HK1220121B

HK1220121B - 取代的2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉治疗淋巴瘤的用途

Info

Publication number: HK1220121B
Application number: HK16108197.6A
Authority: HK
Inventors: Ningshu Liu; Katja Haike; Juliane PAUL; Antje Margret Wengner
Original assignee: Bayer Pharma Aktiengesellschaft
Priority date: 2013-04-08
Filing date: 2014-04-04
Publication date: 2020-07-03

Description

取代的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉治疗淋巴瘤的用途

本发明涉及：

-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或含有它作为单一活性剂的药物组合物、或a)所述化合物或含有所述化合物的药物组合物与b)一或多种其它活性剂的联用药，用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防非霍奇金氏淋巴瘤(在下文中，缩写为“NHL”)，尤其是一线、二线、复发性、难治疗的、缓慢进展或侵略性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是滤泡性淋巴瘤(在下文中，缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(在下文中，缩写为“CLL”)、缘区淋巴瘤(在下文中，缩写为“MZL”)、扩散性大B细胞淋巴瘤(在下文中，缩写为“DLBCL””)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化型淋巴瘤(在下文中，缩写为“TL”)或周围T细胞淋巴瘤(在下文中，缩写为“PTCL”)；作为单一药剂，或与一或多种其它活性剂的联用药；

-a)所述化合物和b)一或多种其它活性剂的联用药；

-含有所述化合物作为单一活性剂的药物组合物，用于治疗癌症；

-含有a)所述化合物和b)一或多种其它活性剂的联用药的药物组合物；

-生物标志物的应用，例如，表达PI3K异构型、BTK、IKK表达、NFκB途径的BCR活化、BCR下游活化、c-Myc、EZH2，用于预测癌症患者对于所述化合物的敏感性和/或耐受性，以及提供本文所定义的基于基本原理的协同作用的联用药，以提高敏感性和/或克服耐受性；

和

-测定PI3K异构型、BTK、IKK、NFκB途径的BCR活化、BCR下游活化、c-Myc、EZH2的一或多种表达的成分水平的方法。

发明背景

在最近十年，正在形成的靶向异常活性蛋白激酶的抗癌症药物的构想，已经促成了许多成功的案例。除了蛋白激酶的作用之外，脂质激酶在形成关键的调控第二信使中也起到重要作用。脂质激酶的PI3K家族产生3'-磷酸肌醇，它与各种细胞靶向结合，并将它们活化，引发许多信号转导级联(Vanhaesebroeck等人，2001; Toker, 2002; Pendaries等人, 2003; Downes等人，2005)。这些级联最终诱导许多细胞代谢过程发生变化，包括细胞增殖、细胞存活、分化、囊泡运输、迁移和趋化作用。

基于结构和底物选择的差别，可以将PI3K分为独特的类别。尽管PI3K的II类家族的成员涉及肿瘤生长的调节(Brown和Shepard，2001；Traer等人，2006)，但大部分研究集中于I类酶和它们在癌症中的作用(Vivanco和Sawyers，2002；Workman，2004，Chen等人，2005；Hennessey等人，2005；Stauffer等人，2005；Stephens等人，2005；Cully等人，2006)。

基于蛋白亚单位组合的差别，I类PI3K传统地被分为两个独特的小类。I_A类PI3K由催化的p110催化亚单位(p110α、p110β或p110γ)组成，这种催化亚单位与p85调节亚单位家族的成员进行异二聚。与此相反，I_B类PI3K催化亚单位(p110γ)与独特的p101调节亚单位异二聚(Vanhaesebroeck and Waterfield, 1999进行了评述；Funaki等人，2000；Katso等人，2001)。这些蛋白的C端区域含有与蛋白激酶具有远端同源性的催化域。PI3Kγ结构与I_A类p110s相似，但没有N端p85结合位点(Domin and Waterfield，1997)。尽管整体结构类似，但在催化的p110亚单位之间的同源性是低至中度。在PI3K异构型之间的最高同源性在激酶域的激酶袋中。

I类PI3K异构型通过它们的p85调节亚单位与活化的受体酪氨酸激酶(RTK)(包括PDGFR、EGFR、VEGFR、IGF1-R、c-KIT、CSF-R和Met)、细胞素受体、GPCR、整联蛋白或与酪氨酸磷酸化的衔接蛋白(例如Grb2、Cbl、IRS-1或Gab1)相关，引起脂质激酶活性的刺激作用。已经表明，p110β和p110γ异构型的脂质激酶活性的活化，在对于结合ras癌基因的活化型的响应过程中出现(Kodaki等人，1994)。事实上，这些异构型的致癌活性可能需要与ras结合(Kang等人，2006)。与此相反，p110α和p110δ异构型通过Akt的结构性活化显示出致癌活性，与ras结合无关。

I类PI3K催化PI(4,5)P₂[PIP₂]转变为PI(3,4,5)P₃[PIP₃]。通过PI3K产生的PIP₃，影响多重信号过程，这种信号过程调节和协调细胞增殖、细胞存活、分化和细胞迁移的生物端点。PIP₃通过含有蛋白的Pleckstrin同源(PH)域结合，包括磷酸肌醇依赖性激酶、PDK1和Akt原癌基因产物，将这些蛋白定位在活性信号转导区域，并且直接促使它们的活化(Klippel等人，1997；Fleming等人，2000；Itoh和Takenawa，2002；Lemmon，2003)。PDK1与Akt的这个共同位置便于Akt的磷酸化和活化。Ser⁴⁷³上的Akt的羧基端磷酸化，促进Thr³⁰⁸在Akt活化环中的磷酸化(Chan和Tsichlis，2001；Hodgekinson等人，2002；Scheid等人，2002；Hresko等人，2003)。一旦活化，Akt磷酸化并且调节直接影响细胞周期进展和细胞存活的途径的许多调控激酶。

Akt活化的许多效果是通过它的影响细胞存活以及通常在癌症中失调的途径的负调节来介导的。Akt通过调节凋亡和细胞周期机制的组成部分来促进肿瘤细胞存活。Akt是使促凋亡BAD蛋白磷酸化和失活的若干激酶中的一种激酶(del Paso等人，1997；Pastorino等人，1999)。Akt通过阻断细胞色素C依赖性半胱天冬酶活化(通过磷酸化Ser¹⁹⁶上的半胱天冬酶)，还可以促进细胞存活(Cardone等人，1998)。

Akt在数个级别上影响基因转录。Akt介导的MDM2 E3泛素连接酶在Ser¹⁶⁶和Ser¹⁸⁶上的磷酸化，促进核进入MDM2中，并且促进泛素连接酶复合物的形成和活化。核MDM2靶向p53肿瘤的降解抑制剂，这个过程可以被LY294002阻断(Yap等人，2000；Ogarawa等人，2002)。通过MDM2下调p53，消极地影响p53调节的促凋亡基因(例如，Bax、Fas、PUMA和DR5)、细胞周期抑制剂p21^Cip1和PTEN肿瘤抑制剂的转录(Momand等人，2000；Hupp等人，2000；Mayo等人，2002；Su等人，2003)。类似地，Akt介导的Forkhead转录因子FKHR、FKHRL和AFX的磷酸化(Kops等人，1999；Tang等人，1999)，促进它们与14-3-3蛋白结合，并且从细胞核中排出到胞液中(Brunet等人，1999)。Forkhead活性的这种功能性失活，还影响促凋亡和促生成血管基因的转录，包括Fas配体(Ciechomska等人，2003)Bim、促凋亡Bcl-2家族成员(Dijkers等人，2000)和血管生成素(Angiopoietin)-1(Ang-1)拮抗剂Ang-2(Daly等人，2004)的转录。Forkhead转录因子调节依赖细胞周期蛋白的激酶(Cdk)抑制剂p27^Kip1的表达。实际上，已经证明，PI3K抑制剂诱导能够导致Cdk1抑制、细胞周期停滞和细胞程序死亡的p27^Kip1的表达(Dijkers等人，2000)。据报道，Akt还磷酸化Thr¹⁴⁵上的p21^Cip1和Thr¹⁵⁷上的p27^Kip1，促进它们与14-3-3蛋白结合，导致核输出和胞质的保持力，防止它们抑制核Cdks(Zhou等人，2001；Motti等人，2004；Sekimoto等人，2004)。除了这些效果之外，Akt磷酸化IKK(Romashkova和Makarov，1999)，导致IκB的磷酸化和降解，以及随后的NFκB的核转运，引起存活基因(例如，IAP和Bcl-X_L)的表达。

PI3K/Akt途径还与通过JNK和p38^MAPK MAP激酶(它们与诱导细胞程序死亡相关)来抑制细胞程序死亡有关。假定Akt通过磷酸化和抑制两种JNK/p38调控激酶、细胞程序死亡信号调节激酶1(ASK1)(Kim等人，2001；Liao和Hung，2003；Yuan等人，2003)和混合的品系激酶3(MLK3)(Lopez-Ilasaca等人，1997；Barthwal等人，2003；Figueroa等人，2003；)来抑制JNK和p38^MAPK信号。在细胞毒素药剂治疗的肿瘤中观察到p38^MAPK活性的诱导，并且是那些药剂诱导细胞死亡所需要的(Olson和Hallahan, 2004综述)。由此，PI3K途径的抑制剂可以提高共同给予的细胞毒类药物的活性。

PI3K/Akt信号的其它作用包括：通过调节糖原合酶激酶3(GSK3)活性来调节细胞周期进展。GSK3活性在休眠细胞中升高，它在其中磷酸化Ser²⁸⁶上的细胞周期蛋白D₁，靶向用于遍在蛋白化和降解的蛋白(Diehl等人，1998)，并且阻碍进入到S相。Akt通过在Ser⁹上磷酸化来抑制GSK3活性(Cross等人，1995)。这导致细胞周期蛋白D₁水平提高，促进细胞周期进展。通过活化wnt/beta-连环蛋白信号途径，抑制GSK3活性还影响细胞增殖(Abbosh和Nephew，2005；Naito等人，2005；Wilker等人，2005；Kim等人，2006；Segrelles等人，2006)。Akt介导的GSK3磷酸化，导致beta-连环蛋白的稳定性和核定位，随后导致c-myc和细胞周期蛋白D1的表达提高，靶向beta-连环蛋白/Tcf途径。

虽然与癌基因和肿瘤抑制剂相关的许多信号转导网使用PI3K信号，但PI3K和它的活性直接与癌症有关。在膀胱和结肠肿瘤和细胞系中，观察到p110α和p110β异构型的超表达，并且这种超表达通常与PI3K活性提高有关(Bénistant等人，2000)。据报道，在卵巢和子宫颈肿瘤和肿瘤细胞系中，以及在鳞状细胞肺癌中，也发现p110α的超表达。p110α在子宫颈和卵巢肿瘤系中的超表达与PI3K活性提高有关(Shayesteh等人，1999；Ma等人，2000)。在结肠直肠癌中，观察到PI3K活性升高(Phillips等人，1998)，在乳癌中，观察到表达提高(Gershtein等人，1999)。

前几年，已经在许多癌症中确定了编码p110α的基因(PIK3CA)中的体细胞突变。迄今为止所收集的数据表明，PIK3CA在大约32%的结肠直肠癌(Samuels等人，2004；Ikenoue等人，2005)、18-40%的乳腺癌(Bachman等人，2004；Campbell等人，2004；Levine等人，2005；Saal等人，2005；Wu等人，2005)、27%的恶性胶质瘤(Samuels等人，2004；Hartmann等人，2005，Gallia等人，2006)、25%的胃癌(Byun等人，2003；Samuels等人，2004；Li等人，2005)、36%的肝细胞癌(Lee等人，2005)、4-12%的卵巢癌(Levine等人，2005；Wang等人，2005)、4%的肺癌(Samuels等人，2004；Whyte和Holbeck，2006)和高达40%的子宫内膜癌(Oda等人，2005)中出现突变。据报道，PIK3CA突变也出现在少突神经瘤、星形细胞瘤、成髓细胞瘤和甲状腺瘤中(Broderick等人，2004；Garcia-Rostan等人，2005)。基于所观察到的高频率的突变，PIK3CA是与癌有关的两种最频繁突变的基因之一，另一个是K-ras。超过80%的PIK3CA突变簇在蛋白的两个区域(螺旋(E545K)和催化(H1047R)域)内。生化分析和蛋白表达研究表明，两个突变导致结构性p110α催化活性提高，并且事实上致癌(Bader等人，2006；Kang等人，2005；Samuels等人，2005；Samuels和Ericson，2006)。近来，据报道，PIK3CA剔除小鼠胚胎纤维母细胞缺乏源自于各种生长因子受体(IGF-1、胰岛素、PDGF、EGF)的信号下游，并且抵抗对于各种致癌RTK(IGFR、野生型EGFR和EGFR的体活化突变体Her2/Neu)所导致的转化(Zhao等人，2006)。

PI3K的体内功能研究表明，在裸鼠中，siRNA介导的p110β的下调，抑制Akt磷酸化和 HeLa细胞肿瘤生长(Czauderna等人，2003)。在类似的实验中也表明，siRNA介导的p110β的下调，也体外和体内抑制恶性胶质瘤细胞的生长(Pu等人，2006)。通过显性负性p85调节亚单位抑制PI3K功能，可以阻碍促有丝分裂和细胞转化(Huang等人，1996；Rahimi等人，1996)。在编码PI3K的p85α和p85β调节亚单位的基因中，导致脂质激酶活性升高的一些体细胞突变，也已经在许多癌细胞在得到了确认(Janssen等人，1998； Jimenez等人，1998；Philp等人，2001； Jucker等人，2002； Shekar等人，2005)。中和PI3K抗体也阻碍促有丝分裂，并且体外诱导细胞程序死亡(Roche等人，1994；Roche等人，1998；Bénistant等人，2000)。使用PI3K抑制剂LY294002和渥曼青霉素的原理研究的体内证据表明，抑制PI3K信号可减缓体内肿瘤生长(Powis等人，1994；Shultz等人，1995；Semba等人，2002；Ihle等人，2004)。

I类PI3K活性的超表达，或它们的脂质激酶活性的刺激作用，与对于靶向(例如伊马替尼和tratsuzumab)和细胞毒素化学疗法以及放射治疗的耐受性有关(West等人，2002；Gupta等人，2003；Osaki等人，2004；Nagata等人，2004；Gottschalk等人，2005；Kim等人，2005)。PI3K的活化还导致多药耐受性蛋白-1(MRP-1)在前列腺癌细胞中的表达，和随后对于化疗的耐受性的诱导(Lee等人，2004)。

