CN120857931A - 用于治疗患有血液学恶性病的患者的方法 - Google Patents

Abstract

本公开涉及式1化合物及其药物组合物，其用于治疗具有NPM1、DNMT3A、RAS的突变形式或其组合的受试者的癌症，或用于具体治疗患有复发性或难治性(R/R)急性髓系白血病(AML)的受试者。

Description

用于治疗患有血液学恶性病的患者的方法

相关申请交叉引用

本申请要求于2022年12月10日提交的美国临时申请第63/431,693号的优先权，所述美国临时申请的公开内容出于所有目的通过引用以其整体并入本文。

背景技术

急性髓系白血病(AML)是一种侵袭性血液学病症，其中造血干细胞丧失正常分化并继续增殖的能力。AML伴随不良预后且在过去几十年中获得的治疗进展很少。已观在患有AML的患者中察到包括FMS样酪氨酸激酶-3(FLT3)和核磷蛋白(NPM1)、大鼠肉瘤(RAS)在内的多种异常。例如，RAS癌基因、NRAS和KRAS在AML中经常突变，发生在11％和5％的患者中，而在大约30％的成人AML中发现FLT3基因突变。FLT3的激活突变，如近侧结构域的内部串联重复(ITD)，占新诊断AML病例的约25-30％，并与不良预后相关。(《英国血液学杂志(British Journal of Hematology)》,2003,122,523-538)。已知约1/3的急性髓系白血病(AML)患者发生FLT3突变。另外，尽管有若干种临床上可用的FLT3抑制剂，但在用这些FLT3抑制剂治疗的AML患者中观察到耐药白细胞，表明存在耐药性(《癌症科学(CancerScience)》2020第111卷:312-322)。另外，常规的急性髓系白血病(AML)标准化学疗法不能靶向AML干/祖细胞，这经常导致患者疾病复发，由此限制了长期功效(《癌基因(Oncogene)》2010第29卷:5120-5134)。因此，需要可以有效地治疗患有血液系统恶性病(如携带如NPM1、DNMT3A、RAS或其组合等突变的突变的AML)的患者的化合物、组合物和方法。

发明内容

在实施例中，本公开提供了用于通过使用式(1)化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合来治疗具有一个或多个突变(例如，如本文所定义)的受试者的癌症例如急性髓系白血病的化合物、药物组合物和方法。

在实施例中，本公开提供了治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的式(1)化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合，其中所述受试者具有NPM1、DNMT3A、RAS的突变形式或其组合：

其中在式(1)中：

Ea是氢、羟基或C1-4烷氧基；

Eb是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4氟烷基；

Ec和Ed各自独立地是氢或羟基；

X'是氢或羟基；

k是1至2的整数；

每个Q独立地是羟基、卤素、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基；

Z'是由式(2)表示的单价官能团；

其中：

每个A独立地选自由以下组成的组：羟基、C1-4烷基和羟基C1-4烷基，其中至少一个A是C1-4烷基；

n是1至2的整数；并且

L是氢、C1-4烷基、羟基或羟基C1-4烷基。

在实施例中，所述式(1)化合物是式(3)化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合；

其中在式3中：

Ef是氟、氯、溴或碘；

Qo是羟基、卤素、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基；

s是1至2的整数；

Ao选自由以下组成的组：羟基、C1-4烷基和羟基C1-4烷基；并且

t是1至2的整数。

在实施例中，式(1)化合物是化合物I

或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合。

在实施例中，受试者具有NPM1、DNMT3A、RAS的突变形式或其组合，并且另外具有FLT3的突变形式。

在实施例中，所述癌症是血液系统癌症，如白血病。

在实施例中，所述白血病是急性髓系白血病(AML)。

附图说明

图1示出了用化合物I治疗的各名患者的临床应答。

图2示出了化合物I和维奈托克(Venetoclax)的组合的治疗方案。

图3示出了用化合物I和维奈托克的组合治疗的各名患者的临床应答。

具体实施方式

本文中的所有出版物、专利和专利申请(包括任何附图和附录)出于所有目的通过引用以其整体并入，在程度上如同具体地和单独地指明每个单独的出版物、专利或专利申请、附图或附录出于所有目的通过引用以其整体并入。

定义

为了方便起见，此处集中了在说明书、实例和权利要求书中所采用的某些术语。除非另外定义，否则本公开中所使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的一般技术人员通常所理解的含义相同的含义。

虽然认为以下术语可以很好地为本领域的普通技术人员所理解，但是阐述以下定义是为了便于解释当前公开的主题。

贯穿本说明书，术语“约”和/或“大约”可以与数值和/或范围结合使用。术语“约”应当理解为意指接近所列举值的那些值。例如，“约40[单位]”可以意指在40的±25％以内(例如，30至50)、在±20％、±15％、±10％、±9％、±8％、±7％、±6％、±5％、±4％、±3％、±2％、±1％、小于±1％以内，或其中或低于其的任何其它值或值范围。此外，鉴于本文提供的术语“约”的定义，应当理解短语“小于约[一个值]”或“大于约[一个值]”。术语“约”和“大约”可以互换使用。

贯穿本说明书，提供了某些数量的数值范围。应当理解，这些范围包含其中的所有子范围。因此，范围“50至80”包括其中的所有可能范围(例如，51-79、52-78、53-77、54-76、55-75、60-70等)。此外，给定范围内的所有值可以是其所涵盖的范围的端点(例如，范围50-80包括具有如55-80、50-70等端点的范围)。

如本文所用，如本说明书和权利要求书及其缀合物中所使用的动词“包含”以其非限制性意义使用以表示包括词语之后的项目，但不排除未具体提及的项目。本发明可以适当地“包含”权利要求中描述的步骤、元素和/或试剂、“由”所述步骤、元素和/或试剂组成或“基本上由”所述步骤、元素和/或试剂组成。

应进一步注意，权利要求书可以经起草而排除任何任选的要素。因此，本声明旨在充当结合所列权利要求要素使用如“仅(solely)”、“仅(only)”等排他性术语或使用“否定型”限制的前提基础。

在以下说明中，阐述了某些具体细节以便提供对各个实施例的透彻理解。然而，本领域的普通技术人员将理解可以在没有这些细节的情况下实践本公开。在其它实例中，未详细示出或描述众所周知的结构，以避免对实施例的描述不必要地混淆。除非上下文另有要求，否则贯穿下面的说明书和权利要求书，词语“包含(comprise)”和其变型，如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”，将以开放式的、包含性的意义进行解释，即解释为“包括但不限于”。此外，本文中所提供的标题仅仅是为了方便起见并且并不解释所要求保护的本发明的范围或含义。

与另一种治疗活性剂“结合”施用包括以相同或不同的组合物和/或组合通过相同或不同的途径依序、同时或连续地施用。在一些实施例中，组合疗法任选地包括一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂、非药学活性化合物和/或惰性物质。

术语“组合疗法”是指包括活性剂例如化合物I的第一疗法联合可用于治疗、稳定、预防和/或延迟疾病或病状的一种或多种治疗活性剂。如本文所用，术语“药物组合”、“治疗组合”或“组合”是指包含至少两种治疗活性剂的单一剂型，或包含至少两种治疗活性剂的单独剂型一起或单独地用于组合疗法。例如，一种治疗活性剂可以被调配成一种剂型或组合物，并且另一种治疗活性剂可以被调配成单一或不同的剂型或组合物。在一个具体实例中，一种治疗活性剂可以被调配成固体口服剂型或组合物，而第二治疗活性剂可以被调配成另一种口服剂型或组合物，包括作为试剂盒，或来自两个试剂盒。

除非另有说明，否则术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘，并且可以是例如氟或氯，但不限于此。

