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CN121219009A - 使用抗集落刺激因子1受体抗体治疗慢性移植物抗宿主病相关的闭塞性细支气管炎综合征的方法 - Google Patents

使用抗集落刺激因子1受体抗体治疗慢性移植物抗宿主病相关的闭塞性细支气管炎综合征的方法

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CN121219009A
CN121219009A CN202480032167.8A CN202480032167A CN121219009A CN 121219009 A CN121219009 A CN 121219009A CN 202480032167 A CN202480032167 A CN 202480032167A CN 121219009 A CN121219009 A CN 121219009A
Authority
CN
China
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antibody
seq
amino acid
acid sequence
heavy chain
Prior art date
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Pending
Application number
CN202480032167.8A
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English (en)
Inventor
P·奥登利希
V·拉多伊契奇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xindax Pharmaceutical Co
Original Assignee
Xindax Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xindax Pharmaceutical Co filed Critical Xindax Pharmaceutical Co
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Abstract

本公开提供了使用结合至集落刺激因子1受体(CSF‑1R)的抗体治疗慢性移植物抗宿主病(cGVHD)相关的闭塞性细支气管炎综合征的方法。

Description

使用抗集落刺激因子1受体抗体治疗慢性移植物抗宿主病相 关的闭塞性细支气管炎综合征的方法
优先权声明
本申请要求2023年5月17日提交的美国临时专利申请第63/467,169号的权益，所述临时专利申请通过引用以其整体并入本文。
序列表
本申请含有序列表，所述序列表已作为名为20443-0821WO1_SL_ST26.XML的XML文件以电子方式提交。所述XML文件创建于2024年5月15日，大小为23,311千字节。XML文件中的材料特此通过引用以其整体并入。
背景技术
慢性移植物抗宿主病(cGVHD)是同种异体造血细胞移植(HCT)的严重并发症，其影响各种器官，导致生活质量降低。cGVHD在高达50%的同种异体HCT病例中发生，其中来自移植物的供体T细胞和B细胞识别并攻击宿主抗原。(Socié等人, 2014,Blood, 124:374-84)。在过去的二十年中，由于患者年龄的增长以及越来越多地使用不相关和/或不匹配的供体、降低强度的预处理方案以及外周血作为干细胞来源，cGVHD已经增加(Arai等人, 2015,Biol Blood Marrow Transplant, 21:266-74)。由于非复发性死亡的风险增加，cGVHD仍然是同种异体HCT后晚期死亡的主要原因。(Zeiser等人, 2018,Blood, 131:1399-405；Li等人, 2019, Br J Haematol, 184:323-36)。
闭塞性细支气管炎综合征是一种小气道阻塞性肺病，并且是cGVHD最难治疗的表现之一，预后较差(Chien等人, 2010,Biol Blood Marrow Transplant, 16:S106-S114)。需要用于治疗cGVHD相关的闭塞性细支气管炎综合征的治疗方法。
发明内容
本公开提供了一种通过施用治疗有效量的结合至集落刺激因子1受体(CSF-1R)的抗体来治疗人受试者的cGVHD相关的闭塞性细支气管炎综合征的方法。
在一些实施方案中，抗体包含可变重链(VH)结构域，所述可变重链结构域包含VH互补决定区(CDR)1 (VHCDR1)、VH CDR2和VH CDR3，其中：所述VH CDR1包含氨基酸序列GFSLTTYGMGVG (SEQ ID NO:6)；所述VH CDR2包含氨基酸序列NIWWDDDKYYNPSLKN (SEQ IDNO:7)；并且所述VH CDR3包含氨基酸序列IGPIKYPTAPYRYFDF (SEQ ID NO:8)；并且其中所述抗体包含可变轻链(VL)结构域，所述可变轻链结构域包含VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其中：
所述VL CDR1包含氨基酸序列LASEDIYDNLA (SEQ ID NO:9)；
所述VL CDR2包含氨基酸序列YASSLQD (SEQ ID NO:10)；并且
所述VL CDR3包含氨基酸序列LQDSEYPWT (SEQ ID NO:11)。
在一些实施方案中，VH结构域包含氨基酸序列EVTLKESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLTTYGMGVGWIRQPPGKALEWLANIWWDDDKYYNPSLKNRLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARIGPIKYPTAPYRYFDFWGQGTMVTVS (SEQ ID NO:4)，并且VL结构域包含氨基酸序列DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASEDIYDNLAWYQQKPGKAPKLLIYYASSLQDGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCLQDSEYPWTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:5)。
在一些实施方案中，抗体包含重链和轻链，并且其中所述重链包含SEQ ID NO:12中列出的氨基酸序列，并且所述轻链包含SEQ ID NO:3中列出的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗体是依米妥珠单抗(emactuzumab)、AMG820、卡比利珠单抗(cabiralizumab)、IMC-CS4或DCB-AB21。
在一些实施方案中，人受试者已经接受了至少两次先前cGVHD治疗。在一些实施方案中，人受试者已经接受了至少三次先前cGVHD治疗。在一些实施方案中，人受试者已经接受了至少四次先前cGVHD治疗。在一些实施方案中，人受试者已经接受了至少五次先前cGVHD治疗。在一些实施方案中，人受试者已经接受了至少六次先前cGVHD治疗。
在一些实施方案中，抗体经静脉内施用。在一些实施方案中，抗体以0.3 mg/kg的剂量静脉内施用。在一些实施方案中，抗体以1 mg/kg的剂量静脉内施用。在一些实施方案中，抗体以3 mg/kg的剂量静脉内施用。在一些实施方案中，抗体以0.3 mg/kg的剂量每两周一次静脉内施用。在一些实施方案中，抗体以1 mg/kg的剂量每两周一次静脉内施用。在一些实施方案中，抗体以3 mg/kg的剂量每四周一次静脉内施用。
