[go: up one dir, main page]

WO2025087387A1 - 维拉佐酮制剂 - Google Patents

维拉佐酮制剂 Download PDF

Info

Publication number
WO2025087387A1
WO2025087387A1 PCT/CN2024/127379 CN2024127379W WO2025087387A1 WO 2025087387 A1 WO2025087387 A1 WO 2025087387A1 CN 2024127379 W CN2024127379 W CN 2024127379W WO 2025087387 A1 WO2025087387 A1 WO 2025087387A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
weight
parts
optionally
vilazodone
sucrose
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/CN2024/127379
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
范露露
黄心
游劲松
黄芳芳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sunshine Lake Pharma Co Ltd filed Critical Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Publication of WO2025087387A1 publication Critical patent/WO2025087387A1/zh
Pending legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Definitions

  • the present invention belongs to the technical field of biopharmaceuticals. Specifically, the present invention relates to a vilazodone preparation, and more specifically, the present invention relates to a vilazodone pellet and a preparation method thereof and a vilazodone tablet.
  • Vilazodone is the first indolealkylamine antidepressant, a selective serotonin reuptake inhibitor and a partial agonist of the 5-HT1A receptor.
  • Vilazodone hydrochloride tablets were approved in the United States in 2011 for the treatment of major depressive disorder.
  • the Vilazodone hydrochloride tablets have a serious food effect, with a bioavailability of about 72% when taken with food, and a bioavailability of 50-60% when taken on an empty stomach, which is difficult to meet clinical treatment needs, so the drug must be taken with food. Since patients with depression often have symptoms of loss of appetite, this method of administration that must be taken with food brings serious inconvenience to patients, poor compliance, and poor clinical treatment effects. Therefore, it is urgent to develop a Vilazodone preparation that can be taken on an empty stomach.
  • the present invention aims to solve at least one of the technical problems existing in the prior art to a certain extent.
  • the present invention provides a vilazodone hydrochloride micropill, which has a high bioavailability whether taken with food or on an empty stomach.
  • vilazodone has poor solubility, resulting in a significant decrease in bioavailability. This is consistent with the content of the label of the currently commercially available vilazodone hydrochloride tablets (reference preparation), that is, the vilazodone preparation should be used with food to achieve a bioavailability of 72% and ensure effectiveness. Under fasting conditions, the bioavailability can be reduced by about 50% to 60%, and clinical efficacy cannot be achieved.
  • a micro-pellet comprises a blank pellet
  • the core and the drug layer are wrapped in the outer layer of the blank pill core; wherein the drug layer comprises: vilazodone or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, and a carrier; the carrier comprises at least one selected from povidone, copovidone, hydroxypropyl methylcellulose, sucrose and mannitol.
  • the micropills of the present invention have a high solubility in an environment of pH 6.8 or in an environment of 0.1M HCl followed by a pH 6.8 medium, and in particular, can maintain a supersaturated state in an environment of 0.1M HCl followed by a pH 6.8 medium. Therefore, the micropills of the present invention have a high bioavailability whether taken with food or on an empty stomach.
  • the above-mentioned micro-pellets may further include at least one of the following technical features:
  • the vilazodone or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof is vilazodone hydrochloride.
  • the povidone includes at least one of PVP K25, PVP K29/32, PVP K30 and PVP K17.
  • the carrier comprises: povidone and/or copovidone; and optionally at least one of hypromellose, sucrose and mannitol.
  • the carrier includes: 1) povidone; 2) copovidone; or 3) povidone, and at least one of hypromellose, sucrose and mannitol.
  • the carrier includes povidone and at least one of hypromellose, sucrose and mannitol, and the weight ratio of the weight of the povidone to the total weight of at least one of the hypromellose, sucrose and mannitol is (1-11):(1-11), for example, 1:(0.09-11), 1:(0.09-0.2), 1:(0.5-11), 1:(0.5-10), 1:(0.5-5), 1:(0.5-4), 1:(0.5-3), 1:(0.5-2), 1:(1-10), 1:(1-5), 1:(1-4), 1:(1-3), 1:(1-2).
  • the carrier includes: 1) PVPK25; 2) PVPK29/32; or 3) PVPK25 or PVPK29/32, and sucrose.
  • the carrier includes PVPK25 or PVPK29/32, and sucrose, and the weight ratio of the PVPK25 or PVPK29/32 to sucrose is (1-11):(1-11), for example, 1:(0.09-11), 1:(0.09-0.2), 1:(0.5-11), 1:(0.5-10), 1:(0.5-5), 1:(0.5-4), 1:(0.5-3), 1:(0.5-2), 1:(1-10), 1:(1-5), 1:(1-4), 1:(1-3), 1:(1-2).
  • the weight ratio of the vilazodone or its pharmaceutically acceptable salt or ester to the carrier is 1:(4-9), for example, 1:(5-9), 1:(5-8), 1:(5-7), 1:(5-6), 1:(6-9), 1:(6-8), 1:(6-7), 1:6.
  • the blank pill core is selected from sucrose blank pill core.
  • the weight ratio of vilazodone or its pharmaceutically acceptable salt or ester to the blank pellet core is 1:(2-12), for example, 1:(4-11), 1:(4-10), 1:(4-9), 1:(4-8), 1:(4-7), 1:(4-6), 1:(4-5), 1:(5-12), 1:(5-11), 1:(5-10), 1:(5-9), 1:(5-8), 1:(5-7), 1:(5-6), 1:(6-12), 1:(6-11), 1:(6-10), 1:(7-12), 1:(7-11), 1:(7-10), 1:(8-12), 1:(8-11), 1:(8-10), 1:(9-12), 1:(9-11), 1:(9-10), 1:(2-6), 1:(2-5), 1:(4-10), or 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, etc.
  • the drug layer further includes a pH adjuster.
  • the pH adjuster is selected from citric acid and/or L-tartaric acid.
  • the pH adjuster is citric acid.
  • the pH adjuster is citric acid monohydrate.
  • the weight ratio of the vilazodone or its pharmaceutically acceptable salt or ester to the pH regulator is 1:(1-3), for example, 1:(1-3), 1:(1-2.5), 1:(1-2), 1:(1-1.5), 1:(1.5-3), 1:(1.5-2.5), 1:(1.5-2).
  • the drug layer comprises 20 parts by weight of vilazodone or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, and 100 to 180 parts by weight of a carrier.
  • the drug layer comprises 20 parts by weight of vilazodone or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, and 100 to 120 parts by weight of a carrier.
  • the drug layer comprises 20 parts by weight of vilazodone or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, and 100 to 120 parts by weight of povidone.
  • the drug layer comprises: 20 parts by weight of vilazodone or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, 20 to 60 parts by weight of a pH adjuster, and 100 to 180 parts by weight of a carrier.
  • the drug layer comprises: 20 parts by weight of vilazodone or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, 20 to 30 parts by weight of a pH adjuster, and 100 to 180 parts by weight of a carrier.
  • the drug layer comprises: 20 parts by weight of vilazodone or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, 20 to 60 parts by weight of a pH adjuster, and 100 to 120 parts by weight of a carrier.
  • the drug layer comprises: 20 parts by weight of vilazodone or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, 20 to 30 parts by weight of a pH adjuster, and 100 to 120 parts by weight of a carrier.
  • the drug layer comprises: 20 parts by weight of vilazodone or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, 20 to 30 parts by weight of L-tartaric acid, and 100 to 120 parts by weight of povidone.
  • the drug layer comprises: 20 parts by weight of vilazodone or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, 20 to 30 parts by weight of citric acid monohydrate, and 100 to 120 parts by weight of hypromellose.
  • the drug layer comprises: 20 parts by weight of vilazodone or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, 20 to 30 parts by weight of citric acid monohydrate, and 100 to 120 parts by weight of copovidone.
  • the drug layer comprises: 20 parts by weight of vilazodone or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, 20 to 60 parts by weight of citric acid monohydrate, and 100 to 180 parts by weight of povidone.
  • the drug layer comprises: 20 parts by weight of vilazodone or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, 20 to 30 parts by weight of citric acid monohydrate, 100 to 110 parts by weight of povidone, and 10 to 20 parts by weight of hypromellose.
  • the drug layer comprises: 20 parts by weight of vilazodone or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, 20 to 30 parts by weight of citric acid monohydrate, 100 to 110 parts by weight of povidone, and 10 to 20 parts by weight of mannitol.
  • the drug layer comprises: 20 parts by weight of vilazodone or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, 20 to 30 parts by weight of citric acid monohydrate, 10 to 110 parts by weight of povidone, and 10 to 110 parts by weight of sucrose; wherein the weight ratio of the vilazodone or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof to the carrier is 1:(4 to 9).
  • the micropellets include 20 parts by weight of vilazodone or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, 100 to 180 parts by weight of a carrier, and 180 to 200 parts by weight of a blank pellet core.
  • the micropellets include 20 parts by weight of vilazodone or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, 100 to 140 parts by weight of a carrier, and 60 to 100 parts by weight of a blank pellet core.
  • the micropellets include 20 parts by weight of vilazodone or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, 100 to 120 parts by weight of a carrier, and 180 to 200 parts by weight of a blank pellet core.
  • the microcapsules include: 20 parts by weight of vilazodone hydrochloride, 100 to 120 parts by weight of PVP K29/32 or PVP K25, and 180 to 200 parts by weight of sucrose blank pellet cores.
  • the microcapsules include: 20 parts by weight of vilazodone or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, 20 to 60 parts by weight of a pH regulator, 100 to 140 parts by weight of a carrier, and 60 to 100 parts by weight of a blank pellet core.
  • the microcapsules include: 20 parts by weight of vilazodone or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, 20 to 30 parts by weight of a pH regulator, 100 to 180 parts by weight of a carrier, and 180 to 200 parts by weight of a blank pellet core.
  • the microcapsules include: 20 parts by weight of vilazodone or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, 20 to 60 parts by weight of a pH regulator, 100 to 120 parts by weight of a carrier, and 180 to 200 parts by weight of a blank pellet core.
  • the microcapsules include: 20 parts by weight of vilazodone or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, 20 to 30 parts by weight of a pH regulator, 100 to 120 parts by weight of a carrier, and 180 to 200 parts by weight of a blank pellet core.
  • the microcapsules include: 20 parts by weight of vilazodone hydrochloride, 20 to 30 parts by weight of L-tartaric acid, 100 to 120 parts by weight of PVP K29/32 or PVP K25, and 180 to 200 parts by weight of sucrose blank pellet cores.
  • the micropellets include: 20 parts by weight of vilazodone or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, 20 to 30 parts by weight of citric acid monohydrate, 100 to 120 parts by weight of hypromellose, and 180 to 200 parts by weight of Sucrose blank pellet core.
  • the micropellets include: 20 parts by weight of vilazodone hydrochloride, 20 to 30 parts by weight of citric acid monohydrate, 100 to 120 parts by weight of copolyvidone, and 180 to 200 parts by weight of sucrose blank pellet core.
  • the microcapsules include: 20 parts by weight of vilazodone hydrochloride, 20 to 60 parts by weight of citric acid monohydrate, 100 to 180 parts by weight of PVP K29/32 or PVP K25, and 80 to 200 parts by weight of sucrose blank pellet cores.
  • the microcapsules include: 20 parts by weight of vilazodone hydrochloride, 20 to 60 parts by weight of citric acid monohydrate, 100 to 120 parts by weight of PVP K25, and 180 to 200 parts by weight of sucrose blank pellet cores.
  • the microcapsules include: 20 parts by weight of vilazodone hydrochloride, 20 to 30 parts by weight of citric acid monohydrate, 100 to 120 parts by weight of PVP K25, and 180 to 200 parts by weight of sucrose blank pellet cores.
  • the microcapsules include: 20 parts by weight of vilazodone hydrochloride, 30 parts by weight of citric acid monohydrate, 100 to 120 parts by weight of PVP K25, and 180 to 200 parts by weight of sucrose blank pellet cores.
  • the microcapsules include: 20 parts by weight of vilazodone hydrochloride, 30 parts by weight of citric acid monohydrate, 100 parts by weight of PVP K25, and 200 parts by weight of sucrose blank pellet cores.
  • the microcapsules include: 20 parts by weight of vilazodone hydrochloride, 20 to 60 parts by weight of citric acid monohydrate, 100 to 120 parts by weight of PVP K29/32, and 180 to 200 parts by weight of sucrose blank pellet cores.
  • the microcapsules include: 20 parts by weight of vilazodone hydrochloride, 20 to 30 parts by weight of citric acid monohydrate, 100 to 120 parts by weight of PVP K29/32, and 180 to 200 parts by weight of sucrose blank pellet cores.
  • the microcapsules include: 20 parts by weight of vilazodone hydrochloride, 30 parts by weight of citric acid monohydrate, 100 to 120 parts by weight of PVP K29/32, and 180 to 200 parts by weight of sucrose blank pellet cores.
  • the microcapsules include: 20 parts by weight of vilazodone hydrochloride, 30 parts by weight of citric acid monohydrate, 100 parts by weight of PVP K29/32, and 200 parts by weight of sucrose blank pellet cores.
  • the microcapsules include: 20 parts by weight of vilazodone hydrochloride, 20 to 30 parts by weight of citric acid monohydrate, 100 to 120 parts by weight of PVP K29/32 or PVP K25, and 50 to 100 parts by weight of sucrose blank pellet cores.
  • the microcapsules include: 20 parts by weight of vilazodone hydrochloride, 20 to 30 parts by weight of citric acid monohydrate, 100 to 110 parts by weight of PVP K29/32 or PVP K25, 10 to 20 parts by weight of hypromellose, and 180 to 200 parts by weight of sucrose blank pellet cores.
  • the microcapsules include: 20 parts by weight of vilazodone hydrochloride, 20 to 30 parts by weight of citric acid monohydrate, 100 to 110 parts by weight of PVP K29/32 or PVP K25, 10 to 20 parts by weight of mannitol, and 180 to 200 parts by weight of sucrose blank pellet cores.
  • the micropill comprises: 20 parts by weight of vilazodone hydrochloride, 20 to 30 parts by weight of a Citric acid, 10 to 110 parts by weight of PVP K29/32 or PVP K25, 10 to 110 parts by weight of sucrose, and 180 to 200 parts by weight of sucrose blank pellet cores; wherein the weight ratio of vilazodone hydrochloride to the carrier is 1:(4 to 9).
  • the microcapsules include: 20 parts by weight of vilazodone hydrochloride, 20 to 30 parts by weight of citric acid monohydrate, 50 to 60 parts by weight of PVP K29/32 or PVP K25, 50 to 60 parts by weight of sucrose, and 180 to 200 parts by weight of sucrose blank pellet cores.
  • the microcapsules include: 20 parts by weight of vilazodone hydrochloride, 20 to 30 parts by weight of citric acid monohydrate, 10 parts by weight of PVP K29/32 or PVP K25, 110 parts by weight of sucrose, and 180 to 200 parts by weight of sucrose blank pellet cores.