术语“烷基”是指饱和单价烃基。本文所用的术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的单价烃基，其中每个双键可以具有E-或Z-空间构型。本文所用的术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的单价烃基。此类烷基、烯基和炔基可以是直链的(linear)，即直链(straight-chained)或侧链的。如上文所定义，烷基中的碳原子数目可以为1个、2个、3个、4个、5个或6个；或1个、2个、3个或4个。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、正丁基、仲丁基、丁基(包括异丁基和叔丁基)、戊基(包括正戊基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基和叔戊基)、己基(包括正己基、3,3-二甲基丁基和异己基)。烯基的双键和炔基的三键可以各自处于任何位置。烯基和炔基的实例是乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(＝烯丙基)、丁-2-烯基、2-甲基丙-2-烯基、3-甲基丁-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、丙-2-烯基(＝炔丙基)、丁-2-烯基、丁-3-烯基、己-4-烯基和己-5-烯基。在其中化合物中的每一种足够稳定并且适合于期望用途的情况下，例如药物物质、经取代的烷基、经取代的烯基和经取代的炔基可以在任何位置处被取代。

除非另有说明，否则术语“环烷基”是指经取代的或未经取代的环状烷基，并且单环状基团或多环状基团的实例是单环或双环脂肪族基团。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基、2,5-环己二烯基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷-1-基、十氢萘基、氧代环己基、二氧代环己基、硫代环己基、2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基或其任何合适的异构体。

本文所用的术语“杂环烷基”，除非另有说明，是指含有选自O、N和S中的至少一者(例如，1个至4个杂原子)的经取代的或未经取代的单环状或多环状烷基。单杂环烷基的实例是哌嗪基、哌啶基、哌嗪基-1-氧化物、吗啉基、硫杂吗啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氮杂双环庚烷基、二氮杂双环辛烷和二氮杂螺辛烷以及与其类似的基团，但不限于此。

除非另有说明，否则本文所用的术语“杂双环烷基”是指含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的双环烷基，并且包括稠合杂双环烷基和桥连杂双环烷基。本文所用的术语“桥连”是指连接分子内部的两个不同部分的价键、单原子或非支链原子链。另外，通过桥连接的一对三级或更多级碳原子被称为“桥头”。换句话说，同时作为两个或更多个环的一部分参与的碳原子被称为桥头，并且连接到这些桥头的键被称为桥。本文所用的术语“桥连化合物”是指其中两个或更多个环共享一个或多个碳原子对的化合物。

稠合杂双环烷基的实例包括吲哚、喹啉、噻唑并[4,5-b]-吡啶、喹啉等，但不限于此。桥连杂双环烷基的实例包括7元至12元杂双环烷基，如二氮杂双环[2.2.1]庚烷或二氮杂双环[3.2.1]辛烷，但不限于此。

除非另外定义，否则本文所用的术语“螺”是指共享一个原子的两个环，其中所述两个环不通过桥彼此连接。除非另外定义，否则本文所用的术语“螺环烷基”是指由两个环组成的饱和碳环，所述两个环仅共享作为环的一部分的一个碳原子。螺环烷基的实例包括7元至12元螺环烷基，如二氮杂螺[2.5]辛烷，但不限于此。除非另外定义，否则术语“杂螺环烷基”是指含有选自O、N和S的至少一个杂原子的螺环烷基。除非另外定义，否则本文所用的表达“螺连接”是指共享一个原子的接头。

除非另有说明，否则本文所用的术语“芳基”是指可能被取代或未被取代的芳香族基团，如苯基、联苯基、萘基、甲苯基、萘基、蒽基或其任何合适的异构体，但不限于此。

“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂，其已被美国食品和药物管理局(United StatesFood and Drug Administration)批准用于人或家畜是可接受的。

术语“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。药学上可接受的盐包括通过使充当碱的活性化合物与无机或有机酸反应以形成盐而获得的盐，例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、甲酸、氢溴酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、水杨酸、扁桃酸、碳酸等的盐。本领域技术人员将进一步认识到，酸加成盐可以通过经由多种已知方法中的任何方法使化合物与适当的无机或有机酸反应来制备。

如本文所用，术语“溶剂化物”用于描述分子复合物，其可以作为根据本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子存在。其是指本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。此类溶剂分子可以是制药领域中已知或常用的那些，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的复合物。

在实施例中，药物组合物中的治疗药物可以以“溶剂化物”的形式提供，其中溶剂化物包括水合物。

本文所用的术语“立体异构体”是指具有相同分子式和相同原子连接顺序但在立体视觉或光学方面不同的化合物。也就是说，立体异构体是指具有相同化学组成但在三维布置方面不同(即，在原子或基团的布置方面不同)的化合物。立体异构体包括几何异构体、对映异构体和部分立体异构体。

本文所用的术语“几何异构体”是指取决于分子中官能团的方向的立体异构体类型，并且可以称为顺式-反式异构体。通常，这些异构体含有不可旋转双键，并且含有双键的化合物的取代基可以是E形式或Z形式。例如，当化合物含有2-取代的环烷基时，化合物可以具有顺式-反式形式。当式1化合物含有桥接环时，化合物可以以外源或内源异构体存在。

本文所用的术语“手性”是指具有非重叠对映体配偶体的分子，并且本文所用的术语“手性”是指具有重叠对映体配偶体的分子。本文所用的术语“对映异构体”是指具有光学活性的两个分子镜像对称的情况。也就是说，对映异构体指示不与原始分子重叠的异构体，并且不具有任何包括对称平面和对称中心的对称元素且具有立体中心(手性中心)。本文所用的术语“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心的分子不是对映异构体而是立体异构体的情况。由于根据本公开的一方面的式1化合物可能具有手性中心或非对称碳中心(不存在碳)，因此化合物可以作为对映异构体(R或S异构体)、外消旋体、非对映异构体或其混合物存在，并且所有这些异构体和混合物都包括在本公开的范围内。光学活性(R)-和(S)-异构体可以通过使用相关技术或手性合成子或手性试剂来分解。

本文所用的术语“结构异构体”是指具有相同分子式但不同原子连接顺序的异构体，并且可以包括互变异构体。本文所用的术语“互变异构体”是指具有通过低能量屏障互换的不同能量结构的结构异构体。例如，光子互变异构体(也是质子互变异构体)包括通过光子的转移的相互转化，如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价互变异构体包括通过一些电子在束缚电子中的重新布置进行的相互转换。根据一方面的式1化合物及其立体异构体或互变异构体可以溶剂化物的形式存在。

“药物组合物”是指本公开的化合物的调配物和在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物递送到哺乳动物(例如，人)的介质。此类介质包括所有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明的药物组合物可以根据常规方法进行调配，并且各种口服剂型(如片剂、丸剂、粉剂、胶囊、糖浆、乳剂、微乳剂)或肠胃外施用(如肌肉内、静脉内或皮下施用)可以以剂型制备。

当药物组合物以口服剂型的形式制备时，所用的载体或添加剂和赋形剂的实例包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。当本发明的药物组合物以注射的形式制备时，载体或添加剂和赋形剂的包括水、盐水、葡萄糖水溶液、类似的糖溶液、醇、乙二醇、醚(例如，聚乙二醇400)、油、脂肪酸和脂肪酸酯、甘油酯、表面活性剂、悬浮液或乳化剂。此类调配方法是药物领域的技术人员众所周知的。

术语“治疗”意指缓解、减轻、延迟、减少、改善或管理受试者的病状的至少一种症状。术语“治疗”还可以意指阻滞、延迟发作(即，在病状的临床表现之前的时期)或降低病状发生或恶化的风险中的一种或多种。

“有效量”意指在施用于患者以用于治疗状态、病症或病状时足以影响此类治疗的根据本发明的调配物的量。“有效量”将取决于活性成分、待治疗的状态、病症或病状及其严重程度以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重、身体状况和反应性而变化。