在一些实施方案中，抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含SEQ ID NO:12中列出的氨基酸序列，并且所述轻链包含SEQ ID NO:3中列出的氨基酸序列，并且其中所述抗体以0.3 mg/kg的剂量静脉内施用。
在一些实施方案中，抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含SEQ ID NO:12中列出的氨基酸序列，并且所述轻链包含SEQ ID NO:3中列出的氨基酸序列，并且其中所述抗体以1 mg/kg的剂量静脉内施用。
在一些实施方案中，抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含SEQ ID NO:12中列出的氨基酸序列，并且所述轻链包含SEQ ID NO:3中列出的氨基酸序列，并且其中所述抗体以3 mg/kg的剂量静脉内施用。
在一些实施方案中，抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含SEQ ID NO:12中列出的氨基酸序列，并且所述轻链包含SEQ ID NO:3中列出的氨基酸序列，并且其中所述抗体以0.3 mg/kg的剂量每两周一次静脉内施用。
在一些实施方案中，抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含SEQ ID NO:12中列出的氨基酸序列，并且所述轻链包含SEQ ID NO:3中列出的氨基酸序列，并且其中所述抗体以1 mg/kg的剂量每两周一次静脉内施用。
在一些实施方案中，抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含SEQ ID NO:12中列出的氨基酸序列，并且所述轻链包含SEQ ID NO:3中列出的氨基酸序列，并且其中所述抗体以3 mg/kg的剂量每四周一次静脉内施用。
在一些实施方案中，cGVHD是晚期cGVHD。
根据以下详细说明和权利要求，本发明的其他特征和优点将显而易见。
附图说明
图1是患有闭塞性细支气管炎综合征的患者中预测的FEV1百分比相对于基线的变化的图。基线被定义为筛选时和周期1第1天(C1D1)的后期FEV1评估，1名受试者除外，其基线为周期1第15天(C1D15)的FEV1评估。显示了9名患者的FEV1相对于基线的变化百分比；另外1名患者未显示进展，如通过体积(升)变化所报告。
具体实施方式
本公开提供了通过施用结合至CSF-1R的抗体来治疗cGVHD相关的闭塞性细支气管炎综合征的方法。
CSF-1R是细胞因子CSF-1的受体，其负责巨噬细胞的产生、分化和功能。
人CSF-1R蛋白的氨基酸序列是：
MGPGVLLLLLVATAWHGQGIPVIEPSVPELVVKPGATVTLRCVGNGSVEWDGPPSPHWTLYSDGSSSILSTNNATFQNTGTYRCTEPGDPLGGSAAIHLYVKDPARPWNVLAQEVVVFEDQDALLPCLLTDPVLEAGVSLVRVRGRPLMRHTNYSFSPWHGFTIHRAKFIQSQDYQCSALMGGRKVMSISIRLKVQKVIPGPPALTLVPAELVRIRGEAAQIVCSASSVDVNFDVFLQHNNTKLAIPQQSDFHNNRYQKVLTLNLDQVDFQHAGNYSCVASNVQGKHSTSMFFRVVESAYLNLSSEQNLIQEVTVGEGLNLKVMVEAYPGLQGFNWTYLGPFSDHQPEPKLANATTKDTYRHTFTLSLPRLKPSEAGRYSFLARNPGGWRALTFELTLRYPPEVSVIWTFINGSGTLLCAASGYPQPNVTWLQCSGHTDRCDEAQVLQVWDDPYPEVLSQEPFHKVTVQSLLTVETLEHNQTYECRAHNSVGSGSWAFIPISAGAHTHPPDEFLFTPVVVACMSIMALLLLLLLLLLYKYKQKPKYQVRWKIIESYEGNSYTFIDPTQLPYNEKWEFPRNNLQFGKTLGAGAFGKVVEATAFGLGKEDAVLKVAVKMLKSTAHADEKEALMSELKIMSHLGQHENIVNLLGACTHGGPVLVITEYCCYGDLLNFLRRKAEAMLGPSLSPGQDPEGGVDYKNIHLEKKYVRRDSGFSSQGVDTYVEMRPVSTSSNDSFSEQDLDKEDGRPLELRDLLHFSSQVAQGMAFLASKNCIHRDVAARNVLLTNGHVAKIGDFGLARDIMNDSNYIVKGNARLPVKWMAPESIFDCVYTVQSDVWSYGILLWEIFSLGLNPYPGILVNSKFYKLVKDGYQMAQPAFAPKNIYSIMQACWALEPTHRPTFQQICSFLQEQAQEDRRERDYTNLPSSSRSGGSGSSSSELEEESSSEHLTCCEQGDIAQPLLQPNNYQFC (SEQ IDNO:1)。
抗CSF-1R抗体可以用于治疗如本文所述的cGVHD相关的闭塞性细支气管炎综合征。
抗集落刺激因子1受体抗体
艾克利单抗
艾克利单抗(也称为SNDX-6352)是一种人源化IgG4单克隆抗体，其结合至CSF-1R结合并抑制其功能。艾克利单抗描述于美国专利第9,908,939号中，其通过引用以其整体并入。
艾克利单抗重链和轻链的氨基酸序列在下文显示。可变重链(VH)结构域和可变轻链(VL)结构域的互补决定区(CDR) 1、2和3按成熟VL和VH序列的N末端至C末端的顺序显示，并且加下划线且加粗。可变区不加下划线。由下文列出的重链(SEQ ID NO:2)和轻链(SEQID NO:3)组成的抗体被称为艾克利单抗。
艾克利单抗重链：
EVTLKESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLTTYGMGVGWIRQPPGKALEWLANIWWDDDKYYNPSLKNR LTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARIGPIKYPTAPYRYFDFWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO:2)。
艾克利单抗轻链：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASEDIYDNLAWYQQKPGKAPKLLIYYASSLQDGVPSRFSGSGSG TDYTLTISSLQPEDFATYYCLQDSEYPWTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQID NO:3)。
艾克利单抗的可变重链(VH)结构域具有以下氨基酸序列：
EVTLKESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLTTYGMGVGWIRQPPGKALEWLANIWWDDDKYYNPSLKNRLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARIGPIKYPTAPYRYFDFWGQGTMVTVS (SEQ ID NO:4)。
