.4mg，0.62mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(433.3mg,1.13mmol)和N,N-二异丙基乙胺(184.1mg，1.42mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向粗产品中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(PE/EtOAc＝1/1,V/V)得到2-甲基-N-(2-(甲硫基)乙基)-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
第二步：N-(2-(S-甲磺酰亚胺基)乙基)-2-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
将2-甲基-N-(2-(甲硫基)乙基)-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺(160mg，0.37mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和甲醇(2mL)中，然后依次加入氨基甲酸铵(43.3mg，0.55mmol)和(二乙酰氧基碘)苯(238.2mg，0.74mmol)。室温下反应2小时，LC-MS显示反应完成，向反应液中加入适量的水，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩旋干得到粗产品，粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM PrepC18 OBDTM 5μm,30X 150mm,流动相:溶剂A＝水+0.5％甲酸，B＝乙腈；梯度:35％乙腈)分离得到2-甲基-N-(2-(甲硫基)乙基)-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LCMS,M/Z(ESI):456.20[M+H]+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝4.2Hz,1H),8.27(d,J＝7.8Hz,1H),8.17(t,J＝5.4Hz,1H),7.80(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.50(d,J＝9.0Hz,1H),7.44(d,J＝1.8Hz,1H),6.98(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),5.32(s,2H),3.92(s,1H),3.74(q,J＝6.6Hz,2H),3.40–3.35(m,2H),2.99(s,3H),2.63(s,3H).
实施例88：目标化合物I-137A的制备
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((异喹啉-5-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-137A的合成路线如下所示：
第一步：2-甲基-5-((异喹啉-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成
将5-溴异喹啉(200mg,0.96mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL),然后依次加入5-羟基-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(253.8mg,1.15mmol),碘化亚铜(18.4mg,0.09mmol),N,N-二甲基甘氨酸(19.7mg,0.19mmol)和碳酸铯(624mg,1.92mmol)，接着在氮气保护下110℃搅拌16小时。LC-MS显示反应完成，将反应液浓缩得到粗产品，接着向粗产品中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取三次，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品用层析柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1，v/v)，得到2-甲基-5-((异喹啉-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。
后续几步反应参考实施例71中化合物I-103A的合成路线，用2-甲基-5-((异喹啉-5-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯替代2-甲基-5-(喹啉-5-基氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯合成得到N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((异喹啉-5-基)氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):406.3[M+H]+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.57(d,J＝5.4Hz,1H),8.04(d,J＝6.0Hz,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(d,J＝9.0Hz,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝1.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.14(s,1H),7.11(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.07(d,J＝7.8Hz,1H),4.96(t,J＝6.0Hz,1H),4.44-4.41(m,1H),3.69(t,J＝5.4Hz,2H),2.68(s,3H).实施例89：目标化合物I-151的制备
5-((2-氰基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-151的合成路线如下所示：
第一步：3-((5-((2-氰基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
室温下，将5-((2-氰基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(150mg，0.43mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，然后依次加入3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(79.9mg，0.43mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(326.8mg，0.86mmol)和N,N-二异丙基乙胺(138.6mg，1.07mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向粗产品中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干，粗品通过柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，V/V)得到3-((5-((2-氰基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
第二步：5-((2-氰基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将3-((5-((2-氰基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.28mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，然后加入三氟乙酸(1mL)，室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。将反应液浓缩的到粗产品，粗产品通过高效液相(Column:SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm,30X 150mm，流动相:溶剂A＝水+0.5％甲酸，B＝乙腈；梯度:30％乙腈)分离得到5-((2-氰基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):413.4[M+H]+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝4.6Hz,1H),8.62(d,J＝8.3Hz,1H),8.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.97(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),5.02(s,1H),3.85–3.71(m,4H),3.23–3.15(m,2H),3.36(d,J＝14.4Hz,1H),2.62(s,3H).
实施例90：目标化合物I-152的制备
5-((2-氰基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
参考实施例89中化合物I-151的制备，用4-氨基-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，合成得到5-((2-氰基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):449.4[M+H]+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝4.6Hz,1H),8.62(d,J＝8.3Hz,1H),8.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.97(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),5.02(s,1H),3.85–3.71(m,4H),3.36(d,J＝14.4Hz,2H),2.62(s,3H).
