CN121177237A - 一种匹维溴铵的药物制剂及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种匹维溴铵的药物制剂及其制备工艺。该制剂组合物通过抗氧剂维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物的加入有效的改善了匹维溴铵的耐高温、高湿和耐光照性能。极大地提高了光稳定性，使片剂稳定性极大提高，且溶出度也得到了改善，从而提高药物的生物利用度。

Description

一种匹维溴铵的药物制剂及其制备工艺

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种匹维溴铵的药物制剂及其制备工艺。

背景技术

匹维溴铵(pinaverium bromide)于1975年由Solvay Pharmaceuticals注册为匹维溴铵并以品牌 Dicetel®和Eldicet®销售。用于肠易激综合征的治疗，是第一个对胃肠道有高度选择性解痉作用的钙拮抗剂。匹维溴铵通过阻断钙离子流入肠壁平滑肌细胞，防止肌肉过度收缩而达到解痉作用，能消除肠平滑肌的高反应性，并增加肠道蠕动能力。匹维溴铵( pinaverium bromide)结构如下：

CN200710308440.3公开了匹维溴铵缓释片，其匹维溴铵缓释片中包括匹维溴铵150份、粘合剂10-150份、缓释材料10-300份、增塑剂0-100份、抗粘剂0-100份和填充剂10-500份。用乙醇配浆，抗粘剂为乙醇重的1%。本发明中药物缓慢释放维持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间，具有副作用减少和服用更加方便等优点。

CN200710308441.8公开了匹维溴铵干混悬剂的制备及应用，其特征在于包含但不限于以下药学上可接受的辅料:填充剂为蔗糖、甘露醇等，述矫味剂为氯化钠、阿司帕坦、草莓香精等，助悬剂为卡波姆、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠等。用于治疗与肠易激综合征有关的腹痛、排便紊乱、肠道不适。钡灌肠前准备。

CN200810034607.6公开了一种含匹维溴铵的药物组合物；说明书实施例5-10公开了匹维溴铵片剂、胶囊的处方。

CN201410322869.8公开了一种匹维溴铵制剂，将无定型形态匹维溴铵和稀释剂混合过筛得混粉，向混粉中加入润滑剂，混合均匀，压片，包衣，所述辅料均为药学上常用的辅料。

CN202311499011.4，公开了一种匹维溴铵共处理物及其制备方法和包含其的药物制剂。其制备方法包括，取匹维溴铵和香草醛溶于二氯甲烷和二氧六环的混合溶液中，干燥后即得。在匹维溴铵共处理物中，香草醛和匹维溴铵二者之间形成氢键，以更加稳定的方式存在，极大地提高了光稳定性。

CN202310426277.X涉及一种匹维溴铵组合物、制剂及其用途。本发明匹维溴铵组合物由匹维溴铵、十六醇酯蜡组成，解决了匹维溴铵见光、遇热不稳定、易分解的问题。进一步提供了由匹维溴铵组合物和药学上可接受的辅料制备而成的匹维溴铵制剂，在光、热稳定性方面优于市售制剂。

CN202311548846.4提供了一种匹维溴铵片及其制备方法，所述依西美坦片包括以下质量百分数的组分：匹维溴铵35-41%、硬脂酸镁0.1-0.5%、预胶化淀粉1.2-2.0%、巴西棕榈蜡1.4-2.6%、微粉硅胶2.5-4.4%、改性高岭石0.4-0.8%、十六醇酯蜡0.2-0.5%、填充剂7.5-10.4%份、粘合剂10.3-11.5%，余量为缓释材料；所述缓释材料选自聚丙烯酸树脂Ⅳ、羟丙甲基纤维素K4M、癸二酸二丁酯、甲基丙烯酸氯化三甲氨基乙酯中的一种或多种；所述填料选自微晶纤维素和/或海藻酸钠。本发明的匹维溴铵片具有很好的缓释效果，降低对胃部的刺激，提高了匹维溴铵片的稳定性，使对治疗有关胃肠道疾病效果更佳。