应用于剂量或量的术语“治疗有效”是指足以在施用于有需要的患者之后产生期望的临床益处的化合物或药物调配物的量。

如本文所用，“受试者”可以是人、非人灵长类动物、哺乳动物、大鼠、小鼠、牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫等。

“哺乳动物”包括人以及如实验室动物(例如，小鼠、大鼠、猴子、狗等)和家庭宠物(例如，猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)等家养动物和如野生动物等非家养动物。

治疗用途

在实施例中，本公开提供了用于通过使用本公开的化合物(例如，式(1)化合物、式(3)化合物、化合物A或化合物I)或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合来治疗具有一个或多个突变(例如，如本文所定义)的受试者的癌症例如急性髓系白血病的化合物、药物组合物和方法。

本公开的化合物、其组合物和用途在例如美国专利第10,870,639号、第11,292,786号、国际申请第PCT/KR2021/015794号(以WO2022/098083公开)和国际申请第PCT/KR2022/016095号中进行描述，所述专利中的每个专利的内容出于所有目的特此通过引用以其整体并入。

在实施例中，本文提供了治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的式(1)化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合，其中所述受试者具有NPM1、DNMT3A、RAS的突变形式或其组合：

其中：

R¹是氢、卤素、羟基、C_1-C₄烷氧基或-NR_aR_b，

其中R_a和Rb各自独立地是氢或C_1-C₄烷基；

R²是氢、卤素、氰基、硝基、氨基、甲酰胺基、甲酰基、卤代C_1-C₄烷基或C_1-C₄烷基；

R³是氢、卤素、羟基、卤代C_1-C₄烷基、C_1-C₄烷基、C_2-C₄烯基或C_2-C₄炔基；

每个R⁴独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、-S(＝O)_l-R_c、卤代C_1-C₄烷基、C_1-C₄烷氧基、羟基C_1-C₄烷基、C_1-C₄烷基、C_2-C₄烯基、C_2-C₄炔基、-NR_dR_e、-CO₂R_e或-CO-NR_dR_e，

其中R_c是C_1-C₄烷基或-NR_dR_e，

R_d和Re各自独立地是氢或C_1-C₄烷基，

I是0至2的整数；并且

k是0至4的整数；

R⁵和R⁶各自独立地是氢、卤素、羟基、硝基、氨基、C_1-C₄烷氧基或C_1-C₄烷基；

R⁷是羟基C_1-C₄烷基、C_1-C₄烷基、C_2-C₄烯基、C_2-C₄炔基、C_3-C₇环烷基或C_3-C₉杂环烷基，

其中C_3-C₇环烷基或C_3-C₉杂环烷基未被取代或被卤素、C_1-C₄烷基或卤代C_1-C₄烷基取代；并且

X是H或OH；

其中当X是OH时，由式1表示的化合物包括由式2表示的互变异构体结构，

式2

式2中的R³、R⁴和k与结合式1所述的相同；

Y是-(CH₂)_m-、-(CH₂)_m-O-(CH₂)_n-、-(CH₂)_m-CO-(CH₂)_n-、-(CH₂)_m-NR⁸-(CH₂)_n-或-(CH₂)_m-SO₂-(CH₂)_n-，

其中R⁸是氢或C_1-C₄烷基，

m和n各自独立地是0至2的整数；并且

Z是由式3表示的；

式3

其中在式3中，

是C_3-C₁₀环烷基或C_2-C₁₁杂环烷基；

R⁹是卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、硫醇基、甲酰基、卤代C_1-C₄烷基、C_1-C₄烷氧基、直链或支链羟基C_1-C₄烷基、直链或支链C_1-C₄烷基、C_2-C₄烯基、C_2-C₄炔基、C_3-C₁₀环烷基、C_2-C₉杂环烷基、羟基C_2-C₉杂环烷基、直链或支链羟基C_1-C₄烷基羰基、-NR¹⁰R¹¹、-COR¹²、-COOR¹²或-SO₂R¹³，

q是0至5的整数，

其中当是哌嗪或哌啶时，q不是0，并且

其中两个或更多个R⁹可以与连接或稠合以形成7元至12元双环烷基、杂双环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基；

R¹⁰和R¹¹各自独立地是氢、羟基C_1-C₄烷基、卤代C_1-C₄烷基、C_1-C₄烷基、C_2-C₄烯基或C_2-C₄炔基；

R¹²是氢、羟基、羟基C_1-C₄烷基、卤代C_1-C₄烷基、C_1-C₄烷基、C_2-C₄烯基、C_2-C₄炔基、C_3-C₁₀环烷基或C_2-C₉杂环烷基；

R¹³是羟基、卤代C_1-C₄烷基、C_1-C₄烷基、C_2-C₄烯基、C_2-C₄炔基、C_3-C₁₀环烷基、C_2-C₉杂环烷基、芳基或-NR_fR_g，并且

R_f和R_g各自独立地是氢或C_1-C₄烷基。

在实施例中，本文提供了治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的式(14)化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合，其中所述受试者具有NPM1、DNMT3A、RAS的突变形式或其组合：

其中：

E^a是氢、羟基或C_1-C₄烷氧基；

^Eb是氢、卤素、C_1-C₄烷基或C_1-C₄氟烷基；

E^c和E^d各自独立地是氢或羟基；

X'是氢或羟基；

k是0至4的整数；

每个Q独立地是羟基、卤素、C_1-C₄烷基、羟基C_1-C₄烷基或C_1-C₄烷氧基；并且

Z'是由式15表示的单价官能团；

式15

其中在式15中，n是1至8的整数；

每个A独立地是选自羟基、C_1-C₄烷基和羟基C_1-C₄烷基的官能团，其中当n是二或以上时，两个或更多个A中的两个彼此连接以形成亚烷基桥以形成Z'，所述Z'是7元至12元桥连杂双环烷基环，或者两个A螺连接以形成7元至12元螺杂环烷基环；并且

L是氢、C_1-C₄烷基、羟基或羟基C_1-C₄烷基。

在实施例中，本文提供了治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的式(1)化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合，其中所述受试者具有NPM1、DNMT3A、RAS的突变形式或其组合：

其中在式(1)中：

Ea是氢、羟基或C1-4烷氧基；

Eb是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4氟烷基；

Ec和Ed各自独立地是氢或羟基；

X'是氢或羟基；

k是1至2的整数；

每个Q独立地是羟基、卤素、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基；

Z'是由式(2)表示的单价官能团；

其中：

每个A独立地选自由以下组成的组：羟基、C1-4烷基和羟基C1-4烷基，其中至少一个A是C1-4烷基；

n是1至2的整数；并且

L是氢、C1-4烷基、羟基或羟基C1-4烷基。

在本文提供的方法的实施例中，E^b是卤素，n是2，并且A是甲基。

在本文提供的方法的实施例中，Z'是3,5-二甲基哌嗪-1-基。

在本文提供的方法的实施例中，E^b是氯或氟。

在本文提供的方法的实施例中，式(1)化合物是式(3)化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合；

其中在式3中：

Ef是氟、氯、溴或碘；

Qo是羟基、卤素、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基；

s是1至2的整数；

Ao选自由以下组成的组：羟基、C1-4烷基和羟基C1-4烷基；并且

t是1至2的整数。

在本文提供的方法的实施例中，式(1)化合物为化合物A：

或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合。

在本文提供的方法的实施例中，式(1)化合物为化合物I

或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合。

在本文提供的方法的实施例中，式(1)化合物选自由以下组成的组：

1)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；

2)5-氯-4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)嘧啶-2-胺；

3)2-((2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙-1-醇；

4)2-((2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-

环丙基苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙-1-醇；

5)2-((2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙-1-醇；

6)(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；

7)(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；

8)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；

9)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3S,5R)-3-乙基-5-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；

10)5-氯-N-(3-环丙基-5-((3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；

11)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；

12)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-氟-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；

13)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)-5-甲基嘧啶-2-胺；

14)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；

15)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；

16)(3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)甲醇；

17)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(5-甲氧基-6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；