实施例91：目标化合物I-153的制备
5((2-氰基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
目标化合物I-153的合成路线如下所示：
第一步：5((2-氰基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
室温下，将5-((2-氰基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸(100mg，0.29mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，然后依次加入1-甲基哌啶-4-胺(33.1mg，0.29mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(220.9mg，0.58mmol)和N,N-二异丙基乙胺(9.37mg，0.72mmol)。室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完成。向粗产品中加入水(10mL)，再用二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品，将粗产品通过高效液相(Column:SunFireTMPrep C18OBDTM 5μm,30X 150mm，流动相:溶剂A＝水+0.5％甲酸，B＝乙腈；梯度:20％乙腈)分离得到5((2-氰基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):484.3[M+H]+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝4.8Hz,1H),8.54(d,J＝7.8Hz,1H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.99(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),7.67(dd,J＝13.2,5.4Hz,2H),7.31(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),3.82–3.77(m,1H),2.83(d,J＝10.8Hz,2H),2.61(s,3H),2.24(s,3H),2.14(t,J＝10.8Hz,2H),1.85(dd,J＝13.2,2.4Hz,2H),1.65-1.58(m,2H).
实施例92：目标化合物I-156的制备
5-((2-氰基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-N-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
参考实施例91中化合物I-153的制备，用1-环丙基哌啶-4-胺替代1-甲基哌啶-4-胺，合成得到5-((2-氰基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-N-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):467.3[M+H]+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝4.8Hz,1H),8.54(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.99(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.68(d,J＝9.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.31(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),3.81–3.76(m,1H),2.92(d,J＝11.4Hz,2H),2.61(s,3H),2.27(t,J＝10.8Hz,2H),1.82(d,J＝10.8Hz,2H),1.63–1.59(m,1H),1.52-1.46(m,2H),0.42–0.39(m,2H),0.29–0.27(m,2H).
实施例93：目标化合物I-154的制备
5-((2-氰基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-N-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
参考实施例89中化合物I-151的制备，用4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯替代3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，合成得到5-((2-氰基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-N-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):463.2[M+H]+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝4.8Hz,1H),8.53(d,J＝8.4Hz,1H),8.38(d,J＝9.0Hz,1H),7.98(dd,J＝8.4,5.4Hz,1H),7.70(d,J＝9.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.32(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),4.52-4.45(m,1H),3.17–3.10(m,1H),2.93(d,J＝12.6Hz,1H),2.85(dd,J＝30.6,13.8Hz,1H),2.65–2.59(m,4H),1.84–1.80(m,1H),1.73-1.66(m,1H).
实施例94：目标化合物I-155的制备
5-((2-氰基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-N-(4-(羟甲基)氧杂环己烷-4-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
参考实施例91中化合物I-153的制备，用(4-氨基氧杂环己烷-4-基)甲醇替代1-甲基哌啶-4-胺，合成得到5-((2-氰基吡啶-3-基)二(氟)甲氧基)-N-(4-(羟甲基)氧杂环己烷-4-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