在人类癌症中，PTEN肿瘤抑制剂（PI(3)P磷酸酶）存在于最普遍失活的基因之中，这个发现进一步强调了PI3K信号在肿瘤生成中的重要性(Li等人，1997，Steck等人，1997；Ali等人，1999；Ishii等人，1999)。PTEN使PI(3,4,5)P₃脱磷酸成为PI(4,5)P₂，由此拮抗PI3K依赖性信号。含有功能上非活性的PTEN的细胞，具有水平升高的PIP₃、高水平的PI3K信号的活性(Haas-Kogan等人，1998；Myers等人，1998；Taylor等人，2000)、提高的增殖可能性和对于促凋亡刺激的降低的敏感性(Stambolic等人，1998)。功能性的PTEN的重组抑制PI3K信号(Taylor等人，2000)、抑制细胞生长和使细胞对于促凋亡刺激重新敏感(Myers等人，1998；Zhao等人，2004)。类似地，在缺少功能性的PTEN的肿瘤中，PTEN功能的恢复，可抑制体内肿瘤生长(Stahl等人，2003；Su等人，2003；Tanaka和Grossman，2003)，并且使细胞对于细胞毒素药剂敏感(Tanaka和Grossman，2003)。

PI3K的I类家族明显地在促进细胞存活和细胞增殖的多重信号转导途径的调节中起重要作用，并且它们的脂质激酶活性的活化显著地有助于人类恶性肿瘤的形成。此外，抑制PI3K可以潜在地规避构成对于化学治疗剂的耐受性的基础的细胞机理。因此，I类PI3K活性的有效抑制剂不但具有抑制肿瘤生长的潜力，而且具有使肿瘤细胞对于体内促凋亡刺激敏感的潜力。

来源于趋化受体的信号转导途径被认为是在炎症性疾病中控制白细胞活动性的重要靶向。通过活化杂三聚的GPCR的趋化因子，控制白细胞运输，并由此引发各种下游胞内状况。导致游离Ca²⁺的活化、细胞骨架重构和定向运动的沿着这些途径之一的信号转导，取决于由于PI3K活性所产生的脂质衍生的第二信使(Wymann等人，2000；Stein和Waterfield，2000)。

在细胞中，PI3Kγ调节基线cAMP水平，并控制收缩性。当前的研究表明，在突变小鼠中，基线cAMP水平的变化，可促进收缩性增强。因此，这种研究表明，PI3Kγ抑制剂为充血性心力衰竭、缺血、肺高血压症、肾衰竭、心脏肥大、动脉粥样硬化、血栓栓塞和糖尿病提供潜在的治疗方法。

预计PI3K抑制剂可阻断源自于GPCR的信号转导，并且阻碍各种免疫细胞的活化，导致广泛的抗炎症特性，潜在地用于治疗炎症性和免疫调节疾病，包括哮喘、特异性皮炎、鼻炎、变态反应性疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、脓毒性休克、关节疾病、自身免疫病变，例如类风湿性关节炎和Graves'疾病，糖尿病、癌症、心肌收缩病症、血栓栓塞和动脉粥样硬化。

由于B细胞受体信号所造成的PI3K/AKT途径的活化，以及它在非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)的发病原理中的作用，已经在许多研究中进行强调。然而，还没有充分阐明磷酸肌醇3-激酶(PI3K)异构型及其它下游激酶(例如，Bruton's酪氨酸激酶(BTK)和IκB激酶(IKK))在NHL治疗应用中的相对重要性。为了回答这种疑问，我们选择和表征了代表扩散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(侵略性NHL的主要类型)中常见的突变CD79、MyD88、CARD11、Bcl2、c-Myc或EZH2的一组细胞系。分析PI3K异构型的表达表明，不但PI3Kδ(已知在胸腺依赖性细胞中富含的异构型)高度表达，而且其它三个PI3K异构型也高度表达。pan-PI3K抑制剂化合物A(针对PI3Kα[IC₅₀=0.5 nM]和PI3Kδ[IC₅₀=0.7 nM]具有有效的活性)、 PI3Kδ选择性抑制剂GS-1101、不可逆的BTK抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)(PCI-32765)和 IKKβ抑制剂BAY化合物B的敏感特性表明，pan-PI3K抑制剂化合物A具有广谱抗肿瘤特性，并且比单独抑制PI3Kδ或BTK更有效。致癌信号途径的进一步分析发现了PI3Kδ-或BTK-选择性抑制所造成的ERK反馈激活，以及IKKβ抑制所造成的IKK的重新活化。在肿瘤细胞系的下位组中，PI3K抑制剂化合物A与BTK或IKK抑制剂的联用药显示了协同的抗肿瘤效果，表明了DLBCL的异质性，以及成功地发展基于化合物A的治疗剂用于侵略性NHL中需要生物标志物。综合起来看，这些发现提供了对于PI3K抑制剂化合物A的作用机理的进一步了解，并且支持NHL患者的继续二期临床研究。

在世界范围内，滤泡性淋巴瘤和扩散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是两种最常见的非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。对于难治疗的和复发的滤泡性淋巴瘤以及DLBCL的有效治疗，还有高度未满足的医学需求。

由于GS-1101(PI3Kδ选择性的抑制剂)在滤泡性淋巴瘤患者中的临床益处，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)δ在调节B细胞受体(BCR)的下游状况中的关键作用是很明显的。

一系列证据表明，与PI3Kδ选择性抑制相比较，pan-PI3K抑制剂可以产生更好的治疗益处。

在PI3Kδ剔除的小鼠中，显示出PI3Kα可补偿肌肉紧张信号，这是许多B细胞恶性肿瘤的特征(参见参考文献1A)。

○ 8%的DLBCL患者具有PIK3CA突变，37%的患者的PTEN表达降低，或PTEN功能丧失。

○ 在临床上，在套细胞淋巴瘤中，p110α介导的结构性PI3K信号似乎限制p110δ选择性抑制的效能(参见参考文献2A)。

○ 虽然PI3Kδ选择性抑制剂GS-1101在缓慢进展的NHL中显示了预计的临床响应，但迄今为止，在侵略性NHL中，例如DLBCL，没有显示出效能。

● 化合物A是有效抑制PI3Kα和PI3Kδ的pan-PI3K抑制剂，IC50值分别为0.5和0.7 nM(参见参考文献3A)。

● 在该研究中，我们使用单一药剂pan-PI3K抑制剂化合物A、PI3Kδ选择性抑制剂GS-1101、Bruton’s酪氨酸激酶(BTK)抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)(PCI-32765)和IκB激酶(IKK)抑制剂BAY化合物B，研究了抑制NHL细胞中的关键分子靶向的效果和作用机理(参见参考文献4A)。

● 基于作用机理，本专利申请涉及并且包括合理的联合疗法，用于有效治疗侵略性的NHL。

由此，本发明鉴定分子标志物，这种标志物预测癌症患者对于本文所描述的PI3K抑制剂的敏感性和/或耐受性。此外，本发明还涉及鉴别耐受性机理，并因此提供了基于基本原理的克服耐受性的协同组合。

对于本申请人的知识来说，现有技术没有具体公开2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物可有效治疗或预防非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是一线、二线、复发性、难治疗的、缓慢进展或侵略性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、缘区淋巴瘤(MZL)、扩散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化型淋巴瘤(TL)或周围T细胞淋巴瘤(PTCL)。

已经发现(并且这是本发明的基础)，本文所描述和所定义的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物在非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)的治疗或预防中显示了有利的效果，尤其是一线、二线、复发性、难治疗的、缓慢进展或侵略性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、缘区淋巴瘤(MZL)、扩散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化型淋巴瘤(TL)或周围T细胞淋巴瘤(PTCL)。

由此，按照第一个方面，本发明涉及2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体作为单一活性剂、或含有这种化合物或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，用于制备治疗或预防非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是一线、二线、复发性、难治疗的、缓慢进展或侵略性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、缘区淋巴瘤(MZL)、扩散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化型淋巴瘤(TL)或周围T细胞淋巴瘤(PTCL)药物的用途。

按照第二个方面，本发明涉及下列的联用药：

a) 2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和

b) 一或多种其它活性剂，尤其是选自下列的活性剂：抗血管生成剂、抗高增殖剂、抗炎剂、止痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律不齐剂(antiarrhytmic)、抗高胆固醇剂、抗血脂异常剂、抗糖尿病或抗病毒剂，更尤其是一或多种选自下列的其它活性剂：PI3Kδ选择性抑制剂GS-1101、BTK抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)、IKK抑制剂BAY化合物B和REFAMETINIB(BAY 86-9766(RDEA-119))。

按照第三个方面，本发明涉及含有2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体作为单一活性剂的药物组合物，用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是一线、二线、复发性、难治疗的、缓慢进展或侵略性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、缘区淋巴瘤(MZL)、扩散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化型淋巴瘤(TL)或周围T细胞淋巴瘤(PTCL)。

按照第四个方面，本发明涉及含有下列联用药的药物组合物：

按照第五个方面，本发明涉及下列联用药：

a) 2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；

或含有这种化合物或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，

和

b) 一或多种其它活性剂，尤其是选自下列的活性剂：抗血管生成剂、抗高增殖剂、抗炎剂、止痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律不齐剂(antiarrhytmic)、抗高胆固醇剂、抗血脂异常剂、抗糖尿病或抗病毒剂，更尤其是一或多种选自下列的其它活性剂：PI3Kδ选择性抑制剂GS-1101、BTK抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)、IKK抑制剂BAY化合物B和REFAMETINIB(BAY 86-9766(RDEA-119))；

用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是一线、二线、复发性、难治疗的、缓慢进展或侵略性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、缘区淋巴瘤(MZL)、扩散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化型淋巴瘤(TL)或周围T细胞淋巴瘤(PTCL)。

按照第六个方面，本发明涉及与靶向表达的改变、BCR活化、NFκB途径的BCR下游活化、c-Myc、EZH2有关的生物标志物用于预测患有非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)的患者对于本文所定义的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物的敏感性和/或耐受性的用途，尤其是一线、二线、复发性、难治疗的、缓慢进展或侵略性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、缘区淋巴瘤(MZL)、扩散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化型淋巴瘤(TL)或周围T细胞淋巴瘤(PTCL)患者，由此提供了基于基本原理的本文所定义的协同联用药克服耐受性(患者分层)。

按照第七个方面，本发明涉及测定PI3K异构型的一或多种表达的构成、BTK、IKK、BCR活化、NFκB途径的BCR下游活化、c-Myc、EZH2水平的方法。

按照本发明的任何上述方面的具体实施方案，所述癌症是非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是一线、二线、复发的、难治疗的、缓慢进展或侵略性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。

按照本发明的任何上述方面的具体实施方案，所述癌症是滤泡性淋巴瘤(FL)。

按照本发明的任何上述方面的具体实施方案，所述癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。

按照本发明的任何上述方面的具体实施方案，所述癌症是缘区淋巴瘤(MZL)。

按照本发明的任何上述方面的具体实施方案，所述癌症是扩散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。

按照本发明的任何上述方面的具体实施方案，所述癌症是套细胞淋巴瘤(MCL)。

按照本发明的任何上述方面的具体实施方案，所述癌症是转化型淋巴瘤(TL)。

按照本发明的任何上述方面的具体实施方案，所述癌症是周围T细胞淋巴瘤(PTCL)。

本发明的详细说明

本发明的第一个方面涉及通式(A)的化合物

其中：

X代表CR⁵R⁶或NH；

Y¹代表CR³或N；

Y² ^------ Y³之间的化学键代表单键或双键，

条件是，当Y² ^------ Y³代表双键时，Y²和Y³独立地代表CR⁴或N，

当Y² ^------ Y³代表单键时，Y²和Y³独立地代表CR³R⁴或NR⁴；

Z¹、Z²、Z³和Z⁴独立地代表CH、CR²或N；

R¹代表任选具有1至3个选自R¹¹的取代基的芳基，任选具有1至3个选自R¹¹的取代基的C_3-8环烷基，

任选被芳基、杂芳基、C_1-6烷氧基芳基、芳氧基、杂芳氧基或一个或多个卤素取代的C_1-6烷基，

任选被羧基、芳基、杂芳基、C_1-6烷氧基芳基、芳氧基、杂芳氧基或一个或多个卤素取代的C_1-6烷氧基，

或

饱和或不饱和的3至15元单或双环杂环，其任选具有1至3个选自R¹¹的取代基，并且含有1至3个选自N、O和S的杂原子，

其中

R¹¹代表卤素、硝基、羟基、氰基、羧基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N-(羟基C_1-6烷基)氨基、N,N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6酰基)氨基、N-(甲酰基)-N-(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6烷基磺酰)氨基、N-(羧基C_1-6烷基)-N-(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6烷氧羰基)氨基、N-[N,N-二(C_1-6烷基)氨基亚甲基]氨基、N-[N,N-二(C_1-6烷基)氨基(C_1-6烷基)亚甲基]氨基、N-[N,N-二(C_1-6烷基)氨基C_2-6烯基]氨基、氨基羰基、N-(C_1-6烷基)氨基羰基、N,N-二(C_1-6烷基)氨基羰基、C_3-8环烷基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、C_1-6烷氧羰基、N-芳氨基，其中，所述芳基部分任选具有1至3个选自R¹⁰¹的取代基，N-(芳基C_1-6烷基)氨基，其中，所述芳基部分任选具有1至3个选自R¹⁰¹的取代基，芳基C_1-6烷氧羰基，其中，所述芳基部分任选具有1至3个选自R¹⁰¹的取代基，

任选被一、二或三个卤素、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基或N,N-二(C_1-6烷基)氨基取代的C_1-6烷基，

任选被一、二或三个卤素、N-(C_1-6烷氧基)磺酰胺或N-(芳基)磺酰胺取代的C_1-6烷氧基，

或

5至7元饱和或不饱和环，其含有1至3个选自O、S和N的杂原子，并且任选具有1至3个选自R¹⁰¹的取代基

其中

R¹⁰¹代表卤素、羧基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N,N-二(C_1-6烷基)氨基、氨基羰基、N-(C_1-6烷基)氨基羰基、N,N-二(C_1-6烷基)氨基羰基、吡啶基，

任选被氰基或一、二或三个卤素取代的C_1-6烷基，

和

任选被氰基、羧基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N,N-二(C_1-6烷基)氨基、氨基羰基、N-(C_1-6烷基)氨基羰基、N,N-二(C_1-6烷基)氨基羰基或一、二或三个卤素取代的C_1-6烷氧基；

R²代表羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N,N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(羟基C_1-6烷基)氨基、N-(羟基C_1-6烷基)-N-(C_1-6烷基)氨基、C_1-6酰氧基、氨基C_1-6酰氧基、C_2-6烯基、芳基，

5-7元饱和或不饱和杂环，其含有1至3个选自O、S和N的杂原子，并且任选被下列取代：

羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氧代、氨基、氨基C_1-6烷基、N-(C_1-6烷基)氨基、N,N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6酰基)氨基、N-(C_1-6烷基)羰基氨基、苯基、苯基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷氧羰基、氨基羰基、N-(C_1-6烷基)氨基羰基或N,N-二(C_1-6烷基)氨基、-C(O)-R²⁰，

其中

R²⁰代表C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N,N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6酰基)氨基，或含有1至3个选自O、S和N的杂原子并且任选被下列取代的5-7元饱和或不饱和杂环：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氧代、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N,N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6酰基)氨基、苯基或苄基，