18)3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚-5-醇；

19)3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-6-甲基吲哚啉-2-酮；

20)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲氧基-6-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；

21)5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-6-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-4-醇；

22)3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚-7-醇；

23)2-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-环丙基-6-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚；

24)4-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-环丙基-6-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚；

25)(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((3,3,5-三甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；

26)((2R,6R)-4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苄基)-6-甲基哌嗪-2-基)甲醇；

27)(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((5-甲基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；

28)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；

29)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；

30)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；

31)(2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-醇；以及

32)(2R,6S)-4-(3-环丙基-5-((4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-醇。

在本文提供的方法的实施例中，癌症是血液系统癌症。

在本文提供的方法的实施例中，血液系统癌症是白血病。

在本文提供的方法的实施例中，癌症是白血病，如急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、毛细胞白血病和慢性中性粒细胞白血病(CNL)等。

在本文提供的方法的实施例中，白血病是急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病或慢性骨髓性白血病。

在本文提供的方法的实施例中，白血病是急性髓系白血病(AML)。

在本文提供的方法的实施例中，本文的急性髓系白血病(AML)是具有FLT3突变的急性髓系白血病。在一个实施例中，急性髓系白血病包含突变FLT3多核苷酸阳性的髓系白血病、FLT3基因中的ITD阳性急性髓系白血病或具有FLT3点突变的急性髓系白血病。

在本文提供的方法的实施例中，AML是复发性或治疗难治性(R/R)AML。

在本文提供的方法的实施例中，AML是具有MDS相关变化的复发性或难治性(R/R)AML。

在本文提供的方法的实施例中，受试者用化学疗法、造血干细胞移植(HSCT)疗法和/或用其它FLT3抑制剂的疗法进行的先前疗法失效。

在本文提供的方法的实施例中，受试者用化学疗法进行的先前疗法失效。

在本文提供的方法的实施例中，受试者用造血干细胞移植(HSCT)疗法进行的先前疗法失效。

在本文提供的方法的实施例中，受试者用其它FLT3抑制剂的疗法进行的先前疗法失效。

在本文提供的方法的实施例中，受试者用DNA去甲基化剂(HMA)和其它FLT3抑制剂进行的先前疗法失效。

在本文提供的方法的实施例中，受试者用一种或多种化学治疗剂和其它FLT3抑制剂治疗进行的先前疗法失效。

在本文提供的方法的实施例中，受试者已经接受了1种至8种先前癌症(例如，AML)疗法，包括1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或8种先前疗法。在实施例中，受试者已经接受了至少一种先前癌症(例如，AML)疗法。在实施例中，受试者已经接受了至少两种先前癌症(例如，AML)疗法。

在本文提供的方法的实施例中，受试者已经接受了用DNA去甲基化剂(HMA)进行的先前疗法。在实施例中，受试者用HMA进行的先前疗法失效。去甲基化剂包括例如阿扎胞苷(azacitidine)、地西他滨(decitabine)及其组合。在实施例中，受试者用阿扎胞苷、地西他滨或其组合进行的先前疗法失效。

在本文提供的方法的实施例中，受试者已经接受了用化学治疗剂进行的先前疗法。在实施例中，受试者用化学治疗剂进行的先前疗法失效。化学治疗剂包括阿糖胞苷(cytarabine)、柔红霉素(daunorubicin)、伊达比星(idarubicin)、多柔比星(doxorubicin)、氟达拉滨(fludarabine)等。在实施例中，化学治疗剂是阿糖胞苷、柔红霉素、氟达拉滨或其组合。在实施例中，化学治疗剂是阿糖胞苷、柔红霉素或其组合。在实施例中，化学治疗剂是阿糖胞苷、氟达拉滨或其组合。

在本文提供的方法的实施例中，受试者已经接受了用Bcl-2抑制剂(如维奈托克)进行的先前疗法。在实施例中，受试者用Bcl-2抑制剂进行的先前疗法失效。

在本文提供的方法的实施例中，受试者已经接受了用FLT-3抑制剂(包括但不限于米哚妥林(midostaurin)、吉特替尼(gilteritinib)及其组合)进行的先前疗法。在实施例中，受试者用FLT-3抑制剂(包括但不限于米哚妥林、吉特替尼及其组合)进行的先前疗法失效。在实施例中，患者已经接受了用米哚妥林进行的先前疗法。在实施例中，患者已经接受了用吉特替尼进行的先前疗法。在实施例中，患者已经接受了用米哚妥林和吉特替尼进行的先前疗法。

在本文提供的方法的实施例中，受试者已经接受了先前HSCT疗法。

在本文提供的方法的实施例中，受试者具有FLT3的突变形式和NPM1、DNMT3A、RAS的突变形式或其组合，或RAS的突变形式。

在本文提供的方法的实施例中，受试者具有NPM1、DNMT3A和/或RAS的突变形式。

在本文提供的方法的实施例中，受试者具有FLT3的突变形式、NPM1的突变形式、DNMT3A的突变形式和RAS的突变形式。

在本文提供的方法的实施例中，受试者具有NRAS的突变形式。

在本文提供的方法的实施例中，受试者具有KRAS的突变形式。

在本文提供的方法的实施例中，受试者具有FLT3的突变形式和NPM1的突变形式。

在本文提供的方法的实施例中，受试者具有FLT3的突变形式、NPM1的突变形式和DNMT3A的突变形式。

在本文提供的方法的实施例中，受试者具有RAS的突变形式，例如NRAS的突变形式或KRAS的突变形式。

在本文提供的方法的实施例中，受试者具有RAS的突变形式和野生型FLT3。

在本文提供的方法的实施例中，受试者具有RAS的突变形式和FLT3的突变形式。

在本文提供的方法的实施例中，突变的FLT3包含内部串联重复(ITD)突变和/或至少一个FLT3点突变。

在本文提供的方法的实施例中，FLT3点突变在一个或多个选自由以下组成的组的残基上：D835、F691、K663、Y842和N841。

在实施例中，FLT3突变可以是内部串联重复(ITD)中的FLT3突变或一个或多个激活点突变，如D835Y、D835V、I836。

在本文提供的方法的实施例中，FLT3点突变是F691L突变。

在本文提供的方法的实施例中，FLT3点突变是ITD-F691L双突变。

在本文提供的方法的实施例中，突变的FLT3包含FLT3的酪氨酸激酶结构域中的至少一个突变。

FLT3-TKD的突变可以包括FLT3氨基酸序列的位置区823至861中的一个或多个氨基酸突变。TKD的突变可以包括选自由以下组成的组的至少一个氨基酸的突变：FLT3氨基酸序列的数字835、836和842。例如，TKD的突变可以包括FLT3氨基酸序列中的氨基酸835的突变。例如，TKD中的突变可以是其中FLT3氨基酸序列的天冬氨酸编号835被缬氨酸、酪氨酸、组氨酸、谷氨酸或天冬酰胺取代的突变。例如，TKD的突变可以是其中FLT3氨基酸序列的异亮氨酸836被亮氨酸或天冬氨酸取代的突变。作为另一实例，TKD的突变可以是其中FLT3氨基酸序列的酪氨酸842被半胱氨酸或组氨酸取代的突变。而且，突变可以是FLT3(D835Y)。

FLT3-TKD突变可以是选自由以下组成的组的至少一个氨基酸中的突变：FLT3氨基酸序列的621、627、676、691和697。例如，TKD的突变可以是其中FLT3氨基酸序列的位置691处的苯丙氨酸被亮氨酸取代的突变。例如，突变可以是FLT3(F691L)。

TKD的突变可以是进一步包含内部串联重复(ITD)的突变。例如，突变可以是FLT3(ITD/D835Y)或FLT3(ITD/F691L)。

在实施例中，FLT3-TKD突变可以包括选自以下中的任一者：FLT3(D835Y)、FLT3(F691L)、FLT3(F691L/D835Y)、FLT3(ITD/D835Y)、FLT3(ITD/F691L)及其组合。