LC-MS,M/Z(ESI):458.3[M+H]+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝4.8Hz,1H),8.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.99(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.67(dd,J＝8.4,1.8Hz,2H),7.57(s,1H),7.31(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),4.89(t,J＝5.4Hz,1H),3.72-3.69(m,2H),3.65(d,J＝5.4Hz,2H),3.65-3.59(m,2H),2.66(s,3H),2.15(d,J＝13.2Hz,2H),1.66–1.60(m,2H).
实施例95：目标化合物I-22A1&I-22A2的制备
第一步：N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(((7S)-1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-7-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺&N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(((7R)-1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-7-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺的合成
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(((7S)-1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-7-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-(((7R)-1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-7-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
将N-((2S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((1-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-7-基)氧基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺用SFC拆分：(column:DAICELCHIRALPAK AS(250mm*30mm,10μm)；mobile phase:[CO2-甲醇(0.1％氨水)]；B％:20％,等梯度洗脱)得到2个峰。浓缩得到P1保留时间为1.488min，P2保留时间为1.571min。
在本文中，I-22A1表示保留时间为1.488min的化合物，I-22A2表示保留时间为1.571min的化合物。
LC-MS,M/Z(ESI)：464.4[M+H]+
实施例96：目标化合物I-35A&I-35B的制备
N-((2R)-1-氨基-3-羟基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
N-((2S)-1-氨基-3-羟基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将N-((2R)-1-氨基-3-羟基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-5-((二氟(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺用SFC拆分：SFC(condition:column:DAICEL CHIRALPAKIM(250mm*30mm,10μm)；流动相：[CO2-异丙醇(0.1％氨水)]；B％:35％,等梯度洗脱)得到2个峰。浓缩得到P1保留时间为1.933min，P2保留时间为2.006min。
在本文中，I-35A表示保留时间为1.933min的化合物，I-35B表示保留时间为2.006min的化合物。
实施例97：以下化合物的制备可以参考上式化合物的制备方法得到。
生物测试
可使用下述测试方法。
测试例1：荧光探针检测化合物对TRPM3离子通道抑制活性
HEK293-Human TRPM3及HEK293-Mouse TRPM3α2稳转细胞系构建：HEK293-HumanTRPM3及HEK293-Mouse TRPM3α2稳转细胞系构建：合成Human TRPM3(NM_001366141)编码区序列，及Mouse TRPM3α2(NM_001035242)编码区序列，将它们分别插入pcDNA3.1Zeo(+)空载的BamHI位点及NotI位点之间，得到过表达质粒pcDNA3.1 Zeo(+)-Human TRPM3及pcDNA3.1Zeo(+)-Mouse TRPM3α2。将这两种过表达质粒分别转染入HEK293细胞内，24小时后更换新鲜培养基，并添加Zeocin(#ant-zn-05，InvivoGen)筛选抗生素至终浓度200μg/mL，一周后得到稳转细胞库，经单克隆挑选，得到稳转细胞系HEK293-Human TRPM3和HEK293-MouseTRPM3α2。
将处于对数生长期的HEK293-Human TRPM3细胞，及HEK293-Mouse TRPM3α2细胞，加入终浓度1μM的Fluo-4 AM(#HY-101896，MCE)染料37℃孵育60分钟，随后用0.25％胰酶-EDTA(#25200-072，Gibco)溶液将其消化成单细胞悬液，离心后用不含钙离子的Krebs-Ringer缓冲液(#G0430，Solarbio)重悬细胞。在黑色384孔板中加入不同浓度的待测化合物，及终浓度为50μM的硫酸孕烯醇酮(#HY-B1739，MCE)，并加入含有钙离子的Krebs-Ringer缓冲液，使钙离子的终浓度为2.4mM，以2000细胞/孔的密度将细胞加入各待测孔，最后于多功能酶标仪(Perkin Elmer)上检测荧光信号，激发光波长为485nm，发射光检测波长为526nm。计算各检测孔化合物抑制率＝{1-[(待测化合物样品RFU-阳性抑制剂RFU)/(溶剂样品RFU-阳性抑制剂RFU)]}*100％，使用GraphPad Prism8软件计算出IC50数值，X：化合物浓度的对数值；Y：抑制率。
实验结果表明，本发明化合物具有较强的抑制TRPM3离子通道活性。
测试例2：膜片钳检测化合物对TRPM3离子通道抑制活性
HEK293-Human TRPM3及HEK293-Mouse TRPM3α2稳转细胞系构建：HEK293-HumanTRPM3及HEK293-Mouse TRPM3α2稳转细胞系构建：合成Human TRPM3(NM_001366141)编码区序列，及Mouse TRPM3α2(NM_001035242)编码区序列，将它们分别插入pcDNA3.1Zeo(+)空载的BamHI位点及NotI位点之间，得到过表达质粒pcDNA3.1 Zeo(+)-Human TRPM3及pcDNA3.1Zeo(+)-Mouse TRPM3α2。将这两种过表达质粒分别转染入HEK293细胞内，24小时后更换新鲜培养基，并添加Zeocin(#ant-zn-05，InvivoGen)筛选抗生素至终浓度200μg/mL，一周后得到稳转细胞库，经单克隆挑选，得到稳转细胞系HEK293-Human TRPM3和HEK293-MouseTRPM3α2。