  • the microcapsules include: 20 parts by weight of vilazodone hydrochloride, 20 to 30 parts by weight of citric acid monohydrate, 60 parts by weight of PVP K29/32 or PVP K25, 60 parts by weight of sucrose, and 180 to 200 parts by weight of sucrose blank pellet cores.
  • the microcapsules include: 20 parts by weight of vilazodone hydrochloride, 20 to 30 parts by weight of citric acid monohydrate, 110 parts by weight of PVP K29/32 or PVP K25, 10 parts by weight of sucrose, and 180 to 200 parts by weight of sucrose blank pellet cores.
  • the microcapsules include: 20 parts by weight of vilazodone hydrochloride, 20 to 40 parts by weight of citric acid monohydrate, 40 to 80 parts by weight of PVPK29/32 or PVPK25, 40 to 80 parts by weight of sucrose, and 50 to 100 parts by weight of sucrose blank pellet cores.
  • the micropellets include: 20 parts by weight of vilazodone hydrochloride, 30 parts by weight of citric acid monohydrate, 60 parts by weight of PVPK29/32, 60 parts by weight of sucrose, and 80 parts by weight of sucrose blank pellet cores.
  • the microcapsules include: 20 parts by weight of vilazodone hydrochloride, 30 parts by weight of citric acid monohydrate, 10 parts by weight of PVP K29/32 or PVP K25, 110 parts by weight of sucrose, and 200 parts by weight of sucrose blank pellet cores.
  • the microcapsules include: 20 parts by weight of vilazodone hydrochloride, 30 parts by weight of citric acid monohydrate, 60 parts by weight of PVP K29/32 or PVP K25, 60 parts by weight of sucrose, and 200 parts by weight of sucrose blank pellet cores.
  • the microcapsules include: 20 parts by weight of vilazodone hydrochloride, 30 parts by weight of citric acid monohydrate, 110 parts by weight of PVP K29/32 or PVP K25, 10 parts by weight of sucrose, and 200 parts by weight of sucrose blank pellet cores.
  • the present invention provides a method for preparing the micropellets described in the first aspect.
  • the method comprises: mixing a carrier, an optional pH adjuster, and vilazodone or a pharmaceutically acceptable
  • the salt or ester of the present invention is mixed with an acetone aqueous solution to obtain a drug solution, and the drug solution is sprayed on the outer layer of the blank pill core to obtain the micropill.
  • the preparation method of the present invention is simple, and the prepared micropills have high solubility, especially can maintain a supersaturated state in a medium environment of 0.1M HCl and then pH 6.8. Therefore, the micropills of the present invention have high bioavailability whether taken with food or on an empty stomach.
  • the acetone aqueous solution is a 50-70% acetone aqueous solution (V/V, volume ratio), preferably a 55-65% acetone aqueous solution (V/V, volume ratio).
  • the acetone aqueous solution is a 60% acetone aqueous solution (V/V, volume ratio).
  • the weight-to-volume ratio (g/ml) of the vilazodone or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof to the acetone aqueous solution is 1:(50-80), preferably 1:(50-75).
  • the temperature of the medicine solution is 42°C to 50°C, for example, 42°C, 43°C, 44°C, 45°C, 46°C, 47°C, 48°C, 49°C, or 50°C.
  • the present invention proposes a tablet.
  • the tablet comprises: the micropellets described in the first aspect of the present invention or the micropellets prepared according to the method described in the second aspect; and additional excipients.
  • the tablet of the present invention has the advantages of high solubility and strong stability, and can maintain a supersaturated state in a medium environment of 0.1M HCl followed by pH 6.8; and the tablet has a high bioavailability whether taken with food or on an empty stomach.
  • the added excipients include a filler and a disintegrant.
  • the filler comprises mannitol and/or sucrose.
  • the filler is mannitol or sucrose, preferably sucrose.
  • the disintegrant is selected from at least one of cross-linked polyvinylpyrrolidone, low-substituted cellulose, cross-linked sodium carboxymethyl cellulose, and sodium carboxymethyl starch.
  • the weight ratio of the filler to the disintegrant is 1:(0.04-0.08), preferably 1:(0.04-0.05).
  • the additional auxiliary materials further include a lubricant.
  • the lubricant includes polyethylene glycol 6000 and/or sodium stearyl fumarate, preferably polyethylene glycol 6000.
  • the weight ratio of the filler to the lubricant is 1:(0.04-0.08), preferably 1:(0.04-0.05).
  • the additional auxiliary materials include: 1 part by weight of mannitol and 0.04-0.05 parts by weight of cross-linked polyvinylpyrrolidone.
  • the additional auxiliary materials include: 1 part by weight of sucrose and 0.04-0.05 parts by weight of cross-linked polyvinylpyrrolidone.
  • the additional auxiliary materials include: 1 part by weight of sucrose, 0.04 to 0.06 parts by weight of cross-linked polyvinylpyrrolidone, and
  • the additional auxiliary materials include: 1 part by weight of sucrose, 0.04-0.05 parts by weight of cross-linked polyvinylpyrrolidone, and 0.04-0.05 parts by weight of sodium stearyl fumarate.
  • the tablet comprises pellets and additional excipients
  • the micropill comprises: 20 parts by weight of vilazodone hydrochloride, 20 to 30 parts by weight of citric acid, 100 to 120 parts by weight of PVP K29/32 or PVP K25, and 80 to 100 parts by weight of sucrose blank pellet core;
  • the added auxiliary materials include: 1 part by weight of mannitol and 0.04-0.05 part by weight of cross-linked polyvinylpyrrolidone.
  • the tablet comprises pellets and additional excipients
  • the added auxiliary materials include: 1 part by weight of sucrose and 0.04-0.05 parts by weight of cross-linked polyvinylpyrrolidone.
  • the tablet comprises pellets and additional excipients
  • the micropill comprises: 20 parts by weight of vilazodone hydrochloride, 20 to 30 parts by weight of citric acid, 100 to 120 parts by weight of PVP K29/32 or PVP K25, and 80 to 100 parts by weight of sucrose blank pellet core;
  • the added auxiliary materials include: 1 part by weight of sucrose, 0.04-0.05 parts by weight of cross-linked polyvinylpyrrolidone, and 0.04-0.05 parts by weight of polyethylene glycol 6000.
  • the tablet comprises pellets and additional excipients
  • the micropill comprises: 20 parts by weight of vilazodone hydrochloride, 20 to 30 parts by weight of citric acid, 100 to 120 parts by weight of PVP K29/32 or PVP K25, and 80 to 100 parts by weight of sucrose blank pellet core;
  • the added auxiliary materials include: 1 part by weight of sucrose, 0.04-0.05 parts by weight of cross-linked polyvinylpyrrolidone, and 0.04-0.05 parts by weight of sodium stearyl fumarate.
  • the tablet comprises pellets and a coating material
  • the micropills include: 20 parts by weight of vilazodone hydrochloride, 20 to 40 parts by weight of citric acid, 40 to 80 parts by weight of PVPK29/32, 40 to 80 parts by weight of sucrose, and 60 to 100 parts by weight of sucrose blank pellet cores;
  • the coating material comprises: 1 part by weight of sucrose, 0.04-0.06 parts by weight of cross-linked polyvinylpyrrolidone, and 0.04-0.06 parts by weight of sodium stearyl fumarate.
  • the tablet comprises pellets and a coating material
  • the micropellets include: 20 parts by weight of vilazodone hydrochloride, about 30 parts by weight of citric acid, about 60 parts by weight of PVPK29/32, about 60 parts by weight of sucrose, and about 80 parts by weight of sucrose blank pellet cores;
  • the coating material comprises: 1 part by weight of sucrose, about 0.05 part by weight of cross-linked polyvinylpyrrolidone, and about 0.05 part by weight of sodium stearyl fumarate.
  • FIG. 1 is an XRD diffraction pattern of prescription 35 in Example 10 of the present invention.
  • first and second are used for descriptive purposes only and should not be understood as indicating or implying relative importance or implicitly indicating the number of the indicated technical features. Therefore, the features defined as “first” and “second” may explicitly or implicitly include one or more of the features. Further, in the description of the present invention, unless otherwise specified, the meaning of "plurality” is two or more.
  • composition of the present invention includes an optional binder, which means that the composition may include the binder or may not include the binder.
  • pharmaceutically acceptable means that the substance or composition must be chemically and/or toxicologically compatible with the other ingredients of the formulation and/or the mammals treated therewith.
  • pharmaceutically acceptable refers to those approved by federal regulatory agencies or national governments or listed in the U.S. Pharmacopoeia or other generally recognized pharmacopeias for use in animals, particularly humans.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to organic salts and inorganic salts of the compound vilazodone of the present invention.
  • Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art, as described in the literature: Berge et al., describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmacol Sci, 1997, 66, 1-19.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention include but are not limited to hydrochloride, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, sulfate, hydrobromide, etc.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the present invention is hydrochloride.
  • vilazodone refers to a compound of the present invention, vilazodone, formed by reacting with a suitable alcohol or phenol, including but not limited to vilazodone methyl ester, vilazodone ethyl ester, vilazodone phenyl ester, vilazodone benzyl ester, etc.
  • a suitable alcohol or phenol including but not limited to vilazodone methyl ester, vilazodone ethyl ester, vilazodone phenyl ester, vilazodone benzyl ester, etc.
  • the pharmaceutically acceptable ester of vilazodone is a vilazodone fatty alcohol ester, such as vilazodone methyl ester.
  • Micropill or tablet provided by the present invention can be given to the patient separately, and can also be given or co-administered with other active agents.
  • Term " give together " and " combine " include and give two or more therapeutic agents simultaneously or sequentially when there is no specific time limit.
  • therapeutic agent is present in cell or in individual body simultaneously, or plays biological or therapeutic effect simultaneously.
  • before giving the second therapeutic agent for example, 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 45 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 12 hours, 24 hours, 48 hours, 72 hours, 96 hours, 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 8 weeks or 12 weeks ago
  • simultaneously or afterwards for example, 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 45 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 12 hours, 24 hours, 48 hours, 72 hours, 96 hours, 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 8 weeks or 12 weeks later
  • give the first reagent for example, 5 minutes, 15 minutes, 30
  • parts by weight refers to the mass fraction obtained by comparing the mass of a component of a composition with the mass of other components.
  • PVP refers to povidone.
  • PVP K25, PVP K29/32, PVP K30 and PVP K17 represent different types of povidone.
  • PVPP refers to cross-linked polyvinylpyrrolidone
  • HP- ⁇ -CD refers to hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin
  • HPMC refers to hydroxypropyl methylcellulose
  • PEG refers to polyethylene glycol
  • the detection method of the dissolution rate of the single pH 6.8 medium (phosphate buffer) in the comparative examples and embodiments of the present invention is: according to the United States Pharmacopoeia II method (USP II), with 900 mL of medium and 60 rpm as the conditions, the dissolution in the pH 6.8 medium is respectively measured. After the test starts, 10 ml of samples are taken at 5 min, 10 min, 15 min, 20 min, 30 min and 45 min time points, and 10 ml of fresh dissolution medium is immediately added to continue the test. The sample is filtered through a 0.45 ⁇ m filter membrane, and an appropriate amount of subsequent filtrate is taken. The drug content in the sample is determined by the HPLC method, and the cumulative dissolution rate at each time point is calculated.
  • USP II United States Pharmacopoeia II method
  • Acid-resistant conditions i.e., the sample is first dissolved in 0.1M HCl and then dissolved in pH 6.8 medium (phosphate buffer)
  • test According to the United States Pharmacopoeia II method (USP II), first use 500mL 0.1M HCl as the medium and 60rpm as the speed. Take 10ml samples at 15min and 30min, and immediately add 10ml of fresh dissolution medium to measure its dissolution in the medium. After the sampling of 0.1M HCl medium is completed, the speed remains unchanged, the medium is supplemented to 900mL, and the pH is quickly adjusted to 6.8 with 10M NaOH.
  • USP II United States Pharmacopoeia II method
  • Mobile phase 0.02M pH 6.0 potassium dihydrogen phosphate and acetonitrile in a ratio of 54:46 (V/V, volume ratio).
  • the results in Table 5 above show that the solid dispersion particles were prepared by fluidized bed spray drying technology, and the drug loading ratio was kept constant.
  • the dissolution platform (the dissolution platform is the time when the dissolution rate does not increase with time) of the solid dispersion particles prepared by the prescription with the addition of an acidic agent (Comparative Example 2-2) and the prescription without the addition of an acidic agent (Comparative Example 2-1) in a pH 6.8 medium is consistent.
  • the obtained dry granules are mixed evenly with the added auxiliary materials microcrystalline cellulose, cross-linked polyvinylpyrrolidone and magnesium stearate, and the total mixture is passed through a 40-mesh sieve, and tablets are pressed according to a 10 mg specification (based on vilazodone hydrochloride), and the coating solution is coated to obtain vilazodone hydrochloride tablets.
  • the dissolution in the pH 6.8 medium is tested according to the 10 mg specification sample, and the results are shown in Table 8.
  • the coated tablets prepared in Comparative Example 3 were subjected to a crossover experiment in 6 beagle dogs under fasting and feeding conditions to verify their pharmacokinetic characteristics in beagle dogs.
  • Whole blood was collected at 0.25h, 0.5h, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 10h, and 24h to prepare plasma: 200-400uL of whole blood was placed in a centrifuge tube, K 2 EDTA anticoagulation was added, and the blood was centrifuged within 60min to obtain plasma, which was stored at -70°C.
  • the content of vilazodone in plasma was detected by LC-MS-MS, and the pharmacokinetic parameters were calculated by the non-compartmental model method of WinNonlin 6.3 software. The results are shown in Table 9.
  • the solid dispersion prepared in Comparative Example 3 had a significantly increased bioavailability under fasting conditions in animals, and C max was higher than that under fed conditions.
  • the vilazodone hydrochloride solid dispersion tablets prepared in Comparative Example 3 eliminated the food effect in beagle dogs.
  • This trial adopted a randomized, three-period crossover design and included 30 healthy male adult volunteers aged between 18 and 45 years (inclusive) with a body mass index (BMI) between 18.5 and 24.9 kg/m 2 (inclusive).