艾克利单抗的可变轻链(VL)结构域具有以下氨基酸序列：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASEDIYDNLAWYQQKPGKAPKLLIYYASSLQDGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCLQDSEYPWTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:5)。
艾克利单抗的VH CDR的氨基酸序列在下文列出：
VH CDR1：GFSLTTYGMGVG (SEQ ID NO:6)；
VH CDR2：NIWWDDDKYYNPSLKN (SEQ ID NO:7)；和
VH CDR3：IGPIKYPTAPYRYFDF (SEQ ID NO:8)。
艾克利单抗的VL CDR的氨基酸序列在下文列出：
VL CDR1：LASEDIYDNLA (SEQ ID NO:9)；
VL CDR2：YASSLQD (SEQ ID NO:10)；和
VL CDR3：LQDSEYPWT (SEQ ID NO:11)。
依米妥珠单抗
依米妥珠单抗(也称为RG-7155或RO5509554)是一种人源化IgG1单克隆抗体，其结合至CSF-1R结合并抑制其功能。依米妥珠单抗描述于美国专利公布第2011-0165156号中，其通过引用以其整体并入。
依米妥珠单抗重链和轻链的氨基酸序列在下文显示。
依米妥珠单抗重链：
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDISWVRQAPGQGLEWMGVIWTDGGTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDQRLYFDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:13)。
依米妥珠单抗轻链：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASEDVNTYVSWYQQKPGKAPKLLIYAASNRYTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSFSYPTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ IDNO:14)。
卡比利珠单抗
卡比利珠单抗(也称为FPA008)是一种人源化IgG4单克隆抗体，其结合至CSF-1R结合并抑制其功能。卡比利珠单抗描述于美国专利公布第2011-0274683号中，其通过引用以其整体并入。
卡比利珠单抗重链和轻链的氨基酸序列在下文显示。
卡比利珠单抗重链：
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTDNYMIWVRQAPGQGLEWMGDINPYNGGTTFNQKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARESPYFSNLYVMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQ ID NO:15)。
卡比利珠单抗轻链：
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKASQSVDYDGDNYMNWYQQKPGQAPRLLIYAASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCHLSNEDLSTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQID NO:16)。
IMC-CS4
IMC-CS4 (也称为LY3022855)是一种人源化IgG1单克隆抗体，其结合至CSF-1R结合并抑制其功能。IMC-CS4描述于美国专利第8,263,079号中，其通过引用以其整体并入。
IMC-CS4重链和轻链的氨基酸序列在下文显示。
IMC-CS4重链：
QDQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGEGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGDYEVDYGMDVWGQGTTVTVASASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:17)。
IMC-CS4轻链：
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ IDNO:18)。
AMG820
AMG820 (也称为AMB-05X)是一种人源化IgG2单克隆抗体，其结合至CSF-1R结合并抑制其功能。AMG820描述于国际专利第2009-026303号中，其通过引用以其整体并入。
AMG820重链和轻链的氨基酸序列在下文显示。
AMG820重链：
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARESWFGEVFFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:19)。
AMG820轻链：
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLDSSDNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASNRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSDPFTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:20)。
DCB-AB21
DCB-AB21是一种人源化单克隆抗体，其结合至CSF-1R结合并抑制其功能。DCB-AB21描述于美国专利申请第2022-0064310号中，其通过引用以其整体并入。
在某些实施方案中，本文所述的抗CSF-1R抗体包含人重链和轻链恒定区。在某些实施方案中，重链恒定区包含CH1结构域和铰链区。在一些实施方案中，重链恒定区包含CH2结构域。在一些实施方案中，重链恒定区包含CH3结构域。在一些实施方案中，重链恒定区包含CH1、CH2和CH3结构域。如果重链恒定区包含取代，则此类取代可以改变抗体的特性(例如，增加或减少以下特性中的一者或多者：Fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基的数量、效应细胞功能或补体功能)。在某些实施方案中，抗体是IgG抗体。在具体实施方案中，抗体选自由以下组成的组：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。
在一些实施方案中，提供了抗CSF-1R抗体，其中本文所述的抗体序列的C末端残基，例如重链序列的C末端残基(例如末端赖氨酸)被裂解。通常，裂解是由所表达的抗体的翻译后修饰引起的。例如，抗CSF-1R抗体可以包含重链，所述重链包含SEQ ID NO:12 (下文)中列出的氨基酸序列；和轻链，所述轻链包含SEQ ID NO:3中列出的氨基酸序列。
EVTLKESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLTTYGMGVGWIRQPPGKALEWLANIWWDDDKYYNPSLKNRLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARIGPIKYPTAPYRYFDFWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG (SEQ ID NO:12)。
抗体可以例如通过制备和表达编码所列举氨基酸序列的合成基因或通过突变人种系基因以提供编码所列举氨基酸序列的基因来制备。此外，这种抗体和其他抗CSF-1R抗体可例如使用一种或多种下列方法产生。
人源化抗体可通过用来自人Fv可变区的等效序列置换不直接参与抗原结合的Fv可变区序列来产生。用于产生人源化抗体的一般方法由Morrison, S. L.,Science,229:1202--1207 (1985)；Oi等人,BioTechniques,4:214 (1986)；US 5,585,089；US 5,693,761；US 5,693,762；US 5,859,205；和US 6,407,213提供。那些方法包括从重链或轻链中的至少一者分离、操作和表达编码全部或部分免疫球蛋白Fv可变区的核酸序列。这种核酸的来源是本领域技术人员所熟知的，例如，可从产生针对预定靶标的抗体的杂交瘤获得，如上所述，从种系免疫球蛋白基因获得，或者从合成构建体获得。然后可将编码人源化抗体的重组DNA克隆至适当的表达载体中。
例如，人种系序列公开于Tomlinson, I.A.等人,J. Mol. Biol., 227:776-798(1992)；Cook, G. P.等人.,Immunol. Today,16: 237-242 (1995)；Chothia, D.等人,J. Mol. Bio. 227:799-817 (1992)；和Tomlinson等人,EMBO J.,14:4628-4638 (1995)中。VBASE目录提供人免疫球蛋白可变区序列的综合目录(由Tomlinson, I.A.等人MRC Centrefor Protein Engineering, Cambridge, UK编译)。这些序列可用作人序列的来源，例如，用于框架区和CDR。也可使用共有人框架区，例如，如美国专利第6,300,064号中所述。
也可使用用于使抗体人源化的其他方法。例如，其他方法可解释抗体的三维结构、与结合决定簇三维接近的框架位置和免疫原性肽序列。参见例如，WO 90/07861；美国专利第5,693,762号；第5,693,761号；第5,585,089号；第5,530,101号；和第6,407,213号；Tempest等人(1991)Biotechnology9:266-271。仍然另一种方法被称为“人工程化(humaneering)”，并且例如在U.S. 2005-008625中进行了描述。
抗体可包含人Fc区，例如野生型Fc区或包含一个或多个改变的Fc区。抗体还可具有如在本领域中公开(例如，Angal等人(1993)Mol. Immunol.30:105-08)的使免疫球蛋白的两个重链之间的二硫键稳定化的突变，如IgG4的铰链区中的突变。还参见例如U.S.2005-0037000。
抗CSF-1R抗体可呈全长抗体形式，或呈抗CSF-1R抗体的低分子量形式(例如，生物活性抗体片段或微型抗体)，例如，Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、Fd、dAb、scFv和sc(Fv)2。本公开涵盖的其他抗CSF-1R抗体包括含有单一可变链如VH或VL的单域抗体(sdAb)，或其生物活性片段。参见例如，Moller等人,J. Biol. Chem., 285(49): 38348-38361 (2010)；Harmsen等人,Appl. Microbiol. Biotechnol., 77(1):13-22 (2007)；U.S. 2005/0079574和Davies等人(1996)Protein Eng., 9(6):531-7。如同完整抗体，sdAb能够选择性地结合至特异性抗原。在分子量只有12-15 kDa的情况下，sdAb比常见抗体小得多并且甚至比Fab片段和单链可变片段更小。
本文提供了包含抗CSF-1R抗体及其一种或多种酸性变体的混合物的组合物，例如，其中一种或多种酸性变体的量小于约80%、70%、60%、60%、50%、40%、30%、30%、20%、10%、5%或1%。还提供了包含抗CSF-1R抗体的组合物，所述抗CSF-1R抗体包含至少一个脱酰胺位点，其中所述组合物的pH是约5.0至约6.5，使得例如，至少约90%的抗CSF-1R抗体未脱酰胺化(即，少于约10%的抗体脱酰胺化)。在某些实施方案中，少于约5%、3%、2%或1%的抗体脱酰胺化。pH可以是5.0至6.0，如5.5或6.0。在某些实施方案中，组合物的pH是5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4或6.5。
“酸性变体”是目标多肽的变体，其酸性比目标多肽的酸性更强(例如，如通过阳离子交换色谱法所测定)。酸性变体的实例是脱酰胺化变体。
多肽分子的“脱酰胺化”变体是以下多肽：其中原始多肽的一个或多个天冬酰胺残基已转化为天冬氨酸，即中性酰胺侧链已转化为具有总体酸性特征的残基。
如本文提及包含抗CSF-1R抗体的组合物所用的术语“混合物”意指存在所需抗CSF-1R抗体及其一种或多种酸性变体。酸性变体可主要包含脱酰胺化抗CSF-1R抗体以及少量的一种或多种其他酸性变体。
在某些实施方案中，经突变以消除脱酰胺的抗体的结合亲和力(KD)、缔合速率(KDon)和/或解离速率(KDoff)与野生型抗体相似，例如，具有小于约5倍、2倍、1倍(100%)、50%、30%、20%、10%、5%、3%、2%或1%的差异。
双特异性抗体
在某些实施方案中，本文提供的抗CSF-1R抗体存在于双特异性抗体中。双特异性抗体是具有针对至少两个不同表位的结合特异性的抗体。示例性双特异性抗体可结合至CSF-1R蛋白的两个不同表位。其他此类抗体可将CSF-1R结合位点与另一种蛋白质的结合位点相组合。双特异性抗体可被制备为全长抗体或其低分子量形式(例如，F(ab')2双特异性抗体、sc(Fv)2双特异性抗体、双抗体双特异性抗体)。
全长双特异性抗体的传统生产是基于两个免疫球蛋白重链-轻链对的共表达，其中两个链具有不同特异性(Millstein等人,Nature, 305:537-539 (1983))。在不同方法中，具有所需结合特异性的抗体可变结构域融合至免疫球蛋白恒定结构域序列。将编码免疫球蛋白重链融合物和(如果需要)免疫球蛋白轻链的DNA插入单独表达载体中，并且共同转染至合适宿主细胞中。这在调整三个多肽片段的比例方面提供更大灵活性。然而，当相等比率的至少两个多肽链的表达导致高产率时，可将两个或所有三个多肽链的编码序列插入单一表达载体中。
根据在美国专利第5,731,168号中描述的另一种方法，一对抗体分子之间的界面可进行工程化以便将从重组细胞培养物回收的异二聚体的百分比最大化。优选的界面包含CH3结构域的至少一部分。在这种方法中，来自第一抗体分子的界面的一个或多个小氨基酸侧链被较大的侧链(例如，酪氨酸或色氨酸)置换。通过用较小的氨基酸侧链(例如，丙氨酸或苏氨酸)置换大的氨基酸侧链，在第二抗体分子的界面上产生与一个或多个大侧链大小相同或相似的补偿性“空腔”。这提供了用于增加异二聚体的产率超过其他不需要的最终产物如同二聚体的机制。
双特异性抗体包括交联或“异源缀合物”抗体。举例来说，异源缀合物中的一种抗体可与抗生物素蛋白偶联，另一种抗体可与生物素偶联。异源缀合物抗体可使用任何方便的交联方法制备。
“双抗体”技术提供制造双特异性抗体片段的替代机制。片段包含通过接头连接至VL的VH，所述接头太短而不允许同一链上的两个结构域之间配对。因此，一个片段的VH和VL结构域被迫与另一个片段的互补VL和VH结构域配对，从而形成两个抗原结合位点。
多价抗体
在某些实施方案中，本文所述的其抗CSF-1R抗体存在于多价抗体中。与二价抗体相比，多价抗体可被表达抗体所结合的抗原的细胞更快地内化(和/或分解代谢)。本文所述的抗体可以是具有三个或更多个抗原结合位点的多价抗体(例如，四价抗体)，其可容易地通过编码抗体的多肽链的核酸的重组表达来产生。多价抗体可包含二聚化结构域和三个或更多个抗原结合位点。示例性二聚化结构域包含Fc区域或铰链区(或由其组成)。多价抗体可包含三个至约八个(例如，四个)抗原结合位点(或由其组成)。多价抗体任选地包含至少一个多肽链(例如，至少两个多肽链)，其中一个或多个多肽链包含两个或更多个可变结构域。例如，一个或多个多肽链可包含VD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fc，其中VD1是第一可变结构域，VD2是第二可变结构域，Fc是Fc区的多肽链，X1和X2表示氨基酸或肽间隔基，并且n是0或1。
缀合抗体
本文公开的抗体可以是结合至各种分子的缀合抗体，所述分子包括大分子物质如聚合物(例如，聚乙二醇(PEG)、用PEG修饰的聚乙烯亚胺(PEI) (PEI-PEG)、聚谷氨酸(PGA)(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)共聚物)、透明质酸、放射性物质(例如，90Y、131I)、荧光物质、发光物质、半抗原、酶、金属螯合物、药物和毒素(例如，卡奇霉素、假单胞菌外毒素A、蓖麻毒素(例如，去糖基化的蓖麻毒素A链)、依沙替康、奥瑞斯他汀(例如，奥瑞斯他汀E)、美登素、吡咯并苯并二氮杂卓(PBD))。
在一个实施方案中，为了提高抗CSF-1R抗体的细胞毒性作用并因此提高其治疗有效性，使抗体与高毒性物质(包括放射性同位素和细胞毒性剂)缀合。这些缀合物可选择性地将毒性负荷递送至靶位点(即表达由抗体识别的抗原的细胞)，而抗体不识别的细胞则可幸免。为了将毒性降至最低，缀合物通常基于具有短血清半衰期的分子进行工程化(因此，使用鼠类序列以及IgG3或IgG4同种型)。
在某些实施方案中，抗CSF-1R抗体用如下部分来修饰，所述部分可使其在循环中、例如在血液、血清或其他组织中的稳定性和/或保留提高例如至少约1.5、2、5、10或50倍。举例来说，抗CSF-1R抗体可与聚合物(例如实质上非抗原性聚合物，如聚亚烷基氧化物或聚氧化乙烯)缔合(例如缀合)。合适的聚合物的重量有很大不同。可使用数均分子量在约200至约35,000道尔顿(或约1,000至约15,000和2,000至约12,500)范围内的聚合物。例如，抗CSF-1R抗体可与水溶性聚合物(例如，亲水性聚乙烯聚合物，例如，聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮)缀合。此类聚合物的实例包括聚亚烷基氧化物均聚物如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇、其共聚物及其嵌段共聚物，条件是保持嵌段共聚物的水溶性。其他有用的聚合物包括聚氧化烯，例如聚氧乙烯、聚氧丙烯以及聚氧乙烯与聚氧丙烯的嵌段共聚物；聚甲基丙烯酸酯；卡波姆；以及支链或非支链多糖。
上述缀合抗体可通过对于本文所述的抗体或其较低分子量形式进行化学修饰来制备。用于修饰抗体的方法在本领域中是熟知的(例如，U.S. 5,057,313和U.S. 5,156,840)。
产生抗体的方法
抗体可在例如细菌或真核细胞中产生。一些抗体例如Fab’可在细菌细胞，例如大肠杆菌细胞中产生。抗体也可在真核细胞如转化的细胞系(例如，CHO、293E、COS)中产生。另外，抗体(例如，scFv’)可在酵母细胞如毕赤酵母属(参见例如，Powers等人,J Immunol Methods. 251:123-35 (2001))、汉逊酵母属或酵母属中表达。为了产生目标抗体，构建编码抗体的多核苷酸，将其引入表达载体中，并且然后在合适的宿主细胞中表达。使用标准分子生物学技术来制备重组表达载体，转染宿主细胞，选择转化体，培养宿主细胞并且回收抗体。
如果抗体将要在细菌细胞(例如大肠杆菌)中表达，那么表达载体应具有允许载体在细菌细胞中扩增的特性。另外，当大肠杆菌如JM109、DH5α、HB101或XL1-Blue用作宿主时，载体必须具有启动子，例如，lacZ启动子(Ward等人, 341:544--546 (1989)、araB启动子(Better等人,Science, 240:1041--1043 (1988))或可允许在大肠杆菌中有效表达的T7启动子。此类载体的实例包括例如M13系列载体、pUC系列载体、pBR322、pBluescript、pCR-Script、pGEX-5X-1 (Pharmacia)、“QIAexpress系统”(QIAGEN)、pEGFP和pET (当使用这种表达载体时，宿主优选地是表达T7 RNA聚合酶的BL21)。表达载体可含有用于抗体分泌的信号序列。为了在大肠杆菌的周质中产生，pelB信号序列(Lei等人,J. Bacteriol., 169:4379 (1987))可用作用于抗体分泌的信号序列。对于细菌表达，可使用氯化钙方法或电穿孔方法来将表达载体引入细菌细胞中。
如果抗体将要在动物细胞如CHO、COS和NIH3T3细胞中表达，那么表达载体包括在这些细胞中表达所必需的启动子，例如，SV40启动子(Mulligan等人, Nature, 277:108(1979))、MMLV-LTR启动子、EF1α启动子(Mizushima等人,Nucleic Acids Res., 18:5322(1990))或CMV启动子。除了编码免疫球蛋白或其结构域的核酸序列以外，重组表达载体可携带额外序列，如调控载体在宿主细胞中的复制的序列(例如，复制起点)和选择性标记基因。选择性标记基因有助于选择已引入载体的宿主细胞(参见例如，美国专利号第4,399,216号、第4,634,665号和第5,179,017号)。举例来说，通常选择性标记基因赋予已引入载体的宿主细胞对药物如G418、潮霉素或氨甲蝶呤的抗性。具有选择性标记的载体的实例包括pMAM、pDR2、pBK-RSV、pBK-CMV、pOPRSV和pOP13。
在一个实施方案中，抗体在哺乳动物细胞中产生。用于表达抗体的示例性哺乳动物宿主细胞包括中国仓鼠卵巢(CHO细胞) (包括dhfr -CHO细胞，描述于Urlaub和Chasin(1980)Proc. Natl. Acad. Sci. USA77:4216-4220中，与DHFR选择性标记一起使用，例如，如Kaufman和Sharp (1982)Mol. Biol.159:601-621中所述)、人胚肾293细胞(例如，293、293E、293T)、COS细胞、NIH3T3细胞、淋巴细胞系(例如，NS0骨髓瘤细胞和SP2细胞)以及来自转基因动物(例如转基因哺乳动物)的细胞。例如，细胞是乳腺上皮细胞。
在用于抗体表达的示例性系统中，通过磷酸钙介导的转染将编码抗CSF-1R抗体(例如，艾克利单抗)的抗体重链和抗体轻链的重组表达载体引入dhfr -CHO细胞中。在重组表达载体内，抗体重链和轻链基因各自可操作地连接至增强子/启动子调控元件(例如，源自SV40、CMV、腺病毒等，如CMV增强子/AdMLP启动子调控元件或SV40增强子/AdMLP启动子调控元件)以便驱动高水平的基因转录。重组表达载体也带有DHFR基因，其允许使用甲氨蝶呤选择/扩增来选择已用载体转染的CHO细胞。培养所选择的转化体宿主细胞以允许抗体重链和轻链的表达，并且从培养基中回收抗体。
抗体也可由转基因动物产生。例如，美国专利第5,849,992号描述了在转基因哺乳动物的乳腺中表达抗体的方法。构建转基因，所述转基因包含乳特异性启动子和编码目标抗体的核酸以及用于分泌的信号序列。由此类转基因哺乳动物的雌性产生的乳包括分泌于其中的目标抗体。抗体可从乳中纯化，或者对于一些应用来说，直接使用。还提供了包含一种或多种本文所述的核酸的动物。
本公开的抗体可从宿主细胞的内部或外部(如培养基)中分离并且纯化为基本上纯的和均质的抗体。通常用于抗体纯化的分离和纯化方法可用于分离和纯化抗体，并且不限于任何特定方法。抗体可通过适当地选择和组合以下方法来分离和纯化，所述方法例如柱色谱法、过滤、超滤、盐析、溶剂沉淀、溶剂萃取、蒸馏、免疫沉淀、SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、等电聚焦、透析和重结晶。色谱法包括例如亲和色谱法、离子交换色谱法、疏水色谱法、凝胶过滤、反相色谱法和吸附色谱法(Strategies for Protein Purification andCharacterization: A Laboratory Course Manual. Ed Daniel R. Marshak et al.,Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1996)。色谱法可使用液相色谱法如HPLC和FPLC来进行。用于亲和色谱法的柱包括蛋白A柱和蛋白G柱。使用蛋白A柱的柱的实例包括HyperD、POROS和Sepharose FF (GE Healthcare Biosciences)。本公开还包括使用这些纯化方法来高度纯化的抗体。
抗体药物组合物和施用
本文所述的抗CSF-1R抗体可被配制为药物组合物，用于施用至人受试者，例如以治疗本文所述的病症。通常，药物组合物包含药学上可接受的载体。如本文所用，药学上可接受的载体包括生理上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。组合物可包含药学上可接受的盐，例如，酸加成盐或碱加成盐(参见例如，Berge, S.M.等人(1977)J. Pharm. Sci. 66:1-19)。
药物配制在本领域已充分确立，并且进一步描述于例如Gennaro (编辑),Remington: The Science and Practice of Pharmacy,第20版, Lippincott, Williams&Wilkins (2000) (ISBN: 0683306472)；Ansel等人,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版, Lippincott Williams&Wilkins Publishers (1999)(ISBN: 0683305727)；和Kibbe (编辑),Handbook of Pharmaceutical Excipients American Pharmaceutical Association,都3版(2000) (ISBN: 091733096X)中。合适的抗CSF-1R抗体制剂例如在美国专利第10,039,826 B2号中进行了描述，所述专利通过引用以其整体并入。
抗CSF-1R抗体可以施用于患有cGVHD相关的闭塞性细支气管炎综合征的人受试者。在一些实施方案中，抗CSF-1R抗体可以施用于患有晚期cGVHD相关的闭塞性细支气管炎综合征的人受试者。
抗CSF-1R抗体可以施用于已接受了一次或多次先前cGVHD治疗的患有cGVHD相关的闭塞性细支气管炎综合征的人受试者。在一些实施方案中，人受试者已经接受了至少两次先前cGVHD治疗。在一些实施方案中，人受试者已经接受了至少三次先前cGVHD治疗。在一些实施方案中，人受试者已经接受了至少四次先前cGVHD治疗。在一些实施方案中，人受试者已经接受了至少五次先前cGVHD治疗。在一些实施方案中，人受试者已经接受了至少六次先前cGVHD治疗。
抗CSF-1R抗体可以例如通过多种方法施用于人受试者，例如有需要的人受试者。对于许多应用来说，施用途径是以下之一：静脉内注射或输注(IV)、皮下注射(SC)、腹膜内(IP)或肌肉内注射。还有可能使用关节内递送。也可使用其他胃肠外施用模式。此类模式的实例包括：动脉内、鞘内、囊内、眶内、心脏内、真皮内、经气管、表皮下、关节内、包膜下、蛛网膜下、脊柱内和硬膜上以及胸骨内注射。在一些情况下，施用可以是口服。
抗体的施用途径和/或模式还可以针对个体情况进行定制，例如通过监测人受试者，例如使用断层成像，例如以便可视化肿瘤。
抗体可以固定剂量或以mg/kg受试者体重剂量施用(如本文所用，“mg/kg”是指每kg所治疗受试者体重施用的抗体的mg数)。还可以选择剂量以减少或避免产生针对抗CSF-1R抗体的抗体。调整剂量方案以提供所需的反应，例如治疗反应。通常，可以使用一定剂量的抗CSF-1R抗体，以便向人受试者提供生物可利用量的剂。例如，可以施用约0.1 mg/kg至约30 mg/kg范围内的剂量。在具体实施方案中，以约0.1 mg/kg至约10 mg/kg的剂量(例如，约0.1 mg/kg、0.2 mg/kg、0.3 mg/kg、0.4 mg/kg、0.5 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8mg/kg、0.9 mg/kg、1 mg/kg、1.5 mg/kg、2 mg/kg、2.5 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、6mg/kg、7.5 mg/kg或约10 mg/kg的剂量)向人受试者施用抗体。在其他实施方案中，以约0.3mg/kg至约3 mg/kg的剂量(例如，约0.3 mg/kg、1 mg/kg或3 mg/kg的剂量)向人受试者施用抗体。如本文所用，“约”在提及可测量值如量、剂量、时间持续时间等时，旨在涵盖±10%的变化。例如，关于剂量或用量，术语“约”表示为所列举剂量的±10%的范围，使得例如约3mg/kg的剂量将介于2.7 mg/kg与3.3 mg/kg受试者体重之间。在另一个实例中，“约0.3 mg/kg”内包括的示例性剂量是0.27 mg/kg、0.28 mg/kg、0.29 mg/kg、0.3 mg/kg、0.31 mg/kg、0.32 mg/kg和0.33 mg/kg。
如本文所用的剂量单位形式或“固定剂量(fixed dose)”或“固定剂量(flatdose)”是指适合作为用于待治疗的人受试者的单一剂量的物理上离散单位；每个单位含有经计算可产生所需治疗效果的与所需药物载体缔合且任选地与其他剂缔合的预定量的活性化合物。可给予单个或多个剂量。可替代地或此外，抗体可经由连续输注来施用。
抗CSF-1R抗体剂量可例如在足以涵盖至少2个剂量、3个剂量、5个剂量、10个剂量或更多个剂量的时间段(治疗过程)内以周期性间隔来施用，例如，每天一次或两次，或每周约一至四次(例如，每周至少两次)或每周一次、每两周一次(每两周一次)、每三周一次、每月一次，例如持续约1至12周。可影响有效地治疗人受试者所需的剂量和时机的因素包括例如疾病或病症的严重程度、制剂、递送途径、先前治疗、人受试者的总体健康状况和/或年龄以及存在的其他疾病。此外，用治疗有效量的化合物来治疗受试者可以包括单一治疗或，优选地，可以包括一系列治疗。
示例性的基于体重的给药方案包括每两周一次以约1 0.3 mg/kg的剂量静脉内施用抗CSF-1R抗体(例如，艾克利单抗)。
另一示例性的基于体重的给药方案包括每两周一次以约1 mg/kg的剂量静脉内施用抗CSF-1R抗体(例如，艾克利单抗)。
另一示例性的基于体重的给药方案包括每四周一次以约3 mg/kg的剂量静脉内施用抗CSF-1R抗体(例如，艾克利单抗)。