膜片钳检测前，HEK293-Human TRPM3细胞用胰酶消化成单细胞悬液，将8×103细胞铺到细胞爬片上，在24孔板中培养(培养基终体积为500μL)，18个小时后，进行膜片钳检测。当全细胞记录的TRPM3电流稳定后开始给药，每个药物浓度作用至电流至稳定后检测下一个浓度，每一个测试化合物检测至少两个浓度(10nM和1000nM)。将铺有细胞的盖玻片置于倒置显微镜下的记录浴槽中，空白对照外液以及待测化合物工作液利用重力灌流的方法从低浓度到高浓度依次流经记录浴槽从而作用于细胞，在记录中利用蠕动泵进行液体交换。每一个细胞在不含化合物的外液中检测到的电流作为自己的对照组。每个浓度至少使用二个细胞独立重复检测二次。所有电生理试验在室温下进行。
计算抑制率：将每一个药物浓度作用后的TRPM3电流和激动剂CIM0216 10μM诱导出的电流归一化然后计算每一个药物浓度对应的抑制率*100％，并对每一个浓度抑制率计算平均数(Mean)和标准误差(SE)。计算IC50：Y＝1/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))，采用GraphPad Prism软件对浓度效应曲线进行非线性拟合，并用以上方程计算化合物的IC50值。
受试化合物的活性描述于下表中。活性范围A、B和C是指在膜片钳检测中的IC50值，如下：“A”：IC50＜1μM；“B”：1μM≤IC50≤20μM；“C”：IC50＞20μM。
表1.受试化合物对TRPM3离子通道抑制活性
实验结果表明，本发明化合物具有较强的抑制TRPM3离子通道活性。
测试例3：钙流试验检测化合物对TRPM3离子通道抑制活性
采用FLIPR Calcium 6Assay Kit(Molecular Devices,R8191)和FLIPR Pentainstrument(Molecular Devices,5)进行检测的。将稳定转染TRPM3受体的HEK细胞(贴壁细胞)在10cm培养皿中培养传代，在实验前约24h消化离心后用铺板培养基(DMEM+10％FBS)重悬并计数，在384孔板(Corning,3764)中每孔铺1.2×104细胞，体积为25μL，置于5％CO2，37℃培养箱中培养16-20h。按照FLIPR Calcium 6Assay Kit试剂盒说明书配制AssayBuffer，同时用Assay Buffer稀释Component A至2×loading buffer待用。倒扣离心去掉384孔板中的培养基，加入20μL Assay Buffer。取配制好的2×loading buffer加入20μL/well到相应实验孔中，离心后置于37℃避光孵育2h。配制5×的阳性化合物和激动剂CIM-0216混合液。通过ECHO设备(LABCYTE,655)分别将5×的阳性化合物以及2.5mM CIM-0216打100nL/孔至source板(Nunc,264573)，之后每孔加入20μL Assay Buffer。孵育结束后，利用FLIPR Penta仪器取10μL配制好的化合物加入至各实验孔，检测荧光信号(激发光波长470nm-495nm，发射波长515nm-575nm)。以阳性药最高浓度数据作为100％抑制率，DMSO数据作为0％抑制率，绘制信号值与化合物浓度曲线，采用XLFit软件的非线性回归方法进行曲线拟合及IC50计算。
受试化合物的活性描述于下表中。活性范围A、B和C是指在钙流试验检测中的IC50值，如下：“A”：IC50＜1μM；“B”：1μM≤IC50≤20μM；“C”：IC50＞20μM。
表2.受试化合物在钙流试验中对TRPM3的抑制活性
实验结果表明，本发明化合物具有较强的抑制TRPM3离子通道活性。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (15)

1.式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、氧化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，R1选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、-ORa、-OC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)-NRa-、-S(＝O)2-NRa-、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
L选自-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-P(＝O)(Ra)-；
R2选自NR21R22；
R21、R22各自独立地选自氢、氘、羟基、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、氧代(＝O)、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6亚烷基-OH、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝NH)S(＝O)2Ra、-S(＝NRa)(＝O)Ra；
或者，R21、R22与其附接的N原子形成4-8元杂环烷基、5-8元杂芳基；所述4-8元杂环烷基、5-8元杂芳基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；
R3选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
m选自1、2、3；
M选自键、-O-、-S(＝O)Ra-、-S(＝O)2Ra-、-S(＝O)NRa-、-S(＝O)2NRa-、-C(＝O)Ra-、-C(＝O)ORa-、-C(＝O)NRa-、C1-C6亚烷基、-C1-C6亚烷基-S-、-C1-C6亚烷基-NRa-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-、C1-C6卤代亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚烷基氧基、C0-C6亚烷基-3-6元环烷基-O-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元杂环烷基-O-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元环烷基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元杂环烷基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-6-8元芳基-C0-C6亚烷基；所述C1-C6亚烷基、-C1-C6亚烷基-S-、-C1-C6亚烷基-NRa-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-、C1-C6卤代亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚烷基氧基、C0-C6亚烷基-3-6元环烷基-O-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元杂环烷基-O-C0-C6亚烷基、C0-C6烷基-3-6元环烷基-C0-C6烷基、C0-C6烷基-3-6元杂环烷基-C0-C6烷基、C0-C6亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-6-8元芳基-C0-C6亚烷基任选地被1、2、3、4、5个Rm取代；所述Rm各自独立地选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