  • BMI body mass index
  • Food intake study Fast overnight for at least 10 hours, eat a high-fat, high-calorie breakfast the next morning, and take the medicine with 240 ⁇ 2mL of water 30 minutes later.
  • Plasma sampling 25 blood samples were collected from each subject, each with 4.0 mL. Plasma samples were collected at 0.000 h before administration. After administration, blood samples were collected at 0.5000 h, 1.000 h, 2.000 h, 2.500 h, 3.000 h, 3.500 h, 4.000 h, 4.333 h, 4.667 h, 5.000 h, 5.500 h, 6.000 h, 6.500 h, 7.000 h, 8.000 h, 10.000 h, 12.000 h, 16.000 h, 24.000 h, 36.000 h, 48.000 h, 72.000 h, 96.000 h, and 120.000 h. K2EDTA was used as the anticoagulant.
  • Table 11 Pharmacokinetic results of comparative example 3 in human body under fasting and feeding conditions
  • T-Fed means that the vilazodone hydrochloride tablets obtained in Comparative Example 3 were administered in a fed state
  • T-Fast means that the vilazodone hydrochloride tablets obtained in Comparative Example 3 were administered in a fasting state
  • R-Fed means the reference preparation (40 mg) is administered in the fed state.
  • the dissolution platform of the vilazodone hydrochloride tablets obtained in Comparative Example 3 in a pH 6.8 medium is about 85%, but the C max and AUC 0-inf in the fed state are about 2.2 times and 2.1 times that of the vilazodone hydrochloride tablets obtained in Comparative Example 3 in the fasted state, and the C max and AUC 0-inf in the fasted state of the vilazodone hydrochloride tablets obtained in Comparative Example 3 are about 44% and 48% of the reference preparation in the fed state.
  • the vilazodone hydrochloride tablets obtained in Comparative Example 3 are bioequivalent to the reference preparation in the fed state, indicating that the vilazodone hydrochloride tablets obtained in Comparative Example 3 have a serious food effect.
  • the tablets prepared in Comparative Example 4 were subjected to a crossover experiment in 10 beagle dogs under fasting and feeding conditions. Specifically, the 10 beagle dogs were randomly divided into two groups, and each dog was orally administered with one tablet (10 mg) prepared by the prescription of Comparative Example 4, and whole blood was collected at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, and 24 hours to prepare plasma: 200-400uL of whole blood was taken into a centrifuge tube, K 2 EDTA was added for anticoagulation, and the blood was centrifuged for 60 minutes, and the plasma was taken and stored at -70°C. The content of vilazodone in the plasma was detected by LC-MS-MS, and the pharmacokinetic parameters were calculated by the non-compartmental model method of WinNonlin 6.3 software. The results are shown in Table 15.
  • Table 15 Pharmacokinetic parameters of comparative example 4 tablets in dogs under fasting and fed conditions
  • the trial adopted a randomized, three-period crossover design, and included 30 healthy male adult volunteers aged between 18 and 45 years (inclusive), with a body mass index (BMI) between 18.5 and 24.9 kg/m 2 (inclusive).
  • BMI body mass index
  • Food intake study Fast for at least 10 hours overnight, eat a high-fat, high-calorie breakfast the next morning, and take the medicine with 240 ⁇ 2mL of water 30 minutes later.
  • Plasma sampling 6.0 mL of blood sample per portion. 0.00 h plasma sample was collected 1 h before administration. After administration, blood samples were collected at 0.50 h, 1.00 h, 2.00 h, 2.500 h, 3.00 h, 4.00 h, 5.00 h, 6.00 h, 7.00 h, 8.00 h, 10.00 h, 14.00 h, 6.500 h, 24.00 h, 48.00 h, 72.00 h, and 96.00 h. K 2 EDTA was used as the anticoagulant.
  • Table 18 Pharmacokinetic results of comparative example 4 in human body under fasting and feeding conditions
  • T-Fed means that the vilazodone hydrochloride tablets obtained in Comparative Example 4 were administered in a fed state
  • T-Fast means that the vilazodone hydrochloride tablets obtained in Comparative Example 4 were administered in a fasting state
  • R-Fed means the reference preparation (40 mg) is administered in the fed state.
  • the vilazodone hydrochloride tablets prepared in Comparative Example 4 were subjected to dissolution tests in pH 6.8 medium and acid resistance conditions. As shown in Tables 16 and 17, in the single 6.8 medium and acid resistance dissolution tests, the dissolution platform of the vilazodone hydrochloride tablets obtained in Comparative Example 4 was close to 90%.
  • the human results shown in Table 18 show that the vilazodone hydrochloride tablets prepared in Comparative Example 4 are bioequivalent in the fed state and the fasted state, that is, the food effect is eliminated.
  • the AUC and Cmax of the vilazodone hydrochloride tablets prepared in Comparative Example 4 in the fasting state are higher than those of the reference preparation in the fed state.
  • Comparative Example 4 show that under in vitro acid-resistant conditions (simulating human fasting conditions), the solubilization result of the inclusion complex is not destroyed in an acidic environment, and still maintains high solubility after entering a pH 6.8 medium, thereby achieving complete absorption of vilazodone hydrochloride in the body, especially in the small intestine, thereby improving the bioavailability in the fasting state.
  • each carrier material and vilazodone hydrochloride powder were placed in a beaker, 60% acetone aqueous solution (V/V) was added, and the solution was stirred to dissolve to obtain a yellow clear solution.
  • the prescribed amount of blank sucrose pellets was put into the micro-pellet coating fluidized bed, and the above clear solution was sprayed on the blank sucrose pellets in the form of bottom spraying, and dried to obtain vilazodone hydrochloride pellets.
  • the dissolution of the 40 mg specification sample in the pH 6.8 medium was tested, and the results are shown in Table 22.
  • the prescribed amount of PVP material and different acid reagents are placed in a beaker, 60% acetone aqueous solution (V/V) is added, and after stirring and dissolving, vilazodone hydrochloride is added and continued to stir until a yellow clear solution is obtained.
  • the prescribed amount of blank sucrose pellets are placed in a micro-pellet coating fluidized bed, and the above clear solution is sprayed on the blank sucrose pellets in the form of bottom spraying, and dried to obtain vilazodone hydrochloride micro-pellets.
  • the dissolution of the 40mg specification sample in pH 6.8 medium and acid resistance is tested, and the results are shown in Tables 24-25.
  • Comparative Examples 1-1 and 1-2 under the same preparation process, adding an acidic reagent can provide salt of vilazodone Dissolution in simulated intestinal fluid (pH 6.8 medium).
  • Comparative Example 1-2 is compared with Prescription 5 and Prescription 7.
  • the dissolution rate of the micropellet drug coating process is higher than that of the spray-dried powder, but there is no significance.
  • the prescribed amount of PVP material and citric acid monohydrate were placed in a beaker, 60% acetone aqueous solution (V/V) was added, and after stirring and dissolving, vilazodone hydrochloride was added and continued to stir until a yellow clear solution was obtained.
  • the prescribed amount of blank sucrose pellets were put into the micro-pellet coating fluidized bed, and the above clear solution was sprayed on the blank sucrose pellets in the form of bottom spraying, and dried to obtain vilazodone hydrochloride micro-pellets.
  • the dissolution of the 40mg specification sample in pH 6.8 medium and acid resistance was tested, and the results are shown in Tables 27-28.
  • Table 28 Continuous multi-media dissolution results of pellets with different acid reagent ratios in 0.1M HCl followed by pH 6.8 medium (%, Mean ⁇ SD)
  • Example 4 PVP K29/32 as a carrier
  • the prescribed amount of PVP material and citric acid monohydrate are added to a beaker, and a 60% acetone aqueous solution (V/V) is added.
  • V/V 60% acetone aqueous solution
  • the prescribed amount of vilazodone hydrochloride is added and continued to stir until a yellow clear solution is obtained.
  • the prescribed amount of blank sucrose pellets are placed in a micro-pellet coating fluidized bed, and the above-mentioned clear solution is sprayed on the blank sucrose pellets in the form of bottom spraying. After drying, vilazodone hydrochloride pellets are obtained.
  • the dissolution of the 40mg specification sample in a pH 6.8 medium and acid resistance is tested, and the results are shown in Tables 30-31.
  • the dissolution of the particles prepared by the fluidized bed in Comparative Example 2-1 in a single pH 6.8 medium is significantly lower than the dissolution of the pellets prepared by pellet coating in Formula 12.
  • the dissolution of the particles prepared by the fluidized bed in Comparative Examples 2-2 and 2-3 in a single pH 6.8 medium is significantly lower than the dissolution of the pellets prepared by pellet coating in Formula 13.
  • Comparative Example 2-3 which has relatively good dissolution in a single pH 6.8 medium, has a dissolution platform in the acid resistance test that is significantly lower than the pellet dissolution platform obtained by pellet coating in Formulas 12 and 13. Therefore, it can be further explained that the use of pellet coating in the solid dispersion formula has an unexpected effect.
  • the prescribed amount of PVP material and citric acid monohydrate are placed in a beaker, 60% acetone aqueous solution (V/V) is added, and after stirring and dissolving, vilazodone hydrochloride is added and continued to stir until a yellow clear solution is obtained.
  • the prescribed amount of blank sucrose pellets are placed in a micro-pellet coating fluidized bed, and the above clear solution is sprayed on the blank sucrose pellets in the form of bottom spraying, and dried to obtain vilazodone hydrochloride micro-pellets.
  • the dissolution of the 40mg specification sample in pH 6.8 medium and acid resistance is tested, and the results are shown in Tables 33-34.
  • the prescribed amount of carrier and citric acid monohydrate were placed in a beaker, 60% acetone aqueous solution (V/V) was added, and after stirring to dissolve, vilazodone hydrochloride was added and continued to stir until a yellow clear solution was obtained.
  • the prescribed amount of blank sucrose pellets were placed in a micro-pellet coating fluidized bed, and the above clear solution was sprayed on the blank sucrose pellets in the form of bottom spraying, and dried to obtain vilazodone hydrochloride pellets.
  • the dissolution of the 40 mg specification sample in a pH 6.8 medium was tested, and the results are shown in Tables 36-37.
  • the prescribed amount of PVP material and citric acid monohydrate are placed in a beaker, 60% acetone aqueous solution (V/V) is added, and after stirring and dissolving, vilazodone hydrochloride is added and continued to stir until a yellow clear solution is obtained.
  • Other process parameters remain unchanged, and different material temperatures are set according to the prescription.
  • the prescribed amount of blank sucrose pellets are put into the micro-pellet coating fluidized bed, and the above-mentioned clear solution is sprayed on the blank sucrose pellets in the form of bottom spraying. After drying, vilazodone hydrochloride pellets are obtained.
  • the solubility of the 40mg specification sample in pH 6.8 medium and acid resistance is tested, and the results are shown in Tables 39-40.
  • a prescribed amount of 60% acetone aqueous solution (V/V) was prepared. Under stirring, the prescribed amount of PVP K29/32 and citric acid monohydrate were added to the 60% acetone aqueous solution (V/V). After stirring and dissolving, vilazodone hydrochloride was added and continued to stir until a yellow clear solution was obtained, thereby obtaining the above-mentioned drug solutions of different concentrations.
  • the blank sucrose pellets were placed in a pellet coating fluidized bed, and the clear solution was sprayed on the blank sucrose pellets in a bottom spraying manner, and dried to obtain vilazodone hydrochloride pellets. The dissolution of the 40 mg sample in a pH 6.8 medium was tested, and the results are shown in Tables 42-43.
  • Table 43 Dissolution results of pellets prepared by different concentrations of drug solution in 0.1M HCl followed by pH 6.8 medium (%, Mean ⁇ SD)
  • the specific gravity of the drug was increased, and different concentrations of drug solutions were tested at the same time.
  • the results showed that the dissolution of the micropellets prepared by different concentrations of drug solutions in a single pH 6.8 medium was not affected, and the acid resistance test was not affected either, and the dissolution platform was high and stable.
  • prescriptions 32-36 were prepared according to Example 8 to obtain the above-mentioned pellets
  • prescription 37 was prepared according to Comparative Example 1 to prepare spray-dried powder
  • prescription 38 was prepared according to Comparative Example 2 to prepare fluidized bed granules.
  • the excipients were added to the samples obtained according to Table 43, mixed, and tableted.
  • the dissolution of 40 mg tablets in pH 6.8 medium and acid resistance was tested, and the results are shown in Tables 45-46.
  • Comparative Example 3 is a tablet prepared by solid dispersion
  • PVP K29/32 is a solid dispersion micropellet tablet prepared as a single carrier.
  • the above results show that the dissolution of the tablet prepared by the solid dispersion micropellet in the pH 6.8 medium is much higher than that of the tablet prepared by the solid dispersion, and is consistent with the tablet prepared by the inclusion compound in Comparative Example 4.
  • the inventors also surprisingly found that when sucrose is selected as the carrier and the additional filler, the dissolution platform and stability of the vilazodone tablet can be further improved.
  • the tablets prepared by solid dispersion micropellets are acid-resistant and still maintain high solubility in pH 6.8 medium.
  • the solid dispersion tablets prepared in Example 3 formed a huge difference, and this result was consistent with the result of Comparative Example 4. Therefore, the vilazodone hydrochloride preparation provided by the present invention can significantly improve the oral bioavailability of vilazodone hydrochloride under fasting conditions, thereby achieving the same therapeutic effect under both fasting and feeding conditions, and significantly improving the patient's compliance with medication.
  • vilazodone hydrochloride tablets were prepared, and 1 bag of 3 g of silica gel desiccant was placed in each 60 mL oral solid pharmaceutical high-density polyethylene bottle, and the bottle was sealed with an oral solid pharmaceutical polypropylene bottle cap of ⁇ 33 mm, and stored at 40°C and 75% RH (humidity) for 6 months; after reaching the time point, samples were taken to detect the dissolution of the tablets in a single pH 6.8 medium, acid resistance dissolution, content, related substances, and XRD.
  • the dissolution results are shown in Tables 47-49, and the XRD diffraction pattern is shown in Figure 1.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