任选被R²¹取代的C_1-6烷基，

或

任选被R²¹取代的C_1-6烷氧基，

其中

R²¹代表氰基、单、二或三卤素、羟基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N,N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(羟基C_1-6烷基)氨基、N-(卤代苯基C_1-6烷基)氨基、氨基C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基、-C(O)-R²⁰¹、-NHC(O)-R²⁰¹、C_3-8环烷基、异二氢吲哚子基（isoindolino）、邻苯二甲酰亚胺基、2-氧代-1,3-噁唑烷基、芳基，或含有1至4个选自O、S和N的杂原子并且任选被下列取代的5或6元饱和或不饱和杂环：羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧羰基、羟基C_1-6烷氧基、氧代、氨基、氨基C_1-6烷基、N-(C_1-6烷基)氨基、N,N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6酰基)氨基或苄基，

其中

R²⁰¹代表羟基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N,N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(卤代苯基C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、氨基C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、含有1至4个选自O、S和N的杂原子并且任选被下列取代的5或6元饱和或不饱和杂环：羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧羰基、羟基C_1-6烷氧基、氧代、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N,N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6酰基)氨基或苄基；

R³代表氢、卤素、氨基羰基或任选被芳基C_1-6烷氧基或一、二或三个卤素取代的C_1-6烷基；

R⁴代表氢或C_1-6烷基；

R⁵代表氢或C_1-6烷基；

R⁶代表卤素、氢或C_1-6烷基，

或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，

作为单一活性剂，

或下列的联用药：

a) 这种2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和

或含有这种联用药的药物组合物，

用于制备治疗或预防非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是一线、二线、复发性、难治疗的、缓慢进展或侵略性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、缘区淋巴瘤(MZL)、扩散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化型淋巴瘤(TL)或周围T细胞淋巴瘤(PTCL)药物的用途：

在上述第一个方面的具体实施方案中，本发明涉及选自下列的化合物

或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，

作为单一活性剂，

或下列的联用药

或含有这种联用药的药物组合物，

N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

2-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1-吡啶-3-基乙烯醇；

N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

6-(乙酰胺基)-N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

N-{5-[2-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1-羟基乙烯基]吡啶-2-基}乙酰胺；

2-({5-[2-羟基-2-吡啶-3-基乙烯基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基}氧基)-N,N-二甲基乙酰胺；

2-[7-甲氧基-8-(四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇；

2-[8-(2-羟乙氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇；

({5-[2-羟基-2-吡啶-3-基乙烯基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基}氧基)乙酸；

4-({5-[2-羟基-2-吡啶-3-基乙烯基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基}氧基)丁酸；

({5-[2-羟基-2-吡啶-3-基乙烯基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基}氧基)乙腈；

2-[7-甲氧基-8-(2H-四唑-5-基甲氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇；

2-[7-甲氧基-8-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇；

5-[1-羟基-2-(8-吗啉-4-基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)乙烯基]吡啶-3-醇；

N-(2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-5-羟基烟酰胺；

6-(乙酰胺基)-N-(7,9-二甲氧基-8-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

N-(8,9-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-5-羟基烟酰胺；

5-羟基-N-(7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-5-[(4-甲氧苯甲基)氧基]烟酰胺；

N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-5-羟基烟酰胺；

5-羟基-N-[8-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

N-{8-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；

N-(7-溴-8-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

6-氨基-N-(8-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-(8,9-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)乙烯醇；

2-(8,9-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)乙烯醇；

N-(9-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

N-(8-溴-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

N-(8-溴-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

N-(8-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

N-(8-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

N-[8-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

N-(7-氟-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

N-(7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

N-(8-氯-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

6-(乙酰胺基)-N-(8-吗啉-4-基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-(8-吗啉-4-基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)乙烯醇；

N-{5-[1-羟基-2-(8-吗啉-4-基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)乙烯基]吡啶-2-基}乙酰胺；

6-甲基-N-(8-吗啉-4-基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]乙烯醇；

N-(2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺；

N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺；

N-[7-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

N-(7,9-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

N-{5-[2-(7,9-二甲氧基-8-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1-羟基乙烯基]吡啶-2-基}乙酰胺；

N-{5-[2-(7-溴-9-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1-羟基乙烯基]吡啶-2-基}乙酰胺；以及

2-(8,9-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1-吡啶-3-基乙烯醇；

本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物

或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中

R¹代表-(CH₂)_n-(CHR⁴)-(CH₂)_m-N(R⁵)(R^5’)；

R²代表任选被1、2或3个R⁶基团取代的杂芳基；

R³代表烷基或环烷基；

R⁴代表氢、羟基或烷氧基；和

R⁵和R^5'可以相同或不同，并且独立地代表氢、烷基、环烷基烷基或烷氧基烷基，或R⁵和R^5'可以与它们键合的氮原子结合在一起，形成3-7元含氮杂环，其任选含有至少一个额外的选自氧、氮或硫的杂原子，并且其可以任选被一个或多个R^6'基团取代，或R⁴和R⁵可以与它们键合的原子结合在一起，形成5-6元含氮杂环，其任选含有一个或多个氮、氧或硫原子，并且其可以任选被一个或多个R^6'基团取代；

R⁶在每次出现时可以相同或不同，并且独立地是卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环、杂环基烷基、烷基-OR⁷、烷基-SR⁷、烷基-N(R⁷)(R^7')、烷基-COR⁷、-CN、-COOR⁷、-CON(R⁷)(R^7')、-OR⁷、-SR⁷、-N(R⁷)(R^7')或-NR⁷COR⁷，其每个可以任选被一个或多个R⁸基团取代；

R^6'在每次出现时可以相同或不同，并且独立地是烷基、环烷基烷基或烷基-OR⁷；

R⁷和R^7'在每次出现时可以相同或不同，并且独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环、杂环基烷基或杂芳烷基；

R⁸在每次出现时独立地是硝基、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、卤素、氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环、杂环基烷基或杂芳烷基；

n是1-4的整数，m是0-4的整数，条件是，当R⁴和R⁵与它们键合的原子一起形成5-6元含氮环时，n + m≤4；

或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，

作为单一活性剂，

或下列的联用药：

或含有这种联用药的药物组合物，

用于制备治疗或预防非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是一线、二线、复发性、难治疗的、缓慢进展或侵略性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、缘区淋巴瘤(MZL)、扩散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化型淋巴瘤(TL)或周围T细胞淋巴瘤(PTCL)药物的用途。

在一个优选实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其中，R²是任选被1、2或3个R⁶基团取代的含氮杂芳基，

或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，

作为单一活性剂，

或下列的联用药：

或含有这种联用药的药物组合物，

在另一个优选实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其中，R⁵和R^5'独立地是烷基，

或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，

作为单一活性剂，

或下列的联用药：

或含有这种联用药的药物组合物，

在另一个优选实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其中，R⁵和R^5'与它们键合的氮原子结合在一起，形成5-6元含氮杂环，其含有至少一个额外的选自氧、氮或硫的杂原子，并且其可以任选被一个或多个R^6'基团取代，

或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，

作为单一活性剂，

或下列的联用药：

b) 一或多种其它活性剂，尤其是选自抗血管生成剂、抗高增殖剂、抗炎剂、止痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律不齐剂(antiarrhytmic)、抗高胆固醇剂、抗血脂异常剂、抗糖尿病或抗病毒剂的活性剂，更尤其是一或多种选自下列的其它活性剂：

-PI3Kδ选择性抑制剂GS-1101、BTK抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)、IKK抑制剂BAY化合物B和REFAMETINIB(BAY 86-9766(RDEA-119))；

或含有这种联用药的药物组合物，

在又一个优选实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其中，R⁴是羟基，

或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，

作为单一活性剂，

或下列的联用药：

或含有这种联用药的药物组合物，

在另一个优选实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其中，R⁴和R⁵与它们键合的原子结合在一起，形成5-6元含氮杂环，其任选含有一个或多个氮、氧或硫杂原子，并且其可以任选被一个或多个R⁶基团取代，

或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，

作为单一活性剂，

或下列的联用药：

或含有这种联用药的药物组合物，

在又一个优选实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其中，R³是甲基，

或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，

作为单一活性剂，

或下列的联用药：

或含有这种联用药的药物组合物，

在另一个优选实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其中，R²是任选被1、2或3个R⁶基团取代的吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、噁唑、噻唑、呋喃或噻吩；更优选，任选被1、2或3个R⁶基团取代的吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、噁唑或噻唑，

或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，

作为单一活性剂，

或下列的联用药：

或含有这种联用药的药物组合物，

在一个独特的实施方案中，本发明包括式(Ia)的化合物，

或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中，R²如上所述，

或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，

作为单一活性剂，

或下列的联用药：

或含有这种联用药的药物组合物，

在另一个独特的实施方案中，本发明包括式(Ib)的化合物，

或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，

作为单一活性剂，

或下列的联用药：

或含有这种联用药的药物组合物，

在另一个独特的实施方案中，本发明包括式(Ic)的化合物，

或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，

作为单一活性剂，

或下列的联用药：

或含有这种联用药的药物组合物，

在又一个独特的实施方案中，本发明包括式(Id)的化合物，

或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中，R²和R⁴如上所述，

或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，

作为单一活性剂，

或下列的联用药：

或含有这种联用药的药物组合物，

在又一个独特的实施方案中，本发明包括式(Ie)的化合物，

或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，

作为单一活性剂，

或下列的联用药：

或含有这种联用药的药物组合物，

在一个优选实施方案中，本发明包括式(I)-(V)的化合物，其中，R²是任选被1、2或3个R⁶基团取代的吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、噁唑、噻唑、呋喃或噻吩；更优选，其中，R²是任选被1、2或3个R⁶基团取代的吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、噁唑或噻唑，

或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，

作为单一活性剂，

或下列的联用药：

或含有这种联用药的药物组合物，

在另一个优选实施方案中，本发明包括下式的化合物，

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；

N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；

2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺；

2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]异烟酰胺；

2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；

2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-4-丙基嘧啶-5-甲酰胺；

N-{8-[2-(4-乙基吗啉-2-基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；

N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲酰胺；

N-(8-{3-[2-(羟甲基)吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺1-氧化物；

2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)烟酰胺；

6-(环戊基氨基)-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

N-[8-(2-羟基-3-吗啉-4-基丙氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

N-{7-甲氧基-8-[3-(3-甲基吗啉-4-基)丙氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；

N-(8-{2-[4-(环丁基甲基)吗啉-2-基]乙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

N-(7-甲氧基-8-{2-[4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基]乙氧基}-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

N-{8-[(4-乙基吗啉-2-基)甲氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；

N-(7-甲氧基-8-{[4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基]甲氧基}-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

N-{7-甲氧基-8-[(4-甲基吗啉-2-基)甲氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-4-甲酰胺；

2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-4-甲酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；

rel-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺；

rel-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-6-甲基烟酰胺；

rel-6-乙酰氨基-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；

6-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-甲基烟酰胺；

2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺；

6-氨基-5-溴-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1,3-噁唑-5-甲酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(吗啉-2-基甲氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲酰胺；

2-氨基-N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}-1,3-噻唑-5-甲酰胺；

rel-2-氨基-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺；

rel-6-氨基-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

2-[(2-羟乙基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-[(3-甲氧基丙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；

2-氨基-N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；

2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；

2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；

6-氨基-N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-吡咯烷-1-基嘧啶-5-甲酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-哌嗪-1-基烟酰胺盐酸盐；

6-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺盐酸盐水合物；

6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺盐酸盐；

6-[(4-氟苄基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

6-[(2-呋喃基甲基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

6-[(2-甲氧基乙基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-(1H-吡咯-1-基)烟酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-吗啉-4-基烟酰胺；

N-{7-甲氧基-8-[3-(甲基氨基)丙氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；

6-[(2,2-二甲基丙酰基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

6-[(环丙羰基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-(三氟甲基)烟酰胺；

6-(异丁酰基氨基)-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

N-{7-甲氧基-8-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-{[(甲基氨基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-甲酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-{[(甲基氨基)羰基]氨基}烟酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-(甲基氨基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基乙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}-2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；

N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}-6-甲基烟酰胺；

6-{[(异丙胺基)羰基]氨基}-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-吡咯烷-1-基烟酰胺；

6-(二甲基氨基)-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-哌啶-1-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(2-哌啶-1-基乙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

6-{[(乙基氨基)羰基]氨基}-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

6-氟-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺；

2-(乙基氨基)-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1,3-噻唑-4-甲酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]吡嗪-2-甲酰胺；

N-[8-(2-氨基乙氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

6-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]异烟酰胺；

N-{8-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；

N-{8-[2-(二异丙基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；

N-{8-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；

N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；

N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-(甲基氨基)嘧啶-5-甲酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺；

N-[8-(3-氨基丙氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺三氟乙酸盐；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]噻吩-2-甲酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；

2-甲氧基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-3-糠酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]噻吩-3-甲酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺；

6-甲氧基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

5-甲氧基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-甲基烟酰胺；

6-(乙酰氨基)-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，

作为单一活性剂，

或下列的联用药：

或含有这种联用药的药物组合物，

在一个优选实施方案中，本发明包括下式的化合物，

或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，

作为单一活性剂，

或下列的联用药：

或含有这种联用药的药物组合物，

在一个优选实施方案中，本发明包括下式的化合物，

2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺，

或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；

作为单一活性剂，

在一个优选实施方案中，本发明包括下式的化合物，

2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐；

作为单一活性剂，

在一个优选实施方案中，本发明包括下列的联用药，

a) 2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺、或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和

或含有这种联用药的药物组合物，

在一个优选实施方案中，本发明包括下列的联用药，

b) 其它活性剂，它是PI3Kδ选择性抑制剂GS-1101；

或含有这种联用药的药物组合物，

在一个优选实施方案中，本发明包括下列的联用药，

b) 其它活性剂，它是BTK抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)；

或含有这种联用药的药物组合物，

在一个优选实施方案中，本发明包括下列的联用药，

b) 其它活性剂，它是IKK抑制剂BAY化合物B；

或含有这种联用药的药物组合物，

在一个优选实施方案中，本发明包括下列的联用药，

a)2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺、或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和

b)其它活性剂，它是REFAMETINIB(BAY 86-9766(RDEA-119))；

或含有这种联用药的药物组合物，

在一个优选实施方案中，本发明包括下列的联用药，

a) 2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐；和

b) 其它活性剂，它是PI3Kδ选择性抑制剂GS-1101；

或含有这种联用药的药物组合物，

在一个优选实施方案中，本发明包括下列的联用药，

b) 其它活性剂，它是BTK抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)；

或含有这种联用药的药物组合物，

在一个优选实施方案中，本发明包括下列的联用药，

b) 其它活性剂，它是IKK抑制剂BAY化合物B；

或含有这种联用药的药物组合物，

在一个优选实施方案中，本发明包括下列的联用药，

b) 其它活性剂，它是REFAMETINIB(BAY 86-9766(RDEA-119))；

或含有这种联用药的药物组合物，

在化学名称和描述的化学结构之间存在差异的情况下，所描述的化学结构优先于所给出的化学名称。

不受理论或机理束缚，相比于那些现有技术的化合物，本发明的化合物显示出了令人惊讶的抑制磷脂酰肌醇-3-激酶的活性，以及化学和结构稳定性。人们相信，这种令人惊讶的活性基于所述化合物的化学结构，尤其是由于R¹是任选被R⁵和R^5'取代的氨基，所述化合物呈碱性。此外，合适选择的R³和R²提供了针对合适的异构型的必要的活性，使得具有体内活性。