环A选自3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基；
R4选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
或，两个R4与其连接的C原子形成3-7元环烷基、3-7元杂环烷基；所述3-7元环烷基、3-7元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
n选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9；
Ra、Rb各自独立地选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
当M选自C1-C5亚烷基氧基，所述C1-C5亚烷基氧基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基，-L-R2选自-C(＝O)-NHR22时，所述R22选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基被羟基和-C(＝NH)S(＝O)2Ra取代，或，所述C1-C6烷基被-OC(＝O)NH2和-C(＝O)NRaRb取代，或，所述C1-C6烷基被羟基和-S(＝NRa)(＝O)Ra取代，或，所述C1-C6烷基被-S(＝NRa)(＝O)Ra取代。
2.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、氧化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
其中，M选自-S(＝O)NRa-、-S(＝O)2NRa-、-C(＝O)ORa-、C1-C6亚烷基氧基、C0-C6亚烷基-3-6元环烷基-O-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元杂环烷基-O-C0-C6亚烷基；所述C1-C6亚烷基氧基、C0-C6亚烷基-3-6元环烷基-O-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元杂环烷基-O-C0-C6亚烷基任选地被1、2、3、4、5个Rm取代；所述Rm各自独立地选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
当M选自C1-C5亚烷基氧基，所述C1-C5亚烷基氧基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：氘、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基，-L-R2选自-C(＝O)-NHR22时，所述R22选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基被羟基和-C(＝NH)S(＝O)2Ra取代，或，所述C1-C6烷基被-OC(＝O)NH2和-C(＝O)NRaRb取代，或，所述C1-C6烷基被羟基和-S(＝NRa)(＝O)Ra取代，或，所述C1-C6烷基被-S(＝NRa)(＝O)Ra取代；
所述环A、R1、R2、R3、R4、L、m和n具有权利要求1所述的定义。
3.如权利要求1、权利要求2所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、氧化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述选自被n个R4取代3-14元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基；
和/或，所述环A选自3-14元杂环烷基单环、7-14元杂环烷基双环、6-10元芳基单环、7-10元芳基双环、5-10元杂芳基单环、8-10元杂芳基双环；所述3-14元杂环烷基单环、7-14元杂环烷基双环、5-10元杂芳基单环、8-10元杂芳基双环含有1、2、3或4个杂原子；所述杂原子选自N、O、S；且所述N和S原子可以为其氧化物形式；
和/或，所述环A选自其中虚线表示单键或双键；X1、X2、X3、X4、X5和X6各自独立地选自NR4、CR4、CR4R4、C、N、N氧化物、O、S；环B和环D各自独立地选自苯环、7-10芳环、5-10元杂芳环、4-8元杂环烷基、4-8元环烷基；所述杂原子选自N、O、S；且所述N和S原子可以为其氧化物形式；
和/或，所述环A选自其中选自 其中虚线表示单键或双键；Y1、Y2、Y3、Y4、Y7、Y8、Y9、Y10各自独立地选自NR4、C、CR4、CR4R4、N、N氧化物、O、S；Y5和Y6各自独立地选自NR4、CR4、C、N；或者，CR4R4中两个R4与其连接的C原子形成3-4元环烷基、3-4元杂环烷基；
和/或，所述环A选自其中选自 其中虚线表示单键或双键；Y1、Y2、Y3、Y4、Y7、Y8各自独立地选自C、CR4、CR4R4、NR4、N、N氧化物；Y6选自N、CR4、C；Y9选自NR4、N、N氧化物、CR4R4、CR4、O、S；
和/或，所述环A选自呋喃、吡咯、噻吩、噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、二氢吡咯、二氢吡唑、二氢咪唑、二氢三氮唑、二氢四氮唑、二氢三唑基、二氢四唑基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡嗪基、二氢吡嗪基、四氢嘧啶基、二氢嘧啶基、四氢吡咯、四氢吡唑、四氢咪唑、哌啶、哌嗪、六氢哒嗪、六氢嘧啶、苯并环戊基、苯并环己基、四氢喹啉、四氢异喹啉、喹啉、异喹啉、二氢色烯、二氢异色烯、吲哚、苯并呋喃、吡啶并呋喃、二氢呋喃并吡啶、苯环、茚、萘、吡啶并环戊基、吡啶并环己基、吡啶并哌啶、嘧啶并哌啶、哒嗪并哌啶、吡嗪并哌啶、苯并四氢吡咯、四氢萘啶、吡啶并环戊烷螺环丙烷、吡啶并三氮唑、吡啶并四氢呋喃、三氮唑并哌嗪、苯并吡唑、苯并吡啶、吡啶并四氢吡咯、吲唑、苯并咪唑、嘧啶并吡咯、吡啶并吡啶、吡啶并吡咯、哒嗪并吡咯、噻唑并环戊基，及其N氧化物；
和/或，所述环A选自吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、噻二唑、苯、苯并环戊基、苯并环己基、苯并吡啶、苯并吡唑、苯并咪唑、四氢喹啉、四氢异喹啉、吡啶并环戊基、吡啶并环己基、吡啶并哌啶、吡啶并吡啶、哒嗪并吡咯、吡啶并呋喃、
和/或，所述R4选自氘、氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基；