在本文提供的方法的实施例中，突变的FLT3包含内部串联重复(ITD)突变。

在本文提供的方法的实施例中，突变的FLT3包含至少一个点突变，在FLT3的激活环中。

在本文提供的方法的实施例中，受试者包含一个或多个选自由以下组成的组的突变：NPM1-DNMT3A-FLT3-ITD、NRAS-ITD、KRAS-NPM1-DNMT3A-FLT3-ITD、NRAS-FLT3-ITD、NRAS-FLT3-WT、NPM1-FLT3-ITD。

FLT3是通常在造血干细胞表面表达的III类受体酪氨酸激酶(TK)家族的成员。FLT3及其配体在多能干细胞的增殖、存活和分化中发挥重要作用。FLT3在许多AML病例中表达。另外，在激活环中的D835附近的近侧结构域和酪氨酸激酶结构域(TKD)突变中及其周围具有基因内串联重复(ITD)的激活的FLT3分别占AML病例的28％至34％和11％至11％，目前为14％。FLT3中的这些激活突变是致瘤的，并且在细胞中表现出转化活性。在临床研究中，具有FLT3-ITD突变的患者表现出不良预后和较高复发率，并且从初始治疗开始的缓解持续时间较短(6个月，相比之下，没有FLT3-ITD突变的患者为11.5个月)，同时其较低无疾病存活率降低并且OS降低。造血干细胞移植(HSCT)之后的复发率对于具有FLT3-ITD的患者也较高。类似于一线治疗的预后，患有复发性/难治性FLT3阳性AML的患者的挽救化学疗法缓解率更低、至二线复发的缓解期更短，并且与使用补救化学疗法的FLT3阴性患者进行比较。其具有降低的OS。

在实施例中，本公开的方法展示出治疗具有FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)突变的急性髓系白血病的功效，所述突变导致治疗后高复发风险、不良预后和总体存活率降低。

在实施例中，本公开的方法甚至在对常规治疗剂具有抗性的患有急性髓系白血病的患者中提供临床益处。

在实施例中，本文提供的方法可以克服对急性髓系白血病(AML)治疗的抗性。

在本文提供的方法的实施例中，本公开的化合物(例如，式(1)化合物、式(3)化合物、式(14)化合物、化合物A或化合物I)被调配为进一步包含药学上可接受的赋形剂的药物调配物。

作为药物组合物中包括的活性成分，本公开的化合物(例如，式(1)化合物、式(3)化合物、式(14)化合物、化合物A或化合物I)以用于治疗或预防个体或患者的有效量提供，并且可以根据需要口服或肠胃外施用，并且当口服施用时活性成分。对于肠胃外给药，基于活性成分，每天1个体重以例如每天每1kg体重0.01mg至1000mg、0.01mg至500mg、0.1mg至300mg或0.1mg至100mg的量施用，作为标准。例如，可以包括以每kg 0.01mg至100mg或0.1mg至50mg的量施用，并且所述组合物可以以1份至若干份分剂量施用。施用于特定个体或患者的剂量应根据若干相关因素来确定，如患者的体重、年龄、性别、健康状况、饮食、施用时间、施用方法和疾病严重程度，并且可以由专家适当地调整或降低。应当理解，上述剂量不旨在以任何方式限制本发明的范围。

在本文提供的方法的实施例中，用于治疗方法的化合物的剂量、施用频率或施用方法可以取决于待治疗的受试者、疾病或病状的严重程度、施用速度和处方医师的判断而变化。通常，对于体重70kg的人，施用剂量可以为0.1mg至2,000mg(例如，1mg至1,000mg或10mg至2,000mg)每天。施用频率为1次或若干次，例如1次或至4次或者可以施用给药/停药时间表，并且施用方法可以通过口服或肠胃外途径施用。在一些情况下，低于前述范围的剂量可能是更合适的，可以在不产生有害副作用的情况下使用更高的剂量，并且更高的剂量可以在一整天内被分成若干更小的剂量。可以是相关领域中具有普通技术的医师可以根据需要容易地确定和开具处方待使用的化合物的剂量。例如，医师可以以低于实现所期望的治疗效果所需的水平开始药物组合物中所使用的本发明化合物的剂量，并逐渐增加剂量直到实现所期望的效果。

根据一个具体实例的治疗药物可以以有效的治疗间隔施用。施用的时间段或周期可以是1周、28天、1个月、2个月、3个月或4个月或总共更长时间。治疗药物可以在整个持续时间内或仅在时间段或周期的一部分内每天施用。

在实施例中，在28天周期内，以口服每天一次剂量施用治疗药物(例如，式(1)化合物、式(3)化合物、式(14)化合物、化合物A或化合物I)。

在另一实施例中，治疗药物(例如，式(1)化合物、式(3)化合物、式(14)化合物、化合物A或化合物I)的剂量介于约10mg与约300mg之间的范围内。在另一实施例中，剂量介于约20mg与约240mg之间的范围内。在另一实施例中，剂量介于约40mg与约200mg之间的范围内。在另一实施例中，剂量介于约80mg与约160mg之间的范围内，或其中或其间的任何范围或子范围内。

在一具体实施例中，剂量为约20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg和300mg。

在一具体实施例中，剂量每天一次、每天两次、每天三次或每天四次施用于患者。在一具体实施例中，剂量每天一次施用于患者。在一具体实施例中，剂量每天两次施用于患者。在一具体实施例中，剂量每天三次施用于患者。在一具体实施例中，剂量每天四次施用于患者。

在另一实施例中，给药将以一周周期、2周周期、三周周期、4周周期、5周周期、6周周期、7周周期或8周周期施用。

在本文提供的方法的实施例中，化合物I以约10mg至约300mg的量施用。

在本文提供的方法的实施例中，化合物I以约40mg至约160mg的量施用。

在本文提供的方法的实施例中，化合物I以约80mg、约120mg和/或约160mg的量施用。

在本文提供的方法的实施例中，施用途径包括但不限于口服、静脉内、动脉内、腹膜内、皮内、经皮、鞘内、肌肉内、鼻内、经粘膜、皮下和直肠施用。

在一具体实施例中，所述方法可以包括治疗有需要的受试者的癌症，所述方法包含向受试者施用治疗有效量的化合物A或化合物I或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合，其中所述癌症是复发性或难治性(R/R)急性髓系白血病(AML)。在一具体实施例中，受试者具有野生型或FLT3突变。在另一具体实施例中，FLT3突变是ITD或TKD突变。在另一具体实施例中，突变的FLT3包含内部串联重复(ITD)突变和/或至少一个FLT3点突变。在另一具体实施例中，所述至少一个点突变在一个或多个选自由以下组成的组的残基上：D835、F691、K663、Y842和N841。在另一具体实施例中，突变的FLT3包含FLT3的酪氨酸激酶结构域中的至少一个突变。在另一实施例中，突变的FLT3包含内部串联重复(ITD)突变。在另一实施例中，突变的FLT3包含至少一个点突变，在FLT3的激活环中。

在另一实施例中，受试者接受先前BCL-2抑制剂疗法或FLT3抑制剂疗法。在另一实施例中，BCL-2抑制剂是维奈托克。在另一实施例中，FLT3抑制剂是来他替尼(lestaurtinib)、索拉非尼(sorafenib)、米哚妥林、奎扎替尼(quizartinib)、克瑞兰尼(crenolanib)和/或吉特替尼。

在另一实施例中，化合物I或化合物A的剂量介于约20mg与约250mg之间。在一具体实施例中，其中剂量每天一次口服施用于受试者。在另一具体实施例中，化合物I的剂量为约40mg、约80mg、约120mg、约160mg或约200mg。在另一实施例中，剂量每天一次施用，持续28天。