按照本发明的上述任何方面或其实施方案的具体实施方案，所述癌症是非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是一线、二线、复发性、难治疗的、缓慢进展或侵略性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、缘区淋巴瘤(MZL)、扩散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化型淋巴瘤(TL)或周围T细胞淋巴瘤(PTCL)。

定义

术语“烷基”是指直链或支链烃链原子团，仅仅由碳和氢原子组成，仅仅含有碳和氢原子，不包含不饱和状态，具有一个至八个碳原子，并且它通过单键与分子的其余部分相连接，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1,1-二甲基乙基(叔丁基)。

术语“烯基”是指含有碳-碳双键的脂肪烃基团，它可以是直链或支链或侧链的基团，具有大约2至大约10个碳原子，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。

术语“炔基”是指直链或支链烃基，它具有至少一个碳-碳三键，并且具有大约2至12个碳原子(优选，此处该基团具有大约2至10个碳原子)，例如，乙炔基。

术语“烷氧基”表示通过氧连接基与分子的其余部分连接的本文所定义的烷基。那些基团的代表性的实例是甲氧基和乙氧基。

术语“烷氧基烷基”表示本文所定义的烷氧基通过氧连接基与烷基连接，该基团则是在烷基的任何碳处与主结构连接，与分子的其余部分形成稳定结构。那些基团的代表性的实例是-CH₂OCH₃、--CH₂OC₂H₅。

术语“环烷基”表示大约3至12个碳原子的非芳香单或多环系统，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基，多环环烷基的实例包括：全氢萘基、金刚烷基和降冰片基，桥接环基团或螺双环基团，例如，螺(4,4)壬-2-基。

术语“环烷基烷基”是指含有大约3至8个碳原子的环基团直接与烷基连接，该基团则在烷基的任何碳处与主结构连接，形成稳定结构，例如，环丙基甲基、环丁基乙基、环戊基乙基。

术语“芳基”是指具有6至14个碳原子的芳基，例如，苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基。

术语“芳烷基”是指本文所定义的芳基直接与本文所定义的烷基键合，该基团则是在烷基的任何碳处与主结构连接，与分子的其余部分形成稳定结构，例如，--CH₂C₆H₅、--C₂H₅C₆H₅。

术语“杂环”是指稳定的3至15元环基团，其包含碳原子和一个至五个选自氮、磷、氧和硫的杂原子。对本发明来说，杂环基团可以是单环、双环或三环系统，它可以包括稠合的、桥接或螺环系，并且杂环基团中的氮、磷、碳、氧或硫原子可以任选被氧化为各种氧化态。另外，氮原子可以任选被季铵化；环基团可以是部分或完全饱和基团(即，杂芳香的或杂芳基芳香的)。这种杂环基团的例子包括但不局限于：氮杂环丁烷基、吖啶基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、咔唑基噌琳基二氧戊环基、吲嗪基、萘啶基、全氢氮杂䓬基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、吡啶基、喋啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、咪唑基、四氢异喹啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂䓬基、氮杂䓬基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、三唑基、茚满基、异噁唑基、异噁唑啉基、吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氧杂磷杂环戊烷基、噁二唑基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基。

术语“杂芳基”是指芳香的本文所定义的杂环基团。杂芳基环可以在任何杂原子或碳原子处与主结构连接，形成稳定结构。

杂环可以在任何杂原子或碳原子处与主结构连接，形成稳定结构。

术语“杂芳基烷基”是指本文所定义的杂芳基环直接与烷基键合。杂芳基烷基可以在烷基的任何碳原子处与主结构连接，形成稳定结构。

术语“杂环基”是指本文所定义的杂环基团。杂环基环可以在任何杂原子或碳原子处与主结构连接，形成稳定结构。

术语“杂环基烷基”是指本文所定义的杂环直接与烷基键合。杂环基烷基可以在烷基的任何碳原子处与主结构连接，形成稳定结构。

术语“羰基”是指氧原子通过双键与分子的碳原子键合。

术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘基团。

在本文使用化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂化物等等的复数形式的情况下，也还指单一化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂化物等等。

根据各个目标取代基的位置和性质，本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心。不对称碳原子可以以(R)或(S)构型存在，在单一不对称中心的情况下，产生外消旋混合物，在多个不对称中心的情况下，产生非对映体的混合物。在某些情况下，由于围绕给定键的阻旋作用，也可以存在不对称性，例如，邻接具体化合物的两个取代的芳香环的中心键。环上的取代基也可以以顺式或反式存在。所有这种构型(包括对映体和非对映体)包括在本发明范围内。优选的化合物是产生更高目标生物活性的那些化合物。另外，本发明化合物的纯或部分纯的异构体和立体异构体或外消旋或非对映体混合物，也包括在本发明范围内。可以通过本领域已知的标准技术，实现这种物质的纯化和分离。

本发明还涉及本文公开的化合物的使用形式，例如，实施例的所有化合物的可药用盐、共沉淀、代谢物、水合物、溶剂化物和前体药物。术语“可药用盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机或有机酸加成盐。例如，参见S. M. Berge,等人“Pharmaceutical Salts,”J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。可药用盐包括：起到碱作用的主要化合物与无机或有机酸反应形成盐所获得的那些盐，例如，盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸和枸橼酸的盐。可药用盐还包括起到酸作用的主体化合物与合适的碱反应所形成的盐，例如，钠、钾、钙、镁、铵和胆碱盐。此外，本领域技术人员认识到，请求保护的化合物的酸加成盐，可以通过许多已知方法中的任何方法，通过所述化合物与合适的无机或有机酸反应来制备。或者，利用各种已知的方法，通过本发明的化合物与合适的碱反应，制备本发明的酸性化合物的碱金属和碱土金属盐。

本发明化合物的代表性的盐包括常规无毒盐和季铵盐，例如，通过本领域众所周知的方法、由无机或有机酸或碱形成的盐。例如，这种酸加成盐包括：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、肉桂酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苦杏仁酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。

碱式盐包括碱金属盐，例如，钾和钠盐，碱土金属盐，例如，钙和镁盐，以及与有机碱例如二环己基胺和N-甲基-D-葡糖胺形成的铵盐。另外，含有碱性氮的基团可以被下列试剂季铵化：例如，低级卤化烃，例如甲基、乙基、丙基或丁基的氯、溴和碘化物；硫酸二烷基酯，例如，硫酸二甲基、二乙基、二丁基酯或硫酸二戊基酯；长链卤化物，例如，癸基、月桂基、十四烷基和硬脂基的氯、溴和碘化物；芳烷基卤化物，例如，苄基和苯乙基溴，等等。

对本发明来说，溶剂化物是溶剂与本发明化合物的固态的复合物。示例性的溶剂化物包括但不局限于：本发明的化合物与乙醇或甲醇的复合物。水合物是其中溶剂是水的溶剂化物的具体形式。

上列化合物的合成描述在国际专利申请PCT/EP2003/010377(公开号为WO 2004/029055 A1)和国际专利申请PCT/US2007/024985(公开号为WO 2008/070150)中，本文以引证的方式引入它们的全部内容。

按照另一个实施方案，本发明涉及本文所定义的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，尤其是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺，或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，作为单一药剂，用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是一线、二线、复发性、难治疗的、缓慢进展或侵略性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、缘区淋巴瘤(MZL)、扩散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化型淋巴瘤(TL)或周围T细胞淋巴瘤(PTCL)。

联合治疗

如上文所述，本发明涉及下列的联用药：

a) 上文所定义的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；或含有这种化合物或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物；

和

-PI3Kδ选择性抑制剂GS-1101、BTK抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)、IKK抑制剂BAY化合物B和REFAMETINIB(BAY 86-9766(RDEA-119))。

在一个优选实施方案中，本发明包括下列的联用药：

a) 2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺，或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；或含有这种化合物或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物；

和

在一个优选实施方案中，本发明包括下列的联用药：

和

b) 一或多种选自下列的其它活性剂：PI3Kδ选择性抑制剂GS-1101、BTK抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)、IKK抑制剂BAY化合物B和REFAMETINIB(BAY 86-9766(RDEA-119))。

在一个优选实施方案中，本发明包括下列的联用药：

和

b) 其它活性剂，它是PI3Kδ选择性的抑制剂GS-1101。

在一个优选实施方案中，本发明包括下列的联用药：

和

b) 其它活性剂，它是BTK抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)。

在一个优选实施方案中，本发明包括下列的联用药：

和

b) 其它活性剂，它是IKK抑制剂BAY化合物B。

在一个优选实施方案中，本发明包括下列的联用药：

和

b) 其它活性剂，它是REFAMETINIB(BAY 86-9766(RDEA-119))。

在一个优选实施方案中，本发明包括下列的联用药的用途，

和

b) 其它活性剂，它是PI3Kδ选择性的抑制剂GS-1101。

在一个优选实施方案中，本发明包括下列的联用药的用途，

和

b) 其它活性剂，它是BTK抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)。

在一个优选实施方案中，本发明包括下列的联用药的用途，

和

b) 其它活性剂，它是IKK抑制剂BAY化合物B。

在一个优选实施方案中，本发明包括下列的联用药的用途，

和

b) 其它活性剂，它是REFAMETINIB(BAY 86-9766(RDEA-119))。

本发明的化合物可以以单一药剂形式给予，或在联用药不会导致无法接受的副作用的情况下，以与一或多种其它药剂(或“其它活性剂”)的联用药形式给予。例如，本发明的化合物可以与已知的抗血管生成剂、抗高增殖剂、抗炎剂、止痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律不齐剂(antiarrhytmic)、抗高胆固醇剂、抗血脂异常剂、抗糖尿病或抗病毒剂等等联用，以及与其混合物和组合物联用。

其它药物或药剂(或“其它活性剂”)可以是下列药物或药剂，但不局限于下列药物或药剂：131I-chTNT、阿倍瑞克(Abarelix)、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、arglabin、三氧化二砷、门冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗(basiliximab)、BAY1000394、refametinib(BAY 86-9766(RDEA 119))、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀、贝伐单抗、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米(Bortezomib)、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛(cabazitaxel)、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗(catumaxomab)、西乐葆、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨(clofarabine)、克立他酶(crisantaspase)、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素、达依泊汀α(darbepoetin alfa)、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地盖瑞利(degarelix)、地尼白介素(denileukin diftitox)、地诺塞麦(denosumab)、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依库珠单抗(eculizumab)、依决洛单抗、依利醋铵、伊屈泼帕(eltrombopag)、血管内皮抑素、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、阿法依伯汀、倍他依泊汀、依他铂、艾日布林(eribulin)、埃洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法屈唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥单抗(gemtuzumab)、谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林、二盐酸组按、组氨瑞林(histrelin)、羟基脲、I-125 seeds、依班膦酸、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡(Improsulfan)、干扰素alfa、干扰素β、干扰素γ、易普利姆玛(ipilimumab)、依立替康、伊沙匹隆(ixabepilone)、兰瑞肽、拉帕替尼(lapatinib)、来那度胺(lenalidomide)、来格司亭、蘑菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋四咪唑、麦角乙脲、乐铂、环己亚硝脲、氯尼达明、马索罗酚、甲羟基孕酮、甲地孕酮、苯丙氨酸氮芥、美雄烷、巯基嘌呤、氨甲喋呤、甲氧呋豆素、甲基氨基酮戊酸盐、甲基睾甾酮、米伐木肽(mifamurtide)、米特福辛、米铂(miriplatin)、二溴甘露醇、丙脒腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨(nelarabine)、尼洛替尼(nilotinib)、尼鲁米特、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、嘧啶亚硝脲、二胺硝吖啶(nitraerine)、obinutuzumab、奥法木单抗(ofatumumab)、奥美拉唑、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥沙利铂、p53基因治疗、太平洋紫杉醇、palifermin、钯-103 seed、帕米膦酸、帕尼单抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培加帕酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干扰素alfa-2b、培美曲唑(Pemetrexed)、镇痛新、喷司他丁、硫酸培洛霉素、培磷酰胺、溶链菌制剂(picibanil)、吡柔比星、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素、聚氨葡糖(poliglusam)、磷酸聚雌二醇、多糖-K、卟吩姆钠、普拉曲沙(pralatrexate)、松龙苯芥、普鲁苄肼、喹高利特(quinagolide)、雷诺昔酚、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司汀(Ranimustine)、丙亚胺、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸、利妥昔单抗(rituximab)、罗米地辛(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、沙格司亭、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑(glycididazole)钠、索拉非尼(sorafenib)、链脲霉素、舒尼替尼(Sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴罗汀(tamibarotene)、三苯氧胺、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、替加氟、替加氟+吉美嘧啶(gimeracil)+奥替拉西(oteracil)、替莫卟吩、替莫唑胺、西罗莫司(temsirolimus)、表鬼臼毒噻吩糖苷、睾酮、替曲膦(tetrofosmin)、反应停、硫替派、胸腺法新(thymalfasin)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、托珠单抗(tocilizumab)、托泊替康、枸橼酸托瑞米芬、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、曲妥珠单抗、曲奥舒凡(treosulfan)、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、氯乙环磷酰胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽、维罗非尼(vemurafenib)、长春碱、长春花新碱、去乙酰长春酰胺、长春氟宁、长春瑞宾、伏立诺他(vorinostat)、伏氯唑、钇-90玻璃微球体、净司他丁(zinostatin)、净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、唑来膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)或其组合物。