和/或，所述R4选自氘、氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢吡咯、四氢呋喃；所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢吡咯、四氢呋喃任选地1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氧代；
和/或，所述R4选自氘、氢、卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基；所述C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基任选地被1、2、3、4、5个选自下列基团的取代基取代：F、羟基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氧代；
和/或，所述R4选自氘、氢、F、Cl、氰基、甲基、-C(＝O)NH2、-CF3、-CHF2、-CH2F、
和/或，所述n选自0、1、2、3、4；
和/或，所述选自苯、
4.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、氧化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述M选自键、-O-、-S(＝O)2Ra-、-S(＝O)2NRa-、-C(＝O)NRa-、-C1-C6亚烷基-S-、-C1-C6亚烷基-NRa-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-、C1-C6亚烷基、C1-C6亚烷基氧基、C0-C3亚烷基-3-6元环烷基-O-C0-C3亚烷基、C0-C3亚烷基-3-6元杂环烷基-O-C0-C3亚烷基、C2-C6亚烯基、C0-C3亚烷基-3-6元环烷基-C0-C3亚烷基、C0-C3亚烷基-3-6元杂环烷基-C0-C3亚烷基、C0-C3亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C3亚烷基；所述-C1-C6亚烷基-S-、-C1-C6亚烷基-NRa-、-C1-C6亚烷基-S(＝O)2-、C1-C6亚烷基、C1-C6亚烷基氧基、C0-C3亚烷基-3-6元环烷基-O-C0-C3亚烷基、C0-C3亚烷基-3-6元杂环烷基-O-C0-C3亚烷基、C2-C6亚烯基、C0-C3亚烷基-3-6元环烷基-C0-C3亚烷基、C0-C3亚烷基-3-6元杂环烷基-C0-C3亚烷基、C0-C3亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C3亚烷基任选地被1、2、3、4、5个Rm取代；
和/或，所述M选自键、-O-、-S(＝O)2NRa-、-C(＝O)NRa-、-C1-C3亚烷基-S-、-C1-C3亚烷基-NRa-、-C1-C3亚烷基-S(＝O)2-、C1-C3亚烷基、C1-C3亚烷基氧基、3-6元环烷基-O-、3-6元杂环烷基-O-、C2-C4亚烯基、C0-C3亚烷基-3-6元环烷基-C0-C3亚烷基、C0-C3亚烷基-3-6元杂环烷基-C0-C3亚烷基、C0-C6亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C6亚烷基；所述-C1-C3亚烷基-S-、-C1-C3亚烷基-NRa-、-C1-C3亚烷基-S(＝O)2-、C1-C3亚烷基、C1-C3亚烷基氧基、3-6元环烷基-O-、3-6元杂环烷基-O-、C2-C4亚烯基、C0-C3亚烷基-3-6元环烷基-C0-C3亚烷基、C0-C3亚烷基-3-6元杂环烷基-C0-C3亚烷基、C0-C6亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C6亚烷基任选地被1、2、3、4、5个选自Rm取代；
和/或，所述M选自-S(＝O)NRa-、-S(＝O)2NRa-、-C(＝O)ORa-、C1-C6亚烷基氧基、C0-C6亚烷基-3-6元环烷基-O-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元杂环烷基-O-C0-C6亚烷基；所述C1-C6亚烷基氧基、C0-C6亚烷基-3-6元环烷基-O-C0-C6亚烷基、C0-C6亚烷基-3-6元杂环烷基-O-C0-C6亚烷基任选地被1、2、3、4、5个Rm取代；
和/或，所述Rm选自氘、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；
和/或，所述Rm选自F；
和/或，所述M中5-8元杂芳基含有1、2、3个相同或不同的杂原子；所述杂原子选自N、O、S；
和/或，所述M选自键、-O-、-S(＝O)2NH-、-C(＝O)NH-、-CH2-S-、-CH2-NH-、-CH2-N(CH3)-、-CH2-S(＝O)2-、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、-CF2-、-CHF-、-CH2CHF-、-CH2CF2-、-CH2-O-、-CHF-O-、-CF2-O-、环丙基-O-、环丁基-O-、氧杂环丁基-O-、氮杂环丁基-O-、亚乙烯、亚丙烯、C0-C3亚烷基-3-5元环烷基-C0-C3亚烷基、C0-C3亚烷基-3-5元杂环烷基-C0-C3亚烷基、C0-C3亚烷基-5-8元杂芳基-C0-C3亚烷基；
和/或，所述M中5-8元杂芳基选自呋喃、吡咯、噻吩、噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、三嗪；
和/或，所述M中3-6元环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
和/或，所述M中3-6元杂环烷基含有1、2、3个相同或不同的杂原子；所述杂原子选自N、O、S；
和/或，所述M中3-6元杂环烷基选自氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯、哌啶、哌嗪；
和/或，所述M选自键、-O-、-S(＝O)2NH-、-C(＝O)NH-、-CH2-S-、-CH2-NH-、-CH2-N(CH3)-、-CH2-S(＝O)2-、亚甲基、亚乙基、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2CF2-、-CH＝CH-、-CH2-O-、-CF2-O-、-CF2-NH-、-CH2-N(CH3)-、
和/或，所述M选自-S(＝O)2NH-、-CH2-O-、-CF2-O-、
5.如权利要求1、权利要求2所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、氧化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
所述环A、R1、R3、R4、Ra、R21、R22、L、m和n具有权利要求1所述的定义，其中，R21、R22、L满足下列任一个条件：
a)当L选自-C(＝O)-，R21选自氢，R22选自C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基被羟基和-C(＝NH)S(＝O)2Ra取代；