一种微丸，所述微丸包括空白丸芯和药物层，所述药物层包裹于所述空白丸芯的外层；其中，所述药物层包括：维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯、以及载体；所述载体包括选自聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、蔗糖和甘露醇中的至少之一。所述微丸，无论在pH 6.8介质的环境中，还是在先0.1M HCl后pH 6.8介质的环境中，均具有较高的溶解度，尤其是可维持先0.1M HCl后pH 6.8介质环境下的过饱和状态，因此，无论与食物同服、还是空腹服用，均具有较高的生物利用度。

Description

维拉佐酮制剂 技术领域
本发明属于生物制药技术领域，具体地，本发明涉及一种维拉佐酮制剂，更具体地，本发明涉及一种维拉佐酮微丸及其制备方法和维拉佐酮片剂。
背景技术
维拉佐酮是第一个吲哚烷基胺类抗抑郁药，属于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-HT1A受体部分激动剂。盐酸维拉佐酮片于2011年在美国获批用于治疗重度抑郁症，该盐酸维拉佐酮片具有严重的食物效应，进食服用生物利用度约为72％，空腹服用时生物利用降低了50～60％，难以满足临床治疗需求，故该药物必须与食物同服。由于抑郁症患者常伴有食欲减退症状，这种必须与食物同服的给药方式给患者带来了严重的不便，依从性较差，导致临床治疗效果不佳。因此，亟需开发一种可空腹服用的维拉佐酮制剂。
发明内容
本发明旨在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。为此，本发明提供了一种盐酸维拉佐酮微丸，该盐酸维拉佐酮微丸无论与食物同服、还是空腹服用，均具有较高的生物利用度。
本发明是基于发明人的下列发现而完成的：
发明人试验过程中发现，在空腹和进食条件下，维拉佐酮生物利用度差异的主要原因是维拉佐酮在不同生理pH条件下的溶解度存在显着差异。维拉佐酮主要在小肠中被吸收，其中生理pH约为6.8，但在这样的pH下，维拉佐酮的溶解度非常低。因此，溶解在胃中的维拉佐酮的量和速率将影响其在小肠中的吸收。由于维拉佐酮在pH值为3.1的缓冲液中很好地溶解(模拟胃进食条件)。因此，当与食物一起食用时，维拉佐酮表现出良好的释放和生物利用度。然而，在0.1M HCl溶液(模拟胃空腹条件)中，维拉佐酮的溶解度差，导致生物利用度显著降低。这与目前市售的盐酸维拉佐酮片(参比制剂)的标签所提示的内容相一致，即维拉佐酮制剂应与食物一起使用，可以达到72％的生物利用度并确保有效性。在空腹条件下，生物利用度可降低约50％～60％，达不到临床疗效。
在本发明的第一方面，提出了一种微丸。根据本发明的实施例，所述微丸包括空白丸 芯和药物层，所述药物层包裹于所述空白丸芯的外层；其中，所述药物层包括：维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯、以及载体；所述载体包括选自聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、蔗糖和甘露醇中的至少之一。本发明的微丸，无论在pH 6.8的环境中，还是在先0.1MHCl后pH 6.8介质的环境中，其均具有较高的溶解度，尤其是可维持先0.1M HCl后pH6.8介质环境下的过饱和状态。因此，本发明的微丸无论与食物同服、还是空腹服用，均具有较高的生物利用度。
根据本发明的实施例，上述微丸还可以进一步包括如下技术特征中的至少之一：
根据本发明的实施例，所述维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯为盐酸维拉佐酮。
根据本发明的实施例，所述聚维酮包括PVP K25、PVP K29/32、PVP K30和PVP K17中的至少之一。
根据本发明的实施例，所述载体包括：聚维酮和/或共聚维酮；以及任选地羟丙甲纤维素、蔗糖和甘露醇中的至少之一。
根据本发明的实施例，所述载体包括：1)聚维酮；2)共聚维酮；或者3)聚维酮，以及羟丙甲纤维素、蔗糖和甘露醇中的至少之一。
根据本发明的实施例，所述载体包括聚维酮、以及羟丙甲纤维素、蔗糖和甘露醇中的至少之一，所述聚维酮的重量与所述羟丙甲纤维素、蔗糖和甘露醇中的至少之一的总重量的重量比为(1～11)：(1～11)，例如1：(0.09～11)、1：(0.09～0.2)、1：(0.5～11)、1：(0.5～10)、1：(0.5～5)、1：(0.5～4)、1：(0.5～3)、1：(0.5～2)、1：(1～10)、1：(1～5)、1：(1～4)、1：(1～3)、1：(1～2)。
根据本发明的实施例，所述载体包括：1)PVPK25；2)PVPK29/32；或者3)PVPK25或PVPK29/32、以及蔗糖。
根据本发明的实施例，所述载体包括PVPK25或PVPK29/32、以及蔗糖，所述PVPK25或PVPK29/32与蔗糖的重量比为(1～11)：(1～11)，例如1：(0.09～11)、1：(0.09～0.2)、1：(0.5～11)、1：(0.5～10)、1：(0.5～5)、1：(0.5～4)、1：(0.5～3)、1：(0.5～2)、1：(1～10)、1：(1～5)、1：(1～4)、1：(1～3)、1：(1～2)。
根据本发明的实施例，所述维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯和载体的重量比为1：(4～9)，例如1：(5～9)、1：(5～8)、1：(5～7)、1：(5～6)、1：(6～9)、1：(6～8)、1：(6～7)、1：6。
根据本发明的实施例，所述空白丸芯选自蔗糖空白丸芯。
根据本发明的实施例，所述维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯和空白丸芯的重量比为1：(2～12)，例如1：(4～11)、1：(4～10)、1：(4～9)、1：(4～8)、1：(4～7)、1：(4～6)、 1：(4～5)、1：(5～12)、1：(5～11)、1：(5～10)、1：(5～9)、1：(5～8)、1：(5～7)、1：(5～6)、1：(6～12)、1：(6～11)、1：(6～10)、1：(7～12)、1：(7～11)、1：(7～10)、1：(8～12)、1：(8～11)、1：(8～10)、1：(9～12)、1：(9～11)、1：(9～10)、1：(2～6)、1：(2～5)、1：(4～10)，或者1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10等。
根据本发明的实施例，所述药物层进一步包括pH调节剂。
根据本发明的实施例，所述pH调节剂选自柠檬酸和/或L-酒石酸。
根据本发明的实施例，所述pH调节剂柠檬酸。
根据本发明的实施例，所述pH调节剂为一水柠檬酸。
根据本发明的实施例，所述维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯和pH调节剂的重量比为1：(1～3)，例如1：(1～3)、1：(1～2.5)、1：(1～2)、1：(1～1.5)、1：(1.5～3)、1：(1.5～2.5)、1：(1.5～2)。
根据本发明的实施例，所述药物层包括20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，以及100～180重量份的载体。
根据本发明的实施例，所述药物层包括20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，以及100～120重量份的载体。
根据本发明的实施例，所述药物层包括20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，以及100～120重量份的聚维酮。
根据本发明的实施例，所述药物层包括：20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，20～60重量份的pH调节剂，以及100～180重量份的载体。
根据本发明的实施例，所述药物层包括：20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，20～30重量份的pH调节剂，以及100～180重量份的载体。
根据本发明的实施例，所述药物层包括：20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，20～60重量份的pH调节剂，以及100～120重量份的载体。
根据本发明的实施例，所述药物层包括：20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，20～30重量份的pH调节剂，以及100～120重量份的载体。
根据本发明的实施例，所述药物层包括：20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，20～30重量份的L-酒石酸，以及100～120重量份的聚维酮。
根据本发明的实施例，所述药物层包括：20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，20～30重量份的一水柠檬酸，以及100～120重量份的羟丙甲纤维素。
根据本发明的实施例，所述药物层包括：20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，20～30重量份的一水柠檬酸，以及100～120重量份的共聚维酮。
根据本发明的实施例，所述药物层包括：20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，20～60重量份的一水柠檬酸，以及100～180重量份的聚维酮。
根据本发明的实施例，所述药物层包括：20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，20～30重量份的一水柠檬酸，100～110重量份的聚维酮，以及10～20重量份的羟丙甲纤维素。
根据本发明的实施例，所述药物层包括：20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，20～30重量份的一水柠檬酸，100～110重量份的聚维酮，以及10～20重量份的甘露醇。
根据本发明的实施例，所述药物层包括：20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，20～30重量份的一水柠檬酸，10～110重量份的聚维酮，以及10～110重量份的蔗糖；其中，所述维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯和载体的重量比为1：(4～9)。
根据本发明的实施例，所述微丸包括20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，100～180重量份的载体，以及180～200重量份的空白丸芯。
在一些实施例中，所述微丸包括20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，100～140重量份的载体，以及60～100重量份的空白丸芯。
根据本发明的实施例，所述微丸包括20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，100～120重量份的载体，以及180～200重量份的空白丸芯。
根据本发明的实施例，所述微丸包括：20重量份的盐酸维拉佐酮，100～120重量份的PVP K29/32或PVP K25，以及180～200重量份的蔗糖空白丸芯。
根据本发明的实施例，所述微丸包括：20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，20～60重量份的pH调节剂，100～140重量份的载体，以及60～100重量份的空白丸芯。
根据本发明的实施例，所述微丸包括：20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，20～30重量份的pH调节剂，100～180重量份的载体，以及180～200重量份的空白丸芯。
根据本发明的实施例，所述微丸包括：20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，20～60重量份的pH调节剂，100～120重量份的载体，以及180～200重量份的空白丸芯。
根据本发明的实施例，所述微丸包括：20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，20～30重量份的pH调节剂，100～120重量份的载体，以及180～200重量份的空白丸芯。
根据本发明的实施例，所述微丸包括：20重量份的盐酸维拉佐酮，20～30重量份的L-酒石酸，100～120重量份的PVP K29/32或PVP K25，以及180～200重量份的蔗糖空白丸芯。
根据本发明的实施例，所述微丸包括：20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，20～30重量份的一水柠檬酸，100～120重量份的羟丙甲纤维素，以及180～200重量份的 蔗糖空白丸芯。根据本发明的实施例，所述微丸包括：20重量份的盐酸维拉佐酮，20～30重量份的一水柠檬酸，100～120重量份的共聚维酮，以及180～200重量份的蔗糖空白丸芯。
根据本发明的实施例，所述微丸包括：20重量份的盐酸维拉佐酮，20～60重量份的一水柠檬酸，100～180重量份的PVP K29/32或PVP K25，以及80～200重量份的蔗糖空白丸芯。
根据本发明的实施例，所述微丸包括：20重量份的盐酸维拉佐酮，20～60重量份的一水柠檬酸，100～120重量份的PVP K25，以及180～200重量份的蔗糖空白丸芯。
根据本发明的实施例，所述微丸包括：20重量份的盐酸维拉佐酮，20～30重量份的一水柠檬酸，100～120重量份的PVP K25，以及180～200重量份的蔗糖空白丸芯。
根据本发明的实施例，所述微丸包括：20重量份的盐酸维拉佐酮，30重量份的一水柠檬酸，100～120重量份的PVP K25，以及180～200重量份的蔗糖空白丸芯。
根据本发明的实施例，所述微丸包括：20重量份的盐酸维拉佐酮，30重量份的一水柠檬酸，100重量份的PVP K25，以及200重量份的蔗糖空白丸芯。
根据本发明的实施例，所述微丸包括：20重量份的盐酸维拉佐酮，20～60重量份的一水柠檬酸，100～120重量份的PVP K29/32，以及180～200重量份的蔗糖空白丸芯。
根据本发明的实施例，所述微丸包括：20重量份的盐酸维拉佐酮，20～30重量份的一水柠檬酸，100～120重量份的PVP K29/32，以及180～200重量份的蔗糖空白丸芯。
根据本发明的实施例，所述微丸包括：20重量份的盐酸维拉佐酮，30重量份的一水柠檬酸，100～120重量份的PVP K29/32，以及180～200重量份的蔗糖空白丸芯。
根据本发明的实施例，所述微丸包括：20重量份的盐酸维拉佐酮，30重量份的一水柠檬酸，100重量份的PVP K29/32，以及200重量份的蔗糖空白丸芯。