CN202311709762.4，公开了一种含匹维溴铵的药物组合物及其制备方法和包含其的药物制剂。含匹维溴铵的药物组合物，包括匹维溴铵，还包括羊毛脂、硅酸铝中的一种或者两种。本发明中在匹维溴铵外层包覆羊毛脂或者硅酸铝，所制备得到的含匹维溴铵的药物组合物的稳定性得到了提高；进一步的，在匹维溴铵外层共同包覆羊毛脂和硅酸铝，所制备得到的含匹维溴铵的药物组合物的稳定性得到了极大程度的提高。

CN202411707505.1涉及一种匹维溴铵与金樱子提取物的组合物、制备工艺以及用途。所述片剂由匹维溴铵、金樱子提取物、崩解剂、润滑剂、填充剂组成，在大鼠的药理实验中发现，所述片剂对腹泻型肠易激综合征具有显著的治疗效果，在15min内完全的溶出，有关物质含量较低，高于药典要求，适合进一步工业化大生产。解决了匹维溴铵在储存过程中活性物质不稳定，见光、遇热易分解的问题。

JPH0344325A公开了匹维溴铵片剂、胶囊的处方。

MX2015003956A涉及一种药物组合物，其包含在软明胶胶囊中的微粉化匹维溴铵和二甲硅油，另外还有药学上可接受的载体或赋形剂；以及所述组合在制备用于预防和/或治疗肠易激综合征(IBS)的药物中的用途。

MX2024014727A涉及一种双胶囊复合药物组合物，其包含匹维溴铵、二甲基硅油和克劳氏芽孢杆菌，用于综合治疗胃肠道疾病。该制剂的特点是硬胶囊内含匹维溴铵和二甲基硅油的速释颗粒，内胶囊内含耐胃酸的克劳氏芽孢杆菌。这三种成分的组合提供了一种创新的解决方案，可有效缓解各种胃肠道症状，从而改善患者的生活质量。

匹维溴铵不稳定，见光、遇热易分解，因此，匹维溴铵制剂的包装及储存条件较为苛刻，要求避光、低温。通过上述现有技术在一定程度上解决了匹维溴铵见光、遇热不稳定、易分解的问题。但是，通过实践效果不明显。

发明内容

鉴于现有技术存在的问题，本发明提供一种匹维溴铵的药物制剂及其制备工艺。本发明的片剂组合物，解决了匹维溴铵不稳定，见光、遇热易分解的问题，本发明公开的制剂制备方法简单，适合工业化生产。

匹维溴铵不稳定，见光、遇热易分解，在制剂过程中，发明人尝试加入抗氧化剂维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，但是，经考察发现稳定性效果并不明显，特别是在高温，高湿条件下稳定性较差。又尝试在上述添加维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的基础上，加入胶态二氧化硅进行制粒，经考察发现稳定性效果更差，发明人尝试选用维生素E聚乙二醇琥珀酸酯与微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物与活性成分匹维溴铵进行制粒，经稳定性考察，在高温、高湿、光照条件下稳定性效果明显改善。

具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：

一种匹维溴铵的片剂组合物，其包含匹维溴铵、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物以及其他药学上可接受的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。

优选地，所述的匹维溴铵的片剂组合物中，匹维溴铵与维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物用量质量比为：1:0.1～0.3:0.4～0.8；优选1:0.25:0.6。

优选地，所述填充剂选自淀粉、甘露醇、乳糖和微晶纤维素中的一种或多种。进一步优选乳糖。

优选地，所述粘合剂选自水、预胶化淀粉、甲基纤维素和乙基纤维素中的一种或多种。进一步优选预胶化淀粉。

优选地，崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。进一步优选羟丙基甲基纤维素。

优选地，润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂酸富马酸钠中的一种或几种。进一步优选硬脂酸镁。