其它药物或药剂(或“其它活性剂”)可以是下列药物或药剂，但不局限于下列药物或药剂：阿地白介素、阿仑膦酸、alfaferone、阿利维A酸(alitretinoin)、别嘌醇、别嘌呤醇(aloprim)、aloxi、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、anzmet、aranesp、arglabin、三氧化二砷、aromasin、5-氮胞苷、硫唑嘌呤、BCG或tice BCG、贝他定、乙酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、贝沙罗汀(bexarotene)、硫酸博来霉素、溴尿苷、硼替佐米(Bortezomib)、白消安、降钙素、campath、卡培他滨、卡铂、康士得(casodex)、cefesone、西莫白介素、盐酸正定霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克拉屈滨、氯膦酸、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素、枸橼酸柔红霉素脂质体(DaunoXome)、地卡特隆、磷酸地卡特隆、戊酸雌二醇(delestrogen)、地尼白介素(denileukin diftitox)、甲泼尼龙(depo-medrol)、地洛瑞林、地塞米松(dexomethasone)、右雷佐生、己烯雌酚、大扶康(diflucan)、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、屈大麻酚、DW-166HC、醋酸亮丙瑞林(eligard)、elitek、ellence、emend、表柔比星、阿法依伯汀、epogen、依他铂、盐酸左旋米唑(ergamisol)、estrace、雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、乙炔雌二醇、ethyol、依替膦酸、etopophos、依托泊苷、法屈唑、farston、非格司亭、非那雄胺、fligrastim、氮尿苷、氟康唑、氟达拉滨、5-氟脱氧尿嘧啶核苷一磷酸酯、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睾酮、氟他胺、福美坦、fosteabine、福莫司汀、氟维司群、gammagard、吉西他滨、吉妥单抗(gemtuzumab)、格列威(Gleevec)、卡莫斯汀、戈舍瑞林、格拉司琼HCl、贺赛汀、组氨瑞林(histrelin)、hycamtin、hydrocortone、eyrthro-hydroxynonyladenine、羟基脲、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊达比星、异环磷酰胺、干扰素α、干扰素-α2、干扰素alfa-2A、干扰素alfa-2B、干扰素alfa-n1、干扰素alfa-n3、干扰素β、干扰素γ-1a、白细胞介素-2、 intron A、易瑞沙(iressa)、依立替康、kytril、拉帕替尼(lapatinib)、硫酸蘑菇多糖、来曲唑、亚叶酸、亮丙瑞林、乙酸亮丙瑞林、来那度胺(lenalidomide)、左旋四咪唑、左旋叶酸钙盐、levothroid、levoxyl、环己亚硝脲、氯尼达明、marinol、二氯甲二乙胺、甲钴胺(mecobalamin)、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮、苯丙氨酸氮芥、menest、6-巯基嘌呤、巯乙磺酸钠、氨甲喋呤、metvix、米特福辛、二甲胺四环素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、曲洛斯坦(Modrenal)、Myocet、奈达铂、neulasta、neumega、neupogen、尼鲁米特、nolvadex、NSC-631570、OCT-43、奥曲肽、昂丹司琼HCl、orapred、奥沙利铂、太平洋紫杉醇、pediapred、培加帕酶、派罗欣、喷司他丁、溶链菌制剂(picibanil)、毛果碱HCl、吡柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、松龙苯芥、氢化泼尼松、脱氢可的松、普雷马林、普鲁苄肼、procrit、refametinib(BAY 86-9766(RDEA 119))、雷替曲塞(raltitrexed)、rebif、铼-186依替膦酸盐、利妥昔单抗(rituximab)、roferon-A、罗莫肽、salagen、善宁(sandostatin)、沙格司亭、赛氮芥、西佐喃、索布佐生、甲基强的松龙（solu-medrol）、斯帕福斯酸、干细胞治疗、链脲霉素、锶-89盐酸盐、舒尼替尼(Sunitinib)、synthroid、三苯氧胺、坦洛新、他索纳明(tasonermin)、tastolactone、泰索帝(taxotere)、替西白介素(teceleukin)、替莫唑胺、表鬼臼毒噻吩糖苷、丙酸睾酮、testred、硫鸟嘌呤、硫替派、促甲状腺激素(thyrotropin)、替鲁膦酸(tiludronic acid)、托泊替康、枸橼酸托瑞米芬、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗、曲奥舒凡(treosulfan)、维甲酸、甲氨蝶呤(trexall)、三甲基蜜胺、三甲曲沙、曲普瑞林乙酸酯、曲普瑞林双羟萘酸盐、UFT、尿苷、戊柔比星(valrubicin)、维司力农、长春碱、长春花新碱、去乙酰长春酰胺、长春瑞宾、维鲁利秦(virulizin)、右雷佐生(zinecard)、净司他丁斯酯、枢复宁(zofran)、ABI-007、acolbifene、actimmune、affinitak、氨基蝶呤、阿佐昔芬(arzoxifene)、asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦(atrasentan)、BAY 43-9006(索拉非尼(sorafenib))、阿瓦斯汀(Avastin)、CCI-779、CDC-501、西乐葆(celebrex)、西妥昔单抗、克立那托(crisnatol)、乙酸赛普龙、地西他滨、DN-101、多柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺(dutasteride)、伊朵堤卡林(edotecarin)、依氟鸟氨酸、依沙替康(exatecan)、芬维A胺(fenretinide)、二盐酸组按、组氨瑞林(histrelin)水凝胶植入物、钬-166 DOTMP、依班膦酸、干扰素γ、intron-PEG、伊沙匹隆(ixabepilone)、钥孔血蓝素、L-651582、兰瑞肽、拉索昔芬、libra、洛那法尼(lonafarnib)、米泼昔芬(miproxifene)、米诺膦酸盐、MS-209、脂质体MTP-PE、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他(neovastat)、诺拉曲特(nolatrexed)、奥利默森(oblimersen)、onco-TCS、osidem、太平洋紫杉醇聚谷氨酸、帕米膦酸二钠、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷诺昔酚、豹蛙酶(RANPIRNASE)、13-顺式-视黄酸、沙铂(SATRAPLATIN)、西奥骨化醇(seocalcitol)、T-138067、特罗凯（Tarceva）、taxoprexin、反应停、胸腺素α1、噻唑呋林(tiazofurine)、替吡法尼(tipifarnib)、替拉扎明、TLK-286、枸橼酸托瑞米芬、TransMID-107R、伐司朴达（valspodar）、伐普肽、瓦他拉尼(vatalanib)、维替泊芬、长春氟宁、Z-100、唑来膦酸或其组合物。

按照一个实施方案，其它药物或药剂(或“其它活性剂”)选自：131I-chTNT、阿倍瑞克(Abarelix)、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、arglabin、三氧化二砷、门冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗(basiliximab)、BAY 1000394、refametinib(BAY86-9766(RDEA 119))、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀、贝伐单抗、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米(Bortezomib)、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛(cabazitaxel)、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗(catumaxomab)、西乐葆、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨(clofarabine)、克立他酶(crisantaspase)、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素、达依泊汀α(darbepoetin alfa)、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地盖瑞利(degarelix)、地尼白介素(denileukin diftitox)、地诺塞麦(denosumab)、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依库珠单抗(eculizumab)、依决洛单抗、依利醋铵、伊屈泼帕(eltrombopag)、血管内皮抑素、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、阿法依伯汀、倍他依泊汀、依他铂、艾日布林(eribulin)、埃洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法屈唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥单抗(gemtuzumab)、谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林、二盐酸组按、组氨瑞林(histrelin)、羟基脲、I-125 seeds、依班膦酸、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡(Improsulfan)、干扰素alfa、干扰素β、干扰素γ、易普利姆玛(ipilimumab)、依立替康、伊沙匹隆(ixabepilone)、兰瑞肽、拉帕替尼(lapatinib)、来那度胺(lenalidomide)、来格司亭、蘑菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋四咪唑、麦角乙脲、乐铂、环己亚硝脲、氯尼达明、马索罗酚、甲羟基孕酮、甲地孕酮、苯丙氨酸氮芥、美雄烷、巯基嘌呤、氨甲喋呤、甲氧呋豆素、甲基氨基酮戊酸盐、甲基睾甾酮、米伐木肽(mifamurtide)、米特福辛、米铂(miriplatin)、二溴甘露醇、丙脒腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨(nelarabine)、尼洛替尼(nilotinib)、尼鲁米特、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、嘧啶亚硝脲、二胺硝吖啶(nitraerine)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥美拉唑、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥沙利铂、p53基因治疗、太平洋紫杉醇、palifermin、钯-103 seed、帕米膦酸、帕尼单抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培加帕酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干扰素alfa-2b、培美曲唑(Pemetrexed)、镇痛新、喷司他丁、硫酸培洛霉素、培磷酰胺、溶链菌制剂(picibanil)、吡柔比星、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素、聚氨葡糖(poliglusam)、磷酸聚雌二醇、多糖-K、卟吩姆钠、普拉曲沙(pralatrexate)、松龙苯芥、普鲁苄肼、喹高利特(quinagolide)、雷诺昔酚、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司汀(Ranimustine)、丙亚胺、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸、利妥昔单抗(rituximab)、罗米地辛(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、沙格司亭、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑(glycididazole)钠、索拉非尼(sorafenib)、链脲霉素、舒尼替尼(Sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴罗汀(tamibarotene)、三苯氧胺、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、替加氟、替加氟+吉美嘧啶(gimeracil)+奥替拉西(oteracil)、替莫卟吩、替莫唑胺、西罗莫司(temsirolimus)、表鬼臼毒噻吩糖苷、睾酮、替曲膦(tetrofosmin)、反应停、硫替派、胸腺法新(thymalfasin)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、托珠单抗(tocilizumab)、托泊替康、枸橼酸托瑞米芬、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、曲妥珠单抗、曲奥舒凡(treosulfan)、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、氯乙环磷酰胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽、维罗非尼(vemurafenib)、长春碱、长春花新碱、去乙酰长春酰胺、长春氟宁、长春瑞宾、伏立诺他(vorinostat)、伏氯唑、钇-90玻璃微球体、净司他丁(zinostatin)、净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、唑来膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。

其它药物还可以是吉西他滨、太平洋紫杉醇、顺铂、卡铂、丁酸钠、5-FU、doxirubicin、三苯氧胺、依托泊苷、trastumazab、吉非替尼、intron A、雷帕霉素、17-AAG、U0126、胰岛素、胰岛素衍生物、PPAR配体、磺酰脲药物、α-葡糖苷酶抑制剂、双缩胍、PTP-1B抑制剂、DPP-IV抑制剂、11-β-HSD抑制剂、GLP-1、GLP-1衍生物、GIP、GIP衍生物、PACAP、PACAP衍生物、促胰液素或促胰液素衍生物。

可以加入到所述组合物中的任选的抗高增殖药剂包括但不局限于：Merck Index(1996)的11th版(本文以引证的方式结合该文献)中的癌症化疗药物方案所列出的化合物，例如，门冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、左旋门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素、柔红霉素、多柔比星(亚德利亚霉素)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲三聚氰胺、羟基脲、异环磷酰胺、依立替康、亚叶酸、环己亚硝脲、二氯甲二乙胺、6-巯基嘌呤、巯乙磺酸钠、氨甲喋呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、氢化泼尼松、脱氢可的松、普鲁苄肼、雷洛昔芬、链脲霉素、三苯氧胺、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春花新碱和去乙酰长春酰胺。

适合与本发明的组合物一起使用的其它抗高增殖药剂包括但不局限于：在Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(第九版)(Molinoff等人编，McGraw-Hill出版，1225-1287页，1996)(本文以引证的方式结合该文献)的肿瘤疾病治疗中所使用的化合物：例如，氨鲁米特、左天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮胞苷克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2',2'-二氟脱氧胞苷、多西他赛、赤羟基壬烷基腺嘌呤、乙炔雌二醇、5-氟脱氧尿嘧啶核苷、5-氟脱氧尿嘧啶核苷一磷酸酯、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮、苯丙氨酸氮芥、米托坦、太平洋紫杉醇、喷司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸盐(PALA)、普卡霉素、赛氮芥、表鬼臼毒噻吩糖苷、丙酸睾酮、硫替派、三甲基蜜胺、尿苷和长春瑞宾。

适合与本发明的组合物一起使用的其它抗高增殖药剂包括但不局限于：其它抗癌症药剂，例如，埃坡霉素和它的衍生物、依立替康、雷洛昔芬和托泊替康。

通常，在与本发明的化合物或组合物的联用药中使用的细胞毒素和/或细胞生长抑制剂，用于：

(1) 与任一单独药剂相比较，在降低肿瘤生长方面得到更好效能，甚至消除肿瘤，

(2) 使得所给予的化学治疗剂的给予数量更少，

(3) 提供化学疗法，与单一药剂化疗和某些其它联合治疗所观察到的结果相比，这种化学疗法能够使患者的耐受性更好，同时，不利的药理学并发症更少，

(4) 为哺乳动物(尤其是人)提供更多不同癌症类型的治疗方法，

(5) 在所治疗的患者中产生更高的响应率，

(6) 相比于标准化疗，使所治疗的患者的存活时间更长，

(7) 提供更长的肿瘤进展时间，和/或

(8) 相比于其它癌症联用药产生拮抗效应的已知案例，产生效能和耐受性结果至少与单独使用的药剂的效能和耐受性同样好。

按照一个实施方案，本发明涉及联用药，其中，所述2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺。

按照一个实施方案，本发明涉及联用药，其中，所述2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐。

按照一个实施方案，本发明涉及联用药，其中，所述2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺，所述其它活性剂是PI3Kδ-选择性抑制剂GS-1101。

按照一个实施方案，本发明涉及联用药，其中，所述2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺，所述其它活性剂是BTK抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)。

按照一个实施方案，本发明涉及联用药，其中，所述2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺，所述其它活性剂是REFAMETINIB(BAY 86-9766(RDEA-119))。

按照一个实施方案，本发明涉及联用药，其中，所述2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐，所述其它活性剂是PI3Kδ-选择性抑制剂GS-1101。

按照一个实施方案，本发明涉及联用药，其中，所述2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐，所述其它活性剂是BTK抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)。

按照一个实施方案，本发明涉及联用药，其中，所述2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐，所述其它活性剂是IKK抑制剂BAY化合物B。

按照一个实施方案，本发明涉及联用药，其中，所述2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐，所述其它活性剂是REFAMETINIB(BAY涉及86-9766(RDEA-119))。

本发明的化合物的药物组合物

如上文所述，本发明涉及药物组合物：

- 含有2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体作为单一活性剂，用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是一线、二线、复发性、难治疗的、缓慢进展或侵略性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、缘区淋巴瘤(MZL)、扩散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化型淋巴瘤(TL)或周围T细胞淋巴瘤(PTCL)，以及

- 含有药物组合物，所述药物组合物包含下列联用药：

按照另一个实施方案，本发明涉及药物组合物，其包含：2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，尤其是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺，或其生理学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，作为单一药剂，用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是一线、二线、复发性、难治疗的、缓慢进展或侵略性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、缘区淋巴瘤(MZL)、扩散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化型淋巴瘤(TL)或周围T细胞淋巴瘤(PTCL)。

按照另一个实施方案，本发明涉及药物组合物，其包含：2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐，作为单一药剂，用于治疗或预防非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是一线、二线、复发性、难治疗的、缓慢进展或侵略性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、缘区淋巴瘤(MZL)、扩散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化型淋巴瘤(TL)或周围T细胞淋巴瘤(PTCL)。

按照本发明的任何上述方面或其实施方案的具体实施方案，所述癌症是非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是一线、二线、复发性、难治疗的、缓慢进展或侵略性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、缘区淋巴瘤(MZL)、扩散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化型淋巴瘤(TL)或周围T细胞淋巴瘤(PTCL)。

按照本发明的任何上述方面或其实施方案的具体实施方案，所述癌症是非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是一线、二线、复发的、难治疗的、缓慢进展或侵略性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。

按照本发明的任何上述方面或其实施方案的具体实施方案，所述癌症是滤泡性淋巴瘤(FL)。

按照本发明的任何上述方面或其实施方案的具体实施方案，所述癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。

按照本发明的任何上述方面或其实施方案的具体实施方案，所述癌症是缘区淋巴瘤(MZL)。

按照本发明的任何上述方面或其实施方案的具体实施方案，所述癌症是扩散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。