根据本发明的实施例，所述微丸包括：20重量份的盐酸维拉佐酮，20～30重量份的一水柠檬酸，100～120重量份的PVP K29/32或PVP K25，以及50～100重量份的蔗糖空白丸芯。
根据本发明的实施例，所述微丸包括：20重量份的盐酸维拉佐酮，20～30重量份的一水柠檬酸，100～110重量份的PVP K29/32或PVP K25，10～20重量份的羟丙甲纤维素，以及180～200重量份的蔗糖空白丸芯。
根据本发明的实施例，所述微丸包括：20重量份的盐酸维拉佐酮，20～30重量份的一水柠檬酸，100～110重量份的PVP K29/32或PVP K25，10～20重量份的甘露醇，以及180～200重量份的蔗糖空白丸芯。
根据本发明的实施例，所述微丸包括：20重量份的盐酸维拉佐酮，20～30重量份的一 水柠檬酸，10～110重量份的PVP K29/32或PVP K25，10～110重量份的蔗糖，以及180～200重量份的蔗糖空白丸芯；其中，所述盐酸维拉佐酮和载体的重量比为1：(4～9)。
根据本发明的实施例，所述微丸包括：20重量份的盐酸维拉佐酮，20～30重量份的一水柠檬酸，50～60重量份的PVP K29/32或PVP K25，50～60重量份的蔗糖，以及180～200重量份的蔗糖空白丸芯。
根据本发明的实施例，所述微丸包括：20重量份的盐酸维拉佐酮，20～30重量份的一水柠檬酸，10重量份的PVP K29/32或PVP K25，110重量份的蔗糖，以及180～200重量份的蔗糖空白丸芯。
根据本发明的实施例，所述微丸包括：20重量份的盐酸维拉佐酮，20～30重量份的一水柠檬酸，60重量份的PVP K29/32或PVP K25，60重量份的蔗糖，以及180～200重量份的蔗糖空白丸芯。
根据本发明的实施例，所述微丸包括：20重量份的盐酸维拉佐酮，20～30重量份的一水柠檬酸，110重量份的PVP K29/32或PVP K25，10重量份的蔗糖，以及180～200重量份的蔗糖空白丸芯。
在一些实施例中，所述微丸包括：20重量份的盐酸维拉佐酮，20～40重量份的一水柠檬酸，40～80重量份的PVPK29/32或PVPK25，40～80重量份的蔗糖，以及50～100重量份的蔗糖空白丸芯。
在一些实施例中，所述微丸包括：20重量份的盐酸维拉佐酮，30重量份的一水柠檬酸，60重量份的PVPK29/32，60重量份的蔗糖，以及80重量份的蔗糖空白丸芯。
根据本发明的实施例，所述微丸包括：20重量份的盐酸维拉佐酮，30重量份的一水柠檬酸，10重量份的PVP K29/32或PVP K25，110重量份的蔗糖，以及200重量份的蔗糖空白丸芯。
根据本发明的实施例，所述微丸包括：20重量份的盐酸维拉佐酮，30重量份的一水柠檬酸，60重量份的PVP K29/32或PVP K25，60重量份的蔗糖，以及200重量份的蔗糖空白丸芯。
根据本发明的实施例，所述微丸包括：20重量份的盐酸维拉佐酮，30重量份的一水柠檬酸，110重量份的PVP K29/32或PVP K25，10重量份的蔗糖，以及200重量份的蔗糖空白丸芯。
在本发明的第二方面，本发明提出了一种制备第一方面所述的微丸的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将载体、任选的pH调节剂、以及维拉佐酮或其药学上可接 受的盐或酯进行与丙酮水溶液混合，得到上药溶液，将上药溶液喷涂于所述空白丸芯的外层，得到所述微丸。本发明的制备方法工艺简单，且制备得到的微丸均具有较高的溶解度，尤其是可维持先0.1M HCl后pH6.8介质环境下的过饱和状态。因此，本发明的微丸无论与食物同服、还是空腹服用，均具有较高的生物利用度。
根据本发明的实施例，所述丙酮水溶液为50～70％的丙酮水溶液(V/V，体积比)，优选为55～65％的丙酮水溶液(V/V，体积比)。
在本发明的一些可选实施例中，所述丙酮水溶液为60％的丙酮水溶液(V/V，体积比)。
根据本发明的实施例，所述维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯和丙酮水溶液的重量体积比(g/ml)为1：(50～80)，优选为1：(50～75)。
根据本发明的实施例，在所述上药溶液的温度为42℃～50℃，例如42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、50℃。
在本发明的第三方面，本发明提出了一种片剂。根据本发明的实施例，所述片剂包括：本发明第一方面所述的微丸或依据第二方面所述的方法制备得到的微丸；以及外加辅料。本发明的片剂具有溶解度高和稳定性强等优点，其在先0.1M HCl后pH6.8介质环境下可维持过饱和状态；并且该片剂无论与食物同服、还是空腹服用，均具有较高的生物利用度。
根据本发明的实施例，所述外加辅料包括填充剂和崩解剂。
根据本发明的实施例，所述填充剂包括甘露醇和/或蔗糖。
根据本发明的实施例，所述填充剂为甘露醇或蔗糖，优选为蔗糖。
根据本发明的实施例，所述崩解剂选自交联聚维酮、低取代纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的至少一种。
根据本发明的实施例，所述填充剂和崩解剂的重量比为1：(0.04～0.08)，优选1：(0.04～0.05)。
根据本发明的实施例，所述外加辅料进一步包括润滑剂。
根据本发明的实施例，所述润滑剂包括聚乙二醇6000和/或硬脂富马酸钠，优选为聚乙二醇6000。
根据本发明的实施例，所述填充剂和润滑剂的重量比为1：(0.04～0.08)，优选1：(0.04～0.05)。
根据本发明的实施例，所述外加辅料包括：1重量份的甘露醇，以及0.04～0.05重量份的交联聚维酮。
根据本发明的实施例，所述外加辅料包括：1重量份的蔗糖，以及0.04～0.05重量份的交联聚维酮。
根据本发明的实施例，所述外加辅料包括：1重量份的蔗糖，0.04～0.06重量份的交联聚维酮，以及
0.04～0.06重量份的聚乙二醇6000。
根据本发明的实施例，所述外加辅料包括：1重量份的蔗糖，0.04～0.05重量份的交联聚维酮，以及0.04～0.05重量份的硬脂富马酸钠。
根据本发明的实施例，所述片剂包括微丸和外加辅料；
其中，所述微丸包括：20重量份的盐酸维拉佐酮，20～30重量份的柠檬酸，100～120重量份的PVP K29/32或PVP K25，以及80～100重量份的蔗糖空白丸芯；
所述外加辅料包括：1重量份的甘露醇，以及0.04～0.05重量份的交联聚维酮。
根据本发明的实施例，所述片剂包括微丸和外加辅料；
其中，所述微丸包括：20重量份的盐酸维拉佐酮，20～30重量份的柠檬酸，100～120重量份的PVP K29/32或PVP K25，以及80～100重量份的蔗糖空白丸芯；
所述外加辅料包括：1重量份的蔗糖，以及0.04～0.05重量份的交联聚维酮。
根据本发明的实施例，所述片剂包括微丸和外加辅料；
其中，所述微丸包括：20重量份的盐酸维拉佐酮，20～30重量份的柠檬酸，100～120重量份的PVP K29/32或PVP K25，以及80～100重量份的蔗糖空白丸芯；
所述外加辅料包括：1重量份的蔗糖，0.04～0.05重量份的交联聚维酮，以及0.04～0.05重量份的聚乙二醇6000。
根据本发明的实施例，所述片剂包括微丸和外加辅料；
其中，所述微丸包括：20重量份的盐酸维拉佐酮，20～30重量份的柠檬酸，100～120重量份的PVP K29/32或PVP K25，以及80～100重量份的蔗糖空白丸芯；
所述外加辅料包括：1重量份的蔗糖，0.04～0.05重量份的交联聚维酮，以及0.04～0.05重量份的硬脂富马酸钠。
在一些实施例中，所述片剂包括微丸和包衣材料；
其中，所述微丸包括：20重量份的盐酸维拉佐酮，20～40重量份的柠檬酸，40～80重量份的PVPK29/32，40～80重量份的蔗糖，以及60～100重量份的蔗糖空白丸芯；
所述包衣材料包括：1重量份的蔗糖，0.04～0.06重量份的交联聚维酮，以及0.04～0.06重量份的硬脂富马酸钠。
在一些实施例中，所述片剂包括微丸和包衣材料；
其中，所述微丸包括：20重量份的盐酸维拉佐酮，约30重量份的柠檬酸，约60重量份的PVPK29/32，约60重量份的蔗糖，约80重量份的蔗糖空白丸芯；
所述包衣材料包括：1重量份的蔗糖，约0.05重量份的交联聚维酮，以及约0.05重量份的硬脂富马酸钠。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1为本发明实施例10中处方35的XRD衍射图谱。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
需要说明的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。进一步地，在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。
本发明详细说明
定义及一般术语
在更详细地描述本发明之前，应理解，本发明不限于本文中描述的特定实施方式，因为这样的实施方式可以变化。还应理解，本文中使用的术语仅用于描述特定实施方式的目的，并且术语不用于限制。除非另有规定，本文使用的所有技术和科学术语具有本领域技术人员普遍理解的相同含义。本文参照的所有出版物和专利均通过引用将其全部内容并入本文。
在提供数值范围的情况下，应理解，除非上下文另有明确指出，至下限单位的十分之一，该范围上下限之间的插入值和在所述范围中的任何其他陈述或插入的值被涵盖在本发明内。这些较小范围的上下限可以独立地包括在该较小范围内并且也涵盖在本发明中，经过在所述范围内的任何具体地排除限制。在所述范围包括所述界限之一或两个的情况下，排除那些包括界限的任一个或二者的范围也包括在本发明中。
术语“任选地”，“任选的”或“任选”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，并且该描述包括其中发生该事件或状况的情况，以及其中未发生该事件或状况的情况。例如，本发明所述组合物包含任选的粘合剂，代表所述组合物可以包含粘合剂，也可以不包含粘合剂。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其 他方面的内容。
术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。优选地，本发明所述的“药学上可接受的”是指联邦监管机构或国家政府批准的或美国药典或其他一般认可药典上列举的在动物中、特别是人体中使用的。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物维拉佐酮的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmacol Sci,1997,66,1-19所记载的。在一些实施方案中，本发明所述的药学上可接受的盐包括但不限于盐酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等。优选地，本发明所述的药学上可接受的盐为盐酸盐。
对本文所提及的这些和其他药学上可接受的辅料或工艺可参考关于此主题的大量文献，具体而言参见Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版，Arthur H.Kibbe编辑，American Pharmaceutical Association,Washington,USA和Pharmaceutical Press,London；以及Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie、Kosmetik和angrenzende Gebiete，H.P.Fiedler编辑，第4版，编辑Cantor、Aulendorf和早期版本。
术语“药学上可接受的酯”是指本发明的化合物维拉佐酮与合适的醇或酚反应形成的，其包括但不限于维拉佐酮甲酯、维拉佐酮乙酯、维拉佐酮苯酯、维拉佐酮苄酯等。优选的，所述维拉佐酮药学上可接受的酯为维拉佐酮脂肪醇酯，如维拉佐酮甲酯。
本发明所提供的微丸或片剂可单独给予患者，也可与其他活性制剂共同给予或联合给药。术语“共同给予”和“联合”包括在没有具体时限的情况下同时或顺序给予两种或多种治疗剂。在一个实施方案中，治疗剂同时存在于细胞中或个体体内，或者同时发挥生物或治疗效果。在某些实施方案中，在给予第二治疗剂之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)、同时或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)给予第一种试剂。
术语“重量份”是指组合物某一成分质量与其他成分质量对比后获得的质量份数。
PVP指聚维酮，PVP K25、PVP K29/32、PVP K30和PVP K17代表聚维酮的不同型号；
PVPP指交联聚维酮；HP-β-CD指羟丙基-β-环糊精；
HPMC指羟丙甲纤维素；PEG指聚乙二醇。
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注 明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明对比例和实施例中的单独pH6.8介质(磷酸盐缓冲液)条件溶出率的检测方法为：按照美国药典Ⅱ法(USPⅡ)，以900mL介质，60rpm转速为条件，分别测定其在pH6.8介质中的溶出。试验开始后，于5min、10min、15min、20min、30min和45min时间点取样10ml，立即补以10ml新鲜溶出介质，继续试验。将所取样品过0.45μm滤膜，取适量续滤液，用HPLC方法测定样品中药物含量，计算每个时间点的累积溶出率。
耐酸条件(即为将样品先置于0.1M HCl条件下溶出，然后再置于pH6.8介质(磷酸盐缓冲液)条件下溶出)检测：按照美国药典Ⅱ法(USPⅡ)，先以500mL 0.1M HCl为介质，60rpm转速为条件，于15min、30min时间点取样10ml，立即补以10ml新鲜溶出介质，分别测定其在介质中的溶出，在0.1M HCl介质取样结束后，转速不变，补充介质至900mL，并用10M NaOH快速调节pH至6.8，于5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min、90min和120min时间点取样10ml，立即补以10ml新鲜溶出介质，继续试验。将所取样品过0.45μm滤膜，取适量续滤液，用HPLC方法测定样品中药物含量，计算每个时间点的累积溶出率。
HPLC法色谱条件：
HPLC仪器型号：Agilent 1260，
色谱柱:Kromasil 100-5C18 4.6x150mm，5um，
检测器：UV检测器，
检测波长：242nm，
流速：1.0mL/min，
柱温：30℃，
进样量：10μL，
运行时间：4.5min，
流动相:0.02M pH 6.0磷酸氢二钾与乙腈为54:46(V/V，体积比)。
对比例1
按表1中处方比例，称量聚维酮PVP K25或一水柠檬酸和盐酸维拉佐酮粉末于烧杯中，加入60％丙酮水溶液(V/V，体积比)，搅拌溶解，将上述溶液于Buchi小型喷雾干燥仪器中(进风温度：170℃，出风温度：90℃，转速：20rpm)，喷雾干燥，得到喷干粉末。喷干粉末与微晶纤维素按照1:1比例混合均匀，检测40mg规格样品在pH6.8介质中的溶出及耐酸考察，结果见表2-3。
表1：喷雾干燥制备维拉佐酮喷干粉末