在一具体实施例中，施用28天是用于所述受试者的重复多于一次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次或多于20次的周期。

在另一具体实施例中，化合物A或化合物I是与BCL-2抑制剂组合施用的。在一具体实施例中，BCL-2抑制剂是维奈托克。在一具体实施例中，组合治疗通过上述方法施用。在另一实施例中，组合治疗时间表如图2所述。在另一实施例中，化合物I或化合物A每天一次施用，并且BCL-2抑制剂或维奈托克每天一次施用。在另一实施例中，化合物I以约80mg施用。在另一具体实施例中，维奈托克以约100mg至约500mg的每日剂量施用。在另一具体实施例中，维奈托克以约400mg的每日剂量施用。在另一具体实施例中，维奈托克在治疗计划的第1天或第2天以较低每日剂量施用，其中在第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天或第10天的每日剂量增加。

在本文提供的方法的实施例中，用于施用的调配物可以根据常规方法以任何合适的形式调配和使用，包括口服剂型，如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、悬浮液、乳剂、糖浆、气雾剂等、外部制剂，如软膏和乳膏、注射剂和栓剂以及无菌注射溶液等。

在本文提供的方法的实施例中，本公开的化合物(例如，式(1)化合物、式(3)化合物、式(14)化合物、化合物A或化合物I)是口服或肠胃外施用的。

实例

实例1：化合物I在患有AML的患者中的临床研究和化合物I在具有不良突变的AML患者中的功效评价。

此研究是化合物I作为单一药剂用于患有复发性或难治性(“R/R”)AML的患者的开放标签、首次人体、剂量递增、探索和扩展研究。剂量递增的周期1定义为30天，所有其它周期持续至少28天。除部分A中的周期1第2天外，患者将以QD连续接受口服化合物I。研究治疗可以继续进行，直至满足停药标准。

此研究的目的是探索化合物I治疗具有不良突变(包括但不限于FLT-3、NPM1、RAS和DNMT3A)的AML患者的潜力。

研究设计

化合物I作为单一药剂的初始剂量水平为每天20mg，并且基于对安全性变量的评估来决定剂量递增到下一剂量水平，所述安全性变量包括中度毒性(MT，由研究人员判断为与研究药物相关的2级AE(血液学毒性除外))或剂量限制性毒性(DLT)。此研究包括3个部分：部分A：剂量递增；部分B：剂量探索；以及部分C：剂量扩展。

部分A：剂量递增：

部分A包括初始剂量递增群组。化合物I的计划剂量的临时剂量递增方案如下：20mg、30mg、40mg、60mg、80mg、120mg、160mg、200mg或240mg。除周期1(30天)外，患者在28天周期内每天治疗。DLT观察期处于周期1期间，从第1天的第一剂量开始。处于周期1的患者在第1天接受单一剂量的研究药物之后进行PK取样。此研究采用加速滴定设计。剂量水平设置为约50％的增量。一名患者以20mg的起始剂量水平治疗。如果未鉴定到DLT或MT，则下一名患者将以两倍剂量水平(即剂量水平3(40mg))纳入。这种剂量递增方法将持续到首次出现DLT或MT(由研究人员判断为与研究药物有关的2级AE(血液学毒性除外))。

在鉴定到DLT可评估的患者或在加速滴定设计中的每种剂量水平中观察到MT之后，对与剂量递增决策有关的数据进行审查。将审查可用数据，所述可用数据包括人口统计特征、AE、实验室评估、剂量施用以及与患者安全相关的任何其它相关信息。将决定是否应继续剂量递增，并且如果继续，应以何种剂量水平和时间表进行。此数据审查可以在任何时候进行。另外，如果需要进行安全性评估，可以临时进行数据审查。

当在患者中观察到DLT或MT时，剂量递增计划将停止双剂量水平方法，并在使用修改的3+3设计时遵循下一个连续剂量水平。如果安全性审查会议(RM)基于对可用PK数据的审查提出建议，也可以采用修改的3+3设计测试每个连续剂量水平。

在剂量递增设计转换为3+3设计之后，以每种剂量水平治疗3名患者。如果在3名患者中未观察到DLT，则随后的患者以下一剂量水平治疗。如果在一个剂量水平下在3名患者中观察到一个DLT(观察到的1/3DLT)，则在所述剂量水平下再纳入3名患者。如果另外3名患者未出现DLT(观察到≤1/6DLT)，则启动下一剂量水平。如果在一个剂量水平下出现2个或更多个DLT(观察到≥2/3或≥2/6DLT)，则所述剂量将被视为不可容忍，并停止剂量增加。将在下一个较低水平下确定MTD，或者，如果合适，将进一步探索最高可耐受剂量与不可耐受剂量之间的剂量以确定MTD。

部分B：剂量探索：

部分B是剂量探索群组。患者将在28天周期内每天治疗。DLT观察期处于周期1期间，从第1天的第一剂量开始。在任何剂量水平下，如果在剂量递增群组(部分A)中的最初3名患者中未观察到DLT(观察到0/3DLT)，则剂量水平将扩展至纳入至多6名患者(包括最初3名患者)，并进行DLT评估。如果在6名患者中观察到一例或更少DLT(观察到≤1/6DLT)，则剂量水平将继续纳入患者至多20名患者。如果在剂量水平下6名患者中出现2例或更多DLT(观察到≥2/6DLT)，则将停止另外的纳入。如果在剂量递增群组(部分A)中的6名患者中观察到一例DLT(观察到1/6DLT)，则在剂量水平下，在剂量探索群组(部分B)中可以纳入至多20名患者。用于部分B的化合物I的计划剂量也如下：20mg、30mg、40mg、60mg、80mg、120mg、160mg、200mg或240mg。

如果部分A和部分B两者同时开放，则新纳入的患者将首先分配给部分A。如果同时探索多个剂量水平，则优先在所探索的剂量水平的最低剂量下进行患者纳入。由于在80mg剂量下观察到若干完整应答，则40mg剂量水平可以扩展到总共20名患者，以进一步探索在此剂量水平下的安全性、PK和活性。部分B可能与部分C中的剂量扩展同时发生。

在部分B剂量水平下，患者中的至少一半患有具有FLT3突变的AML(例如，ITD或激活点突变，如D835Y、D835V、I836)，包括部分A的患者。如果在一定剂量水平下纳入了10名FLT3未突变的患者，则将停止所述水平以进一步纳入FLT3未突变的患者。将纳入有或没有FLT3突变记录的患者，并在筛选访视时收集样品，以确认或评估FLT3突变状态。如果纳入时的FLT3突变状态未知，则患者将被视为具有通过其最近的先前基因测试确定的FLT3突变状态。FLT3-ITD或TKD突变将通过经FDA批准的测试或中央实验室的经验证的测定来确定。

基于在部分A和部分B两者的患者中观察到的DLT率，剂量探索群组(部分B)的安全性将使用贝叶斯逻辑逻辑回归建模(Bayesian logistic regression modeling)进行监测。

如果部分A中的至少一名患者在任何剂量水平下达到临床应答(CR)，部分血液系统恢复的CR(CRh)、不完全血小板恢复的CR(CRp)、不完全血液系统恢复的CR(CRi)或部分缓解(PR)，则所述剂量水平可以继续在部分A或部分B中纳入最少3名患者。在加速的剂量递增的同时，将在探索部分的剂量水平下对最初3名患者进行DLT评估，以按照与3+3设计相同的方案进行安全性监测。

如果在最初3名患者中没有观察到DLT，或者在最初3名患者中的一名患者经历DLT(观察到0/3或1/6DLT)之后，3名患者中随后的患者没有经历DLT，则在所述剂量水平下将继续纳入另外的患者。另外，如果在完成2个治疗周期的12名患者中获得的应答少于2个(复合CR[CR+CRh+CRi+CRp](CRc)+PR)，则在所述剂量水平下将停止另外的纳入。否则，在所述剂量水平下将继续纳入至多20名可评估患者。对于部分B中的患者，贝叶斯逻辑回归模型还将用作安全性评估的支持性分析。