b)L选自-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-P(＝O)(Ra)-；
c)当L选自-C(＝O)-，R21选自氢，R22选自C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基被-OC(＝O)NH2和-C(＝O)NRaRb取代；
d)当L选自-C(＝O)-，R21选自氢，R22选自C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基被羟基和-S(＝NRa)(＝O)Ra取代；
e)当L选自-C(＝O)-，R21选自氢，R22选自C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基被-S(＝NRa)(＝O)Ra取代。
6.如权利要求3所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、氧化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
其中，虚线表示单键或双键；
X2、X3、X4、X5和X6各自独立地选自NR4、CR4、CR4R4、C、N、N氧化物；Y1、Y2、Y3、Y4、Y7、Y8各自独立地选自CR4、N、N氧化物、CR4R4、NR4、C；Y9和Y10各自独立地选自CR4、N、N氧化物、CR4R4、NR4、O、S；
和/或，X2、X3、X4、X5和X6中至少有一个选自N；
和/或，Y1、Y2、Y3、Y4、Y7和Y8中至少有一个选自N；
和/或，式II-2A、II-2B、II-2K、II-2L、II-2M、II-2N化合物具有如下结构：
其中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y8中至少有一个选自N；
M、R1、R2、R3、R4、L、m和n具有权利要求1所述的定义。
7.如权利要求1或权利要求6所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、氧化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述L-R2选自L-NR21R22；
所述R21、R22各自独立地选自氢、羟基、-S(＝O)2Ra、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基；
所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、氧代(＝O)、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6亚烷基-OH、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、3-14元杂环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-C(＝NH)S(＝O)2Ra、-S(＝NRa)(＝O)Ra；
和/或，R21、R22与其附接的N原子形成4-8元杂环烷基、5-8元杂芳基；所述4-8元杂环烷基、5-8元杂芳基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：羟基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；
和/或，R21、R22与其附接的N原子形成N杂环丁烷、吡咯、四氢吡咯、哌啶、吡啶；所述N杂环丁烷、吡咯、四氢吡咯、哌啶、吡啶任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：羟基、F、Cl、甲基、CF3。
和/或，所述R21、R22各自独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基，所述C1-C6烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、氧代(＝O)、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6亚烷基-OH、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝NH)S(＝O)2Ra、-S(＝NRa)(＝O)Ra；
和/或，所述L选自-C(＝O)-、-S(＝O)2-；
和/或，所述L-R2选自-C(＝O)-NHR22、-S(＝O)2-NHR22；所述R22选自C1-C6烷基、3-6元环烷基和3-6元杂环烷基，所述C1-C6烷基、3-6元环烷基和3-6元杂环烷基任选地被1、2、3个选自下列取代基取代：氘、羟基、卤素、氧代(＝O)、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3亚烷基-OH、C1-C3烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝NH)S(＝O)2Ra、-S(＝NH)(＝O)Ra；
和/或，所述L-R2选自-C(＝O)-NHR22、-S(＝O)2-NHR22；所述R22选自C1-C6烷基、3-6元环烷基和3-6元杂环烷基，所述C1-C6烷基、3-6元环烷基和3-6元杂环烷基任选地被1、2、3个选自下列取代基取代：氘、F、羟基、氧代(＝O)、三氟乙基、C1-C3亚烷基-OH、甲氧基、环丙基、环丁基、-OC(＝O)NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝NH)S(＝O)2CH3、甲基、氘代甲基(-CD3)、-S(＝NH)(＝O)CH3；
和/或，所述L-R2选自
和/或，所述L-R2选自
8.如权利要求1或权利要求5-6中任一项所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、氧化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R3选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；所述C1-C3烷基、C1-C3烷氧基任选地被1、2、3个选自下列取代基取代：羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
和/或，所述R3选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基；
和/或，所述R3选自氢、F、。
9.如权利要求1或权利要求5-6中任一项所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、氧化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R1选自氘、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基任选地被1、2、3、4、5个选自下列取代基取代：羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