表2：40mg规格喷干粉末在pH6.8介质中的溶出(Mean±SD)
表3：对比例1-2处方40mg样品先0.1M HCl后pH6.8介质连续多介质溶出(Mean±SD)
上述表2结果显示，保持药载比(即为盐酸维拉佐酮和PVP K25的比例)不变，对比例1-2中加入酸性试剂，喷干粉末在pH6.8介质中的溶出要高于未加入酸性试剂处方(对比例1-1)。
上述表3结果显示，将对比例1-1和对比例1-2这2批喷干粉末先进行耐酸考察、再进入pH6.8介质考察，当这2批喷干粉末先耐酸再进入pH6.8介质的溶出不稳定，平台逐渐下降，但加入酸性试剂处方(对比例1-2)的耐酸稳定性要高于无酸性试剂处方(对比例1-1)。因此，可表明在处方中加入酸性试剂，可以提高处方的耐酸效果。
对比例2
按照表4中处方比例，称量聚维酮PVP K29/32、盐酸维拉佐酮粉末和任选地一水柠檬酸，加入至烧杯中，加入60％丙酮水溶液(V/V，体积比)搅拌溶解，直到得到黄色澄清 溶液。将处方量的微晶纤维素和胶态二氧化硅、或甘露醇和胶态二氧化硅作为底料，采用顶喷形式，将上述澄清溶液喷雾在底料上，干燥完成，得到盐酸维拉佐酮流化床颗粒。按照40mg规格样品检测pH6.8介质中的溶出及耐酸考察，结果见表5-6。
表4：流化床干燥制备维拉佐酮流化床颗粒
表5：40mg规格流化床颗粒在pH6.8介质中的溶出(Mean±SD)
表6：对比例2-1、对比例2-2和对比例2-3的40mg样品先0.1M HCl后pH6.8介质连续多介质溶出(Mean±SD)
上述表5结果显示，采用流化床喷干技术制备固体分散体颗粒，保持药载比不变，加 入酸性试剂处方(对比例2-2)与不加酸性试剂处方(对比例2-1)制备的固体分散体颗粒在pH6.8介质中的溶出平台(溶出平台就是溶出度不随时间的增加而增加的时间)一致。
上述表6结果显示，加酸性试剂制备固体分散体处方(对比例2-2和2-3)耐酸考察的稳定性比不加酸性试剂制备固体分散体处方(对比例2-1)好，验证了酸性试剂对固体分散体颗粒耐酸后具有一定的稳定性作用。
但是，通过对比例1和对比例2发现，无论采用喷雾干燥工艺还是流化床工艺制备的维拉佐酮固体分散体，进行耐酸后再进入pH6.8介质的稳定时间不长，容易析出。因此，对比例1和对比例2制备的维拉佐酮固体分散体耐酸后的稳定性具有一定的挑战性。
对比例3
1、按表7中处方比例，称量共聚维酮、羟丙甲纤维素和盐酸维拉佐酮粉末于烧杯中，加入60％丙酮水溶液(V/V，体积比)，搅拌溶解，将上述溶液于Buchi小型喷雾干燥仪器中(进风温度：170℃，出风温度：90℃，转速：20rpm)，喷雾干燥，得到喷干粉末。喷干粉末与微晶纤维素、硅酸铝镁、交联聚维酮、微粉硅胶干法制粒，得到干颗粒，将得到的干颗粒与外加辅料微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁混合均匀，总混物过40目筛，按10mg规格(以盐酸维拉佐酮计)压片，包衣液包衣，制得盐酸维拉佐酮片剂。按照10mg规格样品检测pH6.8介质中的溶出，结果见表8。
表7：对比例3固体分散体片剂处方组成
表8：对比例3在pH6.8溶出介质中的溶出度(Mean±SD)
2、将对比例3制备的包衣片(规格10mg(盐酸维拉佐酮计))在6只比格犬体内进行空腹和进食条件下的交叉实验，验证其在比格犬体内的药代动力学特征。分别0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h采取全血，制备血浆：取全血200～400uL置于离心管，加入K2EDTA抗凝血，60min内离心，取血浆，将其保存于-70℃条件下，采用LC-MS-MS检测血浆中维拉佐酮的含量，并采用WinNonlin 6.3软件的非房室模型法计算药动学参数，结果如表9所示。
表9：比格犬空腹和进食状态下对比例3盐酸维拉佐酮片剂与参比制剂(10mg)药动学数据(Mean±SD,n＝6)
对比例3制备的固体分散体，动物体内空腹条件下生物利用度大幅增加，而且Cmax高于了进食条件，对比例3制备的盐酸维拉佐酮固体分散体片剂在比格犬体内消除了食物效应。
3、为了验证对比例3所得盐酸维拉佐酮片剂在人体内的药代动力学特征，采用对比例3处方重新制备另一规格的盐酸维拉佐酮片剂(40mg规格(以盐酸维拉佐酮计))进行一项临床试验。目的考察对比例3所得盐酸维拉佐酮片剂高规格条件下食物效应，以及与商用盐酸维拉佐酮片40mg进食条件下的生物等效性。
这项试验采用随机、三周期交叉的试验设计。包括30名健康男性成人志愿者，年龄在18-45岁之间(含18、45岁)，身体质量指数(BMI)在18.5至24.9kg/m2(含)之间。
空腹研究：过夜禁食至少10小时，于次日清晨用240±2mL水服药。
进食研究：过夜禁食至少10小时，于次日清晨先吃一顿高脂肪高热量的早餐，30min后，用240±2mL水服药。
血浆采样：每个受试者采集25份血样，每份血样4.0mL，给药前收集0.000h血浆样品，给药后，分别于0.5000h，1.000h，2.000h，2.500h，3.000h，3.500h，4.000h，4.333h，4.667h，5.000h，5.500h，6.000h，6.500h，7.000h，8.000h，10.000h，12.000h，16.000h，24.000h，36.000h，48.000h，72.000h，96.000h，和120.000h进行血样收集，采用K2EDTA作为抗凝剂。
表10：对比例3处方40mg片剂规格pH6.8介质溶出(Mean±SD)

表11：对比例3处方在空腹、进食条件下人体内药动学结果
备注：T-Fed表示对比例3所得盐酸维拉佐酮片剂进食状态给药，T-Fast表示对比例3所得盐酸维拉佐酮片剂空腹状态给药，R-Fed表示参比制剂(40mg)进食状态给药。
如表10和11所示，对比例3所得盐酸维拉佐酮片剂在pH6.8介质的溶出平台为85％左右，但在进食状态下Cmax和AUC0-inf是对比例3所得盐酸维拉佐酮片剂空腹状态下的约2.2倍和2.1倍，对比例3所得盐酸维拉佐酮片剂空腹状态下Cmax和AUC0-inf是参比制剂进食状态下的约44％和48％，对比例3所得盐酸维拉佐酮片剂进食状态下与参比制剂进食状态下生物等效，表明对比例3所得盐酸维拉佐酮片剂存在严重的食物效应。
4、进一步地，临床试验结束之后，对对比例3所得盐酸维拉佐酮片进行耐酸溶出考察， 考察结果如下：
表12：对比例3处方40mg片剂规格先0.1M HCl后pH6.8介质连续多介质溶出(％，Mean±SD)
结果如表12所示，对比例3所得盐酸维拉佐酮片进行耐酸后在pH6.8介质的溶出很不稳定，溶出平台迅速下降，从而导致体内的吸收极大降低。可以说人体内的结果与耐酸溶出考察的结果具有一定的相关性。
对比例4
按照表13所示处方，称取处方量的羟丙基-β-环糊精，加入至纯化水中，搅拌溶解，再加入盐酸维拉佐酮，加热至85℃，搅拌至溶液澄清，即得包合物溶液；将该包合物溶液于流化床制粒机中，喷雾于微晶纤维素上，制粒，得到干燥颗粒，再加入处方量的羟丙甲纤维素和硬脂富马酸钠，混匀，压片。测定10mg规格处方样品在pH6.8介质中的溶出，具体结果见表14。
表13：片剂处方(单位：g)
表14：对比例4片剂(10mg规格)在pH6.8介质中的溶出(Mean±SD)
2、将对比例4制备的片剂(规格10mg(盐酸维拉佐酮计))在10只比格犬体内进行空腹和进食条件下的交叉实验。具体为：将10只比格犬随机分成两组，每只犬口服给予对比例4处方所制备的片剂(10mg)1粒，分别在0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、24h采取全血，制备血浆：取全血200～400uL至于离心管，加入K2EDTA抗凝血，60min离心，取血浆，将其保存于-70℃条件下，采用LC-MS-MS检测血浆中维拉佐酮的含量，并采用WinNonlin 6.3软件的非房室模型法计算药动学参数，结果见表15。
表15：对比例4片剂空腹、进食条件下犬体内药代动力学参数
数据显示，空腹条件下对比例4素片的AUClast和Cmax高于进食条件下的AUClast和Cmax，达到改善空腹条件下生物利用度的目的。
3、为了验证对比例4所得盐酸维拉佐酮片剂在人体内的药代动力学特征，采用对比例4处方重新制备另一规格的盐酸维拉佐酮片剂(40mg规格(以盐酸维拉佐酮计))进行一项临床试验。目的考察对比例4所得盐酸维拉佐酮片剂高规格条件下食物效应，以及与商用盐酸维拉佐酮片40mg进食条件下的生物等效性。
试验采用随机、三周期交叉的试验设计。包括30名健康男性成人志愿者，年龄在18-45岁之间(含18、45岁)，身体质量指数(BMI)在18.5至24.9kg/m2(含)之间。
空腹研究：过夜禁食至少10小时，于次日清晨用240±2mL水服药。
进食研究：过夜禁食至少10小时，于次日清晨先吃一顿高脂肪高热量的早餐，30min后，用240±2mL水服药。
血浆采样：每份血样6.0mL，给药前1h收集0.00h血浆样品，给药后，分别于0.50h，1.00h，2.00h，2.500h，3.00h，4.00h，5.00h，6.00h，7.00h，8.00h，10.00h，14.00h，6.500h，24.00h，48.00h，72.00h，96.00h，进行血样收集，采用K2EDTA作为抗凝剂。
表16：对比例4处方40mg片剂规格pH6.8介质溶出(％，Mean±SD)

表17：对比例4处方40mg片剂规格先0.1M HCl后pH6.8介质连续多介质溶出度(％，Mean±SD)
表18：对比例4处方在空腹、进食条件下人体内药动学结果
备注：T-Fed表示对比例4所得盐酸维拉佐酮片剂进食状态给药，T-Fast表示对比例4所得盐酸维拉佐酮片剂空腹状态给药，R-Fed表示参比制剂(40mg)进食状态给药。
在对比例4进行人体临床试验之前，对对比例4制备所得的盐酸维拉佐酮片进行pH6.8介质及耐酸条件进行溶出考察。如表16和表17所示，在单独6.8介质和耐酸溶出考察中，对比例4所得的盐酸维拉佐酮片的溶出平台均接近90％。表18所示的人体结果表明，对比例4所制得的盐酸维拉佐酮片在进食状态下与空腹状态下生物等效，即消除食物效应。对 比例4所制得的盐酸维拉佐酮片在空腹状态的AUC与Cmax高于了参比制剂进食状态。对比例4的结果表明，在体外耐酸条件下(模拟人体空腹条件)，包合物的增溶结果在酸性环境中并没有遭到破坏，进入pH6.8介质后依然保持高溶解度，从而在体内特别是小肠内使得盐酸维拉佐酮达到完全的吸收，从而提高空腹状态下的生物利用度。
由对比例3和对比例4结果可知，体外的耐酸溶出考察与体内空腹条件下的药物吸收结果具有一定的相关性。这是因为盐酸维拉佐酮属于弱碱盐，在酸性环境中的溶解度原本就偏高，因此对其进行增溶时所得到的样品在酸性环境极易受到破坏，导致盐酸维拉佐酮单独脱离出来，导致增溶的失败，进而影响体内的吸收。
实施例1
1、市售制剂溶出度测定
取片剂(40mg)6片，检测40mg规格片剂样品在pH6.8介质中的溶出及耐酸考察，具体结果见表19-20。
表19：40mg规格片剂在pH6.8介质溶出(％，Mean±SD)
表20：40mg规格片剂先0.1M HCl后pH6.8介质连续介质中的溶出(％，Mean±SD)
2、载体材料的选择
按照表21中的处方，将处方量的各载体材料和盐酸维拉佐酮粉末置于烧杯中，加入60％丙酮水溶液(V/V)，搅拌溶解，得到黄色澄清溶液。将处方量的空白蔗糖丸芯投入微丸包衣流化床，采用底喷形式，将上述澄清溶液喷雾在空白蔗糖丸芯上，干燥完成，得到盐酸维拉佐酮微丸。检测40mg规格样品在pH6.8介质中的溶出度，结果见表22。
表21：不同载体材料处方

表22：不同载体材料制备的微丸在pH6.8介质中的溶出结果(％，Mean±SD)
上述结果显示，采用聚维酮如PVP K25为材料制备的盐酸维拉佐酮固体分散体微丸，在模拟肠液(pH6.8介质)中的溶出度相对较高，高规格(40mg)条件下，溶出平台大于50％，且远远大于参比制剂的溶出度，可作为后续处方的优化基础。
实施例2：不同酸试剂的考察
按照表23中的处方，将处方量的PVP材料以及不同酸试剂置于烧杯中，加入60％丙酮水溶液(V/V)，搅拌溶解之后，加入盐酸维拉佐酮继续搅拌，直到得到黄色澄清溶液。将处方量的空白蔗糖丸芯投入微丸包衣流化床，采用底喷形式，将上述澄清溶液喷雾在空白蔗糖丸芯上，干燥完成，得到盐酸维拉佐酮微丸。检测40mg规格样品在pH6.8介质及耐酸的溶出，结果见表24-25。
表23：不同酸试剂考察

表24：不同酸试剂的微丸在pH6.8介质中的溶出结果(％，Mean±SD)
表25：40mg规格微丸先0.1M HCl后pH6.8介质连续多介质溶出结果(％，Mean±SD)
上述结果显示，保持酸性试剂的加入量不变，只有一水柠檬酸和L-酒石酸制备的盐酸维拉佐酮微丸在模拟肠液(pH6.8介质)中溶出度平台超过80％，而一水柠檬酸处方的溶出度更佳。由此本实施例的结果表明，酸性试剂可使盐酸维拉佐酮在偏碱的模拟肠液(pH6.8介质)中的溶出度显著增加。
如对比例1-1和对比例1-2所示，相同制备工艺下，加入酸性试剂可以提供盐维拉佐酮 在模拟肠液(pH6.8介质)中溶出度。对比例1-2与处方5和处方7相比，相同的固体分散体处方比例，在模拟肠液(pH6.8介质)中，采用微丸上药工艺溶出度比喷干粉末溶出度偏高，无显著性。但在先0.1M HCl后pH6.8介质连续多介质检测中，微丸的稳定性要显著高于参比制剂以及对比例1-2，这表明添加酸性试剂的盐酸维拉佐酮处方，通过微丸包衣工艺制备的固体分散体微丸可提高耐酸后的稳定性，具有出人意料的效果。
实施例3：酸试剂比例的考察
按照表26中的处方，将处方量的PVP材料以及一水柠檬酸置于烧杯中，加入60％丙酮水溶液(V/V)，搅拌溶解之后，加入盐酸维拉佐酮继续搅拌，直到得到黄色澄清溶液。将处方量的空白蔗糖丸芯投入微丸包衣流化床，采用底喷形式，将上述澄清溶液喷雾在空白蔗糖丸芯上，干燥完成，得到盐酸维拉佐酮微丸。检测40mg规格样品在pH6.8介质及耐酸的溶出，结果见表27-28。
表26：酸试剂比例考察
表27：不同酸试剂比例的微丸在pH6.8介质中的溶出结果(％，Mean±SD)
表28：不同酸试剂比例的微丸先0.1M HCl后pH6.8介质连续多介质溶出结果(％，Mean±SD)
上述结果显示，在处方中加入一水柠檬酸，盐酸维拉佐酮固体分散体微丸在模拟肠液(pH6.8介质)中的溶出度显著提高，随着一水柠檬酸加入量的增加，溶出度平台逐渐稳定，且溶出稳定性也逐渐平稳，由此，表明酸性试剂的加入对于盐酸维拉佐酮具有明显的积极作用，当原料药与一水柠檬酸的比例为1:(1.5～3)时，微丸在模拟肠液(pH6.8介质)中的溶出度及耐酸稳定性均良好。
实施例4：PVP K29/32作为载体考察
按照表29中的处方，将处方量的PVP材料以及一水柠檬酸加入置于烧杯中，加入60％丙酮水溶液(V/V)，搅拌溶解之后，加入处方量的盐酸维拉佐酮继续搅拌，直到得到黄色澄清溶液。将处方量的空白蔗糖丸芯投入微丸包衣流化床，采用底喷形式，将上述澄清溶液喷雾在空白蔗糖丸芯上，干燥完成，得到盐酸维拉佐酮微丸。检测40mg规格样品在pH6.8介质及耐酸的溶出，结果见表30-31。
表29：PVP K29/32作为载体处方考察

表30：40mg规格PVP K29/32作为载体微丸在pH6.8介质中的溶出结果(％，Mean±SD)
表31：40mg规格PVP K29/32作为载体微丸先0.1M HCl后pH6.8介质连续多介质溶出结果(％，Mean±SD)
由上述溶出结果显示：PVP K29/32作为载体，在没有酸性调节剂一水柠檬酸的条件下， 无论是单独pH6.8介质溶出还是耐酸溶出，其平台均显著低于具有酸性调节剂的处方。PVP K25与PVP K29/32分别作为载体，无论是在pH6.8介质中、还是在耐酸考察中，均具有较高的溶出率。
采用相同的配液处方，对比例2-1采用的流化床制备的颗粒在单独pH6.8介质中的溶出要显著低于处方12采用微丸包衣所制备的微丸溶出。同样的，采用相同的配液处方，对比例2-2和2-3采用流化床制备的颗粒在单独pH6.8介质中的溶出要显著低于处方13采用微丸包衣所制备的微丸溶出。在单独pH6.8介质中溶出相对较好的对比例2-3，其在耐酸考察中溶出平台要显著低于处方12和处方13采用微丸包衣制备所得的微丸溶出平台。因此，可进一步说明，在固体分散体处方中，采用微丸包衣具有出人意料的效果。
实施例5：载体比例考察
按照表32中的处方，将处方量的PVP材料以及一水柠檬酸置于烧杯中，加入60％丙酮水溶液(V/V)，搅拌溶解之后，加入盐酸维拉佐酮继续搅拌，直到得到黄色澄清溶液。将处方量的空白蔗糖丸芯投入微丸包衣流化床，采用底喷形式，将上述澄清溶液喷雾在空白蔗糖丸芯上，干燥完成，得到盐酸维拉佐酮微丸。检测40mg规格样品在pH6.8介质及耐酸的溶出，结果见表33-34。
表32：PVP K29/32不同比例载体考察
表33：PVP K29/32不同比例载体微丸在pH6.8介质中的溶出结果(％，Mean±SD)

表34：PVP K29/32不同比例载体微丸先0.1M HCl后pH6.8介质连续多介质溶出结果(％，Mean±SD)
上述结果显示，在模拟肠液(pH6.8介质)中，当盐酸维拉佐酮和载体的重量比为1:(5～9)时，盐酸维拉佐酮固体分散体微丸在模拟肠液(pH6.8介质)中的溶出平台和在耐酸考察中的溶出平台均较稳定，载体的继续增加，不能进一步提高微丸的溶出平台。
实施例6：其他或混合载体加酸处方考察
按照表35中的处方，将处方量的载体以及一水柠檬酸置于烧杯中，加入60％丙酮水溶液(V/V)，搅拌溶解之后，加入盐酸维拉佐酮继续搅拌，直到得到黄色澄清溶液。将处方量的空白蔗糖丸芯投入微丸包衣流化床，采用底喷形式，将上述澄清溶液喷雾在空白蔗糖丸芯上，干燥完成，得到盐酸维拉佐酮微丸。检测40mg规格样品在pH6.8介质中的溶出，结果见表36-37。
表35：混合载体考察
表36：混合载体制备微丸在pH6.8介质溶出(％，Mean±SD)
表37混合载体制备微丸先0.1M HCl后pH6.8介质连续多介质溶出结果(％，Mean±SD)

上述结果显示，与单独载体相比，混合载体所制备的微丸在pH6.8介质的溶出与单独PVP K29/32载体的溶出无明显差异，但在耐酸考察中，与单独载体羟丙甲纤维素的处方相比，其他处方具有更好的溶出平台，尤其是单独载体PVP K29/32、以及混合载体PVP K29/32和蔗糖。
实施例7：制备工艺参数考察
按照表38中的处方，将处方量的PVP材料以及一水柠檬酸置于烧杯中，加入60％丙酮水溶液(V/V)，搅拌溶解之后，加入盐酸维拉佐酮继续搅拌，直到得到黄色澄清溶液。其他工艺参数不变，按照处方中设置不同的物料温度，将处方量的空白蔗糖丸芯投入微丸包衣流化床，采用底喷形式，将上述澄清溶液喷雾在空白蔗糖丸芯上，干燥完成，得到盐酸维拉佐酮微丸。按照上述“市售制剂溶出度测定”项下方法，检测40mg规格样品在pH6.8介质及耐酸的溶出度，结果见表39-40。
表38：不同物料温度制备微丸

表39：不同物料温度微丸微丸在pH6.8介质中的溶出度结果(％，Mean±SD)
表40不同物料温度微丸先0.1M HCl后pH6.8介质连续介质溶出度结果(Mean±SD)
上述结果显示，当物料温度过低时，微丸的溶出平台及稳定性受到影响。当物料温度大于等于42℃时，微丸包衣所制备的微丸在pH6.8介质溶出平台明显增加，且在耐酸考察中微丸的溶出平台及稳定性显著增加。
实施例8：上药溶液浓度考察
按照表41中的处方，配制定量的60％丙酮水溶液(V/V)，在搅拌情况下，将处方量的PVP K29/32以及一水柠檬酸加入60％丙酮水溶液(V/V)中，搅拌溶解之后，加入盐酸维拉佐酮继续搅拌，直到得到黄色澄清溶液，即可得到不同浓度的上药溶液。将处方量的 空白蔗糖丸芯投入微丸包衣流化床，采用底喷形式，将上述澄清溶液喷雾在空白蔗糖丸芯上，干燥完成，得到盐酸维拉佐酮微丸。检测40mg规格样品在pH6.8介质中的溶出度，结果见表42-43。
表41：不同浓度上药溶液处方考察
表42：不同浓度上药溶液制备微丸在pH6.8介质中的溶出结果(％，Mean±SD)
表43：不同浓度上药溶液制备微丸先0.1M HCl后pH6.8介质连续介质溶出结果(％，Mean±SD)
将上药比重增高，同时考察不同浓度的上药溶液。结果显示，不同浓度上药溶液制备的微丸在单独pH6.8介质中的溶出不受影响，且耐酸考察中也不受影响，溶出平台高且稳定。
实施例9：盐酸维拉佐酮片剂制备
按照表44所示的处方，处方32-36按照实施例8制备得到上药微丸，处方37按照对比例1制备喷干粉末，处方38按照对比例2制备流化床颗粒，各自得到的样品，按照表43所示外加入辅料，混匀，压片。按照上述“市售制剂溶出度测定”项下方法，检测40mg规格片剂在pH6.8介质以及耐酸的溶出，结果见表45-46。
表44：片剂制备处方
表45：固体分散体微丸制备片剂在pH6.8介质中的溶出结果(％，Mean±SD)

表46：固体分散体微丸制备片剂先0.1M HCl后pH6.8介质连续介质溶出结果(％，Mean±SD)
对比例3为固体分散体所制备片剂，PVP K29/32作为单独载体所制备的固体分散体微丸片剂，由上述结果显示，固体分散体微丸所制备片剂在pH6.8介质中的溶出远远高于固体分散体所制备片剂，而与对比例4包合物所制备片剂相一致。发明人还惊喜的发现，当载体和外加填充剂选择蔗糖时，可进一步提高维拉佐酮片剂的溶出平台和稳定性。
固体分散体微丸所制备的片剂耐酸之后，在pH6.8介质中依然保持高溶解度，与对比 例3所制备的固体分散体片剂形成巨大差异，而这一结果与对比例4的结果相一致。故本发明提供的盐酸维拉佐酮制剂能显著提高盐酸维拉佐酮在空腹条件下的口服生物利用度，进而达到空腹和进食条件下均能服用，且具有相同的疗效，显著提高患者服药的顺应性。
实施例10：加速稳定性考察
按照处方35制备盐酸维拉佐酮片剂，于60mL口服固体药用高密度聚乙烯瓶，每瓶放入1袋硅胶干燥剂3g，并用口服固体药用聚丙烯瓶盖Φ33mm封口，在40℃、75％RH(湿度)条件下，储存6个月；到达时间点后，取样，检测片剂单独pH6.8介质溶出、耐酸溶出、含量、有关物质、以及XRD，溶出结果见表47-49，XRD衍射图谱见图1。
表47：盐酸维拉佐酮片剂在稳定性过程中pH6.8介质溶出结果(％，Mean±SD)
表48：盐酸维拉佐酮片剂在稳定性过程中耐酸溶出结果(％，Mean±SD)
表49：盐酸维拉佐酮片剂在稳定性过程中有关物质、含量结果
由上述数据可知，采用流化床微丸包衣工艺制备的盐酸维拉佐酮固体分散体微丸溶出、含量、有关物质稳定性良好，XRD检测数据显示，加速6个月在2Theta角10°附近处没有晶型API的特征峰，晶型稳定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (12)

  1. 一种微丸，其特征在于，包括空白丸芯和药物层，所述药物层包裹于所述空白丸芯的外层；
    其中，所述药物层包括：维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯、以及载体；
    所述载体包括选自聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、蔗糖和甘露醇中的至少之一。
  2. 根据权利要求1所述的微丸，其特征在于，所述维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯为盐酸维拉佐酮；
    任选地，所述聚维酮包括PVP K25、PVP K29/32、PVP K30和PVP K17中的至少之一；
    任选地，所述载体包括聚维酮和/或共聚维酮，以及任选地羟丙甲纤维素、蔗糖和甘露醇中的至少之一；
    任选地，所述载体包括：
    1)聚维酮；或者
    2)共聚维酮；或者
    3)聚维酮，以及羟丙甲纤维素、蔗糖和甘露醇中的至少之一；
    任选地，所述载体包括聚维酮、以及羟丙甲纤维素、蔗糖和甘露醇中的至少之一，所述聚维酮的重量与所述羟丙甲纤维素、蔗糖和甘露醇中的至少之一的总重量的重量比为(1～11)：(1～11)；
    任选地，所述载体包括：
    1)PVP K25；或者
    2)PVP K29/32；或者
    3)PVP K25或PVP K29/32，以及蔗糖；
    任选地，所述载体包括PVP K25或PVP K29/32、以及蔗糖，所述PVP K25或PVP K29/32与蔗糖的重量比为(1～11)：(1～11)，优选为1：(0.5～11)；
    任选地，所述维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯和载体的重量比为1：(4～9)，优选为1：(5～9)；
    任选地，所述空白丸芯选自蔗糖空白丸芯；
    任选地，所述维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯和空白丸芯的重量比为1：(2～12)。
  3. 根据权利要求1所述的微丸，其特征在于，所述药物层进一步包括pH调节剂；
    任选地，所述pH调节剂选自柠檬酸和/或L-酒石酸，优选为柠檬酸；
    任选地，所述pH调节剂为一水柠檬酸；
    任选地，所述维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯和pH调节剂的重量比为1：(1～3)， 优选为1：(1.5～3)。
  4. 根据权利要求1～3任一项所述的微丸，其特征在于，所述药物层包括：
    20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，以及
    100～180重量份的载体；
    任选地，所述药物层包括：
    20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，以及
    100～120重量份的载体；
    任选地，所述药物层包括：
    20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，
    20～60重量份的pH调节剂，以及
    100～180重量份的载体；
    任选地，所述药物层包括：
    20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，
    20～30重量份的pH调节剂，以及
    100～180重量份的载体；
    任选地，所述药物层包括：
    20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，
    20～60重量份的pH调节剂，以及
    100～120重量份的载体；
    任选地，所述药物层包括：
    20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，
    20～30重量份的pH调节剂，以及
    100～120重量份的载体。
  5. 根据权利要求4所述的微丸，其特征在于，所述药物层包括：
    20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，以及
    100～120重量份的聚维酮；
    任选地，所述药物层包括：
    20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，
    20～30重量份的L-酒石酸，以及
    100～120重量份的聚维酮；
    任选地，所述药物层包括：
    20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，
    20～30重量份的一水柠檬酸，以及
    100～120重量份的羟丙甲纤维素；
    任选地，所述药物层包括：
    20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，
    20～30重量份的一水柠檬酸，以及
    100～120重量份的共聚维酮；
    任选地，所述药物层包括：
    20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，
    20～60重量份的一水柠檬酸，以及
    100～180重量份的聚维酮；
    任选地，所述药物层包括：
    20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，
    20～30重量份的一水柠檬酸，
    100～110重量份的聚维酮，以及
    10～20重量份的羟丙甲纤维素；
    任选地，所述药物层包括：
    20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，
    20～30重量份的一水柠檬酸，
    100～110重量份的聚维酮，以及
    10～20重量份的甘露醇；
    任选地，所述药物层包括：
    20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，
    20～30重量份的一水柠檬酸，
    10～110重量份的聚维酮，以及
    10～110重量份的蔗糖；
    其中，所述维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯和载体的重量比为1：(4～9)。
  6. 根据权利要求1～3任一项所述的微丸，其特征在于，所述微丸包括：
    20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，
    100～180重量份的载体，以及
    180～200重量份的空白丸芯；
    任选地，所述微丸包括：
    20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，
    100～140重量份的载体，以及
    60～100重量份的空白丸芯；
    任选地，所述微丸包括：
    20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，
    100～120重量份的载体，以及
    180～200重量份的空白丸芯；
    任选地，所述微丸包括：
    20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，
    20～60重量份的pH调节剂，
    100～140重量份的载体，以及
    60～100重量份的空白丸芯；
    任选地，所述微丸包括：
    20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，
    20～30重量份的pH调节剂，
    100～180重量份的载体，以及
    180～200重量份的空白丸芯；
    任选地，所述微丸包括：
    20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，
    20～60重量份的pH调节剂，
    100～120重量份的载体，以及
    180～200重量份的空白丸芯；
    任选地，所述微丸包括：
    20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，
    20～30重量份的pH调节剂，
    100～120重量份的载体，以及
    180～200重量份的空白丸芯。
  7. 根据权利要求6所述的微丸，其特征在于，所述微丸包括：
    20重量份的盐酸维拉佐酮，
    100～120重量份的PVP K29/32或PVP K25，以及
    180～200重量份的蔗糖空白丸芯；
    任选地，所述微丸包括：
    20重量份的盐酸维拉佐酮，
    20～30重量份的L-酒石酸，
    100～120重量份的PVPK29/32或PVPK25，以及
    180～200重量份的蔗糖空白丸芯；
    任选地，所述微丸包括：
    20重量份的维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，
    20～30重量份的一水柠檬酸，
    100～120重量份的羟丙甲纤维素，以及
    180～200重量份的蔗糖空白丸芯；
    任选地，所述微丸包括：
    20重量份的盐酸维拉佐酮，
    20～30重量份的一水柠檬酸，
    100～120重量份的共聚维酮，以及
    180～200重量份的蔗糖空白丸芯；
    任选地，所述微丸包括：
    20重量份的盐酸维拉佐酮，
    20～60重量份的一水柠檬酸，
    100～180重量份的PVP K29/32或PVP K25，以及
    80～200重量份的蔗糖空白丸芯；
    任选地，所述微丸包括：
    20重量份的盐酸维拉佐酮，
    20～30重量份的一水柠檬酸，
    100～120重量份的PVP K29/32或PVP K25，以及
    50～100重量份的蔗糖空白丸芯；
    任选地，所述微丸包括：
    20重量份的盐酸维拉佐酮，
    20～30重量份的一水柠檬酸，
    100～110重量份的PVP K29/32或PVP K25，
    10～20重量份的羟丙甲纤维素，以及
    180～200重量份的蔗糖空白丸芯；
    任选地，所述微丸包括：
    20重量份的盐酸维拉佐酮，
    20～30重量份的一水柠檬酸，
    100～110重量份的PVP K29/32或PVP K25，
    10～20重量份的甘露醇，以及
    180～200重量份的蔗糖空白丸芯；
    任选地，所述微丸包括：
    20重量份的盐酸维拉佐酮，
    20～30重量份的一水柠檬酸，
    10～110重量份的PVP K29/32或PVP K25，
    10～110重量份的蔗糖，以及
    180～200重量份的蔗糖空白丸芯；
    任选地，所述微丸包括：
    20重量份的盐酸维拉佐酮，
    20～40重量份的一水柠檬酸，
    40～80重量份的PVP K29/32或PVP K25，
    40～80重量份的蔗糖，以及
    50～100重量份的蔗糖空白丸芯；其中，所述盐酸维拉佐酮和载体的重量比为1：(4～9)。
  8. 一种制备权利要求1～7任一项所述的微丸的方法，其特征在于，包括：
    将载体、任选的pH调节剂、以及维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯进行与丙酮水溶液混合，得到上药溶液，
    将上药溶液喷涂于所述空白丸芯的外层，得到所述微丸；
    任选地，所述丙酮水溶液为50～70％的丙酮水溶液(V/V)，优选为55～65％的丙酮水溶液(V/V)；
    任选地，所述维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯和丙酮水溶液的重量体积比(g/ml)为1：(50～80)，优选为1：(50～75)；
    任选地，所述上药溶液的温度为42℃～50℃。
  9. 一种片剂，其特征在于，包括：
    权利要求1～7任一项所述的微丸或者依据权利要求8所述的方法制备得到的微丸；以及
    外加辅料。
  10. 根据权利要求9所述的片剂，其特征在于，所述外加辅料包括填充剂和崩解剂；
    任选地，所述填充剂包括甘露醇和/或蔗糖；
    任选地，所述填充剂为甘露醇或蔗糖，优选为蔗糖；
    任选地，所述崩解剂选自交联聚维酮、低取代纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的至少一种；
    任选地，所述填充剂和崩解剂的重量比为1：(0.04～0.05)；
    任选地，所述外加辅料进一步包括润滑剂；
    任选地，所述润滑剂包括聚乙二醇6000和/或硬脂富马酸钠，优选为聚乙二醇6000；
    任选地，所述填充剂和润滑剂的重量比为1：(0.04～0.05)。
  11. 根据权利要求9所述的片剂，其特征在于，所述外加辅料包括：
    1重量份的甘露醇，以及
    0.04～0.05重量份的交联聚维酮；
    任选地，所述外加辅料包括：
    1重量份的蔗糖，以及
    0.04～0.05重量份的交联聚维酮；
    任选地，所述外加辅料包括：
    1重量份的蔗糖，
    0.04～0.06重量份的交联聚维酮，以及
    0.04～0.06重量份的聚乙二醇6000；
    任选地，所述外加辅料包括：
    1重量份的蔗糖，
    0.04～0.05重量份的交联聚维酮，以及
    0.04～0.05重量份的硬脂富马酸钠。
  12. 根据权利要求9～11任一项所述的片剂，其特征在于，所述片剂包括微丸和外加辅料；
    其中，所述微丸包括：
    20重量份的盐酸维拉佐酮，
    20～30重量份的一水柠檬酸，
    100～120重量份的PVP K29/32或PVP K25，以及
    80～100重量份的蔗糖空白丸芯；
    所述外加辅料包括：
    1重量份的甘露醇，以及
    0.04～0.05重量份的交联聚维酮；
    任选地，所述片剂包括微丸和外加辅料；
    其中，所述微丸包括：
    20重量份的盐酸维拉佐酮，
    20～30重量份的一水柠檬酸，
    100～120重量份的PVPK 29/32或PVP K25，以及
    80～100重量份的蔗糖空白丸芯；
    所述外加辅料包括：
    1重量份的蔗糖，以及
    0.04～0.05重量份的交联聚维酮；
    任选地，所述片剂包括微丸和外加辅料；
    其中，所述微丸包括：
    20重量份的盐酸维拉佐酮，
    20～30重量份的一水柠檬酸，
    100～120重量份的PVP K29/32或PVP K25，以及
    80～100重量份的蔗糖空白丸芯；
    所述外加辅料包括：
    1重量份的蔗糖，
    0.04～0.05重量份的交联聚维酮，以及
    0.04～0.05重量份的聚乙二醇6000；
    任选地，所述片剂包括微丸和外加辅料；
    其中，所述微丸包括：
    20重量份的盐酸维拉佐酮，
    20～30重量份的柠檬酸，
    100～120重量份的PVP K29/32或PVP K25，以及
    80～100重量份的蔗糖空白丸芯；
    所述外加辅料包括：
    1重量份的蔗糖，
    0.04～0.05重量份的交联聚维酮，以及
    0.04～0.05重量份的硬脂富马酸钠；
    任选地，所述片剂包括微丸和外加辅料；
    其中，所述微丸包括：
    20重量份的盐酸维拉佐酮，
    20～40重量份的柠檬酸，
    40～80重量份的PVP K29/32，
    40～80重量份的蔗糖，以及
    60～100重量份的蔗糖空白丸芯；
    所述外加辅料包括：
    1重量份的蔗糖，
    0.04～0.06重量份的交联聚维酮，以及
    0.04～0.06重量份的硬脂富马酸钠。
PCT/CN2024/127379 2023-10-26 2024-10-25 维拉佐酮制剂 Pending WO2025087387A1 (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311406044 2023-10-26
CN202311406044.X 2023-10-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2025087387A1 true WO2025087387A1 (zh) 2025-05-01

Family

ID=95515010

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2024/127379 Pending WO2025087387A1 (zh) 2023-10-26 2024-10-25 维拉佐酮制剂

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2025087387A1 (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114652671A (zh) * 2020-12-23 2022-06-24 上海博志研新药物技术有限公司 维拉佐酮药物组合物、其制备方法及应用
CN114948960A (zh) * 2021-02-24 2022-08-30 广东东阳光药业有限公司 一种维拉佐酮的组合物及其制备方法
WO2023098745A1 (zh) * 2021-11-30 2023-06-08 广东东阳光药业有限公司 维拉佐酮组合物及其药物制剂、制备方法和用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114652671A (zh) * 2020-12-23 2022-06-24 上海博志研新药物技术有限公司 维拉佐酮药物组合物、其制备方法及应用
CN114948960A (zh) * 2021-02-24 2022-08-30 广东东阳光药业有限公司 一种维拉佐酮的组合物及其制备方法
WO2023098745A1 (zh) * 2021-11-30 2023-06-08 广东东阳光药业有限公司 维拉佐酮组合物及其药物制剂、制备方法和用途

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Industrial Pharmacy", 30 June 2010, ECHINA MEDICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY PRESS, CN, ISBN: 9787506743693, article PAN, WEISAN: " Chapter 12, Sustained (Controlled)-Release Preparations", pages: 420 - 432, XP009562768 *
LOKESWARA BABU VANKAM, JYOTHI K, RAVALI E, PRASANNA LAKSHMI G, SANDHYA N, AASHRAY CH, , , : "FORMULATION AND EVALUATION OF VILAZODONE FAST DISSOLVING TABLETS", INTERNATIONAL JOURNAL OF RESEARCH, INDIA, vol. 8, no. 04, 27 November 2019 (2019-11-27), India, pages 3421 - 3437, XP093309398 *
ZHAO YUE ，, DENG FEI , ZHANG BO , WANG ZHONGJUN , DENG LI, HE: "Preparation and release behavior of the Sustained -release desvenlafaxine succinate pellets", HUAXI YAOXUE ZAZHI - WEST CHINA JOURNAL OF PHARMACEUTICALSCIENCES, ZHONGGUO YAOXUEHUI, SICHUAN FENHUI, CHENGDU, CN, vol. 32, no. 3, 31 December 2017 (2017-12-31), CN , pages 238 - 241, XP093309409, ISSN: 1006-0103 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2428176C2 (ru) Системы доставки лекарственного средства, содержащие слабоосновные лекарственные средства и органические кислоты
JP5634882B2 (ja) 弱塩基性薬物と有機酸とを含む薬物送達システム
JP4789806B2 (ja) パントプラゾール多粒子処方
ES2359375T3 (es) Formas de dosificación de dosis única diaria de trospio.
US11090279B2 (en) Delayed release cysteamine bead formulation, and methods of making and using same
RS62676B1 (sr) Formulacije enzalutamida
EP1238662B1 (en) Method for manufacturing drug granules, the drug granules and pharmaceutical preparation containing the drug granules
WO2022012172A1 (zh) 一种难溶性药物口服缓释组合物及其制备方法
CN106619520B (zh) 一种右兰索拉唑钠的干混悬剂及其制备方法
CN101854929A (zh) 新型制剂
CN1161112C (zh) 含氯雷他定和伪麻黄碱的药物胶囊组合物
WO2018108157A1 (zh) 一种瑞卡帕布口服缓控释药物组合物及其用途
ES2321980T3 (es) Composicion farmaceutica de liberacion controlada que contiene carvedilol.
CN108012526A (zh) 具有改进的生物利用度的含普仑司特固体制剂的组合物及其制备方法
WO2011098194A2 (en) Pharmaceutical mini-tablets for sustained release of flecainide acetate
BRPI0615014A2 (pt) composição farmacêutica sólida compreendendo 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina e um modificador de ph e uso da mesma
WO2025087387A1 (zh) 维拉佐酮制剂
CN112315927A (zh) 一种帕利哌酮缓释口崩片及其制备方法
CN101125134A (zh) 盐酸洛坦新缓释胶囊及其制备方法
CN101756981B (zh) 一种布洛氯雷伪麻缓释制剂及其制备方法
CN104739808A (zh) 一种曲司氯铵双释放胶囊及其制备方法
WO2011096953A1 (en) Oral antidepressant formulation with reduced excipient load
CN114557976A (zh) 一种灯盏花乙素缓释片及其制备方法
CN114376978B (zh) 一种多索茶碱包芯片及其制备方法
CN114340614B (zh) 一种奥司他韦制剂

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 24881747

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1