按照本发明的任何上述方面或其实施方案的具体实施方案，所述癌症是套细胞淋巴瘤(MCL)。

按照本发明的任何上述方面或其实施方案的具体实施方案，所述癌症是转化型淋巴瘤(TL)。

按照本发明的任何上述方面或其实施方案的具体实施方案，所述癌症是周围T细胞淋巴瘤(PTCL)。

所述药物组合物含有一或多种化合物。可以使用这些组合物，通过给予需要其的患者，获得目标药理学效果。对本发明来说，患者是需要治疗具体病症或疾病的哺乳动物，包括人。因此，本发明包括由可药用载体和药学有效量的本发明化合物或其盐组成的药物组合物。优选，可药用载体是在符合活性剂的有效活性的浓度下对患者相对无毒和无害的载体，使得载体所产生的任何副作用不会损害活性剂的有利效果。优选，化合物的药学有效量是对所治疗的具体病症产生效果或产生影响的数量。本发明的化合物可以与本领域众所周知的药用载体一起给予，使用任何有效的常规剂量单位形式，包括快速、缓慢和延时释放制剂，可以口服、胃肠外、局部、鼻部、眼部、眼睛、舌下、直肠、阴道给药，等等。

对于口服给药，可以将所述化合物配制为固体或液体制剂，例如，胶囊剂、丸剂、片剂、锭剂、糖锭、融化物、粉剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可以按照药物组合物的制备领域已知的方法来制备。固体单位剂型可以是胶囊剂，这种胶囊剂可以是普通的硬或软壳明胶类型，例如，含有表面活性剂、润滑剂和惰性填料，例如，乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。

在另一个实施方案中，本发明的化合物可以与常规片剂基质(例如，乳糖、蔗糖和玉米淀粉)、粘合剂(例如，阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶)、给药之后帮助片剂崩裂和溶解的崩解剂(例如，马铃薯淀粉、海藻酸、玉米淀粉和胍尔豆胶、黄芪胶、阿拉伯胶)、改善制片颗粒的流动性和防止制片材料与制片模具和冲头的表面粘附的润滑剂(例如，滑石粉、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌)、增加片剂的美观性和使它们更易被患者接受的染料、着色剂和调味剂(例如，薄荷、冬青油或樱桃调味剂)一起制片。用于口服液体剂型的合适的赋形剂包括：磷酸氢钙和稀释剂，例如，水和醇，例如，乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇，可以加入或不加入药用表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。各种其它物质可以以包衣形式存在，从而改进剂量单位的物质形式。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可以涂有片胶、糖或两者。

可分散性粉剂和颗粒剂适合于制备水悬剂。它们在与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一或多种防腐剂的混合物中提供活性剂。通过上述那些可以举例说明合适的分散或湿润剂和悬浮剂。还可以存在其它的赋形剂，例如，上述那些甜味剂、调味剂和着色剂。

本发明的药物组合物还可以是水包油乳化剂形式。油相可以是植物油，例如，液体石蜡或植物油的混合物。合适的乳化剂可以是：(1)天然存在的树胶，例如，阿拉伯树胶和黄芪胶，(2)天然存在的磷脂，例如，大豆和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如，山梨糖醇酐单油酸酯，(4)所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如，聚氧化乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。

将活性剂悬浮在植物油(例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中，可以配制油性混悬剂。油性混悬剂还可以含有增稠剂，例如，蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。混悬剂还可以含有一或多种防腐剂，例如，对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一或多种着色剂；一或多种调味剂；一或多种甜味剂，例如，蔗糖或糖精。

糖浆剂和酏剂可以与甜味剂例如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起配制。这种制剂还可以含有缓和剂和防腐剂，例如，对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯，以及调味剂和着色剂。

还可以胃肠外给予本发明的化合物，即，皮下、静脉内、眼内、滑液内、肌肉内或腹膜间给药，作为优选地在生理学可接受的稀释剂与药物载体中所述化合物的注射剂量，它们可以是无菌的液体或液体的混合物，例如，水、盐水、葡萄糖水溶液和相关的糖溶液、醇，例如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇，例如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮，例如2,2-二甲基-1,1-二氧戊环-4-甲醇，醚，例如聚(乙二醇)400，油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯，或乙酰化的脂肪酸甘油酯，可以加入或不加入药用表面活性剂，例如，皂或洗涤剂，悬浮剂，例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲纤维素，或乳化剂及其它药物佐剂。

可以在本发明的肠胃外制剂中使用的油的例子是石油产品、动物、植物或合成源的那些油，例如，花生油、大豆油、芝麻油、棉子油、玉米油、橄榄油、凡士林和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯是，例如，油酸乙酯和十四烷酸异丙酯。合适的皂包括：脂肪酸碱金属、铵和三乙醇胺盐，合适的洗涤剂包括阳离子型洗涤剂，例如，二甲基二烷基卤化铵、卤代烷基吡啶和烷基乙酸胺；阴离子型洗涤剂，例如，烷基、芳基和烯属磺酸盐，烷基、烯烃、醚和甘油一酯硫酸盐和磺基丁二酸盐；非离子型洗涤剂，例如，脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚(环氧乙烷-氧化丙烯)或氧化乙烯或氧化丙烯共聚物；和两性洗涤剂，例如，烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及混合物。

本发明的肠胃外组合物在溶液中典型地含有大约0.5%至大约25%重量的活性剂。还可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了减少或消除在注射位点的刺激性，这种组合物可以含有亲水亲油平衡值(HLB)优选为大约12至大约17的非离子型表面活性剂。优选，在这种制剂中，表面活性剂的数量在大约5%至大约15%重量的范围。表面活性剂可以是具有上述HLB的单一组分，或可以是两种或多种具有目标HLB的组分的混合物。

在肠胃外制剂中使用的表面活性剂的例子是聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类型，例如，山梨糖醇酐单油酸酯，以及氧化乙烯与疏水性基质(由氧化丙烯与丙二醇缩合形成)的高分子量加合物。

药物组合物可以是无菌的注射水悬剂形式。可以按照已知的方法配制这种混悬剂，使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基-纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，其可以是天然存在的磷脂，例如，卵磷脂，氧化烯与脂肪酸的缩合产物，例如，聚氧乙烯硬脂酸脂，氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物，例如，十七碳-乙烯氧基鲸蜡醇，氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如，聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。

无菌可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂。可以使用的稀释剂和溶剂是，例如，水、林格溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。此外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。对于这种目的，可以使用任何柔和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，可以在注射制剂中使用脂肪酸，例如，油酸。

本发明的组合物还可以以直肠给药的栓剂形式来给药。这些组合物可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，这种赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此在直肠中熔化，释放药物。这种物质是，例如，可可脂和聚乙二醇。

本发明的方法所采用的另一个制剂使用透皮递送装置(“膜片”)。这种透皮贴片可以以可控数量连续或不连续地输注本发明的化合物。递送药剂的透皮膜片的组成和使用方法在本领域是众所周知的(参见，例如，美国专利5,023,252，1991年6月11日颁发，本文结合它作为参考)。可以将这种贴片设计成为连续、脉动或按要求递送药剂的形式。

肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体、聚合微球体和聚合凝胶制剂。

可能希望或需要通过机械递送装置，为患者输入药物组合物。递送药剂的机械递送装置的构成和使用在本领域是众所周知的。直接给予药物至脑部的直接技术通常包括：例如，将给药导管放置到患者的脑室系统中，以避开血脑屏障。用于将药剂送至身体的特定解剖学区域的一种这样的可植入递送系统描述在美国专利No.5,011,472(1991年4月30日公开)中，

根据需要或要求，本发明的组合物还可以含有其它常规药用配料组分，泛指载体或稀释剂。可以使用制备这种合适剂型的组合物的常规方法。这种组分和方法包括下列参考文献所描述的那些组分和方法，本文结合每个参考文献作为参考：Powell, M.F. 等人，"Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the UnitedStates(1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999,53(6), 324-349; 和Nema, S.等人 "Excipients and Their Use in InjectableProducts" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4),166-171。

为了配制预定给药途径的组合物，可以酌情使用的普通药用组分包括：

酸化剂(实例包括但不局限于乙酸、枸橼酸、富马酸、盐酸、硝酸)；

碱化剂(实例包括但不局限于：氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三羟乙基胺、三乙醇胺(trolamine))；

吸附剂(实例包括但不局限于：粉末纤维素和活性炭)；

气雾发射剂(实例包括但不局限于：二氧化碳、CCl₂F₂、F₂ClC-CClF₂和CClF₃)；

空气置换剂(实例包括但不局限于：氮气和氩气)；

抗真菌的防腐剂(实例包括但不局限于：苯甲酸、羟苯丁酯、羟苯乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、苯甲酸钠)；

抗菌防腐剂(实例包括但不局限于：苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫汞撒)；

抗氧化剂(实例包括但不局限于：抗环血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；

粘合物质(实例包括但不局限于：嵌段共聚物、天然与合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；

缓冲剂(实例包括但不局限于：偏磷酸钾、磷酸二钾、乙酸钠、无水枸橼酸钠和枸橼酸钠二水合物)

载体(实例包括但不局限于：阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆剂、香药酒、樱桃糖浆、可可糖浆剂、橙皮糖浆、糖浆剂、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)；

螯合剂(实例包括但不局限于：依地酸二钠和依地酸)；

着色剂(实例包括但不局限于：FD & C红3号、FD & C红20号、FD & C黄6号、FD & C蓝2号、D & C绿5号、D & C橙5号、D & C红8号、焦糖和氧化铁红)；

澄清剂(实例包括但不局限于：膨润土)；

乳化剂(实例包括但不局限于：阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯50一硬脂酸酯)；

包封剂(实例包括但不局限于：明胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素)

香料(实例包括但不局限于：茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；

保湿剂(实例包括但不局限于：甘油、丙二醇和山梨糖醇)；

研磨剂(实例包括但不局限于：矿物油和丙三醇)；

油(实例包括但不局限于：花生油、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植物油)；

软膏基质(实例包括但不局限于：羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇软膏剂、凡士林、亲水性的凡士林、白色软膏剂、黄色软膏剂和玫瑰水软膏剂)；

渗透增强剂(透皮递送)(实例包括但不局限于：一羟基或多羟基醇、单或多元醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酸酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰基衍生物、脑磷脂、萜类、酰胺、醚、酮和脲)；

增塑剂(实例包括但不局限于：邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；

溶剂(实例包括但不局限于：乙醇、玉米油、棉子油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、净化水、注射用水、灭菌注射水和用于冲洗的无菌水)；

增稠剂(实例包括但不局限于：鲸蜡醇、鲸蜡基酯蜡、微晶蜡、石蜡烃、十八醇、白蜡和黄石蜡)；

栓剂基质(实例包括但不局限于：可可脂和聚乙二醇(混合物))；

表面活性剂(实例包括但不局限于：苯扎氯铵、壬苯醇醚10、oxtoxynol 9、聚山梨醇酯80、月桂基磺酸钠和脱水山梨糖醇单棕榈酸盐)；

悬浮剂(实例包括但不局限于：琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄芪胶和硅酸镁铝)；

甜味剂(实例包括但不局限于：阿斯巴甜、葡萄糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；

片剂防粘剂(实例包括但不局限于：硬脂酸镁和滑石粉)；

片剂粘合剂(实例包括但不局限于：阿拉伯胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液状葡萄糖、甲基纤维素、非交联的聚乙烯吡咯烷酮和预凝淀粉)；

片剂和胶囊稀释剂(实例包括但不局限于：磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素、粉末纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；

片剂包衣剂(实例包括但不局限于：液状葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和片胶)；

片剂直接压缩赋形剂(实例包括但不局限于：磷酸氢钙)；

片剂崩解剂(实例包括但不局限于：海藻酸、羧甲纤维素钙、微晶纤维素、聚克利林钾、交联的聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、淀粉乙醇酸钠和淀粉)；

片剂助流剂(实例包括但不局限于：胶态二氧化硅、玉米淀粉和滑石粉)；

片剂润滑剂(实例包括但不局限于：硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；

片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不局限于：二氧化钛)；

片剂抛光剂(实例包括但不局限于：棕榈蜡(carnuba wax)和白蜡)；

增稠剂(实例包括但不局限于：蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡烃)；

渗透剂(实例包括但不局限于：葡萄糖和氯化钠)；

增粘剂(实例包括但不局限于：海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠和黄芪胶)；和

润湿剂(实例包括但不局限于：十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇一油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸脂)。

可以如下说明按照本发明的药物组合物：

无菌IV溶液：

使用无菌的注射水，可以制备5 mg/mL的本发明目标化合物的溶液，如果需要的话，调节pH值。为了给药，用无菌的5%葡萄糖将该溶液稀释至1-2 mg/mL，以大约60分钟的IV输液形式给药。

用于IV给药的冻干粉末：

利用(i)100-1000 mg本发明的目标化合物的冻干粉末、(ii)32-327 mg/mL枸橼酸钠和(iii)300-3000 mg Dextran 40，可以制备无菌制剂。将该制剂与无菌注射盐水或5%葡萄糖一起重组至10至20 mg/mL的浓度，进一步用盐水或5%葡萄糖稀释至0.2-0.4 mg/mL，以IV推注或IV输液形式给药15-60分钟。

肌内混悬剂：

可以制备下列溶液剂或混悬剂，用于肌内注射：

50 mg/mL不溶于水的本发明的目标化合物

5 mg/ml羧甲基纤维素钠

4 mg/ml TWEEN 80

9 mg/ml氯化钠

9 mg/ml苯甲醇。

硬胶囊：

如下制备大量单元胶囊：将标准两段硬肉冻胶囊，每个用100 mg粉末活性剂、150mg乳糖、50 mg纤维素和6 mg硬脂酸镁装填。

软明胶胶囊：

在可消化的油(例如，大豆油、棉子油或橄榄油)中，制备活性剂的混合物，并借助于正排量泵，注入到融化的明胶中，形成含有100 mg活性剂的软明胶胶囊。将胶囊剂洗涤，并干燥。可以将活性剂溶于聚乙二醇、丙三醇和山梨糖醇的混合物中，制备水混溶性的药物混合物。

片剂：

用常规方法制备大量片剂，使得剂量单位是100 mg活性剂、0.2 mg胶体二氧化硅、5 mg硬脂酸镁、275 mg微晶纤维素、11 mg淀粉和98.8 mg乳糖。为了提高适口性、增加美观性和稳定性或延迟吸收，可以使用合适的水性和非水性包衣。

立即释放片剂/胶囊剂：

这些是利用常规和新方法制备的固体口服剂型。为了快速溶解和递送药物，在没有水的情况下，口服这些单位。将活性剂在含有组分例如糖、明胶、果胶和甜味剂的液体中混合。通过冷冻干燥和固态提取技术，将这些液体固化为固体片剂或小胶囊。可以将药物化合物与粘弹性和热弹性的糖和聚合物或发泡组分一起挤压，制备意欲立即释放的多孔基体(不需要水)。

治疗非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)的方法，尤其是一线、二线、复发性、难治疗的、缓慢进展或侵略性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、缘区淋巴瘤(MZL)、扩散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化型淋巴瘤(TL)或周围T细胞淋巴瘤(PTCL)

本发明还涉及治疗或预防哺乳动物的非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)的方法，尤其是一线、二线、复发性、难治疗的、缓慢进展或侵略性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、缘区淋巴瘤(MZL)、扩散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化型淋巴瘤(TL)或周围T细胞淋巴瘤(PTCL)，所述方法包括：给予本文所定义的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，或含有它作为单一活性剂的药物组合物，或给予a)所述化合物或含有所述化合物的药物组合物和b)一或多种本文所定义的其它活性剂的联用药。