和/或，所述R1选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基；
和/或，所述R1选自氢、甲基、F。
10.如权利要求1所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、氧化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物包括：
11.如权利要求1所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、氧化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物包括：
I-121A
12.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：如权利要求1-11中任一所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、氧化物、药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体。
13.如权利要求1-11中任一所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、氧化物、药学上可接受的盐或前药或权利要求11所述的药物组合物的用途，所述用途包括：
作为TRPM3拮抗剂；
和/或，预防和/或治疗TRPM3介导的疾病；
和/或，制备作为TRPM3拮抗剂的药物、药物组合物或制剂。
14.如权利要求13所述的用途，其特征在于，所述疾病为疼痛或癫痫。
15.如权利要求14所述的用途，所述疾病为伤害性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、慢性疼痛、癫痫。
CN202510880736.0A 2024-06-28 2025-06-27 一种苯并呋喃类化合物作为trpm3拮抗剂 Pending CN121226339A (zh)

Applications Claiming Priority (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202410866369 2024-06-28
CN2024108663694 2024-06-28
CN202411174081 2024-08-23
CN2024111740817 2024-08-23
CN202411392941 2024-09-30
CN2024113929414 2024-09-30
CN202411657894 2024-11-19
CN2024116578941 2024-11-19
CN202510120872 2025-01-24
CN202510120872X 2025-01-24
CN2025105593177 2025-04-29
CN202510559317 2025-04-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN121226339A true CN121226339A (zh) 2025-12-30

Family

ID=98155517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202510880736.0A Pending CN121226339A (zh) 2024-06-28 2025-06-27 一种苯并呋喃类化合物作为trpm3拮抗剂

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN121226339A (zh)
WO (1) WO2026002237A1 (zh)

Also Published As

Publication number Publication date
WO2026002237A1 (zh) 2026-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7451765B2 (ja) Ｃｄｋ阻害剤としてのピリジンアセトアミド系誘導体、その調製方法及び用途
TWI757256B (zh) 轉染過程重排之抑制劑
JP7001682B2 (ja) 置換１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オン及びＧＬＵＮ２Ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用
KR102426043B1 (ko) 액티빈 수용체 유사 키나아제의 저해제
US20230226062A1 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
TWI848925B (zh) 肌旋蛋白激酶抑制劑
JP2021193099A (ja) 置換４−アザインドール及びｇｌｕｎ２ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用
TW201127385A (en) N-containing heteroaryl derivatives as JAK3 kinase inhibitors
KR20140050028A (ko) 포스포디에스테라제 타입 １０ａ의 신규한 억제제 화합물
TW202509031A (zh) Ｃｄｋ抑制劑萘啶化合物
CA3085460A1 (en) Aryl-bipyridine amine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
TW202200575A (zh) 一種免疫抑制劑、其製備方法和應用
TW202115080A (zh) 氮雜芳基化合物及其應用
JP2022554385A (ja) Ｗｄｒ５阻害剤及び調節剤
CN117377675A (zh) 含有并环或螺环的布鲁顿酪氨酸激酶降解剂
EP2285375B1 (en) spiroazaindole compounds as HIF propylhydroxylase inhibitors
CN119301123B (zh) Hpk1抑制剂及其在医药上的应用
CA2937012A1 (en) Fused pyrazole derivative
CN114096533B (zh) 一种三并环类化合物，包含其的药物组合物，其制备方法及其用途
JP7467349B2 (ja) 新規ヘテロ芳香族アミド誘導体及びそれを含有する医薬
WO2024263957A1 (en) Positive modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4
CN115427409B (zh) 作为trpv4拮抗剂的嘧啶-4(3h)-酮衍生物
CN121226339A (zh) 一种苯并呋喃类化合物作为trpm3拮抗剂
TW202029963A (zh) 1,2,3,4-四氫喹㗁啉衍生物及其製備方法和應用
WO2023160475A1 (zh) 咪唑并哒嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication