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CN120904201A - 一种去氢吴茱萸碱及去氢吴茱萸碱盐的制备方法 - Google Patents

一种去氢吴茱萸碱及去氢吴茱萸碱盐的制备方法

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CN120904201A
CN120904201A CN202511266886.9A CN202511266886A CN120904201A CN 120904201 A CN120904201 A CN 120904201A CN 202511266886 A CN202511266886 A CN 202511266886A CN 120904201 A CN120904201 A CN 120904201A
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张恩立
张万峰
赵文武
姜明月
陈欣美
杨士伟
梁丽丽
杨晔
尹登科
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Bengbu Medical University
Hefei University
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Bengbu Medical University
Hefei University
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    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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Abstract

本发明公开了一种去氢吴茱萸碱及去氢吴茱萸碱盐的制备方法，涉及有机合成技术领域，将吴茱萸碱溶于有机溶剂中，在光照条件下发生脱氢反应，得到去氢吴茱萸碱；将吴茱萸碱溶于有机溶剂中，在催化剂的作用下与酸反应，得到去氢吴茱萸碱盐。本发明不仅解决了从植物中提取分离制备去氢吴茱萸碱所存在的过程繁琐、周期长、生产效率低、环保性差等问题；同时还解决了去氢吴茱萸碱在合成反应过程中容易发生脱甲基副反应的缺陷，实现了去氢吴茱萸碱以及去氢吴茱萸碱盐的高效合成。

Description

一种去氢吴茱萸碱及去氢吴茱萸碱盐的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种去氢吴茱萸碱及去氢吴茱萸碱盐的制备方法。
背景技术
去氢吴茱萸碱(Dehydroevodiamine，DHED)是吴茱萸中的天然吲哚喹唑啉类季胺型生物碱，来源于芸香科植物吴茱萸、石虎或疏毛吴茱萸的干燥近成熟果实，属于天然吲哚喹唑酮类生物碱，同时为季胺型生物碱，具有中等极性及一定碱性，其药理作用包括抗阿尔茨海默病、抗心律失常、抗肿瘤、抗病毒、抗炎等多方面，尤其对阿尔茨海默病表现出的记忆功能障碍及认知功能障碍的作用显著。
由于去氢吴茱萸碱理化性质的特殊性以及季胺氮上容易发生脱甲基反应，因此在提取分离过程中有别于其他类成分。有文献通过响应面分析法优化了乙醇溶剂法提取去氢吴茱萸碱的工艺，优化的提取工艺条件为吴茱萸药材粉碎度90目、18.73倍65.22％乙醇溶液提取0.82h，其提取率为6.97mg/g。有文献通过pH区带色谱法从中药吴茱萸中分离纯化去氢吴茱萸碱，以加入三乙胺的碱性溶液作为流动相，加入盐酸溶液作为固定相，从2g吴茱萸生物碱粗提物中纯化得到的去氢吴茱萸碱纯度达93.1％，其提取率为152mg/g。有文献根据去氢吴茱萸碱呈碱性这一性质，采用酸溶液进行提取，结合聚酰胺柱色谱、结晶及重结晶等方法，从吴茱萸中药材中提取纯化去氢吴茱萸碱的纯度达98％以上，提取率约为2.2mg/g。有文献根据去氢吴茱萸碱的中等极性，采用醇溶剂提取，结合吸附柱色谱、脱色及重结晶等手段，从吴茱萸中提取纯化去氢吴茱萸碱，当采用AB型大孔树脂作为吸附柱色谱进行分离时提取率最高为2.2mg/g，且发现去氢吴茱萸碱对多种农业病原菌具有较强的抑制活性。Schramm等开发了一种可以纯化克级去氢吴茱萸碱的简单方法，通过阳离子交换树脂和制备型RP-HPLC(反相高效液相色谱)提纯得到的去氢吴茱萸碱纯度高达95％以上。通过提取分离制备去氢吴茱萸碱，周期长、效率低，不利于工业化生产。
目前对去氢吴茱萸碱的合成及其衍生物的研究报道较少，究其原因主要是由于在反应过程中容易发生脱甲基副反应，导致很难得到目标产物。研究发现，去氢吴茱萸碱在碱性条件下以开环的二羰基形式存在。
有文献报道了一种由吴茱萸碱制备去氢吴茱萸碱的方法，采用吴茱萸碱与酸反应制备去氢吴茱萸碱盐时，发现溶剂对反应影响较大，在甲醇、乙醇、乙酸乙酯及乙腈中均无法生成去氢吴茱萸碱，只有在丙酮中才能生成去氢吴茱萸碱，其原因可能是丙酮作为还原剂，能接受来自吴茱萸碱的氢，促进反应的进行。盐酸去氢吴茱萸碱在碱性条件下会开环，形成去氢吴茱萸游离碱，游离碱在酸性条件下又会闭环形成去氢吴茱萸碱盐。此外，在试验过程中发现游离碱闭环反应在含水量较大的溶剂或纯水中难以进行，其原因可能是闭环会生成水，若溶液中水含量较高，反过来可能抑制反应的进行。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种去氢吴茱萸碱及去氢吴茱萸碱盐的制备方法，该制备方法操作简便，反应条件温和，且产品收率与纯度高，适用于工业化生产。
本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
本发明的第一个目的是提供一种去氢吴茱萸碱的制备方法，将吴茱萸碱溶于有机溶剂中，在光照条件下发生脱氢反应，得到去氢吴茱萸碱。
进一步地，所述有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种，选择能溶解吴茱萸碱的有机溶剂即可。
进一步地，所述光照条件的波长为210～700nm，功率为50～100W，时间为1～24h。
进一步地，所述光照条件还包括加入光敏剂。更进一步地，所述光敏剂包括但不限于二氧化钛、氧化铈、氧化锌、二氧化硅、三氧化二铁、三氧化二铝中的一种或几种。光敏剂的作用是提高光照效率，缩短反应时间。
本发明的第二个目的是提供一种去氢吴茱萸碱盐的制备方法，将吴茱萸碱溶于有机溶剂中，在催化剂的作用下与酸反应，得到去氢吴茱萸碱盐。
进一步地，所述有机溶剂包括但不限于四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种，选择能与水混溶且可溶解吴茱萸碱的有机溶剂即可。
进一步地，所述酸为盐酸、氢溴酸、乙酸、丙酸等无机酸或有机酸。
进一步地，所述吴茱萸碱与酸的摩尔比为1:(1～3)。
进一步地，所述催化剂包括但不限于三氯化铁、三溴化铁、硝酸铈铵中的一种或几种。
进一步地，所述吴茱萸碱与催化剂的质量比为1:(0.01～0.5)。
本发明的有益效果是：本发明不仅解决了从植物中提取分离制备去氢吴茱萸碱所存在的过程繁琐、周期长、生产效率低、环保性差等问题；同时还解决了去氢吴茱萸碱在合成反应过程中容易发生脱甲基副反应的缺陷，实现了去氢吴茱萸碱以及去氢吴茱萸碱盐的高效合成。
附图说明
图1为实施例1中去氢吴茱萸碱的核磁氢谱图；
图2为图1的局部放大图；
图3为实施例1中去氢吴茱萸碱的质谱图；
图4为实施例7中盐酸去氢吴茱萸碱的核磁氢谱图；
图5为图4的局部放大图；
图6为实施例8中盐酸去氢吴茱萸碱的核磁氢谱图；
图7为图6的局部放大图。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例和图示，进一步阐述本发明。
实施例1
将1g吴茱萸碱和50mL乙酸乙酯加入100mL圆底烧瓶中，在蓝光照射(波长为400～500nm，功率为50W)下室温搅拌反应24h。反应结束后将反应液减压蒸馏回收乙酸乙酯，浓缩物经硅胶柱分离纯化(V二氯甲烷:V甲醇＝100:0～10:1，梯度洗脱)，得到去氢吴茱萸碱。收率62％，纯度99.4％。ESI-MS(m/z):Chemical Formula:C19H16N3O+,Exact Mass:302.1,[M+]+＝302.2.1H-NMR(400MHz,D2O)δ:8.22-8.24(dd,J＝5.2 1.2Hz,1H),7.93-7.96(dt,J＝5.2Hz,1H),7.81-7.82(d,J＝5.6Hz,1H),7.70-7.72(d,J＝5.6Hz,1H),7.61-7.64(t,J＝5.2Hz,1H),7.48-7.50(d,J＝5.6Hz,1H),7.38-7.40(t,J＝5.2Hz,1H),7.13-7.16(t,J＝5.2Hz,1H),4.43-4.40(t,J＝4.8Hz,CH2,2H),4.27(d,CH3,3H),3.21-3.23(t,J＝4.8Hz,CH2,2H).
实施例2
将2g吴茱萸碱和50mL丙酮加入100mL圆底烧瓶中，在蓝光照射(波长为400～500nm，功率为50W)下室温搅拌反应24h。反应结束后将反应液减压蒸馏回收丙酮，浓缩物经硅胶柱分离纯化(V二氯甲烷:V甲醇＝100:0～10:1，梯度洗脱)，得到去氢吴茱萸碱。收率63％，纯度99.6％。
实施例3
将2g吴茱萸碱和50mL二氯甲烷加入100mL圆底烧瓶中，在蓝光照射(波长为400～500nm，功率为100W)下室温搅拌反应24h。反应结束后将反应液减压蒸馏回收二氯甲烷，浓缩物经硅胶柱分离纯化(V二氯甲烷:V甲醇＝100:0～10:1，梯度洗脱)，得到去氢吴茱萸碱。收率65％，纯度99.5％。
实施例4
将10g吴茱萸碱和500mL二氯甲烷加入1000mL圆底烧瓶中，在蓝光照射(波长为400～500nm，功率为50W)下室温搅拌反应24h。反应结束后将反应液减压蒸馏回收二氯甲烷，浓缩物经重结晶(V乙酸乙酯:V正己烷＝5:1)，得到去氢吴茱萸碱。收率72.3％，纯度98.6％。
实施例5
将5g吴茱萸碱和500mL甲醇加入1000mL圆底烧瓶中，在蓝光照射(波长为400～500nm，功率为50W)下室温搅拌反应24h。反应结束后将反应液减压蒸馏回收甲醇，浓缩物经重结晶(V乙酸乙酯:V正己烷＝5:1)，得到去氢吴茱萸碱。收率68.6％，纯度98.1％。
实施例6
将1g吴茱萸碱和100mL乙醇加入1000mL圆底烧瓶中，在蓝光照射(波长为400～500nm，功率为50W)下室温搅拌反应12h。反应结束后将反应液减压蒸馏回收乙醇，浓缩物经重结晶(V乙酸乙酯:V正己烷＝5:1)，得到去氢吴茱萸碱。收率69.8％，纯度98.4％。
实施例7
将1g吴茱萸碱和100mL乙腈加入1000mL圆底烧瓶中，在蓝光照射(波长为400～500nm，功率为50W)下室温搅拌反应12h。反应结束后将反应液减压蒸馏回收乙腈，浓缩物经重结晶(V乙酸乙酯:V正己烷＝5:1)，得到去氢吴茱萸碱。收率70.6％，纯度97.9％。
实施例8
将10g吴茱萸碱、500mL丙酮和1g二氧化钛加入1000mL圆底烧瓶中，在日光灯照射(500～700nm，功率为50W)下室温搅拌反应8h。反应结束后，将反应液抽滤，减压蒸馏回收丙酮，浓缩物经重结晶(V乙酸乙酯:V正己烷＝5:1)，得到去氢吴茱萸碱。收率78.4％，纯度98.9％。
实施例9
将0.5g吴茱萸碱、50mL丙酮加入100mL圆底烧瓶中，在自然光下照射室温搅拌反应8h。反应结束后，减压蒸馏回收丙酮，浓缩物经重结晶(V乙酸乙酯:V正己烷＝5:1)，得到去氢吴茱萸碱。收率63.1％，纯度97.2％。
对比例1
将1g吴茱萸碱和50mL二氯甲烷加入100mL圆底烧瓶中，在黑暗条件下放置24h。几乎不反应。
实施例6
将吴茱萸碱(1g，3.30mmol)、20mL丙酮、乙酸(0.3mL，5mmol)和1g三氯化铁加入100mL圆底烧瓶中，升温至50℃搅拌反应1h。反应结束后将反应液倒入冰水中，析晶，抽滤，得到乙酸去氢吴茱萸碱。收率53％，纯度97.8％。
实施例7
将吴茱萸碱(0.5g，1.65mmol)、20mL乙腈、4mol/L盐酸(1mL，4mmol)和5mL三氯化铁水溶液(10wt％)加入100mL圆底烧瓶中，室温搅拌反应2h。反应结束后将反应液倒入冰水中，析晶，抽滤，得到盐酸去氢吴茱萸碱。收率59％，纯度98.3％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.78(s,1H),8.34-8.36(dd,J＝8.0 1.2Hz,1H),8.13-8.20(m,2H),7.87-7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.78-7.82(dt,J＝7.6Hz,1H),7.72-7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.50-7.54(dt,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.29(dt,J＝8.0Hz,1H),4.45-4.49(t,J＝7.2Hz,CH2,2H),4.40(d,CH3,3H),3.31-3.34(t,J＝7.2Hz,CH2,2H).
实施例8
将吴茱萸碱(0.5g，1.65mmol)、20mL丙酮、3mol/L盐酸(1mL，3mmol)和5mL三氯化铁水溶液(10wt％)加入100mL圆底烧瓶中，室温搅拌反应2h。反应结束后将反应液倒入冰水中，析晶，抽滤，得到盐酸去氢吴茱萸碱。收率71％，纯度98.7％。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.42-8.44(dd,J＝8.0Hz,1H),8.09-8.15(m,2H),7.86-7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.78-7.82(t,J＝7.2Hz,1H),7.69-7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.33(t,J＝8.0Hz,1H),4.59-4.62(t,J＝7.2Hz,CH2,2H),4.48(d,CH3,3H),3.40-3.44(t,J＝7.2Hz,CH2,2H).
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (10)

1.一种去氢吴茱萸碱的制备方法，其特征在于：将吴茱萸碱溶于有机溶剂中，在光照条件下发生脱氢反应，得到去氢吴茱萸碱。
2.根据权利要求1所述的去氢吴茱萸碱的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的去氢吴茱萸碱的制备方法，其特征在于：所述光照条件的波长为210～700nm，功率为50～100W，时间为1～24h。
4.根据权利要求1所述的去氢吴茱萸碱的制备方法，其特征在于：所述光照条件还包括加入光敏剂；
优选地，所述光敏剂为二氧化钛、氧化铈、氧化锌、二氧化硅、三氧化二铁、三氧化二铝中的一种或几种。
5.一种去氢吴茱萸碱盐的制备方法，其特征在于：将吴茱萸碱溶于有机溶剂中，在催化剂的作用下与酸反应，得到去氢吴茱萸碱盐。
6.根据权利要求5所述的去氢吴茱萸碱盐的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种。
7.根据权利要求5所述的去氢吴茱萸碱盐的制备方法，其特征在于：所述酸为盐酸、氢溴酸、乙酸、丙酸中的一种。
8.根据权利要求5所述的去氢吴茱萸碱盐的制备方法，其特征在于：所述吴茱萸碱与酸的摩尔比为1:(1～3)。
9.根据权利要求5所述的去氢吴茱萸碱盐的制备方法，其特征在于：所述催化剂为三氯化铁、三溴化铁、硝酸铈铵中的一种或几种。
10.根据权利要求5所述的去氢吴茱萸碱盐的制备方法，其特征在于：所述吴茱萸碱与催化剂的质量比为1:(0.01～0.5)。
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