治疗或预防癌症的方法的实施方案，例如，上文所定义的非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是一线、二线、复发性、难治疗的、缓慢进展或侵略性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、缘区淋巴瘤(MZL)、扩散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化型淋巴瘤(TL)或周围T细胞淋巴瘤(PTCL)，如上文所描述的化合物/联用药的用途的实施方案所述。

本发明涉及使用本发明的化合物和其组合物来治疗哺乳动物的非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)的方法，尤其是一线、二线、复发性、难治疗的、缓慢进展或侵略性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、缘区淋巴瘤(MZL)、扩散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化型淋巴瘤(TL)或周围T细胞淋巴瘤(PTCL)。在治疗或预防非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)过程中，尤其是一线、二线、复发性、难治疗的、缓慢进展或侵略性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、缘区淋巴瘤(MZL)、扩散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化型淋巴瘤(TL)或周围T细胞淋巴瘤(PTCL)，可以使用本发明化合物来抑制、阻碍、减少、降低细胞增殖和/或细胞分裂，和/或，使细胞程序死亡。所述方法包括：给予需要其的哺乳动物(包括人)可有效治疗或预防非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)数量的本发明的化合物或联用药，或其可药用盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物或酯，尤其是对一线、二线、复发性、难治疗的、缓慢进展或侵略性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、缘区淋巴瘤(MZL)、扩散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化型淋巴瘤(TL)或周围T细胞淋巴瘤(PTCL)。

这种病症已经在人类中进行了很好的表征，但在其它哺乳动物中也存在类似的病源学，并且可以通过给予本发明的药物组合物来治疗它们。

在本文中所述的术语“治疗”是通常使用的术语，例如，为了抵御、减轻、减少、解除、改善疾病或病症(例如，癌)的症状，管理或护理患者。

剂量和给药

基于已知的评价用于治疗或预防非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)的化合物的标准实验室技术，尤其是一线、二线、复发性、难治疗的、缓慢进展或侵略性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、缘区淋巴瘤(MZL)、扩散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化型淋巴瘤(TL)或周围T细胞淋巴瘤(PTCL)，通过确定上面鉴定的哺乳动物病症的治疗方法的标准毒性检验和标准药理学试验，并将这些结果与治疗这些病症的已知药物的结果相比较，可以容易地确定本发明化合物治疗所述适应症的有效剂量。在治疗所述病症过程中，可以根据所使用的具体化合物和剂量、给药模式、疗程、所治疗患者的年龄和性别以及所治疗病症的性质和程度这些考虑，在很大程度上改变所给予的活性剂的数量。

所给予的活性剂的总量通常在每天大约0.001 mg/kg至大约200 mg/kg体重的范围内，优选每天大约0.01 mg/kg至大约20 mg/kg体重。临床上使用的剂量计划在每天给药一至三次至每四周给药一次的范围内。另外，在不给患者药物的某一时段内的“休药期”，可以有益于药理学效果和耐受性之间的综合平衡。单位剂量可以含有大约0.5 mg至大约1,500 mg活性剂，并且可以每天给药一或多次，或每天少于一次。注射给药(包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射以及使用输液技术)的平均日剂量，优选是0.01至200 mg/kg总体重。优选，平均每天直肠给药方案为总体重的0.01至200 mg/kg。优选，平均每天阴道给药方案为总体重的0.01至200 mg/kg。优选，平均每天局部给药方案为0.1至200 mg，每天给药一至四次。优选，透皮浓缩物要求保持0.01至200 mg/kg的日剂量。优选，平均每天吸入给药方案为总体重的0.01至100 mg/kg。

当然，对于每个患者来说，具体的初始和连续给药方案根据诊断医生所确定的病症的性质和严重程度、具体使用的化合物的活性、患者的年龄和常规状况、给药时间、给药途径、药物的排泄率、联用药等等而变化。治疗的目标模式和本发明化合物或其药用盐或酯或组合物的剂量数，可以使用常规治疗试验、由本领域技术人员来确定。

生物标志物：

用于患者分层的生物标志物是，例如，PI3K异构型、BTK和IKK的表达、NFκB途径的BCR活化、BCR下游活化、c-Myc、EZH2，用于预测癌症患者对于所述化合物的敏感性和/或耐受性，由此提供以基本原理为基础的本文所定义的协同作用的联用药，以克服耐受性。

使用的化合物

在本文中，包括在后面的实施例中：

1. “式I的化合物”是指下列结构的2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺：

或其溶剂化物、水合物或立体异构体。

2. “化合物A”是指下列结构的2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐：

或其溶剂化物、水合物或立体异构体。

化合物A的合成方法描述在欧洲专利申请EP 11 161 111.7和PCT申请PCT/EP2012/ 055600(在WO 2012/136553中公开)中，本文结合它们的全部内容作为参考。

化合物A的合成：

在室温下，在搅拌下，向式I化合物(400 g)的水(1.1升)悬浮液中加入32%盐酸水溶液，将(32%(水溶液))在室温下加入到400 g式(I)化合物在1.1升水中的悬浮液中，直到达到pH3-4为止。加入额外的90 mL水(90 mL)和32%盐酸，直到达到pH1.8至2.0为止。向混合物中加入计量的E160 mL乙醇(160 ml)，随后加入晶种。搅拌30分钟之后，在5小时内，将1740 g额外的乙醇(2.2升)加入到该混合物中，随后将得到的混合物搅拌1小时。过滤该悬浮液，首先，用130 g水和215 g乙醇的混合物洗涤残余物，其次，用80 g水和255 g乙醇的混合物洗涤，而后用320 g纯乙醇洗涤。将滤饼在40℃下真空干燥，得到457 g产物(理论产率：99%)。

化合物A的特征：

使用所描述的结构分析方法，已经证明了化合物A的化学结构。

1. IR和Raman光谱

仪器和测量条件

。

特征频带的归属

表：

具有ν≡伸缩振动的光谱的特征活性振动的归属；δ≡弯曲振动；o.o.p.：在平面以外。

ν ≡ 伸缩振动；δ ≡ 弯曲振动；o.o.p. ≡ 在平面以外。

图7给出了IR光谱。

图8给出了Raman光谱。

UV/VIS光谱

仪器和测量条件

UV/VIS光谱仪　　　　Varian Cary 4

比色皿　　　　　　　　石英, 1 cm

波数范围　　　　　　　200-800 nm

样品制备　　　　　　　4.67 mg/500 mL水

谱带　　　　　　　　　309 nm。

图9给出了UV/VIS光谱。

NMR光谱

¹H-NMR-光谱

设备和实验参数：

NMR光谱　　　　　　Bruker，Avance型

工作频率　　　　　　　500.13 MHz

溶剂　　　　　　　　　二甲亚砜(DMSO-d₆)

内标化合物　　　　　　四甲基硅烷(TMS)

浓度　　　　　　　　　3.08 mg/ml溶液

试管的直径　　　　　　5 mm

温度　　　　　　　　　大约25℃

技术　　　　　　　　　傅里叶变换模式

谱宽　　　　　　　　　20.65ppm

数字分辨率　　　　　　0.079 Hz/Pt

脉冲长度　　　　　　　4.5 µsec, 30°脉冲回转角

收集时间　　　　　　　6.34sec

弛豫时间　　　　　　　0.5sec

自由感应衰退的数量　　32。

NMR信号的归属的结构式

。

化学位移、信号多重性、核的相对数：

a) 编号参照NMR信号归属的结构式。

b) S=单峰，bS=宽单峰，D=双峰，T=三重峰，M=多重峰。

图10给出了化合物A的¹H-NMR光谱。

¹³C-NMR-光谱

设备和实验参数

NMR光谱　　　　　　Bruker，Avance型

工作频率　　　　　　　125.76 MHz

溶剂　　　　　　　　　二甲亚砜-d₆(DMSO)

内标化合物　　　　　　四甲基硅烷(TMS)

浓度　　　　　　　　　37.2 mg/mL溶液

试管的直径　　　　　　5 mm

温度　　　　　　　　　大约27℃

技术　　　　　　　　　傅里叶变换模式

谱宽　　　　　　　　　240.95 ppm

数字分辨率　　　　　　0.4624 Hz/Pt

脉冲长度　　　　　　　11.0 µsec, 90°脉冲回转角

收集时间　　　　　　　1.08 sec

弛豫时间　　　　　　　4 sec

自由感应衰退的数量　　256。

化学位移、信号多重性、核的相对数：

a) 编号参照NMR信号归属的结构式。

b) S=单峰(C)，D=双峰(CH)，T=三重峰(CH₂)，Q=四重峰(CH₃)。

图11和12给出了化合物A的¹³C-NMR光谱。

质谱

仪器参数

质谱仪　　　　　Waters ZQ

电离模式　　　　ESI(电喷雾-电离)

溶剂　　　　　　CH₃CN/H₂O。

光谱分析

。

图13给出了化合物A的质谱。参考光谱，可知相对峰强度。

元素分析

利用Bayer Industry Services, Leverkusen, Germany进行元素分析。

元素分析与含有7%水的化合物A一致。

制备化合物“A”的其它方法

向366 g式(I)化合物的1015 g水悬浮液中加入183 g盐酸水溶液(32%)，同时保持温度在20℃(+-2°)，直到达到pH3至4为止。将得到的混合物在室温下搅拌10分钟以上，过滤，并将滤饼用额外的82 g水洗涤。使用盐酸水溶液(32%)，将滤液调节至pH1.8至2.0。将该混合物在室温下搅拌10分钟，加入146g乙醇(100%)，并再搅拌10分钟。加入1 g晶种，随后在5小时内加入1592 g乙醇。过滤取出得到的物质，用水-乙醇混合物洗涤，真空干燥，得到410g(97%)化合物A，根据HPLC，纯度>99%。

2. “PI3Kδ选择性抑制剂GS-1101”是指PI3Kδ选择性抑制剂CAL-101(GS-1101)，购买于ChemieTec，结构如下所示：

。

3. “BTK抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)”是指BTK抑制剂依鲁替尼(Ibrutinib)(PCI32765)，其是由烯胺（enamine）购买的，结构如下所示：

。

4. “IKK抑制剂BAY化合物B”是按照在WO 2003/076447中公开的PCT申请实施例2中的游离碱(-)-S-对映体，结构如下：

。

实施例

用下列实施例说明本发明，这些实施例不以任何方式限制本发明：

DLBCL细胞系的突变和蛋白表达分析

。

实施例1：图1显示了B细胞上的受体的信号途径下游(参见参考文献5A)

● 在滤泡性NHL中，在0.8 mg/kg的剂量下，化合物A显示了6/6 PR，在第二循环的最后，观察到部分响应，只不过在一种情况下，在0.6 mg/kg剂量下的第四个循环的最后，达到PR。

● 与PI3Kδ选择性抑制剂GS-1101(9/9 PD，在DLBCL患者中)对比，1/3 SD，在DLBCL患者中观察到肿瘤缩小39%。

实施例2：图2显示了化合物A在NHL患者中的活性

pan-PI3K抑制剂化合物A在NHL中的初始临床效能(参见参考文献6A)：PD：疾病进展；PR：部分响应；SD：疾病稳定；WT：PIK3CA的野生型。

实施例3：图3显示了PI3K异构型、BTK和IKK在DLBCL细胞系中的表达差别

方法：

从公众数据库中获得突变状态。通过Western印迹分析蛋白表达，使用抵御下列的抗体：PI3K p110α(#4249，Cell Signaling)；PI3K p110β(#3011，Cell Signaling)；PI3Kp110γ(#5405，Cell Signaling)，PI3K p110δ(#ab1678，Abcam)，BTK(#3533，CellSignaling)，IKKβ(#2370，Cell Signaling)。

结论

● 在试验的所有8个DLBCL细胞系中，PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kγ异构型的表达是类似的，而PI3Kδ的表达出现变化

● IKKβ在所有DLBCL细胞系中表达，而BTK选择性表达。

实施例4：PI3K、BTK和IKK抑制剂在DLBCL细胞系中的抗增殖活性

图4显示了pan-PI3K抑制剂化合物A、PI3Kδ选择性抑制剂GS-1101、BTK抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)和IKK抑制剂BAY化合物B在DLBCL细胞系中的抗增殖特性的差别*>1.0E-05(M)

方法：

通过72小时CellTiter-Glo^®试验(Promega，Cat.#G7573)，评价抗增殖效果。简要地说，将细胞涂覆在384孔板的20µL生长培养基中，250-2000个细胞/孔(基于细胞系)。对于每个试验的细胞系，将细胞涂覆到单独的板中，测定t=0小时和t=72小时时点的荧光。在37℃过夜培养之后，每孔中加入20µL Cell Titer-Glo溶液，在室温下，将板转移到定轨振荡器中10分钟，而后使用荧光测量(luminometry)窗口(最大光探测测量于428 nm)，将板在Wallac Victor2 1420 Multilabel HTS计数器上读数，测定t=0样品的荧光值。用稀释到生长培养基中的化合物处理t=72小时时点的剂量板(最终容积30µL)。然后，将细胞在37℃培养72小时。加入30µL Promega CellTiter-Glo溶液，在室温下，将细胞放置在振荡器上10分钟，而后使用Victor光度计读出荧光，测定t=72小时样品的荧光值。为了数据处理，对于处理和未经处理的样品，从t=72小时时点所测定的值中减去t=0的值。药物处理和对照物之间的荧光的百分数差值，用于测定生长抑制的百分比。

结论：

总的说来，PI3K、BTK和IKK抑制剂在细胞系的下位组中的有效活性与靶向的高表达有关

● Pan-PI3K抑制剂化合物A在具有活化BCR信号的细胞(TMD-8和HBL-1)中尤其具有活性。在具有活化NFκB途径的DLBCL细胞(HBL-1和OCI-Ly3)中，它也是有效的，但为了彻底抑制肿瘤生长，需要更高浓度(通过IC₉₀评价)，这表明，为了引起肿瘤停滞和肿瘤衰退，可能需要联用药治疗。

● PI3Kδ选择性抑制剂GS-1101只在BCR突变细胞系(没有下游突变)中具有活性。根据IC₅₀值，BCR的任何突变下游导致活性降低100倍以上。

● BTK抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)在BCR突变细胞系中具有活性，甚至在活化NFκB途径的存在下也具有活性(IC₅₀值<30 nM)。没有BCR活化突变的细胞系显示显著提高的IC₅₀值(>1µM)，或完全没有活性。

● 与GCB-DLBCL细胞系相比较，IKKβ抑制剂BAY化合物B在ABC-DLBCL中更具活性。

实施例5：化合物A和依鲁替尼(ibrutinib)在CB17 scid小鼠的TMD-8异种移植物模型中的体内效能

方法：

使用10 x 10⁶ TMD-8肿瘤细胞(悬浮在50%基质胶和50%培养基中)，皮下注入到未经处理的雌性5-6周大的CB17.Scid小鼠的肋部中，进行接种。当肿瘤达到30-35 mm²的肿瘤面积时，将动物随机分到治疗组中。如图5图例所述，进行治疗。每周记录三次肿瘤面积和动物体。