在一优选实施方案中，所述匹维溴铵片由以下成分组成：

。

在一具体实施例中，所述匹维溴铵片由以下成分组成：

。

本发明的另一目的是提供上述匹维溴铵片的制备方法，主要包括以下步骤：

a)将处方量的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯溶解到90-95%乙醇水溶液中，备用；

b)将处方量匹维溴铵、微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物进行混合，混合后用步骤a)溶液进行制粒，干燥，整粒；

c)将填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂加入到b)中获得的颗粒中，混合均匀；

d)将c)中获得的混合物，压片，即得；或进一步包衣，干燥即得。

本发明提供的片剂，如有需要可进行薄膜包衣。

优选用以聚乙烯醇为成膜材料的欧巴代Ⅱ包衣或薄膜包衣橙色2(丁基丙烯酸甲酯共聚物、十二烷基硫酸钠、羟丙甲基纤维素、氧化铁黄、氧化铁红)，包衣增重3.0％。

与现有技术相比，本发明取得了如下技术效果：

本发明制得的匹维溴铵片，通过抗氧剂维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物的加入有效的改善了匹维溴铵的耐高温、高湿和耐光照性能。极大地提高了光稳定性，使片剂稳定性极大提高，且溶出度也得到了改善，从而提高药物的生物利用度。片剂制备工艺简单，适合工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

本发明中未详尽的参数或者操作，为本领域技术人员常规的认知或操作。

实施例1

制成10000片

制备工艺：

a)将处方量的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯溶解到90-95%乙醇水溶液中，备用；

b)将处方量匹维溴铵、微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物进行混合，混合后用步骤a)溶液进行制粒，干燥，整粒；

c)将乳糖、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁加入到b)中获得的颗粒中，混合均匀；

d)将c)中获得的混合物，压片，即得。

实施例2

制成10000片

制备工艺：同实施例1。

实施例3

制成10000片

制备工艺：同实施例1。

实施例4

制成10000片

制备工艺：同实施例1。

实施例5

制成10000片

制备工艺：同实施例1。

实施例6

制成10000片

制备工艺：同实施例1。

实施例7

制成10000片

制备工艺：同实施例1。

实施例8

制成10000片

制备工艺：同实施例1。

实施例9

制成10000片

制备工艺：同实施例1。

实施例10

制成10000片

制备工艺：同实施例1。

对比实施例1

制成10000片

制备工艺：

a)配制90-95%乙醇水溶液，备用；

b)将处方量匹维溴铵、微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物进行混合，混合后用步骤a)溶液进行制粒，干燥，整粒；

c)将乳糖、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁加入到b)中获得的颗粒中，混合均匀；

d)将c)中获得的混合物，压片，即得。

对比实施例2

制成10000片

制备工艺：

a)将处方量的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯溶解到90-95%乙醇水溶液中，备用；

b)将处方量匹维溴铵加入制粒机中用步骤a)溶液进行制粒，干燥，整粒；

c)将乳糖、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁加入到b)中获得的颗粒中，混合均匀；

d)将c)中获得的混合物，压片，即得。

对比实施例3

制成10000片

制备工艺：

a)将处方量的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯溶解到90-95%乙醇水溶液中，备用；

b)将处方量匹维溴铵、微晶纤维素、胶态二氧化硅进行混合，混合后用步骤a)溶液进行制粒，干燥，整粒；

c)将乳糖、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁加入到b)中获得的颗粒中，混合均匀；

d)将c)中获得的混合物，压片，即得。

对比实施例4

制成10000片

制备工艺：

a)将处方量匹维溴铵、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物进行混合；

b将乳糖、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁加入到a)中获得的混合物中，混合均匀；

c)将b中获得的混合物，压片，即得。

验证实施例：

1稳定性考察

按照中国药典2020版四部通则中的相关方法，对稳定性考察后样品的含量、有关物质、溶出度进行检测。

有关物质测定方法：照照高效液相色谱法(《中国药典》通则0512)

色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-十二烷基硫酸钠缓冲液(70：30)为流动相，检测波长为245nm，柱温为25℃，流速为1.0mL/min，进样体积为20μL。

十二烷基硫酸钠缓冲液的制备方法：取十二烷基硫酸钠13.0g，加水1500mL溶解后，加入磷酸5.0mL，混匀，用三乙胺调节pH至2.5，过滤即得。

含量测定：采用Agilent Extend-C18色谱柱(4.6 mm×250 mm，5 μm)，流动相：甲醇-柠檬酸缓冲液(取柠檬酸三钠三水合物5.83 g，加水900mL使溶解，用1.0mol/L的柠檬酸溶液调节溶液的pH值为5.0，再加水稀释至1000mL) (70∶30)，检测波长为285nm，流速：1.0mL/min，进样量：20 μL，理论板数按匹维溴铵峰计算应不低于1500。

高温条件为：温度60℃；高温高湿条件为：温度60℃、相对湿度度92％；光照：(4500±500lx)。

表1-1 考察结果

表1-2 考察结果

表1-3 考察结果

表1-4 考察结果

表1-5 考察结果

表2-1 加速稳定性考察结果

稳定性考察条件：40℃±2℃，75%RH±5%，加速6个月。

表2-2 加速稳定性考察结果

稳定性考察条件：40℃±2℃，75%RH±5%，加速6个月。

由表1-1—1-5、2-1、2-2的稳定性考察结果看出，对比实施例1、2中分别仅使用了微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯产品的稳定性效果差。对比实施例3使用微晶纤维素和胶态二氧化硅代替微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物，光稳定性效果较好，但是高温、高湿条件下有关物质增加较大。对比实施例4采用混合直接压片，但是发现效果没有湿法制粒效果好，可能原因是湿法制粒使微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和主成分比较紧实的聚在一起，光照和水分、高温难以对活性成分造成降解。耐光照和耐高温高湿方面的性能得到显著的改善。另外，微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯用量过大也会增加片剂的吸湿性，影响片剂的稳定性能。

2溶出度测试

对上述经加速6个月考察后的样品进行溶出度测试：

照溶出度与释放度测定法（《中国药典》2020版四部通则0931第二法）。分别以pH1.0、盐酸溶液、pH值6.8的磷酸盐缓冲液为溶出介质，转速50r／min，依法操作，在5，10，15，30min取样（并补充同温度、同体积的溶出介质），照紫外－可见分光光度法（通则0401）在243ｎｍ的波长(以匹维溴铵计)处分别测定吸光度。溶出结果见下表3-1、3-2。

表3-1 各实施例片剂的溶出度

表3-2 各实施例片剂的溶出度

通过表3-1、3-2可以看出，本发明实施例制得的片剂，经6个月的加速考察都具有很好的溶出效果，均好于市售制剂。

Claims (8)

1.一种匹维溴铵的片剂组合物，其特征在于，该组合物包含匹维溴铵、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物以及其他药学上可接受的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。

2.根据权利要求1所述的匹维溴铵的片剂组合物，其特征在于，所述的匹维溴铵的片剂组合物中，匹维溴铵与维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物用量质量比为：1:0.1～0.3:0.4～0.8；优选1:0.25:0.6。

3.根据权利要求1所述的匹维溴铵的片剂组合物，其特征在于，所述填充剂选自淀粉、甘露醇、乳糖和微晶纤维素中的一种或多种；优选乳糖。

4.根据权利要求1所述的匹维溴铵的片剂组合物，其特征在于，所述粘合剂选自水、预胶化淀粉、甲基纤维素和乙基纤维素中的一种或多种；优选预胶化淀粉。

5.根据权利要求1所述的匹维溴铵的片剂组合物，其特征在于，崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种；优选羟丙基甲基纤维素。

6.根据权利要求1所述的匹维溴铵的片剂组合物，其特征在于，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂酸富马酸钠中的一种或几种；优选硬脂酸镁。

7.根据权利要求1所述的匹维溴铵的片剂组合物，其特征在于，所述匹维溴铵片由以下成分组成：

匹维溴铵 50份

维生素E聚乙二醇琥珀酸酯 5-15份

微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物 20-40份

填充剂 90-110份

粘合剂 10-30份

崩解剂 10-15份

润滑剂 1-2份。

8.一种1-7任一所述的匹维溴铵的片剂组合物制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

a)将处方量的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯溶解到90-95%乙醇水溶液中，备用；

b)将处方量匹维溴铵、微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物进行混合，混合后用步骤a)溶液进行制粒，干燥，整粒；

c)将填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂加入到b)中获得的颗粒中，混合均匀；

d)将c)中获得的混合物，压片，即得；或进一步包衣，干燥即得。