药物组合物可包含治疗有效量的本文所述的抗CSF-1R抗体。术语“治疗有效量”的剂是足以实现有益或所需的结果，例如临床结果的量，并且因此“治疗有效量”取决于应用其的背景。此类有效量可以基于所施用剂的效果，或如果使用一种以上剂，则为剂的组合效果来确定。剂的治疗有效量还可根据以下因素而变化，诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及化合物引发个体的所需反应(例如，改善至少一种病症参数或改善病症的至少一种症状)的能力。治疗有效量也是其中组合物的任何毒性或有害效应被治疗有益效应所超过的量。
适应症
本文所述的抗CSF-1R抗体(例如，艾克利单抗)可以用于治疗慢性移植物抗宿主病(cGVHD)相关的闭塞性细支气管炎综合征。在一些实施方案中，所治疗的受试者患有晚期cGVHD。在一些实施方案中，所治疗的受试者已经接受了至少两次先前cGVHD治疗。在一些实施方案中，所治疗的受试者已经接受了至少三次先前cGVHD治疗。在一些实施方案中，所治疗的受试者已经接受了至少四次先前cGVHD治疗。在一些实施方案中，所治疗的受试者已经接受了至少五次先前cGVHD治疗。在一些实施方案中，所治疗的受试者已经接受了至少六次先前cGVHD治疗。
另一方面包括本文所述的抗CSF-1R抗体(例如，艾克利单抗)，其用于治疗cGVHD相关的闭塞性细支气管炎综合征。在一些实施方案中，所治疗的受试者患有晚期cGVHD。在一些实施方案中，所治疗的受试者已经接受了至少两次先前cGVHD治疗。在一些实施方案中，所治疗的受试者已经接受了至少三次先前cGVHD治疗。在一些实施方案中，所治疗的受试者已经接受了至少四次先前cGVHD治疗。在一些实施方案中，所治疗的受试者已经接受了至少五次先前cGVHD治疗。在一些实施方案中，所治疗的受试者已经接受了至少六次先前cGVHD治疗。
另一方面包括本文所述的抗CSF-1R抗体(例如，艾克利单抗)，其用于制造用于治疗cGVHD相关的闭塞性细支气管炎综合征的药物。在一些实施方案中，所治疗的受试者患有晚期cGVHD。在一些实施方案中，所治疗的受试者已经接受了至少两次先前cGVHD治疗。在一些实施方案中，所治疗的受试者已经接受了至少三次先前cGVHD治疗。在一些实施方案中，所治疗的受试者已经接受了至少四次先前cGVHD治疗。在一些实施方案中，所治疗的受试者已经接受了至少五次先前cGVHD治疗。在一些实施方案中，所治疗的受试者已经接受了至少六次先前cGVHD治疗。
实施例
提供以下实施例以更好说明要求保护的本发明且不应解释为限制本发明的范围。就提及特定材料的程度而言，其仅出于说明的目的并且不旨在限制本发明。本领域技术人员可以开发等效手段或反应物，而不需要发挥发明能力并且不脱离本发明的范围。
实施例1：艾克利单抗在晚期慢性移植物抗宿主病相关的闭塞性细支气管炎综合征(BOS)中的安全性、耐受性和功效
在患有晚期慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的参与者中，在1/2期开放标签、剂量递增研究中评估了艾克利单抗的安全性和功效。
在这项研究中，32名患者以2种不同的剂量(每2周1 mg/kg [n=26]和每4周3 mg/kg [n=6])进行治疗。
本研究中使用的BOS定义遵循美国国立卫生研究院(NIH) cGVHD标准(Jagasia等人, Biol Blood Marrow Transplant 2015;21:389-401)：
• 阻塞性肺缺损，1秒用力呼气量(FEV1)<75%预测值；
• FEV1/肺活量<0.7；
• 空气滞留的证据；以及
• 没有感染。
BOS反应由NIH共识标准定义为(Lee等人Biol Blood Marrow Transplant 2015;21:984-999)：
• FEV1预测值百分比绝对改善≥10%；和
• 肺部症状评分改善1分。
对BOS反应和首次BOS反应的时间进行了评价。还报告了安全性结果。
患者基线人口统计学：在纳入研究的32名患者中，有15名存在BOS (表1)。与总体患者群体相比，患有BOS的患者在研究入组时患有更重度预治疗的cGVHD。患有BOS的患者接受了中值为5次(范围为2至11次) cGVHD治疗，相比之下整个队列中先前治疗的中值为3.5次(范围为2至11次)。
表1. 患者人口统计学和治疗前特征
BOS，闭塞性细支气管炎综合征；cGVHD，慢性移植物抗宿主病；q2w，每2周一次；q4w，每4周一次。an=25。bn=5。
BOS反应：15名患有BOS的患者中有8名表现出部分反应，其中在3名患者观察到FEV1的最佳绝对改善≥10%，并且5例患者中仅症状改善(表2)。在所有患有BOS的患者中，首次BOS反应(症状或FEV1改善)的时间是2.76个月(范围0.95-18.23)；表2中报告了根据剂量进行的细分。15名患有BOS的患者均未经历进展，包括10名可获得基线后呼吸量测定法结果的患者(方案未强制要求监测FEV1；图1)。这些结果证明，大多数患有BOS的患者的FEV1均有所改善，且没有疾病进展。
表2. BOS反应和BOS反应的时间
BOS，闭塞性细支气管炎综合征；FEV1，1秒用力呼气量；q2w，每2周一次；q4w，每4周一次。
治疗持续时间、停止和不良事件：研究治疗的中值时间是6.9个月。很少有患者因不良事件(AE)而停止治疗或因任何原因中断治疗(表3)。
表3. 整个研究队列和患有BOS的患者中的艾克利单抗剂量变化和治疗参数
AE，不良事件；cGVHD，慢性移植物抗宿主病。a除cGVHD疾病进展的AE外。
在BOS cGVHD群体中，11名患者中发生了与艾克利单抗相关的不良事件(AE)，其中2名患者经历≥ 3级AE (表4)。与组织巨噬细胞(包括库普弗细胞)耗减有关的CSF-1R阻断剂的中靶效应在可逆性眶周水肿和瞬时酶升高(丙氨酸和天冬氨酸氨基转移酶、肌酐磷酸激酶、淀粉酶、脂肪酶)中观察到，无并发新发终末器官毒性的证据。感染风险与用其他FDA批准的剂治疗的cGVHD患者所报告的感染风险相当。
表4. 整个研究队列和患有BOS的患者中与艾克利单抗治疗相关的AE
ALT，丙氨酸氨基转移酶；AST，天冬氨酸氨基转移酶；CPK，血肌酸激酶；q2w，每2周一次；q4w，每4周一次；TEAE，治疗突发不良事件。
综上所述，本文所述的结果证明艾克利单抗具有针对BOS的临床活性，并且艾克利单抗具有可控的安全性特征。不良事件是由CSF-1R阻断效应驱动的，这表明中靶巨噬细胞耗减。
实施例2：三种不同剂量的艾克利单抗在患有晚期慢性移植物抗宿主病相关的闭塞性细支气管炎综合征(BOS)中的功效和安全性
在患有复发性/难治性cGVHD的患者中艾克利单抗的2期开放标签、随机化、多中心研究中评估了艾克利单抗的功效和安全性，将患者按1:1:1随机分配至0.3 mg/kg每2周一次(Q2W，n=80)、1 mg/kg Q2W (n=81)或3 mg/kg每4周一次(Q4W, n=80)的静脉内艾克利单抗。BOS和cGVHD诊断和反应标准遵循2014年美国国立卫生研究院cGVHD共识。主要功效终点是前6个周期(24周)的cGVHD总反应率(ORR)。安全终点包括治疗突发不良事件(TEAE)的频率和严重程度。
108名(45%)患者中存在BOS (表5)。BOS反应的中值时间<3个月。BOS反应率在0.3mg/kg剂量下最高。所有队列均达到了主要ORR终点。如表5所示，用0.3 mg/kg每两周一次、1.0 mg/kg每两周一次和3.0 mg/kg每四周一次剂量的艾克利单抗治疗的患者在前六个治疗周期内的总反应率分别为74%、67%和50%。TEAE在频率和严重程度上是剂量依赖性的，主要是CSF-1R阻断的中靶效应。0.3 mg/kg队列中6%的所有患者和16%的所有研究患者中发生TEA驱动的停止。
表5.患者基线和反应特征
BOS，闭塞性细支气管炎综合征；FEV1，1秒用力呼气量；q2w，每2周一次；q4w，每4周一次。
因此，这些结果证明，即使在0.3 mg/kg每两周一次的最低剂量下，患者对艾克利单抗治疗的反应仍然持久。这些结果还证明，患者对艾克利单抗治疗的耐受性良好。0.3mg/kg每两周一次的最低测试剂量的艾克利单抗显示出在cGVHD和BOS中的最佳功效和安全性。