部分C：剂量扩展：

部分C是用于确定化合物I作为单一药剂或化合物I加维奈托克联合治疗组的安全性和耐受性的剂量扩大群组。在每一组内，大约一半的患者具有FLT3突变，并且另一半患者是FLT3未突变的。在化合物I单一药剂治疗组中的FLT3突变的患者中，至少16名(可评估)患者已经接受了用FLT3抑制剂进行的先前治疗。在化合物I单一药剂治疗组中的FLT3未突变的患者中，至少12名(可评估)患者具有TP53突变或复杂核型。化合物I的初始单一药剂剂量为每天120mg，并且化合物I加维奈托克治疗组的起始剂量为每天80mg。在另外的给药研究中，剂量为20mg至200mg每天一次化合物I。基于可用空当的数量将患者分配到治疗组。治疗将以28天为周期，并且在所有治疗组中患者每天接受化合物I的给药。不能进行应答评估的患者可以被替换。对于单一药剂组，在6名患者已经完成周期1之后，将进行SRM以完成包括迄今为止研究中的所有受试者的安全性审查。可以在SRM下基于安全性信息的可用性提出剂量调整的建议。

应答评估将在周期1第15天进行，并根据应答情况在后续时间点进行。发生在部分C中的事件如果发生在部分A或部分B中则将被视为DLT，并且将在安全性审查会议(SRM)下对所述事件进行审查和评估。对于组合治疗组，在每组3名患者完成周期1之后，将进行安全性审查会议。SRM可以建议对后续患者的给药计划进行更改。

在部分A和部分B两者中，在周期1期间接受的剂量低于预期剂量的80％的患者(例如，错过6次每日剂量或因DLT以外的原因离开研究)将无法评估DLT，并将由在剂量水平下的另一名患者替换。另外，如果在纳入之后发现任何患者不符合任何会对所述患者的安全性或功效评估产生不利影响的入选/排除标准，则在主要研究人员和医疗监督员讨论后，可以对其进行替换。基于对主要目标的评估，可能累计另外的具有可能修改的靶患者和研究药物的方案的群组。

对于部分C，如果患者在周期3第1天被认为无法评估其应答(未接受2个周期的治疗或因疾病进展以外的原因停止治疗)，则可以替换患者。

提出了部分A的计划剂量的临时剂量递增方案。然而，此计划可能基于群组审查会议的建议进行更改。

将确定DLT评估。DLT被定义为从部分A和部分B两者在第1天服用第一剂量开始在周期1内发生的并被视为与研究药物有关的以下事件中的任何事件。

任何≥3级的非血液学毒性或髓外毒性。

注意到以下例外情况：

a.任何级别的脱发、厌食或疲劳。

b.如果不需要住院治疗、TPN或管饲，则为3级恶心或呕吐或腹泻。

c.3级发热伴嗜中性粒细胞减少，伴有或不伴有感染。

d.3级感染。

e.血液学毒性不会被视为DLT。

然而，在没有证据表明骨髓或血液中存在活动性白血病的情况下，定义为停药后ANC<500超过21天的长期骨髓抑制将被视为DLT。

任何4级器官毒性都属于DLT。

继续在部分C进行过量毒性监测。对组合治疗组患者的所有可用安全性、耐受性和PK数据进行审查，以确定是否需要对后续患者的维奈托克和/或化合物I剂量进行任何调整。

FLT3突变状态-骨髓或外周血

将针对部分A、部分B和部分C进行中心FLT3突变测试。骨髓样品将收集在肝素管中并用于确定或确认FLT3突变状态。骨髓应在筛选时段期间通过抽吸收集。应在肝素化管中收集约1mL。如果无法获得(例如，干抽)骨髓样品，则应在筛选访视时取3mL的外周血样品。收集的样品中FLT3 ITD或TKD突变的存在将通过中央实验室的经FDA批准的测试或经FDA验证的测定来分析。在筛选访视时收集的样品可用于开发诊断测定。

抗性突变-骨髓或血外周血

骨髓样品将收集在乙二胺四乙酸(EDTA)管中。骨髓应在筛选时段和EOT访视时通过抽吸收集。应在EDTA管中取大约1mL。如果无法获得(例如，干抽)骨髓样品或骨髓样品体积不足，则应在EDTA管中取3mL外周血样品来代替。

将用收集的样品研究FLT3和其它基因的突变状态,不限于NRAS和Kirsten RAS，突变状态可能影响化合物I的功效。通过此分析将阐明对化合物I治疗的抗性突变。临床实验室改进修正案(CLIA)认证或验证的下一代测序(NGS)测定将用于分析，并且这些测定仅用于探索目的。

结果

如下表1和表2所示，在具有不良突变的患者中实现了临床应答。观察到具有高度不良突变的跨一系列遗传定义的群体的应答。大多数应答者桥接可能挽救生命的移植。

表1.用化合物I治疗后具有不良突变的R/R AML患者中的临床应答

表2.活性/安全剂量(40mg、80mg、120mg、160mg)的功效可评估R/R AML患者中的应答率

实例2：R/R AML患者中化合物I的功效的研究和评价

使用如上文实例1所述的方案进一步执行/中止研究。具体地，在复发性或难治性(R/R)AML人类患者中测试作为单一疗法的化合物I或其与维奈托克的组合。此类患者可以包括但不限于未接受维奈托克的患者、先前接受维奈托克的患者、FLT-3WT和FLT-3突变的AML患者和先前接受FLT3抑制剂的患者。研究表明，化合物I作为单一药剂耐受良好，并且在未接受VEN的复发性或难治性AML中特别具有活性。这些研究还表明，化合物I和维奈托克作为组合在广泛的R/R AML群体中耐受良好，包括FLT-3突变型和FLT-3野生型(WT)AML患者，包括使用先前接受FLT3抑制剂的患者。下表3示出了例如使用如实例1所述的方案，来自80-160mg QD的化合物I作为单一药剂的治疗剂量的R/R AML患者的复合完全缓解应答率。

表3.来自治疗剂量(80-160mg QD)的R/R AML患者中的化合物I应答率

因此，表3中的数据指示，相比于先前接受维奈托克治疗的患者，化合物I在未接受维奈托克的R/R AML患者中特别具有活性。表3还指示化合物I在FLT-3WT和FLT-3突变的AML患者中是有活性的。化合物I作为单一疗法实际上已示出实现对AML患者以及FLT-3WT和FLT-3突变的(如ITD或TKD FLT-3突变)患者的临床应答。例如，图1示出了以低至80mg每天一次的剂量应答的广泛的此类患者群体。

除了其活性之外，化合物I作为单一疗法施用耐受良好。事实上，在如表3和图1所指示的经治疗的患者中，在此研究中没有治疗相关的QT_c延长、CPK升高、分化综合征、非血液学SAE或任何患者的死亡。

如实例1中所述的研究在化合物I加维奈托克组合治疗组也是有效的。图2示出了使用此类组合的治疗计划。具体地，化合物I/维奈托克组合在广泛的复发性或难治性(R/R)AML群体中耐受良好且具有良好活性。化合物I/维奈托克还由于其对先前接受维奈托克的AML的活性而提供了独特的机会，包括在R/R设定中的FLT3^MUT和FLT3^WT AML两者。表4示出了当用化合物I和维奈托克的组合治疗时应答的广泛的此类患者群体。