结论：

每2天用14 mg/kg剂量的PI3K抑制剂化合物A治疗TMD-8模型，获得良好的肿瘤生长抑制效果，在研究的最后，基于相对肿瘤面积(rel TA)，达到75%的TGI(肿瘤生长抑制)。用每天一次的20 mg/kg的BTK抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)治疗TMD-8肿瘤，也显示了良好的肿瘤生长抑制效果，达到70%的TGI(_{rel TA})。所有治疗被很好地耐受。

总的说来，可与BTK抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)相比较，PI3K抑制剂化合物A在人类ABC-DLBCL模型TMD-8中显示了有效的抗肿瘤活性。

参见图5：化合物A和依鲁替尼(ibrutinib)对肿瘤生长的体内效果。在10和14 mg/kg剂量下，每2天iv给予一次(Q2D)化合物A，po给予12和20 mg/kg剂量的依鲁替尼(ibrutinib)。使用卡钳，测定肿瘤面积，每周测定3次，监测肿瘤生长。QD：每天一次；SD：平均标准差；TGI：相对于对照物的相对肿瘤生长抑制(%，在第29天研究结束时的肿瘤面积)。

实施例6：PI3K抑制剂与BTK、IKK和MEK抑制剂在DLBCL细胞中的联用药效果

方法：

联用药研究：

使用联用指数等效线图解分析，评价联用药效果。在72小时细胞增殖试验中，效能参数是中值效果。简要地说，将细胞涂覆在含有25µl培养基的384孔板中。24小时之后，含有化合物A(D1)或联用物D2(依鲁替尼(Ibrutinib)、BAY化合物B或REFAMETINIB(BAY 86-9766(RDEA-119))、或化合物A加上不同比例D2的联用药(0.8xD1+0.2xD2、0.6xD1+0.4xD2、0.4xD1+0.6xD2、0.2xD1+0.8xD2、0.1xD1+0.9xD2)的5µL实验培养基用于制备三倍稀释的系列，制出7-剂量曲线。一式三份地进行实验。使用Analyze5计算机程序，计算绘图的EC₅₀/IC₅₀和EC₉₀/IC₉₀。计算E(I)C₅₀/E(I)C₉₀下的D1和D2的相应的组分剂量，并用于绘制等效线图。如Chou(参见参考文献7A)所描述，分析多重药效，并使用下式计算联用指数：

联用指数=[D1x]/D1’+[D2x]/D2’

[D1x]和[D2x]分别指的是联用药中的药物1和药物2在EC₅₀/IC₅₀或EC₉₀/IC₉₀时的浓度。D1'和D2'分别指的是D1和D2作为单一药剂时的EC₅₀/IC₅₀或EC₉₀/IC₉₀值。在该分析中，小于1.0的值表示相互协同作用，大于1.0的值表示相互拮抗作用，大约1.0的值表示加和作用。

Western印迹：

通过用指定化合物(单一药剂或联用药)治疗后24小时的Western印迹，评价胞内途径的调节。在该研究中，使用的抗体是AKT(#4685, Cell Signaling)、p-AKT(#4060,Cell Signaling)、ERK(#4695, Cell Signaling)、p-ERK(#4376, Cell Signaling)、BTK(#3533, Cell Signaling)、p-BTK(#5082, Cell Signaling)、IκBα(#4812, CellSignaling)、p-IκBα(#AF4809, R&D)、p-IKKα/β(#2078, Cell Signaling)、IKKβ(#2370,Cell Signaling)。

结论：

pan-PI3K抑制剂化合物A与BTK抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)的联用药：

○ 在对BTK抑制作出反应的肿瘤细胞系中，观察到协同抗肿瘤效果

○ 在BTK抑制剂耐受性肿瘤细胞系中，观察到拮抗效果

○ 在具有活化的NFκB途径(MyD88或CARD11突变)的细胞系中，甚至在BCR活化的存在下，对完全肿瘤生长抑制没有协同效果

● pan-PI3K抑制剂化合物A与IKK抑制剂BAY化合物B的联用药：

○ 在ABC-DLBCL细胞中观察到协同抗肿瘤效果

○ 在GCB-DLBCL细胞中，联用药具有中等协同和拮抗效果

● 通过抑制PI3Kδ、BTK和IKK进行反馈激活：

○ 在HBL-1和OCI-Ly3细胞中，通过BTK抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)活化p-ERK

○ 在HBL-1和OCI-Ly3细胞中，通过IKK抑制剂BAY化合物B活化p-IKKα/β

○ 在HBL-1细胞中，通过PI3Kδ抑制剂GS-1101活化p-ERK

● 在MyD88-和CARD11-突变OCI-Ly3 DLBCL细胞系中，含有MEK抑制剂REFAMETINIB(BAY 86-9766(RDEA-119))的联用药显示了非常强烈的协同作用。

图6显示了PI3K抑制剂化合物A与BTK抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)或IKK抑制剂BAY化合物B在DLBCL细胞系中的联用药效果。

图6A显示了使用72小时CellTiter-Glo^®试验来研究抗增殖效果。如先前所述，分析结果(参见参考文献7A)。使用5个不同浓度比的2个化合物，进行每个联用药研究，并使用7-剂量稀释系列，测定IC₅₀值。在OCI-Ly3(图6B)和HBL-1(图6C)细胞中，使用含有指定抗磷酸和抗全部靶向蛋白的Western印迹，通过分析信号途径的调节，进一步研究BTK相对于IKK抑制剂的联用药效果的差别。图6D显示了含有MEK抑制剂REFAMETINIB(BAY 86-9766(RDEA-119))的联用药在MyD88-和CARD11-突变OCI-Ly3 DLBCL细胞中的强烈协同作用，CI：联用指数；NA：在2个化合物10µM浓度下没有完成。

实施例7：在患有一线、二线、复发性、难治疗、缓慢进展或侵略性淋巴瘤的患者中进行单一药剂式I化合物的二期研究

一期剂量逐步增加的研究(Patnaik等人，ASH 2012)确定了式I化合物的最大耐受剂量(0.8 mg/kg)，并且报道了在滤泡性淋巴瘤中的预定的活性(6/6 PR)。在目前研究中，在患有缓慢进展或侵略性淋巴瘤亚型(标准治疗之后又有发展)的患者中，我们进一步研究了式I化合物的活性和安全性。

在二期研究中，合格的患者是患有组织学证明为缓慢进展或侵略性的淋巴瘤出现复发的患者，或难治疗、≥2先前治疗线（prior lines of treatment）的患者。在28天周期的第1、8和15天，使患者输液接受式I的化合物1小时，剂量0.8 mg/kg。持续治疗患者，直到疾病出现进展或出现无法接受的毒性为止。根据对于淋巴瘤的响应标准(Cheson等人，JCO17:1244,1999)或诊疗慢性淋巴细胞性白血病的原则(CLL；Hallek等人，Blood，111:5446-56，2008)，每两个周期评价响应。

结果：

到2013年 5月31日为止，总共登记了61个淋巴瘤患者(27个缓慢进展型，34个侵略型)，并且56个患者开始研究治疗。根据性别(52%女性)、平均年龄(68岁，范围22-90)和种族(76%高加索人)，将患者类似地分配在缓慢进展和侵略组中，并且着重地进行预先治疗(先前治疗的平均次数：3；预先使用利妥昔单抗(Rituximab)：84%；预先使用ASCT：20%)。其它特征包括晚期III-IV(85%)和B症状(17%)。显示了下列实体：滤泡性(FL；n=13)；CLL(n=11)；缘区(MZL；n=3；没有重新分级)；扩散性大B细胞(DLBCL；n=17)；套细胞(MCL；n=7)；转化型(n=5)；和周围T细胞(PTCL；n=4)。在分析的时候，患者已经接受1至5个周期的治疗。在整个组织亚型中，观察到目标响应(表1)。在这种临时分析的时候，在FL中，总响应率(RR)和完全RR分别是44%和22%，在MCL中，其分别是83%和17%，在PTCL中，其分别是50%和0%。

49%的患者出现3级不利状况(AE)，15%的患者出现4级AE(所有患者都出现中性白细胞减少)。≥5%的患者出现3/4级AE，包括高血压症(31%)、中性白细胞减少(16%)、高血糖症(13%)、腹泻(5%)和疲劳(5%)。47%出现任何等级的高血糖症。四个患者需要胰岛素疗法，但没有观察到4级高血糖症。46%的患者出现所有等级的高血压症。八个患者需要抗高血压治疗，但没有报道4级高血压症。25%的病例出现所有等级的腹泻。没有报道大肠炎的病例。有两个间质性肺炎的病例，在给予皮质类甾醇之后，两个病例消除。由于10个患者(16%)出现AE，所以，他们退出研究药物，并且4个患者需要减少剂量。四个患者死亡；1个由于进行性疾病，1个由于急性呼吸功能不全，1个由于隐球菌脑膜炎，1个由于开始抢救性化疗方案之后出现败血症。

结论：

在一线、二线、复发性、难治疗的淋巴瘤中，新的PI3K抑制剂式I的化合物，作为单一药剂具有临床活性，并且看来似乎具有可接受的毒性。初步的效能结果是令人鼓舞的，因为已经在FL、MCL和PTCL中观察到预定的活性。安全性与先前的研究一致。

总结

● 所有4个PI3K异构型在一组8个DLBCL细胞系中表达

● pan-PI3K抑制剂化合物A、PI3Kδ选择性抑制剂GS-1101、BTK抑制剂依鲁替尼(Ibrutinib)和IKK抑制剂BAY化合物B显示了不同情况的抗增殖活性

○ 与PI3Kδ选择性抑制剂GS-1101、BTK抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)和IKK抑制剂BAY化合物B相比较，观察到pan-PI3K抑制剂化合物A的更广泛和更大的抗肿瘤活性

● 可与依鲁替尼(Ibrutinib)相比较，iv Q2D(T_1/2～1小时，在小鼠中)给予14mg/kg的化合物A，在CD79突变的TMD-8 DLBCL异种移植物模型中，显示出明显的抗肿瘤活性

● 在化合物A与IKK抑制剂、BTK抑制剂和MEK抑制剂BAY 86-9766的联用药中，观察到细胞特异性协同效果

● 单疗法和联合治疗所考虑的潜在生物标志物：

○ 靶向表达

○ BCR活化

○ NFκB途径的BCR下游活化

○ c-Myc、EZH2

● 进一步的研究可以揭示，化合物A的更有效的联用药配合药物。

这些发现提供了治疗非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)的个性化治疗方法的基本原理，尤其是一线、二线、复发性、难治疗的、缓慢进展或侵略性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、缘区淋巴瘤(MZL)、扩散性的大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化型淋巴瘤(TL)或周围T细胞淋巴瘤(PTCL)。

由此，如上所述，本发明涉及与PI3K异构型的表达改变、BTK和IKK、BCR活化、NFκB途径的BCR下游活化、c-Myc、EZH2有关的生物标志物用于预测患有非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)的患者对于本文所定义的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物的敏感性和/或耐受性的用途，尤其是一线、二线、复发性、难治疗的、缓慢进展或侵略性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、缘区淋巴瘤(MZL)、扩散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化型淋巴瘤(TL)或周围T细胞淋巴瘤(PTCL)，由此提供了基于基本原理的本文所定义的协同联用药，以克服耐受性。

按照一个实施方案，本发明涉及与PI3K异构型的表达改变、BTK和IKK、BCR活化、NFκB途径的BCR下游活化、c-Myc、EZH2有关的生物标志物用于预测患有非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)的患者对于本文所定义的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物的敏感性和/或耐受性的用途，尤其是一线、二线、复发性、难治疗的、缓慢进展或侵略性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其是滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、缘区淋巴瘤(MZL)、扩散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化型淋巴瘤(TL)或周围T细胞淋巴瘤(PTCL)，由此提供了基于基本原理的本文所定义的协同联用药，以克服耐受性(患者分层)。

按照一个实施方案，本发明涉及测定PI3K异构型的一或多种表达的构成、BTK和IKK、BCR活化、NFκB途径的BCR下游活化、c-Myc、EZH2水平的方法。

进一步的，如上文所述，本发明由此涉及下列的联用药：

和

-PI3Kδ选择性抑制剂GS-1101、BTK抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)、IKK抑制剂BAY化合物B和REFAMETINIB(BAY 86-9766(RDEA-119))，如上文所定义。

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7A. Chou TC. Pharmacol Rev 2006; 58: 621-681。

Claims

1.以下化合物或其生理学可接受的盐或立体异构体，作为单一活性剂，或含有这种化合物或其生理学可接受的盐或立体异构体的药物组合物在制备用于治疗或预防非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)的药物中的用途，其中，所述化合物是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺。

2.按照权利要求1的用途，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)是一线、二线、复发性、难治疗的、缓慢进展或侵略性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。

3.按照权利要求2的用途，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)是滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、缘区淋巴瘤(MZL)、扩散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化型淋巴瘤(TL)或周围T细胞淋巴瘤(PTCL)。

4.以下化合物或其生理学可接受的盐或立体异构体，作为单一活性剂，或含有这种化合物或其生理学可接受的盐或立体异构体的药物组合物在制备用于治疗或预防非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)的药物中的用途，其中，所述化合物是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐。

5.按照权利要求4的用途，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)是一线、二线、复发性、难治疗的、缓慢进展或侵略性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。

6.按照权利要求5的用途，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)是滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、缘区淋巴瘤(MZL)、扩散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化型淋巴瘤(TL)或周围T细胞淋巴瘤(PTCL)。

7.下列的药物组合物：

a)按照权利要求1或4的化合物，或其生理学可接受的盐或立体异构体；或含有这种化合物或其生理学可接受的盐或立体异构体的药物组合物，

和

b)一或多种选自下列的其它活性剂：PI3Kδ选择性抑制剂GS-1101、BTK抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)、IKK抑制剂BAY化合物B和REFAMETINIB(BAY 86-9766(RDEA-119))。

8.按照权利要求7的药物组合物，其中，所述其它活性剂是PI3Kδ选择性抑制剂GS-1101。

9.按照权利要求7的药物组合物，其中，所述其它活性剂是BTK抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)。

10.按照权利要求7的药物组合物，其中，所述其它活性剂是IKK抑制剂BAY化合物B。

11.按照权利要求7的药物组合物，其中，所述其它活性剂是REFAMETINIB(BAY 86-9766(RDEA-119))。

12.含有下列联用药的药物组合物：

a)按照权利要求1或4的化合物，或其生理学可接受的盐或立体异构体；以及

13.下列的联用药或含有这种联用药的药物组合物用于制备治疗或预防非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)的药物的用途，其中所述联用药为：

a)按照权利要求1或4的化合物，或其生理学可接受的盐或立体异构体；

或含有这种化合物或其生理学可接受的盐或立体异构体的药物组合物，

和

14.按照权利要求13的用途，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)是一线、二线、复发性、难治疗的、缓慢进展或侵略性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。

15.按照权利要求14的用途，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)是滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、缘区淋巴瘤(MZL)、扩散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化型淋巴瘤(TL)或周围T细胞淋巴瘤(PTCL)。