其他实施方案
虽然已结合其详细说明描述了本发明，但是前述描述意图阐释而非限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书的范围来界定。其他方面、优点和修改在以下权利要求书的范围内。

Claims (24)

1.一种治疗有需要的人受试者的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)相关的闭塞性细支气管炎综合征的方法，所述方法包括向所述人受试者施用治疗有效量的结合至集落刺激因子1受体(CSF-1R)的抗体。
2. 如权利要求1所述的方法，其中所述抗体包含可变重链(VH)结构域，所述可变重链结构域包含VH互补决定区(CDR)1 (VHCDR1)、VH CDR2和VH CDR3，其中：
所述VH CDR1包含氨基酸序列GFSLTTYGMGVG (SEQ ID NO:6)；
所述VH CDR2包含氨基酸序列NIWWDDDKYYNPSLKN (SEQ ID NO:7)；并且
所述VH CDR3包含氨基酸序列IGPIKYPTAPYRYFDF (SEQ ID NO:8)；并且
其中所述抗体包含可变轻链(VL)结构域，所述可变轻链结构域包含VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其中：
所述VL CDR1包含氨基酸序列LASEDIYDNLA (SEQ ID NO:9)；
所述VL CDR2包含氨基酸序列YASSLQD (SEQ ID NO:10)；并且
所述VL CDR3包含氨基酸序列LQDSEYPWT (SEQ ID NO:11)。
3. 如权利要求2所述的方法，其中所述VH结构域包含氨基酸序列EVTLKESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLTTYGMGVGWIRQPPGKALEWLANIWWDDDKYYNPSLKNRLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARIGPIKYPTAPYRYFDFWGQGTMVTVS (SEQ ID NO:4)，并且所述VL结构域包含氨基酸序列DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASEDIYDNLAWYQQKPGKAPKLLIYYASSLQDGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCLQDSEYPWTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:5)。
4. 如权利要求1所述的方法，其中所述抗体包含重链和轻链，并且其中所述重链包含SEQ ID NO:12中列出的氨基酸序列，并且所述轻链包含SEQ ID NO:3中列出的氨基酸序列。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体是依米妥珠单抗、AMG820、卡比利珠单抗、IMC-CS4或DCB-AB21。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述人受试者已经接受了至少两次先前cGVHD治疗。
7.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述人受试者已经接受了至少三次先前cGVHD治疗。
8.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述人受试者已经接受了至少四次先前cGVHD治疗。
9.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述人受试者已经接受了至少五次先前cGVHD治疗。
10.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述人受试者已经接受了至少六次先前cGVHD治疗。
11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体抗体经静脉内施用。
12. 如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述抗体以0.3 mg/kg的剂量静脉内施用。
13. 如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述抗体以1 mg/kg的剂量静脉内施用。
14. 如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述抗体以3 mg/kg的剂量静脉内施用。
15. 如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述抗体以0.3 mg/kg的剂量每两周一次静脉内施用。
16. 如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述抗体以1 mg/kg的剂量每两周一次静脉内施用。
17. 如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述抗体以3 mg/kg的剂量每四周一次静脉内施用。
18. 如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含SEQ ID NO:12中列出的氨基酸序列，并且所述轻链包含SEQ ID NO:3中列出的氨基酸序列，并且其中所述抗体以0.3 mg/kg的剂量静脉内施用。
19. 如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含SEQ ID NO:12中列出的氨基酸序列，并且所述轻链包含SEQ ID NO:3中列出的氨基酸序列，并且其中所述抗体以1 mg/kg的剂量静脉内施用。
20. 如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含SEQ ID NO:12中列出的氨基酸序列，并且所述轻链包含SEQ ID NO:3中列出的氨基酸序列，并且其中所述抗体以3 mg/kg的剂量静脉内施用。
21. 如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含SEQ ID NO:12中列出的氨基酸序列，并且所述轻链包含SEQ ID NO:3中列出的氨基酸序列，并且其中所述抗体以0.3 mg/kg的剂量每两周一次静脉内施用。
22. 如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含SEQ ID NO:12中列出的氨基酸序列，并且所述轻链包含SEQ ID NO:3中列出的氨基酸序列，并且其中所述抗体以1 mg/kg的剂量每两周一次静脉内施用。
23. 如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含SEQ ID NO:12中列出的氨基酸序列，并且所述轻链包含SEQ ID NO:3中列出的氨基酸序列，并且其中所述抗体以3 mg/kg的剂量每四周一次静脉内施用。
24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述cGVHD是晚期cGVHD。
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