表4.R/R AML患者中的化合物I和维奈托克组合研究应答率

表4中的数据指示化合物I与维奈托克的组合对广泛的R/R AML群体具有活性，包括对FLT-3WT患者和先前接受维奈托克的AML患者具有活性。图3还示出了对80mg化合物I与400mg维奈托克的组合的剂量应答的广泛范围的此类患者。这包括FLT-3WT和FLT-3突变的患者(如FLT-3中的ITD或TKD FLT-3突变)，以及用先前接受维奈托克或先前接受FLT-3抑制剂的患者。

除了其活性之外，化合物I与维奈托克的组合的施用耐受良好。事实上，在如表4和图3所指示的经治疗的患者中，由于组合治疗，SAE事件低至约14％。

因此，向人类患者施用化合物I与维奈托克的组合指示治疗在广泛的R/R AML群体中耐受良好且具有良好活性。实际上，所述组合示出对患有FLT3^WT AML和FLT3^MUT AML且使用先前接受FLT3抑制剂的患者具有活性，并且对未接受维奈托克和先前接受维奈托克的R/RAML(需要治疗的已知且非常困难的患者群体)两者均具有活性。

Claims (56)

1.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的式(1)化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合，其中所述受试者具有NPM1、DNMT3A、RAS的突变形式或其组合：

其中在式(1)中：

Ea是氢、羟基或C1-4烷氧基；

Eb是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4氟烷基；

Ec和Ed各自独立地是氢或羟基；

X'是氢或羟基；

k是1至2的整数；

每个Q独立地是羟基、卤素、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基；

Z'是由式(2)表示的单价官能团；

其中：

每个A独立地选自由以下组成的组：羟基、C1-4烷基和羟基C1-4烷基，其中至少一个A是C1-4烷基；

n是1至2的整数；并且

L是氢、C1-4烷基、羟基或羟基C1-4烷基。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(1)化合物是式(3)化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合；

其中在式3中：

Ef是氟、氯、溴或碘；

Qo是羟基、卤素、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基；

s是1至2的整数；

Ao选自由以下组成的组：羟基、C1-4烷基和羟基C1-4烷基；并且

t是1至2的整数。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述式(1)化合物是化合物I

或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述受试者另外具有FLT3的突变形式。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述受试者具有FLT3的突变形式、NPM1的突变形式、DNMT3A的突变形式和RAS的突变形式。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者具有NRAS的突变形式。

7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者具有KRAS的突变形式。

8.根据权利要求4所述的方法，其中所述受试者具有FLT3的突变形式和NPM1的突变形式。

9.根据权利要求4所述的方法，其中所述受试者具有FLT3的突变形式、NPM1的突变形式和DNMT3A的突变形式。

10.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述受试者具有RAS的突变形式。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述受试者具有NRAS的突变形式。

12.根据权利要求10所述的方法，其中所述受试者具有KRAS的突变形式。

13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其中所述受试者进一步包含FLT3的突变形式。

14.根据权利要求1至10或13中任一项所述的方法，其中突变的FLT3包含内部串联重复(ITD)突变和/或至少一个FLT3点突变。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述至少一个点突变在一个或多个选自由以下组成的组的残基上：D835、F691、K663、Y842和N841。

16.根据权利要求1至10或13中任一项所述的方法，其中所述突变的FLT3包含FLT3的酪氨酸激酶结构域中的至少一个突变。

17.根据权利要求1至10或13中任一项所述的方法，其中所述突变的FLT3包含内部串联重复(ITD)突变。

18.根据权利要求1至10或13中任一项所述的方法，其中所述突变的FLT3包含至少一个点突变，在FLT3的激活环中。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述受试者包含一个或多个选自由以下组成的组的突变：NPM1-DNMT3A-FLT3-ITD、NRAS-ITD、KRAS-NPM1-DNMT3A-FLT3-ITD、NRAS-FLT3-ITD、NRAS-FLT3-WT、NPM1-FLT3-ITD。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述癌症是血液系统癌症。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述血液系统癌症是白血病。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述白血病是急性髓系白血病(AML)。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述AML是复发性或难治性(R/R)AML。

24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述受试者用化学疗法、造血干细胞移植(HSCT)疗法和/或用其它FLT3抑制剂的疗法进行的先前疗法失效。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述式(1)化合物被调配为进一步包含药学上可接受的赋形剂的药物调配物。

26.根据权利要求3所述的方法，其中化合物I以约10mg至约300mg的量施用。

27.根据权利要求26所述的方法，其中化合物I以约40mg至约160mg的量施用。

28.根据权利要求26所述的方法，其中化合物I以约80mg、约120mg和/或约160mg的量施用。

29.根据权利要求26至28中任一项所述的方法，其中所述剂量每天一次、每天两次、每天三次或每天四次施用。

30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述式(1)化合物是口服或肠胃外施用的。

31.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的化合物I，

或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合，其中所述癌症是复发性或难治性(R/R)急性髓系白血病(AML)。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述受试者具有野生型或FLT3突变。

33.根据权利要求32所述的方法，其中所述FLT3突变是ITD或TKD突变。

34.根据权利要求32所述的方法，其中所述突变的FLT3包含内部串联重复(ITD)突变和/或至少一个FLT3点突变。

35.根据权利要求32所述的方法，其中所述至少一个点突变在一个或多个选自由以下组成的组的残基上：D835、F691、K663、Y842和N841。

36.根据权利要求32至35中任一项所述的方法，其中所述突变的FLT3包含FLT3的酪氨酸激酶结构域中的至少一个突变。

37.根据权利要求32至36中任一项所述的方法，其中所述突变的FLT3包含内部串联重复(ITD)突变。

38.根据权利要求32至37中任一项所述的方法，其中所述突变的FLT3包含至少一个点突变，在FLT3的激活环中。

39.根据权利要求31至38中任一项所述的方法，其中所述受试者接受先前BCL-2抑制剂疗法或FLT3抑制剂疗法。

40.根据权利要求39所述的方法，其中所述BCL-2抑制剂是维奈托克(venetoclax)。

41.根据权利要求39所述的方法，其中所述FLT3抑制剂是来他替尼(lestaurtinib)、索拉非尼(sorafenib)、米哚妥林(midostaurin)、奎扎替尼(quizartinib)、克瑞兰尼(crenolanib)和/或吉特替尼(gilteritinib)。

42.根据权利要求31至41中任一项所述的方法，其中化合物I的剂量介于约20mg与约250mg之间。

43.根据权利要求42所述的方法，其中所述剂量每天一次口服施用于所述受试者。

44.根据权利要求42或43所述的方法，其中化合物I或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合的剂量为约40mg、约80mg、约120mg、约160mg或约200mg。

45.根据权利要求31至44中任一项所述的方法，其中所述剂量每天一次施用，持续28天。

46.根据权利要求45所述的方法，其中所述施用28天是用于所述受试者的重复多于一次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次或多于20次的周期。

47.根据权利要求31至45中任一项所述的方法，其中化合物I或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合是与BCL-2抑制剂组合施用的。

48.根据权利要求47所述的方法，其中所述BCL-2抑制剂是维奈托克。

49.根据权利要求47或48所述的方法，其中组合治疗时间表如图2所述。

50.根据权利要求47或48所述的方法，其中化合物I或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合每天一次施用，并且所述BCL-2抑制剂或维奈托克每天一次施用。

51.根据权利要求47至50中任一项所述的方法，其中化合物I或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合以约80mg施用。

52.根据权利要求48至51中任一项所述的方法，其中维奈托克以约100mg至约500mg的每日剂量施用。

53.根据权利要求48至51中任一项所述的方法，其中维奈托克以约400mg的每日剂量施用。

54.根据权利要求48至51中任一项所述的方法，其中维奈托克在治疗计划的第1天或第2天以较低每日剂量施用，其中在第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天或第10天的每日剂量增加。

55.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中所述受试者被另外施用DNA去甲基化剂(HMA)。

56.根据权利要求55所述的方法，其中所述HMA选自由以下组成的组中的一者或多者：阿扎胞苷(azacitidine)、地西他滨(decitabine)及其组合。